JP3059149B2 - テトラヒドロリプスタチン含有組成物 - Google Patents
テトラヒドロリプスタチン含有組成物Info
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Description
lipstatin)(「THL」)は、膵リパーゼの阻害剤で
あり、一般名オーリスタット(orlistat)として知られ
ている。薬剤、特に抗肥満薬としてのTHLの使用、お
よび活性試薬としてTHLを含む薬学的組成物は、米国
特許第4,598,089号に開示されている。THL
は、融点が約44℃と低いために、特に、湿気のある空
気中、または約35℃より高温の乾燥空気中に保存され
た場合、加水分解および熱分解の両方を起こす。さら
に、米国特許第4,598,089号に開示されている
ような通常の投与形態、例えば錠剤または硬ゼラチン・
カプセルは、打錠またはカプセル調製の間のピッキング
現象およびスティッキング現象のため、粉末状混合物か
ら、または通常の湿式造粒法により、容易に製剤化する
ことができない。したがって、製造および保存の間、水
分および熱に対して安定なTHL含有製品および投与形
態が必要とされている。
保存の間、水分および熱に対して安定なTHL含有製品
および投与形態を提供しようとするものである。
て、本発明は、活性成分としてのTHLと、安定剤と、
薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物に関し、それ
が約0.25mm〜約2mmの範囲の直径を有する粒子の形
態であることを特徴とする。
ペレットの形態である。好ましいペレットの形態には、
微結晶セルロースの存在が必要である。好ましくは、ペ
レットの直径は、約0.5mm〜約1.5mmの範囲であ
る。
ィッキング現象およびピッキング現象を呈さず、優れた
THL安定性を示す。
様に関して開示する。これらの実施態様は、本発明の理
解を助けるために記載されるものであり、本発明を制限
するものではない。
成物の製造に有用な、顆粒およびペレットのような粒子
を提供する。ペレットの形態の粒子の使用が好ましい。
プル単位(multiple unit)とも呼ばれる)には、打錠
またはカプセル調製の間に起こるスティッキング現象お
よびピッキング現象が極めて少ない。本発明の面の一つ
において、本発明は、約0.25mm〜約2mmの範囲の直
径を有する複数のペレットからなる単位投与形態に関す
る。ここで、各粒子は、テトラヒドロリプスタチンと、
安定剤と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤
とからなる。粒子がペレットの形態である場合には、微
結晶セルロースを使用することが重要である。
よりも大きい吸湿速度を有する試薬をさす。そのような
安定剤は、加水分解によるTHLの分解を遅延させる機
能を有する。好ましくは、安定剤は、50パーセント
(50%)相対湿度において5パーセント(5%)より
大きい水分含量を有する。上記の性質を有する安定剤の
選択は、本明細書を参照した当業者の技術の範囲内であ
る。そのような安定剤の例には、これらに限定されない
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびラ
クトースが含まれる。ポリビニルピロリドンとラクトー
スの組み合わせを用いることもできる。
mm〜約1.5mmの範囲である。本明細書全体で言及する
直径は、平均直径である。全粒子が上記の範囲内にある
ことが好ましいが、それよりも小さい粒子または大きい
粒子が、極めて少数または微量、存在することは許容さ
れる。
との特定の組み合わせ、および賦形剤からなる上記の生
成物、特に、ポリビニルピロリドンおよび/またはラク
トースを安定剤として含む生成物である。
を含み、生成物の少なくとも3重量%がポリビニルピロ
リドンであるか、または(b)生成物の少なくとも5重
量%がポリビニルピロリドンである。
量%〜約75重量%のTHL、および約3重量%〜約6
0重量%の安定剤を含む。好ましいペレットは、約10
重量%〜約60重量%の微結晶セルロースをさらに含
む。より好ましくは、そのようなペレットは、約25重
量%〜約75重量%のTHL、約20重量%〜約60重
量%の微結晶セルロース、約1重量%〜約10重量%の
のデンプングリコール酸ナトリウム、約1重量%〜約8
重量%のラウリル硫酸ナトリウム、約1重量%〜約10
