HU196911B - Process for producing regular-sized particles, particularly granules comprising solid organic and/or inorganic compounds(s), particularly active ingredient(s) of medicine - Google Patents
Process for producing regular-sized particles, particularly granules comprising solid organic and/or inorganic compounds(s), particularly active ingredient(s) of medicine Download PDFInfo
- Publication number
- HU196911B HU196911B HU243585A HU243585A HU196911B HU 196911 B HU196911 B HU 196911B HU 243585 A HU243585 A HU 243585A HU 243585 A HU243585 A HU 243585A HU 196911 B HU196911 B HU 196911B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- solvent
- granules
- gas stream
- temperature
- excipient
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás szilárd halmazállapotú szervetlen és/vagy szerves vegyületet/vegyületeket, különösen gyógyszerhatóanyagot/anyagokat tartalmazó szabályozott méretű részecskék, előnyösen granulátumok előállítására, scgédanyag(ok), célszerűen gyógyszcrteehnológiai segédanyag(ok) felhasználásával, a [wrlasztva szárítás vagy a porlasztva dermesztés elve alapján.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel process for the preparation of controlled-sized particles of solid inorganic and / or organic compound (s), in particular pharmaceutical active ingredient (s), preferably granules, by use of scavenger (s), preferably pharmaceutical excipient (s). principle.
Szilárd halmazállapotú, szervetlen vagy szerves vegyületek szabályozott méretű részecskéinek előállítására számos eljárás ismeretes, igya kristályosítást, szűrést, illetve ccntrifugálást, szárítást és porftást magábafoglaló hagyományos kriszlályosítás, a porlasztva dermesztés, a porlasztva szárítás stb.A number of processes for the production of controlled sized particles of solid, inorganic or organic compounds are known, including conventional crystallization, filtration and centrifugation, drying and purification, spray curing, spray drying and the like.
A magasabb feldolgozási fokot képviselő granulátumok előállítására szintén többféle módszer alkalmazható, így a szárazgranulálás (brikettezés), a gyúrásos granulálás, a fiuidizációs granulálás [Rcinington’s Phramaceutical Sciences, szerkesztő Arthur Osol, 16. kiadás, Mack Publishing Coo., Easton, Pennsylvania, 1980]. A poranyagok további feldolgozása — például granulátummá, tablettává, drazsévá — különféle előkészítő műveleteket igényel, mivel e feldolgozásokhoz alapvető fontosságú az anyag kristályformája és szemcsemérete.A variety of methods can also be used to produce higher processing granules, such as dry granulation, kneading granulation, fluidization granulation (Rcinington's Phramaceutical Sciences, ed. Arthur Osol, 16th ed., Mack Publishing Coo., Easton, Pennsylvania, 1980). . Further processing of powder materials, such as granules, tablets, dragees, requires various preparatory operations, since the crystalline form and particle size of the material are essential for such processing.
Ezért többnyire szükség van az illető anyag porítására, a megfelelő mérctfiakció szitálással való elkülönítésére, esetleg átkrisztályosftására.Therefore, it is usually necessary to pulverize the substance, to separate the appropriate measure by sieving, or to recrystallize it.
így a vegyületek kémiai szintézise, a szilárd részecskék további feldolgozásához szükséges előkészítés és a granulálás a legtöbb esetben három egymástól elkülönült műveletcsoportot jelent. Ez a gyakorlat a széttagoltságából adódóan idő- és költségigényes.Thus, chemical synthesis of the compounds, preparation for further processing of the solid particles, and granulation, in most cases, involve three separate sets of operations. This practice is time-consuming and costly due to its fragmentation.
A porlasztva szárítás vagy porlasztva dermesztés során a szilárd anyag(ok) oldatának vagy ömledékének porlasztásával nyert cseppecskéit folyamatos üzemben érin tkeztetik magas hőmérsékletű, ellenáramban vezetett gázárammal. A cseppecskék pillanatszerű beszáradása következtében amorf szemcsék képződnek, amelyek azonnal távoznak a bcpárlást eredményező térből. Az amorf szemcsékre nagy intra partikuláris és kis interpartikuláris kohézió, homogén szemcseeloszlás, kis halmazsűrűség és gördüiéketiység jellemző. Az eljárás azonban nem alkalmas a tablcttázáshoz szükséges granulátum közvetlen előállítására; további előkészítő műveleteket kell alkalmazni a tablettázható keverék elkészítéséhez.The droplets obtained by the spraying or spraying of a solution or melt of the solid (s) are contacted in continuous operation by a high-temperature, countercurrent flow of gas. As a result of the instant drying of the droplets, amorphous particles are formed which immediately leave the space resulting in evaporation. Amorphous particles are characterized by high intra-particle and low inter-particle cohesion, homogeneous particle size distribution, low bulk density and fluidity. However, the process is not suitable for the direct preparation of granules for tabletting; further preparatory steps must be taken to prepare the tabletable mixture.
A porlasztva szárítás illetve a porlasztva dermesztés bonyolult felépítésű és rendkívül nagy méretű tornyokat igényel, amelyek telepítéséi költsége, helyigénye és energiafogyasztása igen nagy, mivel nem ritkán 500—1200 “C közötti hőmérsékleten üzemelnek. [List, P.H., Arzneiformenlehrc, Wisscnschaftliche Verlagsgescllschaft mbH, Stuttgart, 1976, 245—246. oldal.]Spray drying and spray freezing require complex towers that are extremely large and require very high installation costs, space requirements and power consumption, as they often operate at temperatures between 500 ° C and 1200 ° C. [List, P.H., Arzneiformenlehrc, Wisscnschaftliche Verlagsgescllschaft mbH, Stuttgart, 1976, 245-246. side.]
A fiuidizációs granulálás rutincljárás a szilárd gyógyszerkészítmények gyártásánál. A fluidizált térbe bevitt szilárd részecskékből szakaszos üzemben képződik granulátum, amelyben az eredetileg bevitt kristályok megmaradnak. Aggregált szerkezet jön létre, amelyre kis interpartikuláris és kis intrapartikuláris kohézió jellemző. A képződő anyag közepes halmazsűrűségű, heterogén eloszlású, számos esetben rosszul tablettázható és nem feltétlenül jő oldékonyságú. Igen gyakran a fiuidizációs granulálásitól felhasznált hatóanyagot előzetesen megfelelő porításnak és szitálásnak kell alávetni, [dr. Selmeczi Béla és dr. Kedvessy György: „A tablettázás technológiája”, Medicina Könyvkiadó, Budapest, 1981.]Fluidization granulation is a routine process in the manufacture of solid pharmaceutical compositions. The solid particles introduced into the fluidized space form a granulate in a batch mode in which the originally introduced crystals are retained. An aggregate structure is formed, characterized by low interparticular and low intraparticular cohesion. The resulting material is of medium bulk density, heterogeneous distribution, in many cases poorly tabletable and not necessarily of high solubility. Very often, the active ingredient used from the fluidization granulation must be subjected to appropriate powdering and screening in advance, [dr. Béla Selmeczi and dr. György Kedvessy: "The Technology of Tablets", Medicina Publishing House, Budapest, 1981.]
A 4049 sz. európai szabadalmi bejelentés [C. A., 92,No. 4049 European Patent Application [C. A., 92,
25012t (1980)] eljárást ismertet segédanyag nélküli kálium-szorbát granulátumok előállítására. 120—140 °Chőmérsékletű fluidizáló levegő alkalmazásával szilárd kálim-szorbát részecskékből fluid ágyat hoznak létre, amelyre legfeljebb 30 %-os vizes kálium-szorbát-oldatot permetcz.nek. A fluid ágy hőmérsékletét 55—70 C közötti értékre állítják be. Λ képződő granulátumot folyamatosan elvezetik, méret alapján osztályozzák, a túlméretes szemcséket aprítják és visszavezetik az eljárásba a túlságosan kis méretű részecskékkel együtt. Az ismert eljrás igen nagy méretű tornyot igényel a porlasztva szári táshoz. A íolyamtos üzem és az osztályozás, illetve a nem megfelelő méretű termék visszavezetése miatt az ismert eljárás eleve nem alkalmas segédanyagokat is tartalmazó, a komponenseket rögzített koncentrációban tartalmazó granulátum előállítására.25012t (1980)] discloses a process for preparing potassium sorbate granules without excipient. Using fluidizing air at a temperature of 120-140 ° C, a solid bed of potassium sorbate particles is formed and sprayed with up to 30% aqueous potassium sorbate solution. The fluid bed temperature is set to 55-70 ° C. Λ The resulting granules are continuously discharged, sized according to size, comminuted and recycled with excessively small particles. The known process requires a very large tower for spray drying. Due to the fluidized bed operation and the classification and recycling of product of improper size, the prior art process is not suitable for the preparation of granules containing auxiliary substances in a fixed concentration.
