HU217798B

HU217798B - Eljárás szemcsés S(+)-ibuprofén előállítására és ezt tartalmazó készítmények

Info

Publication number: HU217798B
Application number: HU9602013A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Hantich; Ernst Hesse; Torsten Möller
Original assignee: Gebro Broschek Gesellschaft Mbh.
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-26
Publication date: 2000-04-28
Also published as: ES2146744T3; AT401871B; FI112030B; FI962866A0; PL315655A1; ATE191848T1; JP2840132B2; CZ287998B6; FI962866A; EP0741565B1; WO1995020382A1; DE59508198D1; NZ278551A; US5869101A; DK0741565T3; SK282433B6; CA2181810C; AU1449995A; HU9602013D0; SK96496A3

Abstract

A találmány tárgya eljárás szemcsés S(+)-ibuprofén előállítására,amelynek lényege, hogy durva kristályos szerkezetű S(+)-ibuproféntmegolvasztanak, majd megolvasztott állapotban oldására alkalmatlanközegben, cél- szerűen hideg vízben finoman eloszlatják, ezzel azS(+)-ibuprofénból készült olvadékot finom kristályos primer struktúraelőállítása céljából hirtelen lehűtik, majd a finom kristályosanyagtól a szekunder struktúrában megjelenő tömörítvényt alkotóterméket szűréssel elválasztják, és a finom kristályos anyagotmegszárítják. A találmány szerinti eljárással előállított S(+)-ibuprofén-anyagú szemcse szekunder struktúrát alkotó tömörítvényekhezkötődő finom kristályos primer struktúrát alkotó krisztallitokból áll.Az S(+)-ibuprofén-szemcsék, adott esetben segéd- és/vagyhordozóanyagok hozzáadása mellett, gyógyászati készítmény beviteléreszolgáló termék, különösen közvetlen préseléssel készült tablettákvagy kemény zselatinos kapszulák előállítására, valamint adott esetbentablettázó segédanyagok felhasználása mellett, hatóanyag késleltetettkiadását biztosító tabletták előállítására alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás szemcsés S(+)-ibuprofén előállítására, amelyben durva kristályos S(+)-ibuprofénból javított folyási jellemzőket mutató szemcséket készítünk, különösen kapszulákba való töltéshez vagy tabletták préseléssel történő előállításához. A találmány tárgya továbbá S(+)-ibuprofén-szemcse és S(+)ibuprofén-szemcsék alkalmazása.

A racemizált vagy optikailag tiszta ibuprofénnek a gyógyszeripari technológia szempontjából fontos tulajdonságai között döntő jelentőségű a szemcsék nagysága és a kristályos alak jellege. Az is ismert, hogy a különböző szokásos módokon kapott ibuprofén tűs kristályokat alkot, amelyek folyási, illetve önthetőségi jellemzői igen rosszak. Éppen ezért a gyógyászati célú feldolgozás során nehézségekkel kell számolni, vagyis a tabletták préselése, illetve a kapszulák előállítása nehézségekkel járhat. Voltak olyan próbálkozások, hogy ezeket a nehézségeket a racemizált ibuprofén újrakristályosításával kerüljék ki, mint ezt az EP-A 120,587 számú európai, illetve a WO 90/03782, továbbá a WO 92/08686 számú nemzetközi közzétételi irat javasolja, továbbá felmerült az az ötlet is, hogy az anyagot olvasztással tegyék további feldolgozásra alkalmassá, mint ezt az EP-A 362,728 számú európai közzétételi irat mutatja. Az első feldolgozási lehetőség hátrányát szerves oldószer alkalmazásának szükségessége jelenti, mivel ez környezetvédelmi szempontok miatt gyakran igen sok problémát vet fel. Ezt a hátrányt a második említett feldolgozási mód képes kiküszöbölni, de az olvasztási folyamat jelentős eszközigénnyel jár, mivel a racemátot megolvasztják, és ez után érintkezési felületre öntve lehűtik. Ekkor pikkelyszerű képződmények alakulnak ki, amelyeket különleges őrlési feltételek mellett szabad csak felaprítani. Ez az őrlési lépés is komoly eszközigénnyel jár, ami az eljárás gazdaságosságát kedvezőtlenül befolyásolja.

Az előzőeken túlmenően további nehézséget jelent az a tény, hogy az S(+)-ibuprofén, amely a racemátnál sokkal nagyobb gyógyászati hatékonyságot mutat, az utóbbihoz képest sokkal alacsonyabb hőmérsékleten olvad meg, ezenkívül attól lényegesen eltérő fizikai tulajdonságokat mutat. Ez annyit jelent, hogy a racemát 75 °C-tól 78 °C-ig terjedő olvadáspontjával szemben az S(+)-ibuprofén 50 °C és 54 °C közötti hőmérsékleten olvad meg, továbbá a szokásosan alkalmazott oldószerekben a racemáttól eltérő módon oldódik, ezért az S(+)-ibuprofén esetében az említett eljárás végrehajtása igen nehézkes vagy lehetetlen.