重量%のポリビニルピロリドン、および約0重量%〜約
1重量%のタルクを含む。
約50重量%のTHL、約39重量%の微結晶セルロー
ス、約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム(so
diumstarch glycolate)、約3重量%のラウリル硫酸ナ
トリウム、約5重量%のポリビニルピロリドン、および
約0.1重量%のタルクを含む。
り、スティッキング現象およびピッキング現象を呈する
ことなく、高速運転カプセル調製機で充填することが可
能である。
よび/またはラクトースに加え、本発明の生成物(粒
子)は、例えばショ糖または好ましくは微結晶セルロー
ス(本発明のペレットに必須)などの希釈剤、例えばデ
ンプン・ペーストなどの結合剤、例えばラウリル硫酸ナ
トリウムまたはジオクチルスルホスクシネート・ナトリ
ウム(sodium dioctylsulfosuccinate)などの界面活性
剤、および/または例えばデンプングリコール酸ナトリ
ウムなどの崩壊剤のような他の賦形剤を含む。ペレット
は、希釈剤および崩壊剤としてのコーンスターチ、およ
びトリグリセリドを含んでいてもよい。崩壊剤として、
さらに、架橋ポリビニルピロリドン、クロス・カルメロ
ース・ナトリウム(cross carmolose sodium)または低
置換ヒドロプロピルセルロース(low-substituted hydr
oxypropyl cellulose)を挙げることができる。
押し出し成形した後、球状化することにより調製され
る。流動層型装置内の回転ベース・プレート(rotating
baseplate)上での造粒により、傾斜ディスク装置(in
clined disc equipment)上での凝集造粒により、また
は高せん断力ミキサーで、それらを造粒することもでき
る。
る。例えば、J. M. Conine and H.R. Hadley, D & CI,
April 1970, p.38-41:小さい固形の薬学的球状物(Sma
llSolid Pharmaceutical Spheres)、A. D. Reymond, M
anufacturing Chemist & Aerosol News, June 1970, p4
0-43:球状粒子を製造するための新方法(A new techni
que for the production of spherical particles)、
C. W. Woodruff andN. O. Nuessle, J. Pharm. Sci. 61
(5), p.787-790 (1972):押し出し成形−球状化加工に
より得られる粒子に対する加工変数の影響(Effect of
Processing Variables on Particles obtained by Extr
usion-Spheronization Processing)、およびH. J. Mal
inowski and W. E. Smith, J. Pharm. Sci. 64 (10),
p.1688-1692 (1975):球状化により調製される顆粒を評
価するための因数設計の使用(Use of Factorial Desig
n to Evaluate Granulations Prepared by Spheronizat
ion)を参照のこと。
よるペレット調製法は、以下の単位操作からなる。 − 活性物質THLおよび付加的な賦形剤を含む粉末塊
を、適当な、大部分が水溶性の適当な結合剤の溶液と共
に湿潤化し、練合し、水分を含むペースト状の塊を得
る。別法として、結合剤が、湿潤化および練合の前に粉
末状混合物に含まれていてもよい。 − 適当な装置(押し出し成形機)により、多孔性プレ
ートの小孔から、この湿潤化された塊を押し出し成形
し、スパゲティ様の水分を含むストランドを得る。孔の
直径は、得ようとする特定の生成物に応じて、例えば
0.4mm〜1.0mmの幅制限内で変動しうる。 − ストランドを、短い断片に切断し、同時に、垂直シ
リンダー(vertical cylinder)(スフェロナイザー(s
pheronizer))内の、高速スピンする、大部分が構築さ
れているプレートにより、ほぼ球状の粒子へと成形す
る。 − 例えば流動層型乾燥機またはトレー型乾燥機のよう
な、任意の適当な乾燥装置により、水分を含む球状物を
乾燥させる。 − 選択的に、乾燥した球状物を、適当なサイズ画分へ
と分画するか、または、適当な篩過工程またはスクリー
