PL203578B1

PL203578B1 - Kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number: PL203578B1
Application number: PL330972A
Authority: PL
Inventors: Hargovindas Shah Navnit; Zeller Max
Original assignee: F Hoffmannla Roche Ag
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-01-24
Publication date: 2009-10-30

Description

Opis wynalazku Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawieraj acej tetrahydrolipstatyn e. Tetrahydrolipstatyna („THL”) jest inhibitorem lipazy trzustkowej i jest znana pod nazw a rodzajo- w a orlistat. Zastosowanie THL jako leku, szczególnie jako srodka przeciw oty losci, oraz kompozycji farmaceutycznych zawieraj acych THL jako srodek aktywny wskazano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4598089. Z uwagi na nisk a temperatur e topnienia, tj. oko lo 44°C, THL ulega zarówno hydrolitycznemu jak i termicznemu rozk ladowi, zw laszcza podczas przechowywania w wilgotnej atmosferze lub w suchej atmosferze w temperaturze powy zej 35°C. Ponadto, typowych postaci dawkowania takich jak wymie- nione w opisie patentowym US 4598089, np. tabletek lub twardych kapsu lek zelatynowych, nie daje sie latwo wytwarza c z mieszanki proszkowej lub typow a metod a granulowania na mokro, a to z uwagi na zjawisko scierania wierzchniej warstwy i przywierania podczas prasowania tabletek lub kapsu lko- wania. Wyst epuje zatem zapotrzebowanie na kompozycje i postacie dawkowania zawieraj ace THL, które by lyby trwa le w warunkach wilgoci i podwy zszonej temperatury podczas produkcji i przechowywania. Nieoczekiwanie odkryto warunki, w których peletki zawieraj ace tetrahydrolipstatyn e, poliwinylo- pirolidon i celuloz e mikrokrystaliczn a minimalizuj a zjawisko przywierania i scierania wierzchniej war- stwy wyst epuj ace podczas prasowania tabletek lub kapsu lkowania. Tabletki zawieraj ace tetrahydrolipstatyn e, poliwinylopirolidon jako stabilizator i celuloz e mikro- krystaliczn a jako rozczynnik s a znane z opisu patentowego PL 175997. Ten opis patentowy nie zawie- ra jednak zadnych informacji o granulatach stosowanych do wytwarzania tabletek na masow a skal e, ani zadnych sugestii jak rozwi aza c problem techniczny le zacy u podstaw niniejszego wynalazku. Stabilne preparaty tetrahydrolipstatyny zawieraj ace jako rozczynnik celuloz e mikrokrystaliczn a s a znane tak ze z opisu patentowego US 5540917. Ani PL 175997 ani US 5540917 nie ujawniaj a krytycznej roli wielko sci peletek ani wymogu obecno sci wszystkich sk ladników w ka zdej z peletek. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, która sk lada si e z wielu peletek maj acych przeci etn a srednic e od 0,5 mm do 1,5 mm, gdzie ka zda peletka zawiera od 20% do 75% wagowych tetrahydrolipstatyny, jako stabilizator od 1% do 10% wagowych poliwinylopirolidonu, jako farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik od 1% do 8% wagowych laurylosiarczanu sodu oraz od 10% do 60% wagowych celulozy mikrokrystalicznej.{1} Przeci etna srednica peletek w kompozycji wed lug wynalazku wynosi od 0,5 do 1,5 mm. Sredni- ce podawane w niniejszym opisie s a srednicami przeci etnymi. Chocia z korzystnie wszystkie peletki leza w podanych zakresach wymiarów, to dopuszcza si e obecno sc bardzo ma lych lub sladowych ilo- sci peletek mniejszych lub wi ekszych. Okre slenie „stabilizator” odnosi si e do srodka maj acego szybko sc poch laniania wilgoci wi eksz a ni z szybko sc poch laniania wilgoci przez THL. Taki stabilizator opó znia rozk lad hydrolityczny THL. Korzystnie, stabilizator ma zawarto sc wilgoci wi eksz a ni z piec procent (5%) przy wilgotno sci wzgl ednej pi ecdziesiat procent (50%). Dobór stabilizatora posiadaj acego powy zsze w la sciwo sci le zy w zakresie umiejetno sci specjalisty czytaj acego niniejszy opis. Przyk lady takich stabilizatorów obejmuj a mi edzy innymi hydroksypropylometyloceluloz e, hydroksypropyloceluloz e, poliwinylopirolidon i laktoz e. Oprócz stabilizatorów, w tym poliwinylopirolidonu (koniecznie w peletkach wed lug niniejszego wynalazku) i ewentualnie laktozy, kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku zawiera inne roz- czynniki takie jak srodki rozcie nczaj ace, np. celuloz e mikrokrystaliczn a (koniecznie w peletkach we- d lug niniejszego wynalazku) i ewentualnie sacharoz e; srodki wiaz ace, np. past e skrobiow a; surfaktan- ty, np. laurylosiarczan sodu (koniecznie w peletkach wedlug niniejszego wynalazku) i ewentualnie dioktylosulfobursztynian sodu; i/lub substancje powoduj ace rozpad, np. sól sodow a glikolanu skrobi. Peletki mog a tak ze zawiera c triglicerydy oraz skrobi e kukurydzian a jako rozcie nczalnik i substancj e powoduj ac a rozpad. W kompozycji wed lug niniejszego wynalazku farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik mo ze stanowi c surfaktant, rozcie nczalnik lub substancja powoduj aca rozpad.{2} W szczególno sci, farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik mo ze stanowi c surfaktant, szcze- gólnie laurylosiarczan sodu (koniecznie w peletkach wed lug niniejszego wynalazku) i ewentualnie dioktylosulfobursztynian sodu.{3}PL 203 578 B1 3 Ponadto farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik mo ze stanowi c rozcie nczalnik, szczególnie celuloza mikrokrystaliczna (koniecznie w peletkach wed lug niniejszego wynalazku) i ewentualnie sa- charoza lub skrobia kukurydziana.{4} W korzystnych wariantach wykonania wynalazku farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik stanowi substancja powoduj aca rozpad, szczególnie glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwinylopi- rolidon, sól sodowa kroskarmelozy lub nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza.{5} W korzystnym wariancie wykonania wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera 25% do 75% wagowych tetrahydrolipstatyny, od 20% do 60% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 1% do 10% wagowych glikolanu sodowego skrobi, od 1% do 8% wagowych laurylosiarczanu sodu, od 1% do 10% wagowych poliwinylopirolidonu i od 0% do 1% wagowych talku.{6} Jeszcze korzystniej, taka kompozycja farmaceutyczna zawiera 50% wagowych tetrahydrolipsta- tyny, 39% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 3% wagowych glikolanu sodowego skrobi, 3% wa- gowych laurylosiarczanu sodu, 5% wagowych poliwinylopirolidonu i 0,1% wagowych talku.{7} Korzystnie kompozycja wed lug wynalazku wyst epuje w postaci dawki jednostkowej.{8} W korzystnym wariancie wykonania wynalazku kompozycja farmaceutyczna zawiera 120 mg te- trahydrolipstatyny, 93,6 mg celulozy mikrokrystalicznej, 7,2 mg glikolanu sodowego skrobi, 7,2 mg laurylosiarczanu sodu, 12 mg poliwinylopirolidonu i 0,24 mg talku.{9} Najkorzystniej taka kompozycja wyst epuje w postaci dawki jednostkowej.{10} Takie kompozycje s a chemicznie trwa le i mog a by c stosowane do szybkiego kapsu lkowania maszynowego, czemu nie towarzyszy zjawisko przywierania i scierania wierzchniej warstwy. Peletki wytwarza si e korzystnie przez przeciskanie wilgotnej masy, a nast epnie sferonizacj e. Mo zna je tak ze wytwarza c przez granulowanie na wiruj acym talerzu w urz adzeniu ze z lo zem fluidal- nym, metod a aglomeracyjnego granulowania w urz adzeniu z talerzem nachylonym lub w mieszalni- kach o wysokim scinaniu. Sposób wytwarzania peletek jest znany sam przez si e. Patrz, np. J.W. Conine i H.R. Hadley, D & CI, kwiecie n 1970, str. 38-41: Small Solid Pharmaceutical Spheres; A.D. Reynold, Manufacturing Chemist & Aerosol News, czerwiec 1970, str. 40-43: A new technique for production of spherical parti- cles; C.W. Woodruff i N.O. Nuessle, J. Pharm. Sci. 61 (5), str. 787-790 (1972): Effect of Processing Variables on Particles obtained by Extrusion-Spheronization Processing; i H.J. Malinowski i W.E. Smith, J. Pharm. Sci. 64 (10), str. 1688-1692 (1975); Use of Factorial Design to Evaluate Granulations Prepared by Spheronization. Typowo sposób peletyzacji przez przet laczanie i sferonizacj e obejmuje nast epuj ace operacje jednostkowe: - zwil zanie i zagniatanie sproszkowanej masy zawieraj acej aktywn a substancj e THL i dodatko- we rozczynniki z w la sciwym, g lównie wodnym roztworem odpowiedniego srodka wiaz acego w celu uzyskania wilgotnej masy o konsystencji pasty. Alternatywnie, srodek wiaz acy mo ze znajdowa c si e w mieszance proszkowej przed zwil zaniem i zagniataniem; - przet laczanie tej zwil zonej masy w odpowiednim urz adzeniu (wyt laczarka) przez niewielkie otwory perforowanej p lyty w celu uzyskania wilgotnych nitek podobnych do spaghetti. Srednica otwo- rów mo ze zmienia c si e w szerokich granicach, np. pomi edzy 0,4 i 1,0 mm, zgodnie ze specyfik a wy- twarzanego produktu. - rozrywanie tych nitek na krótkie kawa lki, które w tym czasie formowane s a w bardziej lub mniej kuliste peletki przy pomocy szybko wiruj acego talerza o ukszta ltowanej powierzchni w pionowym cy- lindrze (sferonizatora). - suszenie wilgotnych kulek w dowolnej przydatnej suszarce, np. suszarce ze z lo zem fluidalnym lub suszarce tacowej. - ewentualnie, wysuszone kulki mo zna frakcjonowa c do frakcji o odpowiednim wymiarze lub z g lównego materia lu mo zna oddziela c cz astki za ma le lub za du ze w odpowiednim procesie przesie- wania lub klasyfikacji. Korzystnie, w ca lym procesie utrzymuje si e temperatur e poni zej 35°C. Zawieraj ace te peletki preparaty farmaceutyczne lub kompozycje do podawania doustnego mo zna po prostu umieszcza c w pojemniku z PCW, z którego peletki mo zna pobiera c miark a do dozowania. Innymi doustnymi postaciami dawkowania s a torebki, w których umieszczono peletki, same lub razem z odpowiednimi rozczynnikami takimi jak odt luszczone mleko w proszku, celuloza mikrokrystaliczna, sól sodowa karboksymetylocelulozy i talk, z wytworzeniem proszku do odtwarza- nia sk ladu. Inn a mo zliwo sci a jest osadzanie peletki w stanowi acym pod lo ze rozczynniku, np. celulo-PL 203 578 B1 4 zie mikrokrystalicznej, a nast epnie prasowanie tabletki, szczególnie tabletki do zucia. Peletki mo zna tak ze wprowadza c do kapsu lek, np. twardych kapsu lek zelatynowych. Nast epuj ace przyk lady ilustruj a wynalazek, lecz w zadnej mierze nie ograniczaj a jego zakresu. P r z y k l a d 1 Wytwarzanie peletek Nast epuj acy przepis dotyczy partii 4,0 kg peletek. a) 120 g laurylosiarczanu sodu i 200 g poliwinylopirolidonu (Povidone) rozpuszcza