A találmány célja az S(+)-ibuprofén előállításával kapcsolatos említett nehézségek kiküszöbölése, különösen a környezet veszélyeztetésével járó folyamatok elkerülése.

Feladatunknak olyan eljárás kidolgozását tekintjük, amelynek segítségével javított folyási jellemzőket mutató, kapszulák kitöltésére vagy tabletták préseléses előállítására különösen alkalmas szemcsés S(+)-ibuprofén állítható elő. Feladatunk továbbá olyan eljárás létrehozása, amely gazdaságosan valósítható meg, ipari méretekben jól hasznosítható, és lehetővé teszi folyamatos üzem létrehozását. Feladatunknak tekintjük azt is, hogy ebben az eljárásban ne legyen szükség szerves oldószer felhasználására.

A feladat találmány szerinti megoldása eljárás szemcsés S(+)-ibuprofén előállítására, amely eljárás során durva kristályos szerkezetű S(+)-ibuprofént megolvasztunk, majd megolvasztott állapotban, oldására alkalmatlan közegben, célszerűen hideg vízben finoman eloszlatjuk, ezzel az S(+)-ibuprofénból készült olvadékot finom kristályos primer struktúra előállítása céljából hirtelen lehűtjük, majd a finom kristályos anyagtól a szekunder struktúrában megjelenő tömörítvényt alkotó terméket szűréssel elválasztjuk, és a finom kristályos anyagot megszárítjuk.

Előnyösen az S(+)-ibuprofénból készült olvadékot az oldására alkalmatlan közeghez erős keverés mellett adagoljuk.

Célszerűen a keverést nagy fordulatszámú eszközzel hajtjuk végre.

Előnyösen az S(+)-ibuprofénból készült olvadék feldolgozandó mennyiségét osztatlan halmazban adagoljuk az oldására alkalmatlan közeghez.

Célszerűen az S(+)-ibuprofénból készült olvadék feldolgozandó mennyiségét felmelegített füvókán keresztül befecskendezve adagoljuk az oldására alkalmatlan közeghez.

Előnyösen az S(+)-ibuprofént legfeljebb 62 °C hőmérsékleten olvasztjuk meg.

Célszerűen a kristályos terméket legfeljebb 40 °C hőmérsékleten, célszerűen vákuum felhasználásával vagy szárítószekrényben megszárítjuk.

Előnyösen az S(+)-ibuprofént tömegéhez képest legalább háromszoros és legfeljebb hétszeres, célszerűen ötszörös tömegű oldására alkalmatlan közegbe adagoljuk.

Célszerűen az S(+)-ibuprofént oldására alkalmatlan közegként legalább egy szerves oldószert, például metilalkoholt vagy etil-alkoholt tartalmazó vízben oszlatjuk el, és a folyamat feltételeivel, különösen az oldásra alkalmatlan közeg hőmérsékletének, illetve az S(+)-ibuprofén mennyiségének megválasztásával a hatóanyag lényeges méretű oldását kizáijuk.

Előnyösen az S(+)-ibuprofénból készült olvadékhoz szétomlást elősegítő segédanyagot, különösen térhálósított karboxi-metil-cellulózt, térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t vagy mikrokristályos cellulózt és/vagy kötőanyagot, például cellulózszármazékot, különösen hidroxi-propil-metil-cellulózt adagolunk.

A találmány szerinti megoldás továbbá S(+)-ibuprofén anyagú szemcse, amely szekunder struktúrát alkotó tömörítvényekhez kötődő finom kristályos primer struktúrát alkotó krisztallitokból áll.

Előnyösen az S( + )-ibuprofén-anyagú szemcse S(+)-ibuprofénból a fenti eljárással van előállítva.

A találmány szerinti megoldás továbbá az S(+)ibuprofén-szemcsék alkalmazása, adott esetben segédés/vagy hordozóanyagok hozzáadása mellett gyógyászati készítmény bevitelére szolgáló termék, különösen közvetlen préseléssel készült tabletták vagy kemény zselatinos kapszulák előállítására.

A találmány szerinti megoldás végül az S(+)-ibuprofén-szemcsék alkalmazása, adott esetben tablettázó

HU 217 798 Β segédanyagok felhasználása mellett hatóanyag késleltetett kiadását biztosító tabletták előállítására.

Az alábbiakban kiviteli példákra vonatkozó rajz segítségével, részletesen ismertetjük a találmány lényegét. A rajzon az

1. ábra tabletta-hatóanyag felszabadulása idő függvényében, a

2. ábra kapszula-hatóanyag felszabadulása idő függvényében, a

3. ábra tabletta-hatóanyag felszabadulása idő függvényében, a

4. ábra S(+)-ibuprofén felszabadulása idő függvényében, az

5. ábra ismert S(+)-ibuprofén primer struktúra, a

6. ábra ismert S(+)-ibuprofén szekunder struktúra, a

7. ábra mágneses keverő vei készült S(+)-ibuprofén primer struktúra, a

8. ábra mágneses keverővei készült S(+)-ibuprofén szekunder struktúra, a

9. ábra Turrax keverő vei készült S(+)-ibuprofén primer struktúra, a

10. ábra Turrax keverővei készült S(+)-ibuprofén szekunder struktúra, a

11. ábra kalcium-karboxi-metil-cellulózzal készült

S(+)-ibuprofén primer struktúra, a

12. ábra kalcium-karboxi-metil-cellulózzal készült

S(+)-ibuprofén szekunder struktúra, a

13. ábra ismert kristályos gyógyszer zúzaléka, a

14. ábra finom kristályos gyógyszer zúzaléka.

A kitűzött feladat megoldásaként olyan eljárást dolgoztunk ki, amely szemcsés S(+)-ibuprofén előállítására szolgál, és a találmány értelmében durva kristályos szerkezetű S(+)-ibuprofént megolvasztunk, majd megolvasztott állapotban oldására alkalmatlan közegben, célszerűen hideg vízben finoman eloszlatjuk, ezzel az S(+)-ibuprofénból készült olvadékot finom kristályos primer struktúra előállítása céljából hirtelen lehűtjük, majd a finom kristályos anyagtól a szekunder struktúrában megjelenő tömöritvényt alkotó terméket szűréssel elválasztjuk, és a finom kristályos anyagot megszárítjuk.

A hőmérséklet gyors ütemű csökkentésének, vagyis az S(+)-ibuprofénnek vele szemben nem oldószerként viselkedő közeggel való érintkeztetése az olvadékot alkotó hatóanyag gyors megdermedéséhez és szemcsés formájú kikristályosodásához vezet, ahol a szemcsés forma meglepő módon a granulátumhoz igen közel álló alakú. Itt alapvetően az a meglepő, hogy olyan szabálytalan alakú krisztallitokból álló primer struktúrát kapunk, amelynél a krisztallitok hosszának és szélességének aránya általában mintegy 1:2 alatt marad. Ezek a krisztallitok magszerű szekunder struktúrává tömörödnek össze, ahol az agglomerátumok átlagos átmérője 1 mm alatt marad, azok lényegében gömbi formát öltenek, ezért jól önthető anyaghalmazt képesek alkotni. Az ilyen jellegű részecskék a szokásos segédanyagok bevetése mellett könnyen tablettákká préselhetők, és a tabletták, kapszulák vagy más gyógyászati készítmények előállítása során a pontos adagolás könnyen végrehajtható. Az így kapott szemcsés anyag további aprítására általában nincs szükség, hacsak lényegében egységes szemcsenagyságú anyagra nincs szükség, de az egyenletes szemcsenagyság ismert módon, osztályozással, például szitálással elérhető.

Az előzőekből következően a találmány szerinti eljárás lényegében szerves oldószerek nélkül is végrehajtható, ezért alkalmas a környezet veszélyeztetésével járó problémák teljes kiküszöbölésére. A kitermelés igen magas, 99%-os szintet túlléphet, és ezért a szerves oldószereket hasznosító eljárásokhoz képest az elérhető termelékenység igen nagy. A műszaki szintet alkotó, és a fentiekben vázolt, minden ismert eljárással szemben eszközigénye, időigénye jelentősen kisebb. Azt a lehetőséget is nyújtja, hogy a feldolgozás paramétereinek változtatásával a szemcsenagyságot szabályozni lehet, amiről a továbbiakban még szó lesz. A találmány szerinti eljárás során a kiindulási anyag adagonként vagy folyamatosan is feldolgozható, a racemátból optikailag tiszta S(+)-ibuprofén előállítására szolgáló szokásos eljárások szerint készíthető, vagy a szokásos végső tisztítás hexánból történő kikristályosítással is elvégezhető. A kereskedelmi forgalomban szokásosan hozzáférhető S(+)-ibuprofénnél a hatóanyag aránya legalább 98 tömeg%, a találmány szerinti eljárásnál az R(-)-ibuprofén jelentéktelen mennyiségei nem hatnak zavaróan. A találmány szerinti eljárás és a vele kialakított termékek előnyei annál inkább érvényesülnek, minél tisztább a kiindulási hatóanyag.

A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a kapott termék a gyógyászati célú feldolgozáshoz szükséges segédanyagoknak a korábbiaknál kisebb mennyisége mellett dolgozható fel, ami a gyógyászati alkalmazások szempontjából igen jelentős.