ニング工程により、主要な材料から、サイズが小さいま
たは大きい材料を除去してもよい。好ましくは、温度
は、全工程にわたり、35℃未満に維持する。
口投与用の医薬製剤または組成物である。それらは、粒
子を調薬匙で取り出すことができるPVC容器に簡単に
充填することができる。他の経口用投与形態は、再生用
の粉末を形成するため、粒子が、単独で、またはスキム
ミルク粉末、微結晶セルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、およびタルクのような適当な賦形剤
と共に充填されたサッシェである。他には、粒子を、例
えば微結晶セルロースのような基質賦形剤に埋め込み、
錠剤、特に咀嚼錠、チュアブル錠(chewable tablet)
へと圧縮することが可能である。例えば硬ゼラチン・カ
プセルのようなカプセルに、粒子を充填してもよい。こ
れらの組成物は、単位投与形態として提供することがで
きる。
決して本発明を限定するものではない。
合する。 a)120gのラウリル硫酸ナトリウムおよび200g
のポリビニルピロリドン(ポビドン(Povidone))を、
攪拌しながら充分量の脱塩水に溶解させる。溶液を10
〜15℃に冷却する(溶液A)。 b)2,000gのTHL、1,560gの微結晶セル
ロース、および120gのデンプングリコール酸ナトリ
ウムを高速ミキサー(DIOSNA、P50型)に入
れ、低速位置「I」でミキサーおよびチョッパーで1分
間予備混合する(予備混合物B)。 c)溶液Aを予備混合物Bに入れ、ミキサーおよびチョ
ッパーの位置を「I」にして2.5分間練合し、次にチ
ョッパーを位置「II」に設定する。3分後、チョッパー
の位置を再び1分間「I」に下げた後、材料をアウトレ
ット・バルブ(outlet valve)から取り出す。そのと
き、温度は20℃と25℃の間である。 d)材料を押し出し成形機(NICA Lab、E−1
40型)に投入する。押し出し成形機には、名目メッシ
ュ・サイズが0.8mmで、厚さが1.0mmのスクリーン
が装備されている。スクリーンは、冷却装置で取り囲ま
れている。材料を、適当な長さでスパゲティ状に押し出
す。押し出し成形物および押し出し成形スクリーンの温
度は、35℃未満である(押し出し成形物D)。 e)押し出し成形物Dを、約800gのサブバッチでス
フェロナイザー(NICA Lab、S−320型)に
移し、700rpmで3/4〜2分間球状化する(湿潤ペ
レットE)。 f)シリンダー成形された湿潤ペレットEを、乾燥空気
供給源が装備された流動層型乾燥機(AEROMATI
C、MP−1型)に移し、ペレットの最終水分含量が低
くなるまで、35℃未満の流入空気温度で乾燥させる
(F)。 g)乾燥したペレットを、シーブ・インサート(sieve
insert)が0.50mmで、メッシュ・サイズが1.25
mmの角型ふるい(square sieve)で篩過する。サイズが
小さすぎる画分および大きすぎる画分を廃棄する。0.
5〜1.25mmの画分を、密封容器内に、THLペレッ
トとして収集する。以下の表1のペレットAを参照のこ
と。
合する。 a)180gのラウリル硫酸ナトリウムおよび300g
のポビドンを、攪拌により充分量の脱塩水に溶解させ
る。ビーカーを氷と水の混合物に浸すことにより、溶液
を約10〜15℃に冷却する(A)。 b)1,800gのTHL、3,120gの微結晶セル
ロース、および600gのデンプングリコール酸ナトリ
ウムを高速ミキサー(DIOSNA、P50型)に添加
し、低速位置「I」でミキサーおよびチョッパーで1分
間予備混合する(B)。 c)溶液Aを予備混合物Bに添加し、ミキサーおよびチ
ョッパーの位置を「I」にして2.5分間練合し、次に
チョッパーを位置「II」に設定する。3分後、チョッパ
ーの位置を再び1分間「I」に下げた後、材料をアウト
レット・バルブから取り出す。そのとき、温度は20℃
と25℃の間である。 d)材料を押し出し成形機に投入し、実施例1d)と同
様に処理する。 e)得られた押し出し成形物を、約800gのサブバッ
チで、回転型造粒装置および乾燥空気供給源が装備され
た流動層型乾燥機(AEROMATIC、MP−1型)
に移し、500rpmで3分間球状化する(E)。 f)シリンダー成形された湿潤ペレットEを、ペレット
の最終水分含量が低くなるまで、35℃未満の流入空気
温度で、同装置で乾燥させる(F)。 g)乾燥したペレットFを、シーブ・インサートが0.
50mmで、メッシュ・サイズが1.25mmの角型ふるい
で篩過する。サイズが小さすぎる画分および大きすぎる
画分を廃棄する。0.5〜1.25mmの画分を、密封容
器内に、THLペレットとして収集する。以下のペレッ
トBを参照のこと。ペレットAおよびペレットBの組成
を表1に示す。
同様にして調製した。
れかをタルクと混合し、ペレット充填ステーションが備
え付けられた装置でカプセルを調製するか(製剤C、
E)、または、ペレットAまたはBとスキムミルク粉
末、微結晶セルロース、およびタルクとの混合物を、サ
ッシェに充填する(製剤D)。同様の混合物を咀嚼錠へ
と圧縮する(製剤F)。最終投与形態C、D、E、Fの
組成を表3に示す。
製剤Cの詳細な組成を、表4に示す。
硫酸ナトリウムを水に溶解させる。 2.THL、微結晶セルロース、およびデンプングリコ
ール酸ナトリウムを10分間混合し、工程1の溶液と共
に造粒する。 3.顆粒を、30℃またはそれ未満で乾燥させ、#20
メッシュのスクリーンで篩過する。 4.顆粒を、#1硬ゼラチン・カプセルに充填する。
硫酸ナトリウムを水に溶解させる。 2.THL、無水ラクトース、およびデンプングリコー
ル酸ナトリウムを10分間混合し、工程1の溶液と共に
造粒する。 3.顆粒を、30℃またはそれ未満で乾燥させ、#20
メッシュのスクリーンで篩過する。 4.顆粒を、#1硬ゼラチン・カプセルに充填する。
した。本明細書を参照すれば、当業者は様々な別の実施
態様を認識するであろう。これらの改変は、本発明の範
囲および精神に含まれるものと見なす。本発明は、以下
の特許請求の範囲およびその等価物によってのみ限定さ
れる。
Claims (14)
- 【請求項1】 0.25mm〜2mmの平均直径を有する複
数の粒子からなる医薬組成物であって、各粒子がテトラ
ヒドロリプスタチンと、ポリビニルピロリドン、ラクト
ース、ポリビニルピロリドンとラクトースとの組み合わ
せ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒド
ロキシプロピルセルロースからなる群より選択される安
定剤と、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤と
からなり、粒子がペレットの形態である場合、各ペレッ
トが微結晶セルロースを含む、医薬組成物。 - 【請求項2】 粒子がペレットまたは顆粒であり、ペレ
ットまたは顆粒が0.5mm〜1.5mmの平均直径を有す
る、請求項1記載の組成物。 - 【請求項3】 組成物の少なくとも5重量%がポリビニ
ルピロリドンである、請求項2記載の組成物。 - 【請求項4】 安定剤がラクトースとポリビニルピロリ
ドンとの組み合わせであり、組成物の少なくとも3重量
%がポリビニルピロリドンである、請求項2記載の組成
物。 - 【請求項5】 薬学的に許容される賦形剤が、界面活性
剤、希釈剤、または崩壊剤である、請求項2記載の組成
物。 - 【請求項6】 薬学的に許容される賦形剤が界面活性剤
であり、界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムまたはジ
オクチルスルホスクシネート・ナトリウムである、請求
項5記載の組成物。 - 【請求項7】 薬学的に許容される賦形剤が希釈剤であ
り、希釈剤が微結晶セルロース、ショ糖、またはコーン
スターチである、請求項5記載の組成物。 - 【請求項8】 薬学的に許容される賦形剤が崩壊剤であ
り、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポ
リビニルピロリドン、クロス・カルメロース・ナトリウ
ム、または低置換ヒドロプロピルセルロースである、請
求項5記載の組成物。 - 【請求項9】 20重量%〜75重量%のテトラヒドロ
リプスタチン、3重量%〜60重量%の安定剤、および
10重量%〜60重量%の微結晶セルロースからなる、
請求項2記載の組成物。 - 【請求項10】 25重量%〜75重量%のテトラヒド
ロリプスタチン、20重量%〜60重量%の微結晶セル
ロース、1重量%〜10重量%のデンプングリコール酸
ナトリウム、1重量%〜8重量%のラウリル硫酸ナトリ
ウム、1重量%〜10重量%のポリビニルピロリドン、
および0重量%〜1重量%のタルクからなる、請求項9
記載の組成物。 - 【請求項11】 50重量%のテトラヒドロリプスタチ
ン、39重量%の微結晶セルロース、3重量%のデンプ
ングリコール酸ナトリウム、3重量%のラウリル硫酸ナ
トリウム、5重量%のポリビニルピロリドン、および
0.1重量%のタルクからなる、請求項10記載の組成
物。 - 【請求項12】 単位投与形態である、請求項1、2お
よび9〜11のいずれか1項記載の組成物。 - 【請求項13】 120mgのテトラヒドロリプスタチ
ン、93.6mgの微結晶セルロース、7.2mgのデンプ
ングリコール酸ナトリウム、約7.2mgのラウリル硫酸
ナトリウム、12mgのポリビニルピロリドン、および
0.24mgのタルクからなる、請求項1記載の組成物。 - 【請求項14】 単位投与形態である、請求項13記載
の組成物。
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EP98/00395 | 1998-01-24 | ||
EP09/003137 | 1998-01-24 |
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- 1999-01-05 JP JP11000426A patent/JP3059149B2/ja not_active Expired - Lifetime
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