si e miesza- jac w wodzie zdemineralizowanej (q.s.). Roztwór ozi ebia si e do temperatury 10-15°C (roztwór A). b) 2000 g THL, 1560 g celulozy mikrokrystalicznej i 120 g glikolanu sodowego skrobi wprowa- dza sie do szybkoobrotowego mieszalnika (DIOSNA, typ P50) i przy ustawieniu ma lej szybko sci „I” mieszalnika i rozdrabniacza miesza wst epnie przez 1 minut e (mieszanka wst epna B). c) Roztwór A wprowadza si e do mieszanki wst epnej B i zagniata przez 2,5 minuty przy ustawie- niu „I” mieszalnika i rozdrabniacza, po czym w lacza sie ustawienie „II” rozdrabniacza. Po up lywie 3 minut ustawienie rozdrabniacza ponownie zmniejsza si e do „I” na okres 1 minuty, po czym materia l odprowadza si e zaworem wylotowym; jego temperatura wynosi wówczas pomi edzy 20 i 25°C. d) Materia l wprowadza si e do wyt laczarki (NICA Lab, typ E-140). Wyt laczarka zaopatrzona jest w sito 0,8 mm nominalnego wymiaru mesh i grubo sci 1,0 mm; sito znajduje si e wewn atrz urz adzenia ch lodz acego. Material wyt lacza si e w kszta lcie spaghetti o odpowiedniej d lugo sci. Temperatury wyt la- czanego materia lu i sita wyt laczarki wynosz a poni zej 35°C (wyt laczany materia l D). e) Wyt loczony materia l D przenosi si e w partiach po oko lo 800 g do sferonizatora (NICA Lab typ S-320) i poddaje si e sferonizacji przez 3/4 - 2 minuty przy 700 obrotach na minut e (wilgotne peletki E). f) Cylindryczne, wilgotne peletki E przenosi si e do suszarki ze z lo zem fluidalnym (AEROMATIC, typ MP-1), zaopatrzonej w doprowadzenie suchego powietrza i suszy si e dop lywaj acym powietrzem w temperaturze poni zej 35°C do ma lej ko ncowej zawarto sci wilgoci peletek (F). g) Wysuszone peletki przesiewa si e przez kwadratowe sito o wk ladkach przesiewaj acych o wymiarze mesh 0,50 mm i 1,25 mm; frakcje podziarna i nadziarna odrzuca si e; frakcje 0,5-1,25 mm zbiera si e w szczelnie zamkni etych pojemnikach jako peletki THL. Patrz peletki A w poni zszej Tablicy 1. P r z y k l a d 2 Wytwarzanie peletek Nast epuj acy przepis dotyczy partii 6,0 kg peletek. a) 180 g laurylosiarczanu sodu i 300 g Povidone rozpuszcza si e w wodzie zdemineralizowanej (q.s.) z zastosowaniem mieszad la. Roztwór ozi ebia si e do temperatury oko lo 10-15°C wprowadzaj ac do zlewki z mieszanin a lodu i wody (A). b) 1800 g THL, 3120 g celulozy mikrokrystalicznej i 600 g glikolanu sodowego skrobi wprowa- dza sie do szybko obrotowego mieszalnika (DIOSNA, typ P50) i przy ustawieniu ma lej szybko sci „I” mieszalnika i rozdrabniacza miesza wst epnie przez 1 minut e (B). c) Roztwór A dodaje si e do mieszanki wst epnej B i zagniata przez 2,5 minuty przy ustawieniu „I” mieszalnika i rozdrabniacza, po czym w lacza si e ustawienie „II” rozdrabniacza. Po 3 minutach usta- wienie rozdrabniacza ponownie zmniejsza si e do „I” na okres 1 minuty, nast epnie materia l odprowa- dza si e zaworem wylotowym; jego temperatura wynosi wówczas pomi edzy 20 i 25°C (C). d) Materia l wprowadza si e do wyt laczarki i poddaje obróbce jak w Przyk ladzie 1d). e) Uzyskany materia l wyt loczony przenosi si e w partiach po oko lo 800 g do suszarki ze z lo zem fluidalnym (AEROMATIC, typ MP-1), wyposa zonej w urz adzenie do granulacji obrotowej i doprowa- dzenie suchego powietrza i poddaje si e sferonizacji przez 3 minuty przy 500 obrotach na minut e (E). f) Cylindryczne, wilgotne peletki E suszy si e nast epnie w takiej samej aparaturze dop lywaj a- cym powietrzem w temperaturze poni zej 