Az eddigi vizsgálatok alapján nem világos, hogy a találmány szerinti eljárás végrehajtása során miért granulátumot alkotó szemcséket kapunk, ahol a krisztallitokból felépülő szemcsék hosszának és szélességének aránya az 1:1 viszonyszámtól nem nagyon tér el. Feltételezhető, hogy ez sok tekintetben annak köszönhető, hogy a nem oldószerként viselkedő közeg az anyagra erős nyíróhatást fejt ki, és a nyíróhatás végeredményben a szemcsék nagyságára döntő hatással van, ezzel a kiváló S(+)-ibuprofén-tömörítvények oldódási sebességét is meghatározza. A nyíróhatás végül is a szemcsenagyság szempontjából a beállítási paramétert is jelenti, míg az oldószerként nem viselkedő közeg mozgása a megolvasztott S(+)-ibuprofén gyors eloszlatását teszi lehetővé. Ezért a találmány szerinti eljárásban úgy járunk el, hogy célszerűen az S(+)-ibuprofénból készült olvadékot az oldására alkalmatlan közeghez, erős keverés mellett adagoljuk. Mint említettük, az erős keverés, valamint az említett nyíróhatás szintén a keletkező S(+)-ibuprofén-szemcsék nagyságára alapvető befolyással bír. Különösen előnyös, ha a találmány szerinti eljárásban ezt a keverési műveletet nagy fordulatszámú eszközzel hajtjuk végre, például turbókeverővei vagy Ultra Turrax készülékkel. A nagy intenzitású keverés hatására a szemcsenagyság kisebb lesz, és a kapott termék esetleges mechanikai aprítása feleslegessé válik.

HU 217 798 Β

A találmány szerinti eljárás során az S(+)-ibuprofénból készült olvadék feldolgozandó mennyiségét osztatlan halmazban vagy felmelegített fuvókán keresztül befecskendezve adagoljuk az oldására alkalmatlan közeghez. Az olvadék készítéséhez általában célszerűen legfeljebb 62 °C hőmérsékletet választunk.

A kristályosítással kapott terméket ezt követően legfeljebb 40 °C hőmérsékleten, célszerűen vákuum felhasználásával vagy szárítószekrényben megszárítjuk. Ezzel elkerüljük, hogy az S(+)-ibuprofén-szemcséket újból meg kelljen olvasztani. A szárítási módszerek közül különösen a vákuumos eljárást tartjuk előnyösnek, mivel ezzel a lépéssel az újbóli felolvasztás könnyebben elkerülhető.

A különböző igényponti intézkedések megvalósításával lehetővé váló eljárási lépések elemzése azt mutatta, hogy különösen előnyös a találmány szerinti eljárásnak az a változata, amikor az S(+)-ibuprofént tömegéhez képest legalább háromszoros és legfeljebb hétszeres, célszerűen ötszörös tömegű oldására alkalmatlan közegbe adagoljuk. A víz, illetve az oldásra alkalmatlan közeg részarányának a fenti határnál nagyobb értékre való választásával az eljárási feltételek nem javulnak, a termék jobb jellemzői nem érhetők el. Mivel a hideg közeg viszonylag kis mennyiségben is kifejti a megfelelő hatást, ezért a találmány szerinti eljárásban egyszerre nagyobb adagok dolgozhatók fel, mint a szerves oldószerek felhasználásával végrehajtott ismert eljárások. Különösen előnyös, ha az S(+)-ibuprofén oldására alkalmatlan közegként hideg vizet alkalmazunk, de a hirtelen hűtés végrehajtására célszerű lehet egyéb, nem oldószerként viselkedő közeg felhasználása, például az, ha az S(+)-ibuprofént oldására alkalmatlan közegként legalább egy szerves oldószert, például metil-alkoholt vagy etil-alkoholt tartalmazó vízben oszlatjuk el, és a folyamat feltételeivel, különösen az oldásra alkalmatlan közeg hőmérsékletének, illetve az S(+)-ibuprofén mennyiségének megválasztásával a hatóanyag lényeges méretű oldását kizárjuk. Ez annyit jelent, hogy a hőmérsékletet, illetve a feldolgozott hatóanyag mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a hatóanyag csak kis mennyiségben oldódjon fel, tehát a keverék a hirtelen hűtés során az S(+)ibuprofén szemcséit ne oldja. Az „oldásra alkalmatlan közeg” kifejezés azt jelenti, hogy olyan folyékony közeget használunk, amelyben a hirtelen hűtést követően kapott anyag elválasztása után a hatóanyagból csak jelentéktelen mennyiség maradhat vissza.

A találmány szerinti eljárás végrehajtása során igen előnyösnek bizonyult az, hogy kisegítő összetevők segítségével a gyógyászati készítmény készítésénél alkalmazott eljárási paramétereket befolyásoljuk. Ezért különösen célszerű, ha az S(+)-ibuprofénból készült olvadékhoz szétomlást elősegítő segédanyagot, különösen térhálósított karboxi-metil-cellulózt, térhálósított poli(vinilpirrolidon)-t, vagy mikrokristályos cellulózt és/vagy kötőanyagot, például cellulózszármazékot, különösen hidroxi-propil-metil-cellulózt adagolunk. A vizsgálatok során meglepő módon az adódott, hogy a találmány szerinti eljárás segítségével nyert S(+)-ibuprofén felhasználásával nemcsak kedvező tulajdonságú tabletták közvetlen préselése válik könnyen lehetségessé, hanem egyszerű módon lehet a hatóanyagot késleltetett, illetve szabályozott módon leadó gyógyászati készítményeket előállítani. Feltételezhető, hogy a kapott krisztallitok finom kristályos formája a gömbi alapú szemcsékké való összetömörödés folyamatában, vagyis a szekunder struktúra kialakulásakor a szemcsék viszonylag tömör pakolását teszi lehetővé, vagyis a szabad felületek csökkentése miatt a hatóanyag szemcséinek oldhatósága lecsökken. Ennek alapján az az előny adódik, hogy nincs szükség mátrixos szerkezetű hordozóra, hogy a gyógyászati készítmény késleltetett hatását biztosítsuk, vagyis a találmány szerinti eljárással előállított szemcsékből létrehozott gyógyászati készítmények felhasználási lehetőségei bővülnek.

Az olvadékot adott esetben az S(+)-ibuprofén szemcséinek aprítását megkönnyítő anyagokkal, például az említett térhálósított karboxi-metil-cellulózzal, poli(vinil-pirrolidon)-nal vagy mikrokristályos cellulózzal egészíthetjük ki, mivel ezek hatására az oldhatóság javul, a hatóanyag gyorsabban szabadul fel. A szokásos kötőanyagok között vannak a cellulózszármazékok és különösen a hidroxi-propil-metil-cellulóz.

A találmány elé kitűzött cél elérését szolgálja az az S(+)-ibuprofén-anyagú szemcse is, amely a találmány értelmében szekunder struktúrát alkotó tömörítvényekhez kötődő, finom kristályos primer struktúrát alkotó krisztallitokból áll.

A találmány jobb megértése céljából a következőkben példákat mutatunk be, amelyek során a csatolt, a mérési és vizsgálati eredményeket bemutató ábrákat tartalmazó rajzra is hivatkozunk.

1. példa

100,0 g durva kristályos S(+)-ibuprofént nemesacélból készült edénybe helyeztünk, és az edényt főzőlapon melegítettük. A hőmérsékletet 60 °C értékre beállítva az anyag teljes mértékben megolvadt.

500,0 g hideg vizet (szoba-hőmérsékletű, körülbelül 20 °C-os folyadék) erre alkalmas edénybe (öntőpohárba) helyeztünk, és mágneses keverővei az edény tartalmát kevertük.

Az S(+)-ibuprofén olvadékát egyetlen mozdulattal a keverő hatása alatt mozgó vízbe adagoltuk. Rövid idő elteltével szilárd granulált alakú termék keletkezett, amelyet ezt követően megfelelő szűrővel a vizes fázistól elválasztottunk. A végterméket 2 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk, majd 1,25 mm lyukbőségű Frewitt-szitán átvezettük. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 27 °C volt.)

2. példa

Az 1. példa szerint 100,0 g durva kristályos S(+)ibuprofént 500,0 g vízben kristályosítottunk. Turbókeverő helyett Ultra Turrax keverőt használtunk. A kapott terméket 2 órán keresztül vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ezt követően az 1. példának megfelelő aprításra vagy szűrésre nem volt szükség,

HU 217 798 Β mert a szemcsék átmérője legfeljebb 1,25 mm volt. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 27 °C volt.)

3. példa

Az 1. és 2. példa szerint 120,0 g durva kristályos S(+)-ibuprofénból olvadékot készítettünk, és az olvadékban mágneses keverő hatása mellett 13,0 g kalcium-karboxi-metil-cellulózt oszlattunk el. A diszperziót ez után egyetlen mozdulattal 800 g hideg vízbe adagoltuk, amelyet Ultra Turrax keverővei tartottunk mozgásban. A további lépések a 2. példa szerintiek voltak. A kapott tömörítvények nagysága itt is igen kicsi volt, ezért további aprításra, illetve szűrésre nem volt szükség. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 23 °C volt.)

4. példa kg durva kristályos S(+)-ibuprofént nemesacélból készült edénybe helyeztünk, és az edényt fütőlapon melegítettük. 62 °C hőmérsékletet beállítva az anyag teljes mértékben megolvadt. 50 kg vizet, amelynek hőmérséklete mintegy 20 °C volt, 1501 térfogatú rozsdamentes króm-nikkel acélból készült edényben, turbókeverővei kevertünk. A megolvadt S(+)-ibuprofént egyetlen mozdulattal a vízbe öntöttük, 20 másodperc elteltével kristályos termék alakult ki, amelyet szűréssel a víztől elválasztottunk, és 40 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül vákuumban szárítottuk.

A végterméket 1,25 mm lyukbőségű Frewitt-szitán való átszitálással nyertük. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 26 °C volt.)

5. példa

200 g durva kristályos S(+)-ibuprofént nemesacélból készült edénybe helyeztünk, és az edényt fütőlapon melegítettük. 60 °C hőmérsékletet beállítva az anyag teljes mértékben megolvadt.

1000 g vizet, amelynek hőmérséklete mintegy 20 °C volt, öntőpohárban Ultra Turrax keverővei keverésben tartottunk.

A megolvadt S(+)-ibuprofént cseppenként folyamatosan adagoltuk a vízhez, amikor is finom szemcsés kristályos termék alakult ki. Ezt a terméket 40 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül vákuumban szárítottuk. A végterméket további aprítás nélkül nyertük. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 28 °C volt.)

6. példa

200 kg durva kristályos S(+)-ibuprofént az 5. példa szerint megolvasztottunk, és hideg vízbe adagolva kristályosítottunk. Az olvadékot a vele szemben nem oldószerként viselkedő közegbe, felmelegített fúvókéval való befecskendezéssel juttattuk.

A kapott finom szemcsés terméket szűréssel a víztől elválasztottuk, és 40 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül vákuumban szárítottuk. További aprításra nem volt szükség. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 27 °C volt.)

7. példa

Öntőpohárban 300 g durva kristályos S(+)-ibuprofént 60 °C hőmérsékletet beállítva megolvasztottunk, és Ultra Turrax keverővei keverésben tartottunk. Ezután 1,5 kg 20 °C hőmérsékletű vizet ráöntöttünk, és a keverést folytatva finom szemcsés terméket kaptunk, amelyet szűréssel elválasztottunk, és 40 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül vákuumban szárítottunk. További aprításra nem volt szükség. (Az anyag megszilárdulása után a víz hőmérséklete 27 °C volt.)

Példakénti receptúra a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó S(+)-ibuprofén-tabletta készítésére (adatok mg/tabletta egységben)

A tabletta előállítása céljából a következő anyagokat kevertük össze egymással:

a 4. példa szerint készült S(+)ibuprofén 300,0 mg mikrokristályos cellulóz 96,0 mg kalcium-karboxi-metil-cellulóz 15,0 mg talkum 15,0 mg

Közvetlen préseléssel ebből a keverékből tablettákat készítettünk és a kész termék mérési adatai a következők voltak:

a tabletta tömege 426 mg törésszilárdság 108 N alak kerek, ívelt átmérő 11 mm szétesés 37 °C hőmérsékletű vízben max. 1:45 perc

Az így előállított tablettáknál a hatóanyag felszabadulását vizsgáltuk. Ebből a célból 7,2 pH-értékű foszfátos puffért használtunk befogadóközegként. Az eredményeket grafikonos formában az 1. ábra mutatja be, ahol a függőleges tengelyen a százalékos arányban a felszabaduló hatóanyag mennyisége, míg a vízszintes tengelyen az idő van megadva percekben.

Példakénti receptúra a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó kemény zselatinos kapszula készítésére (bevitt anyag 105 g)

A kapszula előállítása céljából a következő anyagokat kevertük össze egymással:

az 1. példa szerint elkészített

S(+)-ibuprofén 100,0 g talkum 5,0 g

Az így kapott keverék igen jó folyékony sági jellemzőket mutatott. A kapszula feltöltését az erre szokásosan használt laboratóriumi készülékkel végeztük. Minden kapszula 190,5 mg töltőmasszát tartalmazott, ami 181,5 mg S(+)-ibuprofénnek felel meg.

Az így kialakított kapszulákat a hatóanyag felszabadulása tekintetében vizsgáltuk meg. Az eredményeket grafikonos formában a 2. ábra mutatja be, ahol a függőleges tengelyen a százalékos arányban a felszabaduló hatóanyag mennyisége, míg a vízszintes tengelyen az idő van megadva percekben.

Példakénti receptúra a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó késleltetett hatású S(+)-ibuprofén-tabletta készítésére (adatok mg/tabletta egységben)

HU 217 798 Β a 4. példa szerint készült S(+)ibuprofén 400,0 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 40,0 mg montán-glikol viasz 40,0 mg diszpergált szilícium-dioxid 2,7 mg talkum 33,3 mg

Közvetlen préseléssel ebből a keverékből tablettákat készítettünk, és a késztermék mérési adatai a következők voltak:

a tabletta tömege 516,0 mg törésszilárdság 98 N alak kerek, ívelt átmérő 11 mm

Az így előállított tablettáknál a hatóanyag felszabadulását vizsgáltuk. Ebből a célból 7,2 pH-értékű foszfátos puffért használtunk. Összehasonlítás céljából azonos receptüra szerint, az eddig szokásos módon előállított durva kristályos hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállítottunk. A vizsgálati eredményeket grafikonos formában a 3. ábra mutatja be, ahol a függőleges tengelyen, százalékos arányban a felszabaduló hatóanyag mennyisége, míg a vízszintes tengelyen az idő van megadva percekben. A találmány szerint előállított hatóanyaggal készült tablettáknál a folytonos vonallal jellemzett felszabadulási ütem adódott, amelyeket jól lehet a durva kristályos nyersanyaggal készített összehasonlító tablettákra kapott és szaggatott vonallal bemutatott eredményekkel összehasonlítani. Könnyen belátható, hogy a késleltetési jellemzők a találmány szerint készült hatóanyagot tartalmazó tablettáknál sokkal kedvezőbbek.

Az S(+)-ibuprofén oldódási jellemzői

A következő vizsgálati eljárást dolgoztuk ki:

Az S(+)-ibuprofénból pontosan 400 mg-ot mértünk le, és azt 900 ml 37 °C hőmérsékletre temperált 7,2 pH-értékű foszfátos pufferbe adagoltuk. Egy-egy mintát vettünk 2, 4, 6, 8, 10 és 12 perc elteltével, majd a mintákban megállapítottuk az oldott hatóanyag mennyiségét. Az oldódási vizsgálatokat szokásos készülékkel a Paddle-módszer szerint végeztük el (hatszoros meghatározás). A következő eredményeket kaptuk:

A vizsgálati eredmények kiértékeléséből az adódott, hogy a találmány szerinti eljárással készült S(+)ibuprofén az első percekben, a durva kristályos hatóanyaghoz képest, az adott közegben valamivel lassabban oldódott. Mintegy 10 perc elteltével mind a durva kristályos, mind a találmány szerinti eljárással készült S(+)-ibuprofén teljes mértékben feloldódott. Valószínűleg ennek a lelassult oldhatóságnak az oka abban kereshető, hogy a krisztallitok nagyobb egységekbe tömörödtek össze, vagyis a hatóanyag viszonylag kis felületen kerül a közeggel érintkezésbe.

A vizsgálati eredményeket a 4. ábra grafikonja mutatja be, ahol a függőleges tengelyen a százalékos arányban a felszabaduló hatóanyag mennyisége, míg a vízszintes tengelyen az idő van megadva percekben. A folyamatos vonallal felrajzolt grafikon a találmány szerinti eljárással előállított S(+)-ibuprofénre vonatkozik, míg a szaggatott vonalas grafikon a szokásos módon elkészített durva kristályos S(+)-ibuprofén viselkedését mutatja.

Az S(+)-ibuprofén strukturális jellemzése

A találmány szerinti eljárással előállított S(+)-ibuprofént és az eddig szokásos módon készített S(+)-ibuprofént mikroszkóp alatt vizsgáltuk meg, ezzel kívántuk a struktúrát megállapítani. Az így kapott eredményeket az 5., 6., 7., 8., 9., 10., 11. és 12. ábra foglalja össze, ahol az 5., 7., 9. és 11. ábra a primer struktúrát mintegy 80-szoros nagyításban, a 6., 8., 10. és 12. ábra a szekunder struktúrát mintegy 20-szoros nagyításban mutatja be. A vizsgálatok eredménye a következőkben foglalható össze:

1. A durva kristályos, szokásos módon elkészített S(+)-ibuprofén esetén a primer struktúra (5. ábra) megfelel a szekunder struktúrának (6. ábra). Itt üvegszerűen áttetsző kristályokat találunk oszlopszerű formában, amelyek felülete sima. Az anyag viszonylag sok anyagszilánkot tartalmazott. Az egyes kristályok hossza 500 pm-ig, szélessége 150 pm-ig teijedt, vagyis a hosszúság és a szélesség aránya átlagosan mintegy 1:3 volt.

2. A találmány szerinti eljárással, az 1. példának megfelelően mágneses keverővei elkészített S(+)-ibuprofén esetében a primer struktúrát (7. ábra) szabálytalan alakú gömbszerű krisztallitok alkották, amelyek nagysága viszonylag egyenletes volt. A kristályok hossza általában 60 pm-ig, szélessége 30 pm-ig teijedt, a hosszúság és a szélesség aránya átlagosan 1:1 és 1:2 között volt.

Szekunder struktúraként (8. ábra) olyan krisztallitos tömörítvényeket kaptunk, amelyekre a legalább részben sima felület volt jellemző. A tömörítvényekben az egyedi krisztallitok több esetben felismerhetők. A tömörítvények átmérője erőteljesen ingadozott, és mintegy 1,5 mm-ig terjedt.

A találmány szerinti eljárással a 2. példának megfelelően Ultra Turrax keverővei elkészített S(+)-ibuprofén esetén a primer struktúrát (9. ábra) szabálytalan alakú gömbszerű krisztallitok alkották, amelyek nagysága viszonylag egyenletes volt. A kristályok hossza általában 50 pm-ig, szélessége 20 pm-ig teijedt, a hosszúság és a szélesség aránya átlagosan mintegy 1:1 értékű volt.

Szekunder struktúraként (10. ábra) olyan krisztallitos tömörítvényeket kaptunk, amelyekre az erősen tagolt felület volt jellemző. A tömörítvények átmérője csak kismértékben ingadozott, és mintegy 1,0 mm-ig terjedt.

A találmány szerinti eljárással a 3. példa szerint kalcium-karboxi-metil-cellulózzal, mint segédanyaggal elkészített S(+)-ibuprofén esetén a primer struktúrát (11. ábra) szabálytalan alakú gömbszerű krisztallitok alkották, amelyek nagysága viszonylag egyenletes volt. A kristályok hossza általában 50 pm-ig, szélessége 30 pm-ig terjedt, a hosszúság és a szélesség aránya átlagosan mintegy 1:1 értékű volt.

Szekunder struktúraként (12. ábra) sok egyedi krisztallitot tartalmazó, csak részben jellegzetes krisztallitos tömörítvényeket kaptunk. A sima csillogó felület jellegzetes volt. A tömörítvények átmérője mintegy 1,5 mm-ig terjedt.

A találmány szerint előállított S(+)-ibuprofén azonosítása szilárd gyógyászati készítményekben (tablettákban, drazsékban, kapszulákban)

HU 217 798 Β

Az eddig jól ismert durva kristályos és a találmány szerint előállított S(+)-ibuprofén-kristály formái és kristály nagyságai közötti különbségek annyira jellegzetesek, hogy az alkalmazott segédanyagoktól függően a hatóanyag eredetének azonosítása viszonylag nagy biztonsággal végezhető el. A gyógyászati célra alkalmazott készítményekben az S(+)-ibuprofén részaránya általában igen magas, ezért elegendő a gyógyászati készítmény legfontosabb összetevőjének vizsgálata. Ezt úgy végezzük, hogy a tablettát vagy a drazsét, illetve egy kapszula tartalmát mozsárba helyezzük és törővei felaprítjuk, majd a kapott port mikroszkóp alatt tekintjük meg.

A 13. és 14. ábrán ily módon előkészített mintákról készített felvételeket mutatunk be. A 13. ábrán az eddig szokásos durva kristályos hatóanyagot tartalmazó por, a 14. ábrán a találmány szerinti eljárással készült hatóanyagot tartalmazó por mintegy 90-szeres nagyítású képe látható.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás szemcsés S(+)-ibuprofén előállítására, azzal jellemezve, hogy durva kristályos szerkezetű S(+)ibuprofént megolvasztunk, majd megolvasztott állapotban, oldására alkalmatlan közegben, célszerűen hideg vízben finoman eloszlatjuk, ezzel az S(+)-ibuprofénból készült olvadékot finom kristályos primer struktúra előállítása céljából hirtelen lehűtjük, majd a finom kristályos anyagtól a szekunder struktúrában megjelenő tömörítvényt alkotó terméket szűréssel elválasztjuk, és a finom kristályos anyagot megszárítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofénból készült olvadékot az oldására alkalmatlan közeghez erős keverés mellett adagoljuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverést nagy fordulatszámú eszközzel hajtjuk végre.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofénból készült olvadék feldolgozandó mennyiségét osztatlan halmazban adagoljuk az oldására alkalmatlan közeghez.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofénból készült olvadék feldolgozandó mennyiségét felmelegített fúvókán keresztül befecskendezve adagoljuk az oldására alkalmatlan közeghez.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofént legfeljebb 62 °C hőmérsékleten olvasztjuk meg.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályos terméket legfeljebb 40 °C hőmérsékleten, célszerűen vákuum felhasználásával vagy szárítószekrényben megszárítjuk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofént tömegéhez képest legalább háromszoros és legfeljebb hétszeres, célszerűen ötszörös tömegű, oldására alkalmatlan közegbe adagoljuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofént oldására alkalmatlan közegként legalább egy szerves oldószert, például metil-alkoholt vagy etil-alkoholt tartalmazó vízben oszlatjuk el, és a folyamat feltételeivel, különösen az oldásra alkalmatlan közeg hőmérsékletének, illetve az S(+)-ibuprofén mennyiségének megválasztásával a hatóanyag lényeges méretű oldását kizárjuk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S(+)-ibuprofénból készült olvadékhoz szétomlást elősegítő segédanyagot, különösen térhálósított karboxi-metil-cellulózt, térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t, vagy mikrokristályos cellulózt és/vagy kötőanyagot, például cellulózszármazékot, különösen hidroxi-propil-metil-cellulózt adagolunk.
11. S(+)-ibuprofén-anyagú szemcse, azzal jellemezve, hogy szekunder struktúrát alkotó tömörítvényekhez kötődő finom kristályos primer struktúrát alkotó krisztallitokból áll.
12. S(+)-ibuprofén-anyagú szemcse, azzal jellemezve, hogy S(+)-ibuprofénból az 1-10. igénypontok bármelyike szerint van előállítva.
13. S(+)-ibuprofén-szemcsék alkalmazása, adott esetben segéd- és/vagy hordozóanyagok hozzáadása mellett gyógyászati készítmény bevitelére szolgáló termék, különösen közvetlen préseléssel készült tabletták vagy kemény zselatinos kapszulák előállítására.
14. S(+)-ibuprofén-szemcsék alkalmazása, adott esetben tablettázó segédanyagok felhasználása mellett hatóanyag késleltetett kiadását biztosító tabletták előállítására.