A J. Powdcr Búik Solids Technoi., 6 (1), 1—20 (1982) [C. A., 98,113640a (1983)] szakcikk filmbevonásra alkalmas tabletták előállításával foglalkozik. Brikcttezctt, ncdvesgranulált, hagyományos módon fluidgranuláit, valamint porlasztva szárított granulátumot állítanak elő, és ezek préselhetőségét vizsgálják. A szakcikk szerzői megállapították, hogy fluidgranulálásnál szabálytalan alakú részecskék képződnek, és a hatóanyag szemcséi hajlamosak összetapadásra. Λ porlasztva szárított szemcséket úgy készítik, hogy a hatóanyagot előzetesen a kötőanyag oldatában szuszpendálják, és a szuszpenziót porlasztva szárításnak vetik alá.J. Powdcr Búik Solids Technol., 6 (1), 1-20 (1982) [C. A., 98, 113640a (1983)] deals with the preparation of film-coated tablets. Briquettes, fluid-granulated, fluid-granulated and spray-dried granules are prepared and tested for their compressibility. The authors have found that, in fluid granulation, irregularly shaped particles are formed and the active ingredient particles tend to stick together. Spray-dried granules are prepared by suspending the active ingredient in a binder solution and spray-drying the suspension.
A 32 48 504 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat [C. A., 214832r (1983)] eljárása szerint szinezékgranulátumot állítottak elő. Oldatba vitt vagy megolvasztott, adalékanyagokkal összekevert színezéket a kiinduláskor üres fluid térbe porlasztanak. A keletkező fluid ágy hőmérséklete 50 '’Cfelctti; a granulált terméket folymatosan vezetik el, méret alapján osztályozzák, és a túlméretes granulátumokat aprítás után folyamatosan visszavezetik. Tekintettel arra, hogy a granulált termék túlméretes részét aprítás után visszavezetik a rendszerbe, a termék egyes részleteinek színezék- és segédanyagtartalma megváltozik és esetlegessé válik. Ezért pontos összetételű granulátum előállítására ez az ismert eljárás sem alkalmas.No. 32,48,504. Federal Patent Publication No. [C. A., 214832r (1983)]. Dyed or melted dyes, mixed with additives, are initially sprayed into an empty fluid space. The temperature of the resulting fluidized bed is 50 'Celsius; the granulated product is continuously discharged, sized according to size, and the oversized granules are continuously recycled after shredding. Because the oversized portion of the granulated product is recycled to the system after shredding, the coloring and excipient content of each portion of the product changes and becomes possible. Therefore, this known process is not suitable for the preparation of granules with an exact composition.
A 32 06 236 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátás! irat az előző ismert eljáráshoz hasonló folyamatos eljárást ismertet, amelynél 67%-os vizes nátriumfcnolát-oldatból nátriuinfenolát granulátumot állítanak elő. A fluid ágy hőmérsékletét 115 C körüli értékre állít ják be, a fluidizáló gáz 200 “C hőmérsékcltű nitrogén. A tennék nem megfelelő méretű részét elkülönítik és visszavezetik az eljárásba. Ezért pontos összetételű, segédanyagokat is tartalmazó granulátum előállítására az eljárás nem alkalmas. Azalkalmazolt igen magas hőmérsékleten a gyógyszeripari hatóanyagok jelentős hányada emellett károsodna is.No. 32 06 236 German Federal Republic release! A continuous process similar to the previous known process is prepared, wherein sodium phenolate granules are prepared from 67% aqueous sodium phenolate solution. The fluid bed temperature is adjusted to about 115 ° C, the fluidizing gas being 200 ° C nitrogen. The improperly sized part of the product is isolated and recycled to the process. Therefore, the process is not suitable for the preparation of granules containing excipients which are accurately formulated. In addition, at very high temperatures, a significant proportion of the pharmaceutical active ingredients would be damaged.
A 187 482 1 sz. magyar szabadalmi leírásából ismert eljárás szerint a gyógyszerkészítmény hatóanyag vagy se gédanyag komponensét szuszpenziós granulálással granulátummá alakítják, a nedves masszát szűrik, centrifugálják, majd szárítás után a gyógyszerkészítmény többi alkotórészével összekeverik — ehhez a lépéshez fluidizációs technológiát használva —, és a kapott porkeveréket tablettázzák. Az ismert eljárás sok műveleti lépést tartalmaz, és nem alkalmas hatóanyagot és segédanyagot is magába foglaló, szabályzóit méretű részecskék egy lépésben történő előállítására.No. 187,482, No. 1. According to a method known from the Hungarian patent specification, the active ingredient or excipient component of the pharmaceutical composition is granulated by suspension granulation, the wet mass is filtered, centrifuged and after drying mixed with the other ingredients of the pharmaceutical composition using fluidization technology for this step and the resulting powder mixture. The known process involves many process steps and is not suitable for the preparation of controlled-size particles containing active ingredient and excipient in a single step.
196 911196,911
Az 58—49428 sz. japán közrebocsátási iratból [C. A., 99,28014a (1983)] ismert eljárásnál a hatóanyag és a segédanyagok 100—150 μτη-nél kisebb részecskéit 80 μπιnél kisebb átmérőjű oldós'zcrcscppckkcl keverik össze, majd a keveréket porlasztva szárítják. Ilyen módon egy adott mérettartományba cső granulátumot kapnak. Az ismert eljárás eredményes kivitelezésének előfeltétele, hogy valamennyi felhasznált szilárd alkotórész egy adott részecskeméretnél kisebb legyen, mivel a granulálás során a részecskeméret csak növekedhet. Ezért az esetek többségében az egyes alkotórészek előzetes aprítására és szitálására van szükség.58-49428. Japanese Patent Publication [C. A., 99,28014a (1983)], particles of the active ingredient and excipients smaller than 100-150 μτη are mixed with a solution of <RTI ID = 0.0> zcrcscppckkcl </RTI> having a diameter of less than 80 μπι and then spray-dried. In this way, a granular tube is obtained in a given size range. It is a prerequisite for the successful implementation of the known process that all the solid components used should be smaller than a given particle size since the particle size can only increase during granulation. Therefore, in most cases, pre-crushing and sieving of the individual ingredients is required.
Az ismert eljárások további hátránya, hogy az alkalmazásukkal előállított granulátumból készült gyógyszertabletták mechanikai szilárdsága, és belőlük a hatóanyag kioldódása sok esetben nem kielégítő.A further disadvantage of the known processes is that the granules of the granules prepared by their use have in many cases insufficient mechanical strength and, in many cases, dissolution of the active ingredient therefrom.
A találmány célja olyan eljárás biztosítása, amellyel egyszerűen és gazdaságosan állíthatunk elő vegyületet és segédanyagot is tartalmazó, szabályozott méretű részecskéket, különösen olyan granulátumot, amelyből kedvezőbb mechanikai szilárdsággal és hatóanyag-kioldódással rendelkező tabletta készülhet.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a process for the simple and economical preparation of controlled-size particles containing a compound and excipient, in particular granules, which can be made into tablets with improved mechanical strength and dissolution.
Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük oly módon, hogy 30—120 °C közötti olvadáspontú vcgyülctct/vcgyülctcket vagy ettől eltérő olvadáspontú, de 120 °C alatti forráspontú oldószerben/oldószerelegyben oldódó vegyületet/vegyületeket a tömegére/tömegükre számított legalább 20 tömeg % mennyiségű, a fluidizációs granulálásnál és szárításnál szokásos oldószerrcl/oldószcrckkel, előnyösen vízzel, 1—4 szénatomos alkanollal és/vagyIt has been found that the above object is achieved by providing at least 20% by weight of the compound (s) having a melting point of 30-120 ° C or a compound (s) having a melting point other than melting point but boiling below 120 ° C. , solvent (s) customary for fluidization granulation and drying, preferably water, C 1-4 alkanol and / or
1—4 szénatomos halogénezett alifás szénhidrogénnel, és kívánt esetben gyógyszertechnológiai segédanyaggal/ anyagokkal elegyítjük, majd a kapott oldatot vagy ömledéket 10—120 °C hőmérsékletű fiuidizáló gázáramba porlasztjuk, amely gázáramban kezdetben az előállítani kívánt szabályozott méretű részecskék össztömegére számított legalább 5 % mennyiségű szilárd anyagot — amely scgédanyagból/anyagokből és adott esetben vcgyülctből/vegyülctekből áll — majd a porlasztás folyamán ehhez/ ezekhez hozzáadódó, kiváló szilárd részecskéket a porlasztás befejezéséig lebegtetjük, ahol a fluid ágy hőmérsékletét 50°C alatt tartjuk, végül a kapott granulátumot adott esetben további segédanyaggal/anyagokkal homogenizáljuk.C 1-4 halogenated aliphatic hydrocarbon and optionally pharmaceutical excipient (s), and the resulting solution or melt is sprayed into a fluidizing gas stream at a temperature of 10-120 ° C, initially containing at least 5% by weight of the total amount of solid particles to be produced. - consisting of the excipient (s) and optionally the sludge (s) - the fine solids added thereto during the spraying are floated until the spraying is completed, the temperature of the fluid bed being maintained below 50 ° C, and finally the resulting granulate is optionally homogenize.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az oldószerrel/ oldószerekkel ömledékké alakított vagy oldatba vitt szilárd szervetlen vagy szerves anyagok szabályozott méretű részecskéi egyszerűen előállítliatók a porlasztva dermesztés vagy a porlasztva szárítás elve alapján a hagyományos fluidizációs granuláló berendezésekben is. Ennek következtében az ismert eljárásoknál alkalmazott műveletek jelentős része feleslegessé válik, illetve egy műveletben összevonva elvégezhető, ugyanakkor a képződő tennék rendkívül kedvező tulajdonságokkal rendelkezik.The present invention is based on the discovery that controlled sized particles of solid inorganic or organic materials melted or solubilized with solvent (s) are simply prepared by the spray-curing or spray-drying principle in conventional fluidization granulation equipment. As a result, most of the operations used in the known processes become redundant or can be carried out in one operation, but the resulting product has extremely favorable properties.
A találmány szerinti eljáráshoz minden olyan szervetlen vagy szerves vegyület felhasználható, amely szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú, s az olvadáspontja 30—120 °C közötti, vagy ha az olvadáspontja ennél magasabb, oldódik olyan oldószerben, vagy oldószcrclegyben, amely 120 °C alatti forráspontú, azaz a porlasztás után a fiuidizáló gázzal nagyrészt eltávolítható.Any inorganic or organic compound which is solid at room temperature and has a melting point of between 30 ° C and 120 ° C, or, when the melting point is higher, soluble in a solvent or in a solvent boiling below 120 ° C, is used. after spraying it can be largely removed by the fluidizing gas.
A találmány szerinti eljáráshoz több szilárd halmazállapotú szervetlen vagy szerves vegyület keverékét is felhasználhatjuk, Szilárd halmazállapotú szervetlen vagy szerves vegyületként előnyösen gyógyszerhatóanyagokat alkalmazunk. Oldószerként olyan, szobahőmérsékleten folyékony halmazállapotú szervetlen vagy szerves vegyületet alkalmazunk, amely alkalmas a szilárd halmazállapotú szervetlen vagy szerves vegyülct(ck) olvadáspontjának csökkentésére vagy a vcgyülct(ck) oldására, a jelenlevő anyagokkal nem lép kémiai reakcióba számottevő mértékben, s a porlasztás után a fiuidizáló gázzal nagyrészt kihatjható. Több oldószer elegyét is használhatjuk oldószerként. Előnyösnek találtuk erre a célra a vizet, az J—4 szénatomos alkanolokat, így az etanolt, propanolt, izopropanolt stb. és az 1—4 szénatomos halogénezett alifás szénhidrogéneket, így a kloroformot, vagy elegyeiket.Mixtures of a number of solid inorganic or organic compounds may be used in the process of the present invention. Preferably, the solid inorganic or organic compound is a pharmaceutical. The solvent used is a liquid inorganic or organic liquid at room temperature which is capable of reducing the melting point of the solid inorganic or organic compound (ck) or of solubilizing the cc (ck), and does not undergo significant chemical reaction with the substances present. is largely influential. Mixtures of several solvents may be used as solvents. For this purpose, water, C 1-4 alkanols such as ethanol, propanol, isopropanol and the like are preferred. and C 1 -C 4 halogenated aliphatic hydrocarbons such as chloroform or mixtures thereof.
Gyógyszertechnológiai segédanyagon általában a szilárd gyógyszerkészítmények előállításához szokásosan használt segédanyagokat érijük, így töltőanyagokat — például tejcukrot, keményítőt —, kötőanyagokat — például poli/vinil-pirrolidon/-t, zselatint, poli/vinil-acctút/-ot, ctilcellulózt, karboxi-mctil-ccllulóz-nátriumsót stb. —, szétesést elősegítő anyagokat — például ultraamilopektint, keményítőt, cellulóz-származékokat, csúsztató és tapadásgátló anyagokat — például alkáliföldfém-sztearátokat, talkumot, polietilénglikolt, stb. Egynél több segédanyagot is használhatunk.Pharmaceutical excipients generally refer to excipients commonly used in the preparation of solid pharmaceutical compositions, such as fillers such as lactose, starch, binders such as polyvinylpyrrolidone, gelatin, polyvinyl acetate, methylcellulose, carboxymethyl. cellulose sodium, etc. Disintegrants such as ultra-amylopectin, starch, cellulose derivatives, lubricants and anti-tack agents such as alkaline earth metal stearates, talc, polyethylene glycol, and the like. More than one excipient may be used.
Fiuidizáló gázként olyan gázt vagy gázelegyet alkalmazunk, amely nem lép kémiai reakcióba számottevő mértékben a jelenlevő anyagokkal. Előnyös fiuidizáló gáz a levegő vagy oxidációra hajlamos anyagok jelenlétében a nitrogéngáz.The fluidizing gas used is a gas or gas mixture which does not undergo a significant chemical reaction with the substances present. A preferred fluidizing gas is nitrogen gas in the presence of air or oxidizing agents.
A találmány szerinti ctjrás egyik előnyös foganatosftási módja szerint a szilárd halmazállapotú vegyületeket ömledckcik porlasztva dermesztése elvén alakítjuk szabályozott méretű részecskékké.In a preferred embodiment of the invention, the solid compounds are formed by melt-spray solidification into controlled-sized particles.
Ehhez viszonylag alacsony — 30—120 °C közötti — olvadáspontú, nem bomlékony, szilárd halmazállapotú, szervetlen vagy szerves vegyületek használhatók fel, ezeket megolvasztjuk, és eközben annyi oldószert adunk hozzájuk, hogy a dermedéspontjuk 25—6ÜC közötti értékre csökkenjen. Ezt a szilárd halmazállapotú vegyületre számított, általában 20—100 tömeg % oldószerrel elérjük. Az oldószerben előzetesen segédanyagokat — példáil a granuláláshoz szükséges kotőanyagot/anyagokat — oldhatunk fel. A kapott többkomponensű olvadékot fluii lizációs granuláló berendezésben a fiuidizáló gázáramban lebegtetett, a dermesztendő anyag tömegéhez viszonyított legalább 5 % szilárd részecskékre porlasztjuk. Ez ítóbbiak scgédanyag(ok) és/vagy a dermesztendő anyag részecskéi lehetnek, s mennyiségük elsősorban a későbbiekben a granulátumból készíteni kívánt tabletta tömegé’ől függ. A fiuidizáló gáz hőmérsékletét az olvadék dermcdéspontjánál 20—30 C-al alacsonyabb értékre állítjuk be; áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével «arányosan növeljük. A műveleti paraméterek beállításával pontosan szabályozhatjuk a porlasztva dermesztett anyag szemcseméretét. A fluid ágy hőmérsékletét 50 °C alatt, előnyösen 20—30 C között tartjuk.For this purpose, a relatively low inorganic or organic compound having a relatively low melting point, between 30 ° C and 120 ° C, can be used, which is thawed while adding sufficient solvent to reduce its pour point to 25-6 ° C. This is achieved with a solvent, typically 20-100% by weight of the solid. Excipients, for example, the excipient (s) for granulation, may be pre-dissolved in the solvent. The resulting multi-component melt is atomized in a fluidization granulation apparatus with at least 5% solids suspended in the fluidizing gas stream relative to the mass to be cured. These may be particulate matter (s) and / or material to be frozen and will depend primarily on the weight of the tablet to be made from the granulate. The fluidizing gas temperature is set at 20-30 ° C below the melting point; the flow rate is increased proportionally to the mass of the frozen material. The process parameters can be precisely controlled setting sun al freezer spray particle size of the material. The temperature of the fluidized bed is maintained below 50 ° C, preferably 20-30 ° C.
A felhasznált oldószert a fiuidizáló gázzal a kívánt mértékben távoh'tjuk el.The solvent used is removed as desired with the fluidizing gas.
A találmány szerinti eljrással nyert, szabályozott méretű részecskékhez adott esetben az úgynevezett külső fázist képező segédanyagokat is hozzákeverhetjük a porlasztás befejezése után a fluidizáció segítségével, ugyanabban a készülékben.The controlled-size particles obtained by the process according to the invention may optionally be mixed with the so-called outer phase excipients after spraying by fluidization in the same apparatus.
A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös foganatosítási módja szerint a szilárd halmazállapotú vegyülcte3In another preferred embodiment of the process according to the invention, the solid compound3 is used
196 911 két oldataik porlasztva szárítása elve alapján alakítjuk szabályozott méretű részecskékké.196,911 are formed into particles of controlled size based on the principle of spray drying their two solutions.
Ehhez a szilárd halmazállapotú, szervetlen vagy szerves vegyületeket 120 °C alatti forráspontú alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben oldjuk. Azoldatban adott esetben különféle segédanyagokat is oldhatunk, például a granuláláshoz szükséges kötőanyagot/anyagokat. A kapott oldatot fluidizációs granuláló berendezésben a fluidizációs gázáramban lebegtetett, a porlasztva szárítandó anyag tömegéhez viszonyított legalább 5 % szilárd részecskékre porlasztjuk. Ez utóbbiak scgédanyag(ok) és/vagy a porlasztva szárítandó anyag részecskéi lehetnek, s mennyiségük elsősorban a későbbiekben a granulátumból készíteni kívánt tabletta tömegétől függ. A fluidizáló gáz hőmérsékletét általában 50—120 °C-ra, előnyösen 60—90 C-ra állítjuk be. A fluid ágy hőmérsékletét 50 ÜC alatt, előnyösen 25—35 “C-on tartjuk. Az áramlás sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A műveleti paraméterek beállításával pontosan szabályozhatjuk a porlasztva dermesztett anyag szemcseméretét.For this purpose, the solid, inorganic or organic compounds are dissolved in a suitable solvent or solvent mixture having a boiling point below 120 ° C. Optionally, various excipients may be dissolved in the solution, such as the binder (s) required for granulation. The resulting solution is sprayed into at least 5% solids suspended in the fluidizing gas stream relative to the mass to be spray dried in a fluidization granulator. The latter may be particles of the excipient (s) and / or material to be spray-dried, and their amount will depend primarily on the weight of the tablet to be made from the granulate. The temperature of the fluidizing gas is generally adjusted to 50-120 ° C, preferably 60-90 ° C. The fluidized bed temperature below 50 Ü C, preferably heated at 25-35 "C. The flow rate is increased proportionally to the mass of the frozen material. By adjusting the operating parameters, the particle size of the atomized material can be precisely controlled.
A felhasznál t oldószert a fluidizáló gázzal a kívánt mértékben távolítjuk cl.The solvent used is removed with the fluidizing gas to the extent desired.
Ha a találmány szerinti eljárással nyert, szabályozott méretű részecskéket külső fázissal kívátijukelltáni, az ennek kialakításához szükséges segédanyagokat hozzákeverhetjük a porlasztva dermesztett részecskékhez a porlasztás befejezése után.If the controlled-size particles obtained by the process of the present invention are desirably exteriorized, the auxiliaries necessary for their formation may be admixed with the spray-cured particles upon completion of the spraying process.
A találmány szerinti eljárással tehát rendkívül egyszerűen és gyorsan állíthatunk elő szabályozott méretű részecskéket vagy granulátumokat egy lépésben, anélkül, hogy a hagyományos kristályosítás lépéseit, a tisztítás és esetlegesen a kristályalak megváltoztatása miatt végzett átkrisiályosítás lépéseit, a porítás és a megfelelő méretfrakció elkülönítésének lépéseit, adott esetben a kismennyiségű gyógyszerhatóanyagok (például hormonok) porhigításának (triturálásának) lépéseit és adott esetben a granulálás lépéseit külön-külön el kellene végezni. Ezen túlmenően, maga a porlasztás művelete is lényegesen rövidebb idő alatt kivitelezhető, mint a hagyományos fluidizációs granulálás.Thus, the process of the present invention provides extremely simple and rapid preparation of controlled-sized particles or granules in one step without the need for conventional crystallization steps, purification and possibly recrystallization due to crystallization, separation of the powder and the appropriate size fraction, optionally the powder dilution (trituration) steps and, where appropriate, the granulation steps of small amounts of active pharmaceutical ingredients (e.g. hormones) should be performed separately. In addition, the atomization process itself can be accomplished in a much shorter time than conventional fluidization granulation.
Mivel a találmány szerinti cljrásnál a hatóanyagot tartalmazó cseppfolyós fázis porlasztással nyert cseppecskéiből a hatóanyag a fluidizált térbe előzetesen bevitt és lebegtetett szilárd részeckékre kristályosodik, nagy in térpartikuláris és nagy intrapartikuláris kohézióval rendelkező granulátum képződik. Ez a granulátum pormentes, homogén, egyenletes és pontosan szabályozható kristályilletve szcmcscmérctű, gördülékeny; közvetlenül tablettává préselhető, a tablettázott termék préselhctőségc, mechanikai szilárdsága a hagyományos granulálással készültekéhez képest lényegesen jobb. A porlasztva szárítandó, illetve dermesztendő anyaggal együtt oldott granulátum-kötőanyag a művelet során az illető anyaggal úgynevezett szilárd oldatot képezve szilárdul meg; az. ilyen anyagok oldódási sebessége (például tablettákból a hatóanyag kioldódási sebessége) a hagyományos granulálással készült termékekéhez képest többszörös [Acta Pharmaccutica Hungarica 54/5/ 210—215.1984].Since, in the present invention, the active ingredient crystallizes from the droplets of the liquid phase containing the active ingredient by spraying, the active ingredient is crystallized into solid particles previously introduced and suspended in the fluidized space, resulting in granules with high interparticle and high intraparticular cohesion. This granulate is powder-free, homogeneous, uniform and accurately controllable with a crystal fit, smooth, smooth; directly compressed into tablets, the tableted product has significantly higher compression capacity and mechanical strength compared to conventional granulation. The granule binder dissolved with the material to be spray-dried or cured will solidify with the material to form a so-called solid solution; the. the dissolution rate of such materials (e.g., the rate of dissolution of the active ingredient from tablets) is several times higher than that of conventional granulation products (Acta Pharmaccutica Hungarica 54/5 / 210-215.1984).