35°C, do ma lej ko ncowej zawarto sci wilgoci peletek (F). g) Wysuszone peletki F przesiewa si e przez kwadratowe sito o wk ladkach przesiewaj acych o wymiarze mesh 0,50 mm i 1,25 mm; frakcje podziarna i nadziarna odrzuca si e; frakcje 0,5-1,25 mm zbiera si e w szczelnie zamkni etych pojemnikach jako peletki THL. Patrz poni zej peletki B. Sk lady peletek A i peletek B podano w Tablicy 1:PL 203 578 B1 5 T a b l i c a 1 Sk lad peletek (w % wagowych) A B Lek aktywny: Drobno zmielona THL 50,0 30,0 Rozczynniki Celuloza mikrokrystaliczna 39,0 52,0 Glikolan sodowy skrobi 3,0 10,0 Laurylosiarczan sodu 3,0 3,0 Povidone 5,0 5,0 Ogó lem 100,0 100,0 P r z y k l a d 3 Wytwarzanie peletek Peletki o nast epuj acych sk ladach wytworzono w sposób podobny jak peletki A i B: T a b l i c a 2 Preparat peletek (w % wagowych) F1 F2 F3 F4 F5 F6 THL 29,1 30,2 50 50 50 50 Laktoza 33,5 34,0 7 21 12 Celuloza mikrokrystaliczna 23,6 20,8 36 19,5 21 41 Glikolan sodowy skrobi 9,1 9,4 3 3 9,5 3 Laurylosiarczan sodu 1,1 1,1 1 1 3 1 (Povidone) poliwinylopirolidon 3,6 4,5 3 3 4,5 5 Trigliceryd o la ncuchu sredniej d lugo sci 2,5 P r z y k l a d 4 Wytwarzanie ko ncowych postaci dawkowania Albo peletki A lub B (wed lug powy zszych Przyk ladów 1 i 2) miesza si e z talkiem i kapsu lkuje w urz adzeniu wyposa zonym w stanowisko do nape lniania peletkami (preparaty C, E); albo mieszanin a peletek A lub B ze mlekiem odt luszczonym w proszku, celuloz a mikrokrysta- liczn a i talkiem nape lnia si e torebki (preparat D). Podobn a mieszanin e prasuje si e na tabletki do zucia (preparat F). Ko ncowe sk lady postaci dawkowania C, D, E, F podano w Tablicy 3. T a b l i c a 3: Ko ncowe sk lady postaci dawkowania (w mg na dawk e) Preparat C D E F 1 2 3 4 5 6 Ko ncowa zawarto sc leku aktywnego 120,0 60,0 30,0 30,0 mg Lek aktywny w postaci peletek Peletki A 240,0 120,0 -- -- mg Peletki B -- -- 100,0 100,0 mg Rozczynniki Mleko odt luszczone w proszku (granulat) 3875,0 mgPL 203 578 B1 6 cd. tabeli 3 1 2 3 4 5 6 Celuloza mikrokrystaliczna + sól sodowa karboksymetylocelulozy (typu AVICEL RC) 1000,0 mg Celuloza mikrokrystaliczna 1888,0 mg Talk 0,24 0,5 0,1 2,0 mg Stearynian magnezu 10,0 mg Preparat C D E F Ca lkowita masa wype lnienia twardych kapsu lek zelatynowych 240,24 100,1 mg Ca lkowita masa wype lnienia torebek 5000,0 mg Masa tabletki do zucia 2000,0 mg Szczegó lowy sk lad preparatu C dla kapsu lek wype lnionych peletkami A podano w Tablicy 4: T a b l i c a 4: Wielko sc partii produkcyjnej = 160,160 kg = 666666 kapsu lek Masa wype lnienia = 240,24 mg Sk ladnik Ilo sc mg/kapsu lke 666666 kapsu lek zawiera (kg) THL 120,00 80,000 Celuloza mikrokrystaliczna (AVICEL PH-101) 93,60 62,400 Glikolan sodowy skrobi (PRIMOJEL) 7,20 4,800 Laurylosiarczan sodu 7,20 4,800 Poliwinylopirolidon (Povidone) (K-30) 12,00 8,000 Talk 0,24 0,160 Ogó lem 240,24 160,160 P r z y k l a d 5 Wytwarzanie granulek i preparatów zawieraj acych THL Sk ladnik mg/kapsu lke 1. THL 120 2. Celuloza mikrokrystaliczna 93,6 3. Glikolan sodowy skrobi 7,2 4. Poliwinylopirolidon 12,0 5. Laurylosiarczan sodu 7,2 Ogó lem 240,00 1. Poliwinylopirolidon i laurylosiarczan sodu rozpuszcza si e w wodzie. 2. THL, celuloz e mikrokrystaliczn a i glikolan sodowy skrobi miesza si e przez 10 minut i granulu- je z roztworem wed lug etapu 1. 3. Granulki osusza si e w temperaturze 30°C lub ni zszej i przepuszcza przez sito # 20 mesh. 4. Granulki wprowadza si e do twardej zelatynowej kapsu lki #1. P r z y k l a d 6 Wytwarzanie granulek i preparatów zawieraj acych THLPL 203 578 B1 7 Sk ladnik mg/kapsu lke 1. THL 120 2. Bezwodna laktoza 93,6 3. Glikolan sodowy skrobi 7,2 4. Poliwinylopirolidon 12,0 5. Laurylosiarczan sodu 7,2 Ogó lem 240,00 1. Poliwinylopirolidon i laurylosiarczan sodu rozpuszcza si e w wodzie. 2. THL, bezwodn a laktoz e i glikolan sodowy skrobi miesza si e przez 10 minut i granuluje z roz- tworem wed lug etapu 1. 3. Granulki osusza si e w temperaturze 30°C lub ni zszej i przepuszcza przez sito # 20 mesh. 4. Granulki wprowadza si e do twardej zelatynowej kapsu lki #1. Wynalazek opisano pod k atem jego korzystnych rozwi aza n. W trakcie czytania opisu fachowcy dostrzeg a mo zliwo sc ró znych rozwi aza n alternatywnych. Uwa za si e, ze te odmiany powinny by c trak- towane jako obj ete s a zakresem i my sl a przewodni a wynalazku, który powinien by c ograniczony tylko zastrze zeniami patentowymi i ich równowa znikami. PL

Claims

Zastrze zenia patentowe 1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze sk lada si e z wielu peletek maj acych prze- cietn a srednic e od 0,5 mm do 1,5 mm, gdzie ka zda peletka zawiera od 20% do 75% wagowych tetra- hydrolipstatyny, jako stabilizator od 1% do 10% wagowych poliwinylopirolidonu, jako farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik od 1% do 8% wagowych laurylosiarczanu sodu oraz od 10% do 60% wago- wych celulozy mikrokrystalicznej.
2. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze farmaceutycznie dopuszczalny rozczyn- nik stanowi surfaktant, rozcie nczalnik lub substancja powoduj aca rozpad.
3. Kompozycja wed lug zastrz. 2, znamienna tym, ze farmaceutycznie dopuszczalny rozczyn- nik stanowi surfaktant, szczególnie laurylosiarczan sodu lub dioktylosulfobursztynian sodu.
4. Kompozycja wed lug zastrz. 2, znamienna tym, ze farmaceutycznie dopuszczalny rozczyn- nik stanowi rozcie nczalnik, szczególnie celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza lub skrobia kukurydziana.
5. Kompozycja wed lug zastrz. 2, znamienna tym, ze farmaceutycznie dopuszczalny rozczyn- nik stanowi substancja powoduj aca rozpad, szczególnie glikolan sodowy skrobi, usieciowany poliwiny- lopirolidon, sól sodowa kroskarmelozy lub nisko podstawiona hydroksypropyloceluloza.
6. Kompozycja wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera 25% do 75% wagowych tetrahy- drolipstatyny, od 20% do 60% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, od 1% do 10% wagowych gliko- lanu sodowego skrobi, od 1% do 8% wagowych laurylosiarczanu sodu, od 1% do 10% wagowych poliwinylopirolidonu i od 0% do 1% wagowych talku.
7. Kompozycja wed lug zastrz. 6, znamienna tym, ze zawiera 50% wagowych tetrahydrolipsta- tyny, 39% wagowych celulozy mikrokrystalicznej, 3% wagowych glikolanu sodowego skrobi, 3% wa- gowych laurylosiarczanu sodu, 5% wagowych poliwinylopirolidonu i 0,1% wagowych talku.
8. Kompozycja wed lug zastrz. 1 albo 6 albo 7, znamienna tym, ze wyst epuje w postaci dawki jednostkowej.
9. Kompozycja farmaceutyczna wed lug zastrz. 1, znamienna tym, ze zawiera 120 mg tetra- hydrolipstatyny, 93,6 mg celulozy mikrokrystalicznej, 7,2 mg glikolanu sodowego skrobi, 7,2 mg laury- losiarczanu sodu, 12 mg poliwinylopirolidonu i 0,24 mg talku.
10. Kompozycja wed lug zastrz. 9, znamienna tym, ze wyst epuje w postaci dawki jednostkowej.PL 203 578 B1 8 Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL