ES2346651T3 - Formulacion de liberacion controlada que tramadol formulacion de liberacion controlada que contiene tramadol. - Google Patents

Abstract

Uso de tramadol en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para una administración oral de una vez al día, en el que (a) la preparación contiene entre un 1 y un 80% peso/peso de por lo menos un polímero hidrófilo, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presenta la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el Método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando una detección UV a 270 nm: entre un 0 y un 30% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora, entre un 0 y un 40% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas, entre un 3 y un 55% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas, entre un 10 y un 65% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas, entre un 20 y un 75% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas, entre un 30 y un 88% (en peso) de tramadol liberado después de 16 horas, entre un 50 y un 100% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas, más de un 80% (en peso) de tramadol liberado después de 36 horas; o (b) la preparación de liberación controlada comprende un tramadol o una sal del mismo incorporados en una matriz de liberación normal, que es un esferoide que comprende el tramadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente esferonizante, presentando el esferoide un recubrimiento de liberación controlada seleccionado de entre ceras insolubles en agua, polimetacrilatos insolubles en agua y celulosa insoluble en agua.

Description

Formulación de liberación controlada que contiene tramadol.

La presente invención se refiere al uso de tramadol en la fabricación de una preparación de liberación controlada para su administración oral una vez al día, según se reivindica en la presente reivindicación 1.

El tramadol, que tiene el nombre químico (+)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol, es un analgésico opioide oralmente activo. Las preparaciones de liberación convencionales en forma de cápsulas, gotas y supositorios que contienen tramadol, o más particularmente su sal clorhidrato, han estado disponibles comercialmente durante muchos años para ser usadas en el tratamiento del dolor de moderado a severo. No obstante, dichas preparaciones no proporcionan una liberación controlada del tramadol. Por otra parte, a pesar de que el tramadol se usa desde hace tiempo, en la bibliografía ni siquiera se han descrito previamente preparaciones de liberación controlada para administración oral que contienen tramadol como ingrediente activo.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una preparación oral de tramadol de liberación controlada, adecuada para una administración de por lo menos cada doce horas (por ejemplo, de hasta cada veinticuatro horas) para el tratamiento del dolor.

Por esta razón, la presente invención proporciona una preparación de liberación controlada que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para administración oral.

Las sales de tramadol farmacéuticamente aceptables, adecuadas para ser usadas según la presente invención son las correspondientes conocidas convencionalmente en la técnica tales como sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Particularmente, se prefiere la sal clorhidrato.

Una preparación de liberación controlada según la presente invención es aquella que consigue una liberación lenta de un fármaco durante un periodo de tiempo prolongado, alargando de este modo la duración de la acción del fármaco con respecto a la conseguida por administración convencional. Preferentemente, dicha preparación mantiene una concentración del fármaco en la sangre dentro del intervalo terapéutico durante 12 horas o más.

Los presentes inventores han descubierto que, para permitir la liberación controlada de tramadol durante al menos un periodo de doce horas siguientes a su administración oral, la velocidad de liberación in vitro se corresponde, preferentemente, con la siguiente proporción en % de tramadol liberado:

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1

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Otra preparación preferida, especialmente apropiada para una dosificación de dos veces al día, tiene una velocidad de liberación in vitro correspondiente a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:

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2

Todavía otra preparación preferida, particularmente apropiada para una dosificación de una vez al día, tiene una velocidad de liberación in vitro correspondiente a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:

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3

Una preparación aún más preferida según la invención, también particularmente apropiada para una dosificación de una vez al día, presenta una relación de liberación in vitro correspondiente a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:

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4

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Más preferentemente, una preparación para una dosificación de una vez al día presenta una velocidad de liberación in vitro sustancialmente como sigue:

5

Otra velocidad de disolución preferida in vitro al producirse la liberación de la preparación de liberación controlada para una administración de dos veces al día según la invención, está entre el 5 y el 50% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora, entre el 10 y el 75% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas, entre el 20 y el 95% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas, entre el 40 y el 100% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas, más del 50% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas, más del 70% (en peso) liberado después de 18 horas y más del 80% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas.

Además, en el caso de una preparación de liberación controlada para una administración de dos veces al día, se prefiere que después de 8 horas tras la administración oral, se absorba in vivo entre el 70 y el 95% (en peso) de tramadol, que después de 10 horas se absorba entre el 77 y el 97% (en peso) de tramadol y que después de 12 horas se absorba entre el 80 y el 100% (en peso) de tramadol.

Una formulación según la invención, adecuada para una dosificación de dos veces al día puede tener una tmax de entre 1,5 y 8 horas, preferentemente entre 2 y 7 horas, y un valor de W_{50} comprendido en el intervalo de 7 a 16 horas.

Una formulación según la invención, adecuada para una dosificación de una vez al día puede tener una tmax en el intervalo de 3 a 6 horas, preferentemente de 4 a 5 horas y un valor de W_{50} en el intervalo de 10 a 33 horas.

El parámetro W_{50} define la anchura del perfil plasmático en el 50% de Cmax, es decir, el tiempo durante el cual las concentraciones plasmáticas son iguales a o mayores que el 50% de la concentración de pico. El parámetro se determina mediante interpolación lineal de los datos observados y representa la diferencia en tiempo entre el primer (o único) cruce de sentido ascendente y el último (o único) cruce de sentido descendente en el perfil plasmático.

A no ser que se especifique lo contrario, las velocidades de liberación in vitro mencionadas en el presente documento son las correspondientes obtenidas a través de mediciones usando el Método de las Paletas de la Ph. Eur. (Farmacopea Europea) a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando la detección UV a 270 nm.

La preparación de liberación controlada según la invención contiene preferentemente una cantidad analgésicamente eficaz de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de forma adecuada en el intervalo de entre 50 y 800 mg, especialmente 100, 200, 300, 400 a 600 mg (calculado como clorhidrato de tramadol) por unidad de dosificación.

La preparación de liberación controlada según la invención se puede presentar, por ejemplo, en forma de gránulos, esferoides, pellets, multipartículas, cápsulas, comprimidos, sobres, suspensiones de liberación controlada, o en cualquier otra forma de dosificación adecuada que incorpore dichos gránulos, esferoides, pellets o multipartículas.

El ingrediente activo de la preparación según la invención se puede incorporar de forma adecuada en una matriz. Ésta puede ser cualquier matriz que proporcione tramadol de liberación controlada durante por lo menos un periodo de doce horas y que proporcione preferentemente velocidades de disolución in vitro y velocidades de absorción in vivo del tramadol dentro de los intervalos especificados anteriormente. Preferentemente, la matriz es una matriz de liberación controlada. Como alternativa, se pueden usar matrices de liberación normal que tengan un recubrimiento que proporcione la liberación controlada del ingrediente activo.

Los materiales adecuados para su inclusión en una matriz de liberación controlada incluyen

(a)

Polímeros hidrófilos o hidrófobos, tales como gomas, éteres de celulosa, resinas acrílicas y materiales derivados de proteínas. De estos polímeros, se prefieren los éteres de celulosa, especialmente alquilcelulosas. La preparación puede contener convenientemente entre un 1% y un 80% (en peso) de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos.

(b)

Hidrocarburos sustituidos o no sustituidos, digeribles, de cadena larga (C_{8}-C_{50}, especialmente C_{12}-C_{40}), tales como ácidos grasos, alcoholes grasos, gliceril ésteres de ácidos grasos, ceras y aceites minerales y vegetales. Se prefieren hidrocarburos con un punto de fusión desde 25 a 90ºC. De estos materiales de hidrocarburos de cadena larga, se prefieren los alcoholes grasos (alifáticos). La preparación puede contener adecuadamente hasta un 60% (en peso) de al menos un hidrocarburo de cadena larga, digerible.

(c)

Polialquilenglicoles. La preparación puede contener adecuadamente hasta un 60% (en peso) de uno o más polialquilenglicoles.

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Una de las matrices de liberación controlada particularmente adecuada comprende una o más alquilcelulosas y uno o más alcoholes alifáticos C_{12}-C_{36}. La alquilcelulosa es preferentemente alquil celulosa C_{1}-C_{6}, especialmente etil celulosa. La preparación de liberación controlada según la invención contiene preferentemente entre el 1 y el 20% (en peso), especialmente entre el 2 y el 15% (en peso) de una o más alquilcelulosas.

El alcohol alifático puede ser adecuadamente alcohol láurico, alcohol miristílico o alcohol estearílico aunque preferentemente es alcohol cetílico o más preferentemente alcohol cetoestearílico. La preparación de liberación controlada contiene de forma adecuada entre el 5 y el 30% (en peso) de alcohol alifático, especialmente entre el 10 y el 25% (en peso) de alcohol alifático.

Opcionalmente, la matriz de liberación controlada también puede contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables los cuales son convencionales en la técnica farmacéutica tales como diluyentes, lubricantes, aglutinantes, medios auxiliares de granulación, colorantes, aromatizantes, surfactantes, reguladores del pH, antiadherentes y mejoradores de la fluxibilidad, por ejemplo, sebacato de dibutilo, hidróxido amónico, ácido oleico y sílice coloidal.

La preparación de liberación controlada según la invención se puede recubrir de forma adecuada con una película usando cualquier material de recubrimiento pelicular convencional en la técnica farmacéutica. Preferentemente, se usa un recubrimiento pelicular acuoso.

Como alternativa, la preparación de liberación controlada según la invención puede comprender una matriz de liberación normal que tenga un recubrimiento de liberación controlada. Preferentemente, la preparación comprende esferoides recubiertos pelicularmente que contienen el ingrediente activo y un agente esferonizante.

El agente esferonizante puede ser cualquier material farmacéuticamente aceptable, adecuado, el cual se pueda esferonizar junto con el ingrediente activo para formar esferoides. Uno de los agentes esferonizantes preferidos es la celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina usada puede ser adecuadamente, por ejemplo, Avicel PH 101 ó Avicel PH 102 (Marcas Comerciales, FMC Corporation).

Opcionalmente, los esferoides pueden contener otros ingredientes farmacéuticamente aceptables convencionales en la técnica farmacéutica tales como aglutinantes, agentes de carga y colorantes. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen polímeros hidrosolubles, hidroxialquil celulosas hidrosolubles tales como hidroxipropilcelulosa o polímeros insolubles en agua (los cuales también pueden contribuir a las propiedades de liberación controlada) tales como polímeros o copolímeros acrílicos, por ejemplo, etilcelulosa. Entre los agentes de carga adecuados se incluye lactosa.

Los esferoides se recubren con un material que permite la liberación del ingrediente activo a una velocidad controlada en un medio acuoso. Entre los materiales de recubrimiento de liberación controlada adecuados se incluyen ceras insolubles en agua y polímeros tales como polimetacrilatos (por ejemplo polímeros Eudragit, marca registrada) o celulosas insolubles en agua, en particular, etil celulosa. Opcionalmente, se pueden incluir polímeros hidrosolubles tales como polivinilpirrolidona o celulosas hidrosolubles tales como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa. Opcionalmente, se pueden añadir otros agentes hidrosolubles tales como polisorbato 80.

Alternativamente, el fármaco se puede aplicar como recubrimiento sobre perlas non-pareil inertes y las perlas cargadas con el fármaco se pueden recubrir con un material que permita el control de la liberación del ingrediente activo al medio acuoso.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un proceso para preparar una preparación de liberación controlada según la presente invención, que comprende la incorporación de tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en una matriz de liberación controlada, por ejemplo

(a)

granulando una mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y una o más alquilcelulosas,

(b)

mezclando los gránulos que contienen alquilcelulosa con uno o más alcoholes alifáticos C_{12-36}; y opcionalmente

(c)

conformando y comprimiendo los gránulos, y, si se desea, aplicando un recubrimiento pelicular; o

(d)

granulando una mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, lactosa y una o más alquilcelulosas con uno o más alcoholes alifáticos C_{12-36}; y, opcionalmente,

(e)

conformando y comprimiendo los gránulos, y, si se desea, aplicando un recubrimiento pelicular.

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La preparación de liberación controlada según la invención también se puede preparar en forma de esferoides recubiertos pelicularmente

(a)

granulando la mezcla que comprende tramadol o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente esferonizante;

(b)

extruyendo la mezcla granulada para proporcionar una mezcla extruída;

(c)

esferonizando la mezcla extruída hasta que se formen esferoides; y

(d)

recubriendo los esferoides con un recubrimiento pelicular.

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Una forma preferida de dosis unitaria según la invención comprende una cápsula llenada con partículas de liberación controlada que comprenden esencialmente el ingrediente activo, un vehículo o diluyente fundible hidrófobo y opcionalmente un modificador hidrófilo de la liberación. En particular, las partículas de liberación controlada se preparan preferentemente por medio de un proceso el cual comprende la formación de una mezcla de ingrediente activo seco y materiales de control de la liberación fundibles seguida por un tratamiento mecánico de la mezcla en un mezclador de alta velocidad con una entrada de energía suficiente para fundir o ablandar el material fundible con lo cual el mismo forma partículas con el ingrediente activo. Las partículas resultantes, después de enfriarse, se tamizan adecuadamente para proporcionar partículas que presentan un intervalo de tamaños de entre 0,1 y 3,0 mm, preferentemente entre 0,25 y 2,0 mm. A continuación, se describe un ejemplo según la invención el cual resulta adecuado para la producción comercial de unidades de dosificación.

Cuando se utiliza esta técnica de procesado, se ha observado que para conseguir más fácilmente las características de liberación deseadas (tanto in vivo como in vitro, tal como se ha descrito anteriormente), la composición que se va a procesar comprende dos ingredientes esenciales, a saber:

(a)

tramadol o sal del mismo; y

(b)

vehículo o diluyente fundible hidrófobo; opcionalmente junto con

(c)

un componente de control de la liberación que comprende un material fundible hidrosoluble o un material orgánico o inorgánico, soluble o insoluble en partículas.

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Los autores de la invención han observado que la cantidad total de tramadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la composición puede variar dentro de amplios márgenes, por ejemplo, entre el 10 y el 90% en peso de la misma.

El componente fundible hidrófobo (b) debería ser un material hidrófobo tal como una cera o aceite natural o sintético, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, cera microcristalina, cera de abejas, cera carnauba o monoestearato de glicerilo, y tiene adecuadamente un punto de fusión de entre 35 y 140ºC, preferentemente entre 45 y 110ºC.

El componente de modificación de la liberación (c), cuando se utiliza un material fundible hidrosoluble, es convenientemente un polietilenglicol y, cuando se utiliza un material en partículas, es convenientemente un material farmacéuticamente aceptable tal como fosfato dicálcico o lactosa.

Otro proceso preferido para la fabricación de una formulación según la invención comprende:

(a)

tratar mecánicamente, en un mezclador de alta velocidad, una mezcla de tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable en forma de partículas y un vehículo o diluyente fundible hidrófobo en partículas que tiene un punto de fusión comprendido entre 35 y 140ºC y, opcionalmente, un componente de control de liberación que comprende un material fundible hidrosoluble, o un material orgánico o inorgánico soluble o insoluble en partículas, a una velocidad y entrada de energía que permita que el vehículo o diluyente se funda o ablande, con lo cual forma aglomerados,

(b)

descomponer los aglomerados más grandes para proporcionar pepitas de liberación controlada; y

(c)

continuar con el tratamiento mecánico con la adición posterior y opcional de un bajo porcentaje del vehículo o diluyente,

(d)

opcionalmente, repetir las etapas (c) y posiblemente (b) una o más veces.

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Este proceso tiene la capacidad de proporcionar un alto rendimiento (más de un 80%) de partículas en un intervalo de tamaños deseado, con una uniformidad deseada de velocidad de liberación de tramadol o sal del mismo.

Las partículas resultantes se pueden tamizar para eliminar cualquier material de tamaño excesivamente grande o excesivamente pequeño, formando después las unidades de dosificación deseadas, por ejemplo, por encapsulación en cápsulas de gelatina dura que contengan la dosis requerida de la sustancia activa o por compresión en comprimidos.

En este método, de acuerdo con la invención, preferentemente, se añade todo el tramadol o la sal del mismo en la etapa (a) junto con una porción importante del material fundible hidrófobo de control de la liberación usado. Preferentemente, la cantidad de material fundible de control de la liberación que se añade en la etapa (a) está entre el 10% y el 90% p/p de la cantidad total de ingredientes añadidos en la operación de fabricación completa, más preferentemente entre el 20% y el 70% p/p.

La fase (a) del proceso se puede llevar a cabo en mezcladores convencionales de alta velocidad con un interior de acero inoxidable estándar, por ejemplo, un Collette Vactron 75 ó un mezclador equivalente. La mezcla se procesa hasta que se alcanza una temperatura de lecho de aproximadamente 40ºC o superior y la mezcla resultante adquiere una textura granular cohesionada, oscilando los tamaños de las partículas entre aproximadamente 1-3 mm y un polvo fino en el caso de material original no agregado. Dicho material, en el caso de las realizaciones que se describen posteriormente, tiene el aspecto de aglomerados que al ser enfriados por debajo de 40ºC presentan una integridad estructural y resistencia a ser aplastados entre los dedos. En esta fase los aglomerados son de tamaño, forma y aspecto irregulares.

Los aglomerados preferiblemente se dejan enfriar. La temperatura a la que se enfrían no es crítica y se puede utilizar de manera conveniente una temperatura en el intervalo desde temperatura ambiente a 37ºC.

Los aglomerados se descomponen por cualquier medio adecuado, el cual desmenuzará los aglomerados de tamaño excesivo y producirá una mezcla de polvo y partículas pequeñas, preferentemente, con un diámetro inferior a 2 mm. Actualmente, se prefiere llevar a cabo la clasificación utilizando un granulador de Jackson Crockatt con una malla de tamaño adecuado, o un Comil con un tamiz de tamaño apropiado. Los autores de la invención han observado que si se utiliza una malla de tamaño demasiado reducido en el aparato mencionado, los aglomerados que se funden con la acción de la batidora o rotor obstruirán la malla y evitarán una producción mayor de la mezcla, reduciendo de esta forma el rendimiento. Se ha observado que resulta adecuado un tamaño de malla de 12.

El material clasificado se devuelve al mezclador de alta velocidad y se continúa el procesado. Se cree que esto conduce a la cementación de las partículas más finas en partículas de un intervalo de tamaños uniforme.

En una forma preferida del método de la invención, se continúa con el procesado de los materiales clasificados hasta que comienzan a ablandarse/fundirse los materiales fundibles hidrófobos usados y a continuación se añaden, opcionalmente, materiales fundibles hidrófobos adicionales. Se continúa con la mezcla hasta transformar la misma en partículas del intervalo predeterminado de tamaños deseado.

Para garantizar una entrada de energía uniforme en los ingredientes en el mezclador de alta velocidad, se prefiere suministrar al menos parte de la energía por medio de energía de microondas.

La energía se puede entregar también a través de otros medios tales como mediante una camisa calefactora o a través del rotor del mezclador y las cuchillas de la picadora.

Después de se hayan formado las partículas, las mismas se enfrían o se dejan enfriar, y a continuación se pueden tamizar para eliminar cualquier material de tamaño excesivamente grande o excesivamente pequeño.

Las partículas resultantes se pueden usar para preparar unidades de dosificación según la invención en forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas según maneras conocidas de por sí.

Además, los autores de la invención han observado que las partículas que contienen tramadol o una sal del mismo producidas por medio de un proceso de fusión según se describe en la solicitud PCT/SE93/00225 y el proceso descrito y reivindicado en nuestra anterior solicitud no publicada UK n.º 9324045.5, presentada el 23 de noviembre de 1993, así como el proceso descrito en el presente documento son particularmente útiles para realizar un procesado obteniendo la forma de comprimidos.

Los autores de la invención han observado que por medio de una selección adecuada de los materiales usados en la formación de las partículas y en la elaboración de los comprimidos y de las proporciones en las que los mismos se usan, se obtiene la posibilidad de disponer de un grado significativo de control en la disolución final y en las velocidades de liberación del tramadol o sal del mismo desde los comprimidos prensados.

Habitualmente, para formar un comprimido según la invención, unas partículas preparadas según se ha descrito anteriormente se mezclarán con excipientes para comprimidos, por ejemplo, uno o más de los excipientes estándar tales como diluyentes, lubricantes, agentes aglutinantes, medios auxiliares de la fluxibilidad, agentes desintegradores, agentes tensioactivos o materiales poliméricos hidrosolubles.

Entre los diluyentes adecuados se encuentran, por ejemplo, la celulosa microcristalina, la lactosa y el fosfato dicálcico. Entre los lubricantes adecuados se encuentran, por ejemplo, el estearato de magnesio y el estearil fumarato de sodio. Entre los agentes aglutinantes adecuados se encuentran, por ejemplo, la hidroxipropil metil celulosa, la polividona y la metil celulosa.

Entre los agentes desintegrantes adecuados se encuentran el almidón, el glicolato sódico de almidón, la crospovidona y la croscarmelosa sódica. Entre los agentes tensioactivos adecuados se encuentran el Poloxamer 188®, el polisorbato 80 y el lauril sulfato sódico. Entre los medios auxiliares de la fluxibilidad adecuados se encuentran el talco, la sílice anhidra coloidal. Entre los polímeros hidrosolubles adecuados se encuentran el PEG con pesos moleculares comprendidos en el intervalo de 1000 a 6000.

Para producir comprimidos según la invención, las partículas producidas según la invención se pueden mezclar o combinar con el(los) excipiente(s) deseado(s), si es que se utiliza alguno, usando procedimientos convencionales, por ejemplo, usando un Cono en Y o un mezclador-depósito (bin-blender) y la mezcla resultante se comprime según un procedimiento convencional de elaboración de comprimidos usando un molde de elaboración de comprimidos de tamaño adecuado. Los comprimidos se pueden producir usando máquinas de elaboración de comprimidos convencionales, y en las realizaciones descritas a continuación se produjeron en una máquina Manesty F3 estándar de un solo punzón o una máquina rotativa para comprimidos Kilian RLE15.

Hablando en líneas generales, los autores observan que incluso con un agente activo tan altamente hidrosoluble como el tramadol o una sal del mismo, los comprimidos formados mediante compresión según métodos normalizados proporcionan velocidades de liberación del ingrediente activo muy bajas, por ejemplo, correspondientes a una liberación durante un periodo mayor que 24 horas, por ejemplo, más de 36. Los autores han observado que el perfil de liberación se puede ajustar según una serie de maneras. Por ejemplo, una mayor carga del fármaco estará asociada a un aumento de las velocidades de liberación; el uso de proporciones mayores del material fundible hidrosoluble en las partículas o el agente tensioactivo en la formulación de elaboración de los comprimidos estará asociado a una mayor velocidad de liberación del ingrediente activo. Mediante el control de las cantidades relativas de estos ingredientes es posible ajustar el perfil de liberación del tramadol o sal del mismo.

Para que la invención pueda entenderse adecuadamente, se proporcionan los siguientes ejemplos únicamente a título de ilustración.

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Ejemplo 1

Se prepararon comprimidos que presentaban la siguiente formulación:

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El clorhidrato de tramadol (100 mg) y la lactosa (68 mg) se granularon, se transfirieron a un granulador de lecho fluido y se pulverizaron con etilcelulosa (15 mg) y agua. A continuación, los gránulos se secaron a 60ºC y se hicieron pasar a través de un tamiz de 1 mm.

En los gránulos que contenían tramadol, calentados, se añadió alcohol cetoestearílico fundido (42 mg) y el conjunto se mezcló minuciosamente. Los gránulos se dejaron enfriar y se tamizaron a través de un tamiz de 1,6 mm. Se añadieron talco purificado y estearato de magnesio y los mismos se mezclaron con los gránulos. A continuación, los gránulos se comprimieron para obtener comprimidos.

Los comprimidos se recubrieron con un recubrimiento pelicular que presentaba la formulación que se proporciona a continuación.

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8

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Ejemplo 2

Se prepararon comprimidos que presentaban la siguiente formulación:

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Se granuló una mezcla de clorhidrato de tramadol (100 mg), lactosa (58 mg) y etilcelulosa (15 mg) mientras se añadía alcohol cetoestearílico fundido (52 mg) y el conjunto se mezcló minuciosamente. Los gránulos se dejaron enfriar y se tamizaron a través de un tamiz de 1,6 mm. Se añadieron talco purificado y estearato de magnesio y los mismos se mezclaron con los gránulos. A continuación, los gránulos se comprimieron para obtener comprimidos los cuales se recubrieron con un recubrimiento pelicular que presentaba la formulación proporcionada en el
Ejemplo 1.

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Ejemplo 3

Se produjeron comprimidos recubiertos pelicularmente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 y con la siguiente formulación:

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Estudios de disolución in vitro

Se realizaron estudios de disolución in vitro sobre comprimidos preparados tal como se ha descrito anteriormente. Los resultados se proporcionan en la Tabla 1.

11

En un ensayo que involucró a 12 voluntarios sanos, se observó que los niveles séricos de tramadol después de la administración de un comprimido según el Ejemplo 2 eran los ilustrados en la Figura 1.

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Ejemplos 4 y 5

Se prepararon partículas que presentaban las formulaciones proporcionadas en la Tabla II posterior, mediante las siguientes etapas:

i.

Colocación de los ingredientes (a) y (c) (peso total del lote 0,7 kg) en el recipiente de un Mezclador Collette Gral (o equivalente) de capacidad de 10 litros equipado con paletas mezcladoras y de granulación de velocidad variable;

ii.

Mezcla de los ingredientes a aproximadamente entre 150 y 1000 rpm mientras se aplica calor hasta que el contenido del recipiente se aglomera.

iii.

Clasificación del material aglomerado haciéndolo pasar a través de un Comil y/o Jackson Crockatt para obtener pepitas de liberación controlada.

iv.

Calentamiento y mezcla del material clasificado en el recipiente de un Collette Gral de 10 litros, hasta que se forman multipartículas uniformes del intervalo de tamaños predeterminado deseado con un rendimiento mayor del 80%. Esta operación dura aproximadamente 5 minutos.

v.

Descarga de las multipartículas desde el mezclador y tamizado de las mismas para separar las multipartículas recogidas entre los tamices de apertura de 0,5 y 2 mm.

12

Ejemplo 6

Muestras de las partículas del Ejemplo 4 se mezclaron con estearato de magnesio y talco purificado usando un Cono en Y o mezclador-depósito (bin-blender). A continuación, la mezcla combinada se comprimió usando una herramienta en forma de cápsula o bien de (1) 14 x 6 mm, o bien de (2) 16 x 7 mm o bien de (3) 18,6 x 7,5 mm en una máquina de elaboración de comprimidos Manesty F3 de un solo punzón para proporcionar comprimidos con 200, 300 y 400 mg de HCl de tramadol. Los ingredientes por unidad de dosificación equivalían a los siguientes valores:

13

Los comprimidos se evaluaron por medio de la disolución usando el Método de las Paletas Ph. Eur. 100 rpm, HCl 0,1 N.

Para evaluar las partículas no comprimidas, el Método de las Paletas Ph Eur. se sustituyó por un método modificado del Cestillo Ph Eur.

Los resultados se muestran a continuación en la Tabla IV;

14

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Estos resultados confirman la eficacia de la elaboración de los comprimidos en la reducción de la velocidad de liberación.

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Ejemplo 7

A continuación, se obtuvieron comprimidos a partir de muestras de las partículas del Ejemplo 5 usando un procedimiento similar al Ejemplo 3 y los ingredientes por dosificación unitaria equivalían a:

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Los comprimidos y muestras de multipartículas no comprimidas (conteniendo cada muestra 400 mg de clorhidrato de tramadol) se evaluaron según el método de la disolución también descrito anteriormente. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla VI;

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Estos resultados muestran que aumentando la carga del clorhidrato de tramadol altamente hidrosoluble (75% peso/peso en este ejemplo en comparación con el 50% peso/peso en el Ejemplo 6), se puede conseguir una velocidad de liberación del ingrediente activo significativamente mayor.

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Ejemplo 8

Se repitió el Ejemplo 4 aunque con la siguiente formulación:

HCl de Tramadol

200 mg/comprimido

Aceite Vegetal Hidrogenado

163,0 mg/comprimido

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Las multipartículas resultantes se mezclaron según se describe en el Ejemplo 6 con los siguientes valores;

Talco Purificado

11,5 mg/comprimido

Estearato de Magnesio

7,66 mg/comprimido

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A continuación, la mezcla se comprimió según se describe en el Ejemplo 6 aunque usando punzones lisos/lisos en forma de cápsula cóncava normal de 15 mm x 6,5 mm.

A continuación, los comprimidos resultantes se evaluaron según el método de la disolución descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla V.

17

En la Figura 2 se muestra el perfil plasmático resultante de administraciones de dosis única del comprimido anterior, en un ensayo que involucraba a cinco voluntarios varones sanos, en comparación con la administración de una preparación comercial de gotas de Tramadol de 100 mg.

Claims (7)

1. Uso de tramadol en la fabricación de una preparación analgésica de liberación controlada para una administración oral de una vez al día, en el que

(a)

la preparación contiene entre un 1 y un 80% peso/peso de por lo menos un polímero hidrófilo, y una cantidad analgésicamente eficaz de HCl de tramadol en una matriz de liberación controlada y presenta la siguiente velocidad de disolución in vitro cuando se mide usando el Método de las Paletas Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0,1 N a 37ºC y usando una detección UV a 270 nm:

entre un 0 y un 30% (en peso) de tramadol liberado después de 1 hora,

entre un 0 y un 40% (en peso) de tramadol liberado después de 2 horas,

entre un 3 y un 55% (en peso) de tramadol liberado después de 4 horas,

entre un 10 y un 65% (en peso) de tramadol liberado después de 8 horas,

entre un 20 y un 75% (en peso) de tramadol liberado después de 12 horas,

entre un 30 y un 88% (en peso) de tramadol liberado después de 16 horas,

entre un 50 y un 100% (en peso) de tramadol liberado después de 24 horas,

más de un 80% (en peso) de tramadol liberado después de 36 horas; o

(b)

la preparación de liberación controlada comprende un tramadol o una sal del mismo incorporados en una matriz de liberación normal, que es un esferoide que comprende el tramadol o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente esferonizante, presentando el esferoide un recubrimiento de liberación controlada seleccionado de entre ceras insolubles en agua, polimetacrilatos insolubles en agua y celulosa insoluble en agua.

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2. Uso según la reivindicación 1,

caracterizado porque la matriz de liberación controlada comprende un éter de celulosa el cual es una alquil celulosa.

3. Uso según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2,

caracterizado porque la matriz de liberación controlada comprende por lo menos un alquilo, preferentemente alquil celulosa, C_{1} a C_{6}, y por lo menos un alcohol alifático C_{12} a C_{36}, preferentemente C_{14} a C_{22}, y, opcionalmente, por lo menos un polialquilenglicol, preferentemente polietilén glicol.

4. Uso según la reivindicación 3,

caracterizado porque la preparación contiene entre un 1 y un 20% peso/peso, preferentemente entre un 2 y un 15% peso/peso de una o más alquilcelulosas.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4,

caracterizado porque el alcohol alifático comprende alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol estearílico, o preferentemente alcohol cetílico o alcohol cetoestearílico.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5,

caracterizado porque la preparación contiene entre un 5 y un 30% peso/peso de alcohol alifático, preferentemente entre un 10 y un 25% peso/peso de alcohol alifático.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,

caracterizado porque la preparación contiene entre 50 y 800 mg de HCl de tramadol, especialmente 100, 200, 300, 400-600 mg por unidad de dosificación.