A találmány szerinti eljárásnál a lebegtetett szilárd részecskék felülete igen nagy szárítási felületet képvisel, ezért elegendő alacsony szántási hőmérséklet alkalmazása az oldószer eltávolításához. így az eljárás energiaigénye mérsékelt.In the process according to the invention, the surface of the suspended solids has a very large drying surface and therefore a low plowing temperature is sufficient to remove the solvent. Thus, the energy required for the process is moderate.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.The invention is illustrated in detail by the following examples.
1. példaExample 1
Trimeiadion-tartabmí granulátum előállításaPreparation of Trimeiadione Container Granules
100 kg porítatlan trimetadiont [3, 5,5-trimctil-2,4 oxazolidin-dion] duplikátorban 55 “C-on megolvasztunk és az olvadékhoz hozzáadjuk 11,28 kg poli/vinil-pirrolidin/ 24 liter 96 %-os ctanollal készült oldatát. A kapott elegyben a 45—47 C közötti olvadáspontú trimetadion dermedéspontja mintegy 29 °C, ezért a porlasztva dermesztés kivitelezéséig az elegyet ennél magasabb hőmérsékleten, 35—4θΤ?-οη tartjuk.100 kg of powdered trimethadione [3,5,5-trimethyl-2,4-oxazolidinedione] was melted in a duplicator at 55 [deg.] C. and a solution of 11.28 kg of polyvinylpyrrolidine / 24 liters of 96% octanol was added to the melt. . The resulting mixture has a melting point of about 45 ° C to about 47 ° C, so the mixture is held at a higher temperature of 35-4θΤΤ -οη until the spray cured.
Fluidizációs granuláló berendezésbe előzetesen bemért és fluidizáltatott 28,90 kg tejcukor és 15,40 kg búr gonyakeményítő keverékére porlasztjuk a trimetadiontartalmú elegyet 2,5 liter/perc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomáson. A fluidizálást legfeljebb 25 C hőmérsékletű levegővel biztosítjuk, amelynek áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A fluid ágy hőmérséklete a porlasztás alat 1820 “C.The trimethadione-containing mixture was sprayed onto a mixture of 28.90 kg of milk sugar and 15.40 kg of wheat starch, previously charged and fluidized in a fluidizing granulator, at a spray rate of 2.5 liters per minute at a pressure of 5 bar. The fluidization is provided by air at a temperature of up to 25 ° C, the flow rate of which is increased in proportion to the mass of the solidified material. The temperature of the fluid bed during the atomization is 1820 “C.
A porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünkAfter the spraying is completed, the fluid chamber is weighed
4,80 kg talkumot, 3,20 kg sztcarint és 0,42 kg kolloídális sziliciumdioxidot (Aerosil, gyártó: Dcgussa) és 3 percen át fluidizáltatva homogenizálunk. A fluid ágy hőmérséklete ezalatt 30 “C-ra emelkedik. A kapott granulátumot 18-as ipari számozású szitaszöveten préseljük át, majd tablettázhatjuk.4.80 kg of talc, 3.20 kg of stcarine and 0.42 kg of colloidal silica (Aerosil, manufactured by Dcgussa) were homogenized by fluidization for 3 minutes. The fluid bed temperature rises to 30 ° C. The resulting granulate is squeezed through a No. 18 screened fabric and tabletted.
A trimetadion hagyományos eljárással történő granulálása előtt a nagy szemcsemérete miatt porftást igényel, ez azonban porítógépen nem végezhető el, mivel az alacsony olvadáspontja miatt a szitáláskor keletkező súrlódási hő hatására megolvad. Ezért csak a kézi szí tálassal elkülönített frakció használható fel a granuláláshoz, azonban a szitált anyag újra összetapad. Maga az így kapott granulált termék igen puha, préseléskor erősen ragad. A találmány szerinti eljárásnál a hatóanyg alacsony olvadáspontja nem okoz nehézséget, maga a granulálás fele annyi idő alatt kivitelezhető, mint a hagyományos granu lálás.Due to its large particle size, trimethadione requires pelletizing prior to conventional granulation, but this cannot be accomplished on a powder machine because of its low melting point, which melts due to the frictional heat generated during sieving. Therefore, only the fraction separated by hand coloring can be used for granulation, but the sieved material will re-adhere. The granular product thus obtained is very soft and very sticky when pressed. In the process of the invention, the low melting point of the active ingredient does not cause any difficulties, and the granulation itself can be accomplished in as much time as conventional granulation.
A kapott granulátum tablettázásával drazsémagokat készítettünk, és összehasonlítottuk az ismert eljárással kapott drazsémagokkal, vizsgálva a törési szilárdságot, a szétesést időt, a kopási veszteséget és a külalakot Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.Tablet granules were prepared by tabletting the resulting granules and compared with the dragee cores obtained by the known procedure, examining fracture strength, disintegration time, wear loss and appearance. The results are shown in Table 1.
L táblázatTable L
Fizikai jellemzők ^mert eljárással Találmány szerint előállított drazsémagPhysical Characteristics The dragee core produced by the process of the invention
Az 1. táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti eljárással készült granulátumból előállított drazsémagFrom the data in Table 1, it can be seen that the dragee core is produced from the granules produced by the process of the invention
5—8-szor nagyobb szilárdságú, mint az ismert eljárással nyert tennék. A kopási veszteség mindössze 0,4%, mígIt is 5-8 times more potent than the known process. The wear loss is only 0.4% while
ΊΊ
196 911 az ismert eljárással készült anyagnál a kopásállóság gyakorlatilag nem adható meg, mivel tömegének jelentős része lemezek alakjában leválik.In the case of the material made by the known process 196 911, the wear resistance is practically impossible to determine, since a considerable part of its mass is peeled off in the form of sheets.
2. táblaTable 2
Lidokain-tarlabnú granulátum előállításaPreparation of lidocaine granules
125 kg lidokaint [2-(dietil-amino)-2’, 6’-acetoxilidid] duplikátorban 70 °C-on megolvasztunk, és az olvadékhoz hozzáadjuk 18 kg kötőanyag (Movilith DH 50) 37,5 liter 96 %-os etanollal készült oldatát. A kapott elegyben a 67—68 °C olvadáspontú lidokain dermedéspontja mintegy 25 °C, ezért a porlasztva dermesztés kivitelezéséig az elegyet ennél magasabb hőmérsékleten, legalább 30 °Con tartjuk.125 kg lidocaine [2- (diethylamino) -2 ', 6'-acetoxylidide] was melted in a duplicator at 70 ° C and 18 kg of binder (Movilith DH 50) was added to the melt in 37.5 liters of 96% ethanol. solution. The resulting mixture has a melting point of lidocaine having a melting point of 67-68 ° C and is approximately 25 ° C, so the mixture is maintained at a higher temperature of at least 30 ° C until spray-freezing is carried out.
Fluidizációs granuláló berendezésbe előzetesen bemért és fluidizáltatott 31 kg burgonya-keményítő, 15 kg tejcukor és 1,5 kg zselatinpor (Criogel) keverékére porlasztjuk a lidokain-tartalmú elegyet 2,5-3,0 litcr/pcrc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomáson. A fluidizálást legfeljebb 25 C hőmérsékleti levegővel végezzük, amelynek áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük.The lidocaine-containing mixture was sprayed into a mixture of 31 kg of potato starch, 15 kg of milk sugar and 1.5 kg of gelatin powder (Criogel), previously weighed and fluidized at a flow rate of 2.5 to 3.0 liters / pcrc at a pressure of 5 bar. The fluidization is carried out with air at a temperature of up to 25 ° C, the flow rate of which is increased proportionally to the mass of the solidified material.
A porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünk 2 kg talkumot, 0,5 kg magnéziumsztcarálot és 5 kg formaldehid-kazein kondenzátumot (Esma-Sprcng), és 5 percen át fluidizáltatva homogenizálunk. A kapott granulátumot 16-os ipari számozású szitaszöveten préseljük át, majd tablcttázhatjuk.After spraying, 2 kg of talc, 0.5 kg of magnesium scalar and 5 kg of formaldehyde-casein condensate (Esma-Sprcng) were added to the fluid compartment and homogenized by fluidization for 5 minutes. The resulting granulate is squeezed through a 16-mesh screened fabric and tableclothed.
A lidokain hagyományos eljárással történő granuláiása előtt átkristályosítást és porítást igényel. A porított részecskék összetapadásra hajlamosak. Maga a granulált termék préseléskor ragad. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárásnál a hatóanyag e kedvezőtlen tulajdonságai nem okoznak nehézséget, s a granulálás fele annyi idő alatt kivitelezhető, mint a hagyományos granulálás.It requires recrystallization and pulverization before granulating lidocaine by conventional means. Powdered particles tend to stick together. The granular product itself sticks when pressed. However, in the process according to the invention, these unfavorable properties of the active ingredient do not pose any problems and half of the granulation can be carried out in the same amount of time as conventional granulation.
A kapott granulátum tablettázásával drazsémagokat készítettünk cs összehasonlítottuk az ismert eljárással kapott drazsémagokkal, vizsgálva a törési szilárdságot, a szétesést időt, a kopási vezstcséget és a külalakot. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.Tablet granules were prepared by tabletting the resulting granules and comparing them with the dragée cores obtained by the known method, examining the fracture toughness, disintegration time, abrasion resistance and appearance. The results are shown in Table 2.
2. táblázatTable 2
Amint a 2. táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással készült granulátumból előállított drazsémag szilárdsága valamivel kedvezőbb, mint az ismert eljárással nyert terméké. A hatóanyag kioldódása is lényegesen rövidebb idő alatt bekövetkezik, s a kopási veszteség rendkívül csekély.As shown in Table 2, the strength of the dragee core obtained from the granulate of the process of the invention is somewhat better than that of the product obtained by the known process. The dissolution of the active ingredient also takes place in a much shorter time and the wear loss is extremely low.
3. példaExample 3
Ná/rium-szalicilát-tartalmú granulátum előállításaPreparation of granules containing sodium salicylate
150 kg porítatlan nátrium-szalcilátot 150 liter vízbe oldunk 45 °C-on és a kapott oldatot fluidizációs granuláló berendezésben fluidizáltatott 12 kg formaldehid-kazein kondenzátumrn (Esma-Spreng) poi Insztjuk 2,5 liter/perc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomáson. Λ fluidizálást 95—100 °C hőmérsékletű levegővel végezzük, amelynek áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. Λ fluid ágy hőmérséklete 35-40 °C.150 kg of powdered sodium salcylate were dissolved in 150 liters of water at 45 ° C and the resulting solution polished in a fluidized bed granulator with 12 kg of formaldehyde casein condensate (Esma-Spreng) fluidized at a flow rate of 2.5 liters per minute at 5 bar. The fluidization is carried out with air at 95-100 ° C, the flow rate of which is increased proportionally to the mass of the frozen material. Λ fluid bed temperature 35-40 ° C.
Λ porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünk 8,4 kg poli(vin:l-butirát)-ot, (Mowital B30T) 1,8 kg Eudragit R.L 100 segédanyagot (polimerizált metakrilát), 2,4 kg ultraamilopektint, 1,8 kg talkumot, 2,7 kg magnéziumsztearátot és 1,5 kg kolloidális sziliciumdíoxidot (Aerosil), és fluidizálással addig szántunk, illetve homogenizálunk, amíg a granulátum nedvességtartalma 0,5%-ra nem csökken. Ekkora fluid ágy hőmérséklete42—45 °c. Ehhez körülbelül 5 perc szükséges. Λ kapott granulátumot 16-os ipari számozású szitaszöveten préseljük út, majd tablettázhatjuk.After spraying, 8.4 kg of polyvinyl: 1-butyrate, (Mowital B30T), 1.8 kg of Eudragit RL 100 excipient (polymerized methacrylate), 2.4 kg of ultra-amylopectin, 1.8 kg are added to the fluid compartment. talc, 2.7 kg of magnesium stearate and 1.5 kg of colloidal silicon oxide (Aerosil) and fluidized and homogenized until the moisture content of the granulate is reduced to 0.5%. The temperature of such a fluid bed is 42-45 ° C. This takes about 5 minutes. Λ the granulate obtained is pressed on a 16-mesh screen and then tabletted.
A nátrium-szalicilát a hagyományos eljárással történő granulálás előtt porítást igényel, s a drazsémng a csekély mechanikai szilárdsága miatt lemezesedéire hajlamos. Λ találmány szerinti eljárással kapott granulátumból nyert drazsémagok szilárdsága igen jó, 100—150 N, lemezeselésre nem hajlamosak.Sodium salicylate requires pulverization prior to conventional granulation and, due to its low mechanical strength, dragées tend to flake. Dra The dragee cores obtained from the granules obtained by the process according to the invention have a very good hardness, 100-150 N, not prone to lamination.
4. példaExample 4
Klórpiramin-hidroklorid-tartabnú granulátum előállítása kg aprítatlan klórpiramin-hidrokloridot [2-[N-/pklór-benzil/ -N-2-dimetil-amino/ -etil-aminoj-piridinl'idroklorid] 4 kg zselatint tartalmazó 40 liter vízben oldunk és az oldatot fluidizációs granuláló berendezésben fluidizáltatott 116 kg tejcukor és 40 kg burgonya-keményítő keverékére porlasztjuk 1,5 liter/perc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomáson. Λ fluidizálást 60 °C hőmérsékletű levegővel végezzük, amelynek áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A fluid ágy hőmérséklete 27—29 °C.Preparation of Chloropyramine Hydrochloride Contained Granules [0205] kg of crushed chloropyramine hydrochloride [2- [N- (chlorobenzyl) -N-2-dimethylamino] -ethylamino] -pyridinyl hydrochloride] is dissolved in 40 l of water and spraying the solution on a mixture of 116 kg of milk sugar and 40 kg of potato starch in a fluidized bed granulator at a feed rate of 1.5 liters / minute at a pressure of 5 bar. Fluidization is performed with air at 60 ° C, the flow rate of which is increased proportionally to the mass of the solidified material. The fluid bed temperature is 27-29 ° C.
Λ porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünk 6 kg iiltrnnmilopektint, 6 kg tnlkumot és 3 kg sztcarint, és fluidizálásal 1,5—2% nedvességtartalom eléréséig szárítunk, illetve homogenizálunk. Ehhez általában 5 perc elegendő. Ekkor a fluid ágy hőmérséklete 32—34 °C értéket ér el. A kapott granulátumot 18-as ipari számozású szitaszöveten préseljük át, majd tablettázhatjuk.At the end of the spraying, 6 kg of liltrnnmilopectin, 6 kg of tlumcum and 3 kg of stcarine are weighed into the fluid compartment and dried or homogenized by fluidization to a moisture content of 1.5-2%. This usually takes 5 minutes. The temperature of the fluidized bed then reaches 32-34 ° C. The resulting granulate is squeezed through a No. 18 screened fabric and tabletted.
Λ klórpiramin-hidroklorid a hagyományos eljárással történő granulálás előtt aprítást és szitálásí igényel, mivel a hatóanyag szemcséinek mérete és alakja igen változó. A ülálmány szerinti eljárásnál ezek az előkészítő műveletek elmaradnak, s a kapott granulátumból készült tabletták fizi kai tulajdonságai igen jók.Λ Chlorpyrazine hydrochloride requires grinding and sieving prior to granulation by the conventional method, since the size and shape of the active ingredient granules are very variable. In the process according to the invention these preparatory operations are omitted and the tablets of the obtained granulate have very good physical properties.
196 911196,911
5. példaExample 5
Prometazin-hidroklorid-tartalmú granulátum előállításaPreparation of granules containing Prometazine hydrochloride
Λ prometazin-hidroklorid [10-[2-/dimetil-amino/propilj-fentiazin-hidroklorid] kémiai szintézisével kapott, centrifuganedves termékből a hatóanyag- illetve a nedvességtartalom ismeretében kimérünk 40,5 kg 100 %-os prometazin-hidroklorídnak megfelelő mennyiséget, és 6,3 kg zselatin 40 liter vízzel készített oldatában oldjuk. Az oldatot 60—70 pm lyukmérető, saválló szitán szűrjük át, és fluidizációs granuláló berendezésbe porlasztjuk, amelyben 142,50 kg tejcukor és 22,05 kg burgonyakeményftő keverékét lebegtetjük. A porlasztást 1400 ml/perc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomáson végezzük. A bemenő levegő hőmérséklete 70 °C. A fluid ágy hőmérséklete 27-30 °C.,5 Weigh 40.5 kg of 100% promethazine hydrochloride from the centrifuge wet product obtained by chemical synthesis of promethazine hydrochloride [10- [2- / dimethylamino / propyl] phentiazine hydrochloride], and Dissolve 6.3 kg of gelatin in 40 liters of water. The solution was filtered through a 60-70 µm, acid-proof sieve, and sprayed into a fluidization granulator in which a mixture of 142.50 kg of lactose and 22.05 kg of potato starch was floated. The spraying is performed at a rate of 1400 ml / min at a spray pressure of 5 bar. The inlet air temperature is 70 ° C. The fluid bed temperature is 27-30 ° C.
A porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünk 12 kg talkumot, 2,10 kgsztearintés 2,55 kg magnéziumsztearátot, és 3 percen át fluidizáltatva homogenizáljuk a fluid tér tartalmát. Ezalatt a fluid ágy hőmérséklete 32—34 “Cig növekszik.After spraying, 12 kg of talc, 2.10 kg of stearin and 2.55 kg of magnesium stearate are weighed into the fluid compartment and homogenized by fluidizing for 3 minutes. During this time, the fluid bed temperature rises to 32-34 "Cig.
A kapott granulátumot felhasználhatjuk drazsémag készítéséhez.The resulting granulate can be used to form a dragee core.
A fenti módszerrel átkristályosítás nélkül készíthetünk granulátumot mechanikai szennyezettségű hatóanyagból.By the above method granules can be prepared from the mechanically contaminated active ingredient without recrystallization.
6. példaExample 6
Klórpromazin-hidroklorid-tartalmú granulátum előállításaPreparation of granules containing chlorpromazine hydrochloride
A klórpromazin-hidroklorid [2-klór-10-/3-/dimetilamino/-propil]-fentiazin-hidroklorid] kémiai szintézisével kapott, centrifuganedves termékből a hatóanyag- illetve a nedvességtartalom ismeretéven kimérünk 85 kg 100%-os klórpromazin-hidrokloridnak megfelelő mennyiséget, és 60 liter vízben oldjuk. Azoldatot 60—70 [tm lyukmérctű, saválló szitán átvezetve adagoljuk fluidizációs granuláló berendezésbe, amelyben 45,05 kg tejcukor, 28,05 kg burgenvakeményítő és 1,70 kg zselatinpor keverékét lebegtetjük. A klórpromazin-hidroklorid vizes oldatának porlasztását 1,8 litcr/perc adagolási sebességgel 5 bar porlasztónyomáson végezzük. A bemenő levegő hőmérséklete 80 °C. A fluid ágy hőmérséklete 28—30 UC.From a centrifuge wet product obtained by chemical synthesis of chlorpromazine hydrochloride [2-chloro-10- (3- / dimethylamino / propyl] pentiazine hydrochloride), 85 kg of 100% chlorpromazine hydrochloride are measured according to the active ingredient and the moisture content. and dissolved in 60 liters of water. The solution is passed through a 60-70 µm apertured, acid-resistant sieve into a fluidization granulator in which a mixture of 45.05 kg of milk sugar, 28.05 kg of burgen starch and 1.70 kg of gelatin powder is floated. The aqueous solution of chlorpromazine hydrochloride was sprayed at a rate of 1.8 liters per minute at a pressure of 5 bar. The inlet air temperature is 80 ° C. The fluid bed temperature is 28-30 U C.
A porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünkAfter the spraying is completed, the fluid chamber is weighed
8,5 kg talkumot, 1,7 kg magnéziumsztcarátot, és 3 percen át fluidizáltatva homogenizáljuk a fluid tér tartalmát. A homogenizálás végén a fluid ágy hőmrésékletc 32—34 °C. A kapott granulátum prése Illetősége igen kedvező.8.5 kg of talc, 1.7 kg of magnesium starchate and fluidized for 3 minutes to homogenize the fluid. At the end of homogenization, the fluid bed temperature is 32-34 ° C. The resulting granulate press has a very good fit.
7. példaExample 7
Etakrínsav-tarialmú granulátum előállításaPreparation of granules containing acetic acid
Az etakrinsav [0-[2,3-diklór-4/alfa-metilén-butiril/fcnilj-glikolsav] kémiai szintézisével kapott, centrifuganedves termékből a hatóanyag- illetve a nedvességtartalom ismeretében kimérünk 42,5 kg 100 %-os etakrinsavnak megfelelő mennyiséget, és 60 liter 96 % -os etanolban oldjuk. Az oldatot 60—70 μπι lyukmérctű, saválló szitán átvezetve, 2,5 liter/perc sebességgel beporlasztjuk egy fluidizációs granuláló berendezésbe, amelyben 63,75 kg tejcukor, 49,47 kg burgonyakeményítő és 5,78 kg zselatinpor keverékét lebegtetjük. 5 bar porlasztónyomást alkalmazunk, és a lebegtetés biztosítására 65 C-os levegőt vezetünk be a fluid térbe. A fluid ágy hőmérséklete 27— 30 °C.From a centrifuge-wet product obtained by chemical synthesis of ethacrylic acid [0- [2,3-dichloro-4 / alpha-methylene-butyryl] -phenyl] -glycolic acid, 42.5 kg of 100% ethacrylic acid are weighed according to the active substance and and dissolved in 60 liters of 96% ethanol. The solution is sprayed through a 60-70 μπι mesh, acid-resistant sieve at a rate of 2.5 liters / minute into a fluidization granulator in which a mixture of 63.75 kg milk sugar, 49.47 kg potato starch and 5.78 kg gelatin powder is suspended. A spray pressure of 5 bar is applied and 65 C air is introduced into the fluid compartment to ensure floatation. The fluid bed temperature is 27-30 ° C.
A porlasztás befejezése után 5,10 kg talkumot és 3,40 kg magnéziumsztcarátot mérünk be a fluid térbe, majd annak tartalmát 3 percen át fluidizáltatva homogenizáljuk. A homogenizálás végén a fluid ágy hőmérséklete 32—34 °C. A kapott granulátum présclhctőségc igen kedvező.After spraying, 5.10 kg of talc and 3.40 kg of magnesium starchate are added to the fluid compartment and the contents are homogenized by fluidization for 3 minutes. At the end of the homogenization, the fluid bed temperature is 32-34 ° C. The resulting granulate has a very good compression ratio.
8. példaExample 8
Klóramfenikol-tartalmú granulátum előállítása kg klóramfcnikolt [diklór-N-[2-hidroxi-l-/ hidroxi-meíÍl/-2-/4-nitro-fcnil/-ctí'Z]-acctamid] és 14 kg poli/vinil-pirrolidon/-t [kolldion VA 64, gyártó: BASF] 70 liter 96 %-os etanolban oldunk, majd azoldatot fluidizációs granuláló berendezésbe előzetesen bemért és lebegtetett 10 kg mikrokristályos cellulózra és 147 kg klóramfenikolra porlasztjuk 1,5 liter/perc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomással. A fluidizációt 60 °C hőmérsékletű levegő bevezetésével biztosítjuk. A fluid ágy hőmérséklete 28—30 °C.Preparation of granules containing chloramphenicol containing kg of chloramphenicol [dichloro-N- [2-hydroxy-1-hydroxymethyl] -2- (4-nitrophenyl) -acetamide] and 14 kg of polyvinylpyrrolidone / [Colldion VA 64, manufactured by BASF] is dissolved in 70 liters of 96% ethanol and the solution is sprayed into a fluidization granulator with 10 kg of microcrystalline cellulose and 147 kg of chloramphenicol at a flow rate of 1.5 liters / minute at 5 bar. a spray. Fluidization is achieved by introducing air at 60 ° C. The fluid bed temperature is 28-30 ° C.
A porlasztás befejezése után 3,3 kg mikrokristályos cellulózt, 3,5 kg nátrium-keményítő-glikolátot és 4,2 kg sztcarint mérünk be a fluid térbe, amelynek tartalmát 3 percig fluidizáltatva homogenizáljuk. A homogenizálás végén a fluid ágy hőmérséklete 32—34 C. A kapott granulátumot 18-as ipari számozású szitaszöveten préseljük át, majd tablettázással drazsémagokká alakítjuk. A kapott drazsémagok fizikai tulajdonságait a 3. táblázatban hasonlítjuk össze az ismert eljárással készített drazsémagok tulajdonságaival.After spraying, 3.3 kg of microcrystalline cellulose, 3.5 kg of sodium starch glycolate and 4.2 kg of starch were weighed into the fluid compartment, the contents of which were homogenized by fluidization for 3 minutes. At the end of the homogenization, the fluid bed temperature is 32-34 ° C. The resulting granulate is squeezed through a No. 18 screened sieve and then converted into dragee cores by tabletting. The physical properties of the resulting dragee cores are compared in Table 3 to those of the known dragee cores.
3. táblázatTable 3
Fizikai jellemzőkPhysical characteristics
Ismert eljárással Találmány szerint előállított drazsémagDragee kernel according to the invention according to a known process
A 3. táblázatból jól látható, hogy a találmány szerinti eljárással nyert granulátumból készült drazsémag szilárdsága többszöröse az ismert eljárással előállított termékének; a kopási veszteség gyakorlatilag elhanyagolható.As can be seen from Table 3, the strength of the dragee core obtained from the granulate obtained by the process of the invention is several times higher than that of the product of the known process; wear loss is practically negligible.
9. példaExample 9
Meprübamdt-tartalmú granulátum előállításaPreparation of granules containing meprübamdt
150 kg [meprobamátot [2-mctil-2-piopil-propándioi1-,3-dikarbamát] 66 liter 96 %-os etilalkohol és víz 4:1 arányú elegyében 50 °C-on feloldunk, majd azoldatban 4 kg etilcellulózt és 2 kg poli/vinil-pirrolidon/-t oldunk fel. A kész oldatot 21/perc adagolási sebességgel, 5 bar porlasztónyomással 50 kg meprobamat, 17,5 kg mikrokristályos cellulóz, 22 kg burgonyakeményítő és 7,5 kg ultraamilopcktin lebegtetett keverékére porlasztjuk. A lebegtetést 60 °C hőmérsékletű levegővel végezzük, melynek áramlási sebességét a kidermedt anyag tömegével arányosan növeljük. A fluid ágy hőmérséklete 27—30 °C.150 kg of [meprobamate [2-methyl-2-propylpropanediol], 3-dicarbamate] are dissolved in 66 liters of a 4: 1 mixture of 96% ethyl alcohol and water at 50 [deg.] C., followed by 4 kg of ethylcellulose and 2 kg of poly (vinylpyrrolidone). The final solution is sprayed onto a suspended mixture of 50 kg of meprobam, 17.5 kg of microcrystalline cellulose, 22 kg of potato starch and 7.5 kg of ultra-amylopcktin at a spray rate of 21 bar / minute and a pressure of 5 bar. Floatation is performed with air at 60 ° C, the flow rate of which is increased proportionally to the mass of the frozen material. The temperature of the fluid bed is 27-30 ° C.
A porlasztás befejezése után a fluid térbe bemérünk 4,5 kg talkumot és 2,5 kg magnézium-sztcarátot és a fluidizáltatással 0,8—1,2 % nedvességtartalom eléréséig szárí-611After spraying, 4.5 kg of talc and 2.5 kg of magnesium stearate are weighed into the fluid compartment and dried by fluidization to a moisture content of 0.8-1.2%.
196 911 tünk, illetve homogenizálunk. Ekkor a fluid ágy hőmérséklete 32—34 C-ra emelkedik. Λ kapott granulátumot 18-as ipari számozású szitaszöveten vezetjük át, majd tablettázzuk.196,911 were homogenized. The temperature of the fluidized bed then rises to 32-34 ° C. Λ the resulting granulate is passed through a No. 18 mesh screen and tabletted.
A fenti eljrással a terjedelmes, hidrofób, nehezen tablettázható hatóanyagból nagy mechanikai szilárdságú (törési szilárdság >100 N, kopási veszteség <0,6%), rövid szétcsési idejű (<5 pere) tabletta készíthető.The above procedure makes the bulky hydrophobic drug difficult to tablet with high mechanical strength (fracture strength> 100 N, wear loss <0.6%), short disintegration time (<5 tear).
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU243585A HU196911B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing regular-sized particles, particularly granules comprising solid organic and/or inorganic compounds(s), particularly active ingredient(s) of medicine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU243585A HU196911B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing regular-sized particles, particularly granules comprising solid organic and/or inorganic compounds(s), particularly active ingredient(s) of medicine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40578A HUT40578A (en) | 1987-01-28 |
| HU196911B true HU196911B (en) | 1989-02-28 |
Family
ID=10959336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU243585A HU196911B (en) | 1985-06-21 | 1985-06-21 | Process for producing regular-sized particles, particularly granules comprising solid organic and/or inorganic compounds(s), particularly active ingredient(s) of medicine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU196911B (en) |
-
1985
- 1985-06-21 HU HU243585A patent/HU196911B/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT40578A (en) | 1987-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9050254B2 (en) | Method for production of particles of pharmaceutical substances and the use thereof | |
| Passerini et al. | Melt granulation of pharmaceutical powders: a comparison of high-shear mixer and fluidised bed processes | |
| JP3459011B2 (en) | Drug compounding method and pharmaceutical composition | |
| US3932615A (en) | Process for the preparation of granules | |
| US20060079496A1 (en) | Agglomerates by crystallisation | |
| EP0305356B1 (en) | Granular product (i) | |
| EP2834217B1 (en) | Nicotinamide powder and process and device for its production | |
| US5869101A (en) | Process for the preparation of S(+)-ibuprofen-particles | |
| JP4172832B2 (en) | Hygroscopic, water-soluble product granules | |
| US5300303A (en) | Spray granules or microgranules of pure riboflavin which contain no binder are non-dusting and free-flowing, and the preparation thereof | |
| Verma et al. | Tablet granulation: current scenario and recent advances | |
| HU196911B (en) | Process for producing regular-sized particles, particularly granules comprising solid organic and/or inorganic compounds(s), particularly active ingredient(s) of medicine | |
| US6093715A (en) | Process for producing riboflavin-containing granules | |
| EP0912169A2 (en) | $g(b)-LACTAM GRANULES FREE OF ORGANIC SOLVENTS | |
| Chew et al. | A Review on the Development of Granulation Technology in the Past Two Decades | |
| Usha et al. | Techniques involved in Conversion of Powders into Granules-An Overview | |
| Suryawanshi et al. | Granulation Techniques | |
| US20060258664A1 (en) | Method for the production of riboflavin of modification b/c in granular form | |
| Modi et al. | To explore potential of Fluidized Hot Melt Granulation Technique to Improve Micromeritics Properties and Dissolution Rate of Modafinil | |
| JPH11137640A (en) | Method for granulating crude medicines | |
| CZ20013630A3 (en) | Colored pigment granules and process of their preparation | |
| Neuwirth et al. | Amorphous Solid Dispersions Layered onto Pellets—An Alternative to Spray Drying? Pharmaceutics 2023, 15, 764 | |
| JP2000072660A (en) | Freeze-haw granulation | |
| Solanki | 21 Encapsulation Process in Granulation Technology | |
| JPS5849428A (en) | Production of fine granular material |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |