CZ288517B6

CZ288517B6 - Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovací formě a způsob jeho přípravy

Info

Publication number: CZ288517B6
Application number: CZ19941093A
Authority: CZ
Inventors: Ronald Brown Miller; Stewart Thomas Leslie; Sandra Therese Antoinette Malkowska; Kevin John Smith; Walter Wimmer; Horst Winkler; Udo Hahn; Derek Allan Prater
Original assignee: Euro-Celtique S. A.
Priority date: 1993-05-10
Filing date: 1994-05-04
Publication date: 2001-07-11
Also published as: NO993484D0; CN1099262A; EP2103303A2; EP1527775B1; HU228177B1; ATE138566T1; HU9401478D0; CN1094755C; EP0699436B1; DE729751T1; AU6196394A; SK54194A3; EP0699436B2; DE69427472T3; US6254887B1; PT699436E; IL119660A; EP2103303A3; SK283143B6; CA2123160C

Abstract

Farmaceutick² prost°edek v jednotkov d vkovac form skl daj c se z tablety nebo kapsle obsahuj c sf roidy nebo kapsle obsahuj c multi stice, kter maj velikostn rozsah 0,1 mm a 3 mm, a obsahuj c · innou slo ku, p°i em · inn slo ka je zahrnuta v matrici, a prost°edek je vhodn² pro d vkov n dvakr t nebo jednou denn , m se dos hne ·levy p°i bolestech po dobu 12 hodin nebo 24 hodin, p°i em · inn slo ka je tramadol nebo jeho farmaceuticky p°ijateln s l, jednotkov d vkovac forma obsahuje 50 mg a 800 mg · inn slo ky, po t no jako hydrochlorid tramadolu, matrice je bu matrice s ° zen²m uvol ov n m obsahuj c hydrofiln , nebo hydrofobn polymer v mno stv 1 % hmotnostn a 80 % hmotnostn ch prost°edku nebo matrice nezbytn obsahuje hydrofobn taviteln² materi l a v²hodn materi l modifikuj c uvol ov n vybran² z ve vod rozpustn²ch taviteln²ch materi l nebo sticov² rozpustn² nebo nerozpustn² organick² nebo anorganick² materi l, nebo je ve form sf roidov matrice s\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním určeným pro orální podávání, způsobu jeho přípravy a jeho medicinálního využití. Zejména se vynález týká farmaceutického prostředku s řízeným uvolňováním, který obsahuje tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.

Dosavadní stav techniky

Tramadol, chemickým názvem (±)-trans-2-[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, je orálně aktivní opiátové analgetikum. Přípravky s obvyklým uvolňováním ve formě kapsulí, kapek a čípků, které obsahují tramadol nebo častěji jeho hydrochlorid, jsou mnoho let komerčně dostupné pro užití v léčbě při zmírňování prudkých bolestí. Ale navzdory tomu, že je tramadol již dlouho používán, v literatuře dosud nebyl popsán prostředek s řízeným uvolňováním určený pro orální podávání, který obsahuje jako aktivní složku tramadol.

Podstata vynálezu

Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout orální farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním, který obsahuje tramadol a je vhodný pro léčení bolestí po dobu přinejmenším dvanácti hodin (např. až dvaceti čtyř hodin) po podání.

Všechny koncentrační hodnoty dále uvedené jsou vztaženy (pokud není uvedeno jinak) na hmotnost prostředku s řízeným uvolňováním.

Předkládaný vynález proto poskytuje farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě s řízeným uvolňováním, který obsahuje tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, který je určený pro orální podávání a způsob jeho přípravy.

Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě skládající se z tablety nebo kapsle obsahující sféroidy nebo kapsle obsahující multičástice, které mají velikostní rozsah 0,1 mm až 3 mm, a obsahující účinnou složku, přičemž účinná složka je zahrnuta v matrici, a prostředek je vhodný pro dávkování dvakrát nebo jednou denně, čímž se dosáhne úlevy při bolestech po dobu 12 hodin nebo 24 hodin, účinná složka je tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jednotková dávkovači forma obsahuje 50 mg až 800 mg účinné složky, počítáno jako hydrochlorid tramadolu, matrice je buď matrice s kontrolovaným uvolňováním obsahující hydrofilní, nebo hydrofobní polymer v množství 1 % hmotnostní až 80 % hmotnostních prostředku nebo matrice nezbytně obsahuje hydrofobní tavitelný materiál vybraného z hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricínového oleje, mikrokrystalického vosku, včelího vosku, kamaubského vosku a monostearátu glycerolu a výhodně z materiálu modifikujícího uvolňování vybraného z ve vodě rozpustných tavitelných materiálů nebo částicového rozpustného nebo nerozpustného organického nebo anorganického materiálu, neboje ve formě sféroidové matrice s normálním uvolňováním, která obsahuje účinnou složku a sféronizační činidlo, přičemž sféroidy jsou pokryty vnější vrstvou s kontrolovaným uvolňováním vybranou z ve vodě nerozpustných vosků a polymerů nebo ve vodě nerozpustných celulóz, s tím, že jsou popřípadě zahrnuty ve vodě rozpustné polymery, ve vodě rozpustné celulózy nebo další ve vodě rozpustná činidla, přičemž celkové množství účinné složky tvoří 10 až 90% hmotnostních prostředku.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli tramadolu pro použití podle tohoto vynálezu jsou soli obecně známé v této problematice jako farmaceuticky přijatelné soli, které vzniknou přidáním kyseliny. Zvláště preferovaná sůl je hydrochlorid.

Farmaceutický prostředek s řízeným uvolňováním podle předkládaného vynálezu je takový, který dosahuje pomalého uvolňování léku po delší dobu, která přesahuje dobu účinku léku

- 1 CZ 288517 B6 dosažitelnou běžným způsobem. S výhodou takový prostředek udržuje koncentraci léku v krvi na terapeutické úrovni po dobu 12 hodin nebo déle.

Bylo zjištěno, že pro dosažení řízeného uvolňování tramadolu po dobu přinejmenším dvanácti hodin po orálním podání, odpovídá rychlost uvolňování látky in vitro s výhodou % uvolněného 5 tramadolu uvedeným v následující tabulce:

Tabulka 1

Čas (hodiny)	% uvolněné látky
1	0-50
2	0-75
4	3-95
8	10-100
12	20-100
16	30-100
24	50-100
36	>80

Další prostředek, který je zvláště vhodný pro dávkování dvakrát denně má rychlost uvolňování látky in vitro, která odpovídá % uvolněného tramadolu uvedeným v následující tabulce:

Tabulka 2

Čas (hodiny)	% uvolněné látky
1	20-50
2	40-75
4	60-95
8	80 -100
12	90 - 100

ío Jiný prostředek, který je zvláště vhodný pro dávkování jednou denně má rychlost uvolňování látky in vitro, která odpovídá % uvolněného tramadolu uvedeným v následující tabulce:

Tabulka 3

Čas (hodiny)	% uvolněné látky
1	0-50
2	0-75
4	10-95
8	35 - 100
12	55 - 100
16	70 -100
24	>90

Ještě další prostředek podle tohoto vynálezu, který je také vhodný pro dávkování jednou denně má rychlost uvolňování látky in vitro, která odpovídá % uvolněného tramadolu uvedeným 15 v následující tabulce:

-2CZ 288517 B6

Tabulka 4

Čas (hodiny)	% uvolněné látky
1	0-30
2	0-40
4	3-55
8	10-65
12	20-75
16	30-88
24	50-100
36	>80

Výhodnější prostředek vhodný pro dávkování jednou denně má rychlost uvolňování látky in vitro, která je uvedena v následující tabulce:

Tabulka 5

Čas (hodiny)	% uvolněného tramadolu
1	10-30
2	17-37
4	27-47
8	40-60
12	49-69
16	57-77

Další rychlost uvolňování in vitro, která odpovídá uvolňování z prostředku s řízeným uvolňováním určeným pro podávání dvakrát denně, který je připraven podle tohoto vynálezu, je mezi 5 a 50 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 1 hodině, mezi 10 a 75 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 2 hodinách, mezi 20 a 95 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 4 hodinách, mezi 40 a 100 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 8 hodinách, více než 50 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 12 hodinách, více než 70 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 18 hodinách a více než 80 % hmotnostních uvolněného tramadolu po 24 hodinách.

Dále je výhodné, že v případě prostředku s řízeným uvolňováním určeným pro podávání dvakrát denně, po 8 hodinách po orálním podání je in vivo absorbováno mezi 70 a 95 % hmotnostních tramadolu, po 10 hodinách je absorbováno mezi 77 a 97 % hmotnostních tramadolu a po 12 hodinách je absorbováno mezi 80 a 100 % hmotnostních tramadolu.

Prostředek podle tohoto vynálezu vhodný pro podávání dvakrát denně může mít t_max 1,5 až 8 hodin, s výhodou 2 až 7 hodin a hodnotu W_J0 v rozmezí 7 až 16 hodin.

Prostředek podle tohoto vynálezu vhodný pro podávání jednou denně může mít t_max v rozmezí 3 až 6 hodin, s výhodou 4 až 5 hodin a hodnotu W₅₀ v rozmezí 10 až 33 hodin.

Parametr W₅₀ určuje šířku plazmového profilu při 50 % maximální koncentrace, tj. dobu, po kterou je koncentrace v plazmě vyšší nebo rovná 50 % nejvyšší koncentrace. Parametr se určí lineární interpolací zjištěných dat a představuje časový rozdíl mezi prvním průnikem stoupající části křivky a posledním průnikem klesající části křivky plazmového profilu.

Rychlosti uvolňování zmiňované v tomto dokumentu, pokud není výslovně uvedeno jinak, byly stanoveny měřením podle Ph. Eur. Paddle Method při 100ot./min. v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkové při 37 °C a UV detekcí při 270nm.

Prostředek s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje analgeticky účinné množství tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, obvykle v rozmezí od 50 do 800 mg, nejčastěji 100, 200, 300, 400 až 600 mg (počítáno jako tramadol hydrochlorid) na jednotkovou dávkovači jednotku.

-3CZ 288517 B6

Prostředek s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu může být podáván, například, jako granule, sféroidy, multipartikulát, pelety, kapsule, tablety, sáčky, suspenze s řízeným uvolňováním nebo v jakékoliv jiné vhodné dávkovači formě zahrnující takové granule, sféroidy, pelety nebo multipartikulát.

Účinná složka prostředku podle tohoto vynálezu může být vhodně inkorporována do matrice. Může se jednat o jakoukoliv matrici, která umožňuje řízené uvolňování tramadolu po dobu přinejmenším dvanácti hodin a s výhodou umožňuje rychlost uvolňování in vitro a rychlost absorpce tramadolu in vivo v mezích, které byly specifikovány výše. Matrice je s výhodou matrice s řízeným uvolňováním. Alternativně lze použít sféroidovou matrici s normálním uvolňováním, která má vnější povlak s řízeným uvolňováním, zajišťující řízené uvolňování aktivní složky.

Vhodnými materiály pro matrici s řízeným uvolňováním jsou:

a) Hydrofilní nebo hydrofobní polymer}', jako jsou rostlinné gumy, étery celulózy, akrylové pryskyřice a materiály odvozené od proteinů. Z těchto polymerů se preferují étery celulózy, především alkylcelulózy. Prostředek obvy kle obsahuje mezi 1 % až 80 % hmotnostních jednoho nebo více hydrofílních nebo hydrofobních polymerů.

b) Stravitelné substituované nebo nesubstituovaná uhlovodíky s dlouhým řetězcem (C₈ až C₅₀, zejména C_J2 až C₄₀), jako jsou mastné kyseliny, mastné alkoholy, glyceryl estery mastných kyselin, minerální a rostlinné oleje a vosky. S výhodou se používají uhlovodíky, které mají teplotu tání mezi 25 a 90 °C. Z těchto materiálů s dlouhým uhlovodíkovým řetězcem se preferují mastné (alifatické alkoholy). Prostředek obvykle obsahuje do 60 % hmotnostních přinejmenším jednoho stravitelného uhlovodíku s dlouhým řetězcem.

c) Polyalkylenglykoly. Prostředek obvykle obsahuje do 60 % hmotnostních jednoho nebo více polyalkylenglykolů.

Vhodná matrice s řízeným uvolňováním obsahuje jednu nebo více alkylcelulóz a jeden nebo více Cn až C36 alifatických alkoholů. Alkylcelulóza je s výhodou C] až Có alkylcelulóza, zejména etylcelulóza. Prostředek s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu s výhodou obsahuje od 1 do 20 % hmotnostních, zejména od 2 do 15 % hmotnostních jedné nebo více alkylcelulóz.

Alifatický alkohol je obvykle lauiylalkohol, myristylalkohol nebo stearylalkohol, ale s výhodou je to cetylalkohol nebo výhodněji cetostearylalkohol. Prostředek s řízeným uvolňováním obsahuje od 5 do 30 % hmotnostních alifatického alkoholu, zejména od 10 do 25 % hmotnostních alifatického alkoholu.

Popřípadě může matrice s řízeným uvolňováním také obsahovat další farmaceuticky přijatelné ingredience, které jsou ve farmacii běžné, jako jsou ředidla, lubrikanty, pojivá, látky napomáhající granulaci, barviva, příchuti, povrchově účinné látky, látky upravující pH, látky proti přilnavosti a látky zlepšující klouzavost, např. dibutylsebakát, hydroxid amonný, kyselina olejová a koloidní silikagel.

Prostředek s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu je běžně pokryt tenkou vrstvou za použití materiálu tvořících tenké vrstvy, které se běžně používají ve farmacii. S výhodou se používají vodorozpustné materiály tvořící tenké vrstvy.

Alternativně může prostředek s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu obsahovat sféroidovou matrici s normálním uvolňováním, která je na povrchu pokryta vnějším povlakem s řízeným uvolňováním, zajišťujícím řízené uvolňování. S výhodou prostředek obsahuje sféroidy pokryté tenkou vrstvou vnějšího povlaku s řízeným uvolňováním, která obsahuje aktivní složku a sferonizující agens.

Sferonizační činidlo může být jakýkoliv vhodný farmaceuticky přijatelný materiál, který může být sferonizován spolu s aktivní složkou do tvaru sféroidů. Preferované sferonizační činidlo je mikrokrystalická celulóza. Použitá mikrokrystalická celulóza může být například, Avicel PH 101 nebo Avicel PH 102 (ochranná známka, FMC Corporation).

-4CZ 288517 B6

Případně mohou sféroidy obsahovat další farmaceuticky přijatelné ingredience běžné ve farmacii jako jsou pojivá, plniva a barviva. Vhodná pojivá jsou vodorozpustné polymery, vodorozpustné hydroxyalkylcelulózy jako je hydroxypropylcelulóza nebo vodonerozpustné polymery (které mohou také přispívat k vlastnostem řízeného uvolňování) jako jsou akrylové polymery nebo kopolymery, například etylcelulóza. Vhodným plnivem je laktóza.

Sféroidy jsou pokryty materiálem, který dovoluje uvolňování účinné složky řízenou rychlostí ve vodném prostředí. Vhodné povrchové materiály s řízeným uvolňováním jsou vodonerozpustné vosky a polymery jako jsou polymetakryláty (například polymery Eudragit, ochranná známka) nebo vodonerozpustné celulózy, zejména etylcelulóza. Případně mohou obsahovat vodorozpustné polymery jako jsou polyvinylpyrrolidon nebo vodorozpustné celulózy jako jsou hydroxypropylmetylcelulóza nebo hydroxypropylcelulóza. Případně lze přidat jiné vodorozpustné složky jako polysorbát 80.

Alternativně může být lék inkorporován do inertních kuliček a tyto kuličky nesoucí lék jsou pak pokryty materiálem, kteiý umožňuje kontrolu uvolňování účinné složky do vodného prostředí.

Předkládaný vynález dále poskytuje postup přípravy prostředku s řízeným uvolňováním podle předkládaného vynálezu včetně zavedení tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli do matrice s řízeným uvolňováním, například pomocí:

a) granulace tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a jedné nebo více alkylcelulóz,

b) smísení granulí, které obsahují alkylcelulózu s jedním nebo více C]₂ až C₃₆ alifatickými alkoholy; a případně

c) tvarování a komprese granulí a povrchové tenké vrstvy, pokud je třeba; nebo

d) granulace tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, laktózy a jedné nebo více alkylcelulóz s jedním nebo více C|₂ až C₃₆ alifatickými alkoholy; a, případně,

e) tvarování a komprese granulí a povrchové tenké vrstvy, pokud je třeba.

Prostředek s řízeným uvolňováním podle tohoto vynálezu lze také připravit ve formě sféroidů pokrytých tenkou vrstvou pomocí:

a) granulace tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli se sferonizujícím činidlem;

b) extrudace granulované směsi za vzniku extrudátu;

c) sferonizace extrudátu do vytvoření sféroidů; a

d) potahování sféroidů tenkou vrstvou.

Preferovaná forma jednotkové dávky podle tohoto vynálezu zahrnuje kapsule naplněné částicemi s řízeným uvolňováním, které obsahují účinnou složku, hydrofobní tavitelný nosič nebo ředidlo a případně hydrofilní modifíkátor uvolňování. Částice s řízeným uvolňováním jsou s výhodou připravovány postupem, který zahrnuje tvorbu směsi suché účinné složky a tavitelných materiálů řídících uvolňování následované mechanickým zpracováním směsi ve vysokorychlostním mixeru s energetickým vstupem, který postačuje k roztátí nebo změkčení tavitelného materiálu tak, aby došlo k tvorbě částic s účinnou složkou. Výsledné částice, po ochlazení, jsou prosáty tak, aby zůstaly částice o velikosti od 0,1 do 0,3 mm, s výhodou od 0,25 do 2,0 mm. Níže popsaný příklad podle tohoto vynálezu je vhodný pro komerční produkci jednotkových dávkovačích jednotek.

Při použití postupu popsaného výše bylo zjištěno, že k dosažení požadované charakteristiky uvolňování (in vivo a in vitro tak jak jsou diskutovány výše) by měl vyráběný prostředek obsahovat zejména dvě základní složky:

a) tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl; a

b) hydrofobní tavitelný nosič nebo ředidlo; případně se

c) složkou řídící uvolňování obsahující vodorozpustný tavitelný materiál nebo rozpustný nebo nerozpustný organický nebo anorganický materiál ve formě částic.

-5CZ 288517 B6

Bylo zjištěno, že celkové množství tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v prostředku se mění v širokém rozmezí, například od 10 do 90 % hmotnosti prostředku.

Hydrofobní tavitelná složka b) by měl být hydrofobní materiál jako jsou přírodní nebo syntetické vosky nebo oleje, například hydrogenovaný rostlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, mikrokrystalický vosk, včelí vosk, kamaubský vosk nebo glycerylmonostearát, a má teplotu tání v rozmezí od 35 do 140 °C, s výhodou od 45 do 110 °C.

Složka řídící uvolňování c), pokud je to vodonerozpustný materiál, je obvykle polyetylenglykol a, pokud je to materiál ve formě částic, je to obvykle farmaceuticky přijatelný materiál jako je hydrogenfosforečnan vápenatý nebo laktóza.

Další výhodný způsob pro průmyslové využití prostředku podle předkládaného vynálezu spočívá v:

a) mechanickém zpracování směsi tramadolu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ve formě částic a částic hydrofobního tavitelného nosiče nebo rozpouštědla o teplotě tání od 35 do 140 °C ve vysokorychlostním mixeru a případně komponenty s řízeným uvolňováním obsahující vodorozpustný tavitelný materiál, nebo částečně rozpustný či nerozpustný organický či anorganický materiál, při rychlosti a energii, která umožňuje nosiči nebo rozpouštědlu tát nebo měknout, přičemž dochází k tvorbě aglomerátů,

b) rozbití větších aglomerátů za vzniku jader regulovaného vylučování,

c) dalším mechanickém zpracování s možným přídavkem nízkého procenta nosiče nebo rozpouštědla,

d) zvoleném jedno- nebo vícenásobném opakování předchozích kroků c) nebo b).

Tímto způsobem lze získat vysoký výtěžek (více než 80 %) částic v požadovaném rozsahu velikostí a jednotnosti rychlosti řízeného uvolňování tramadolu nebo jeho soli.

Vzniklé částice lze prosívat za odstranění materiálu o větší nebo menší velikosti, který je pak upravován na požadované jednotkové dávkovači formy např. enkapsulací do tvrdých želatinových kapslí obsahujících požadovanou dávku účinné složky, nebo komprimací do tablet.

Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je tramadol nebo jeho sůl výhodně přidávána v kroku a) společně s hlavním podílem použitého hydrofobního tavitelného materiálu s regulovaným uvolňováním. Množství tavitelného materiálu s řízeným uvolňováním přidaného v kroku a) je výhodně od 10 do 90 % hmotnostních z celkového množství přidaných ingrediencí během celé průmyslové operace, výhodněji od 20 do 70 % hmotnostních.

Stupeň a) tohoto procesu lze provádět v běžných vysokootáčkových mixerech se standardním vnitřkem z nerezavějící oceli, např. Collette Vactron 75 nebo mixeru ekvivalentním. Směs je zpracovávána do dosažení teploty 40 °C nebo vyšší a výsledná směs nabývá soudržné granulátové struktury, přičemž velikost částic se pohybuje v rozsahu od 1 až 3 mm do jemného prášku v případě neagregovaného původního materiálu. Takový materiál, v případech popsaných dále, má podobu aglomerátů, které ochlazením pod 40 °C získají strukturální celistvost a odolnost vůči rozetření mezi prsty. V tomto stupni mají aglomeráty nepravidelnou velikost, tvar a vzhled.

Aglomeráty jsou výhodně ponechány vychladnout. Teplota pro vychladnutí není kritická a lze použít výhodně jakoukoli teplotu v rozsahu od teploty místnosti do 37 °C.

Aglomeráty lze rozbít jakýmkoli vhodným způsobem, který rozdrtí aglomeráty s větší velikostí za vzniku směsi prášku a malých částic výhodně o průměru 2 mm. Je současně výhodné provést třídění za použití Jackson Crockatt granulátoru za použití vhodné velikosti ok nebo Comil s příslušnou velikostí síta. Bylo zjištěno, že při použití příliš malé velikosti ok u výše zmíněného aparátu aglomeráty při použití šlehače nebo rychloběžného míchadla tají a dochází k ucpání ok, které zamezuje průchodu směsi a snižuje tak výtěžek. Velikost oka 1,4 mm byla shledána adekvátní.

-6CZ 288517 B6

Vytříděný materiál je vracen do vysokoiychlostního mixeru a zpracovávání pokračuje. Podle našeho názoru to vede k cementaci jemnějších částic do jednotného rozsahu velikostí.

Podle jednoho výhodného způsobu podle tohoto vynálezu zpracování pokračuje, dokud použitý hydrofobní tavitelný materiál nezačne měknout/tát a v tuto chvíli lze také přidat tavitelný materiál. Míchaní pokračuje, dokud směs není převedena na částice s vhodným zvoleným rozsahem velikostí.

Za účelem zajištění stejnoměrného přítoku energie do ingrediencí ve vysokorychlostním mixeru je výhodné dodat alespoň část této energie ve formě mikrovlnného záření.

Energie může být taktéž dodána jinými způsoby, jako je např. zahřívání pláště nebo via rychloběžné míchadlo nebo via lopatky sekačky.

Po vytvoření jsou částice ochlazeny nebo ponechány vychladnout a lze je prosít za odstranění materiálu s větší či menší velikostí.

Výsledné částice lze použít pro přípravu jednotkových dávkovačích forem podle vynálezu např. ve formě tablet, kapslí nebo způsobem známým pod označením per se.

Bylo zjištěno taktéž, že částice obsahující tramadol nebo jeho sůl připravené tavným způsobem jak je to popsáno v přihlášce PCT/SE 93/00225 a způsobem popsaným a nárokovaným v přihlášce publikované pod číslem GB-A 2284760 stejně jako způsob popsaný zde jsou zvláště výhodné pro zpracování do formy tablet.

Bylo zjištěno, že vhodným výběrem materiálů použitých pro přípravu částic a při tabletování a u poměrů, ve kterých jsou používány, lze dosáhnout značného stupně řízení možného rozpouštění a lychlostí uvolňování tramadolu nebo jeho soli z komprimovaných tablet.

Obvykle jsou pro formování tablet způsobem podle předkládaného vynálezu připravovány částice podle popisu viz výše, jsou smíchány s tabletovacími excipienty, např. s jedním nebo více standardními excipienty jako jsou ředidla, lubrikanty, pojivá, ztekucovače prostředku, dezintegrující činidla, povrchově aktivní látky nebo vodorozpustné polymemí materiály.

Vhodná ředidla jsou např. mikrokrystalická celulóza, laktóza a fosforečnan draselný.

Vhodné lubrikanty jsou např. stearát hořečnatý a stearylfumarát sodný.

Vhodná pojivá jsou např. hydroxypropylmetylcelulóza, polyvidon a metylcelulóza.

Vhodná dezintegrující agens jsou např. škrob, sodný glykolát škrobu, krospovidon a kroskarmalo sodný.

Vhodné povrchově aktivní látky jsou např. Poloxamer 188^#, polysorbát 80 a lauiylsulfát sodný.

Vhodné látky napomáhající tečení prostředku jsou např. talek koloidní bezvodý silikagel.

Vhodné vodorozpustné polymery jsou např. PEG o relativní molekulové hmotnosti od 1000 do 6000.

K přípravě tablet podle předkládaného vynálezu jsou částice připravené podle tohoto vynálezu smíchány s eventuálního požadovanými excipienty za použití konvenčních postupů např. použitím Y-Cone nebo mixeru se zásobníkem a výsledná směs je komprimována podle běžných tabletovacích postupů za použití vhodné velikosti tabletovací formy. Tablety lze připravovat za použití běžných tabletovacích přístrojů a v příkladech uvedených dále byly připraveny ve standardním jednoduchém razidle F3 Manesty přístroji nebo Kilián RLE315 rotační tabletovačce. Obecně řečeno bylo zjištěno, že tablety připravené standardními postupy i z tak vysoce vodorozpustných účinných složek je tramadol nebo jeho soli se vyznačují velmi nízkými rychlostmi uvolňování účinné složky např. odpovídající uvolnění nastává během doby delší než 24 hodin, řekněme delší než 36 hodin. Bylo zjištěno, že průběh uvolňování lze adjustovat mnoha způsoby. Např. vyšší dávkování léčiva bude spojeno se zvýšenými lychlostmi uvolňování; použití větších podílů vodorozpustného tavitelného materiálu v částicích povrchově účinného činidla v tabletovaném prostředku bude taktéž spojeno se zvýšenou rychlostí uvolňování účinné

-7CZ 288517 B6 složky. Kontrolou relativních množství těchto složek lze adjustovat průběh uvolňování tramadolu nebo jeho soli.

Pro pochopení vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které jej však pouze ilustrují.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Byly připraveny tablety následujícího složení:

mg/tableta

Tramadolhydrochlorid100

Laktóza (Ph. Eur)68,0

Etylcelulóza (Surelease® 25 % pevných částic)15

Purifikovaná voda (Ph. Eur)13,3*

Cetostearylalkohol (Ph. Eur) (Dehydag vosk 0)42,0

Stearát hořečnatý (Ph. Eur)2,0

Purifikovaný talek (Ph. Eur)3,0

230,00 * odstraněno během zpracování.

Tramadolhydrochlorid (100 mg) a laktóza (68 mg) byly granulovány, přeneseny do granulátoru s fluidním ložem a sprejovány etylcelulózou (15 mg) a vodou.

Granule byly sušeny při 60 °C a procházely 1 mm sítem.

K ohřátým granulím obsahujícím tramadol byl přidán roztavený cetostearylalkohol (42 mg) a celá hmota byla intenzivně míchána. Granule byly ponechány vychladnout a byly prosety přes 1,6 mm síto. Byl přidán purifikovaný talek a stearát hořečnatý a promíchán s granulemi. Granule byly komprimovány do tablet.

Tablety byly potaženy povlakem následující složení:

	mg/tableta
Hydropropylmetylcelulóza	0,770
Ph. Eur. 15 cps (Methocel El5)
Hydropropylmetylcelulóza	3,87
Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5)
Opaspray M-l-71 IB (33 % pevných částic)	2,57
Polyetylenglykol 400 USNF	0,220
Purifikovaný talek (Ph. Eur.)	0,270
Purifikovaná voda (Ph. Eur.)	55,52*
* odstraněno během zpracování.

-8CZ 288517 B6

Příklad 2

Byly připraveny tablety následujícího složení:

mg/tableta

T ramadolhydrochlorid100

Laktóza (Ph. Eur)58,0

Etylcelulóza USNF (Ethocel 0,045 Pa.s)15,0

Cetostearylalkohol (Ph. Eur) (Dehydag vosk 0)52,0

Stearát hořečnatý (Ph. Eur)2,0

Purifikovaný talek (Ph. Eur)3,0

Směs tramadolhydrochloridu (100 mg), laktózy (58 mg) a etylcelulózy (15 mg) byla granulována za přidávání roztaveného cetosteaiylalkoholu (52 mg) a celá směs byla intenzivně míchána. 5 Granule byly ponechány vychladnout a poté byly prosety přes 1,6 mm síto. Purifikovaný talek a stearát hořečnatý byly přidány a promíchány s granulemi. Granule byly komprimovány do tablet, které byly potaženy povlakem o stejném složení jako u příkladu 1.

Příklad 3

Potažené tablety byly připraveny stejným způsobem jako u příkladu 2 a měly následující složení: mg/tableta

Tramadolhydrochlorid100,0

Laktóza (Ph. Eur.)70,50

Hydroxyetylcelulóza (Ph. Eur.)12,50

Cetostearylalkohol (Ph. Eur.)42,00

Stearát hořečnatý (Ph. Eur.)2,00

Purifikovaný talek (Ph. Eur.)3,00

Studie rozpouštění in vitro

Studie rozpouštění in vitro byly konány s tabletami připravenými způsoby viz výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:

Tabulka 1

Hmotnostní % uvolněného tramadolu
Čas (hodiny)	Příklad 1	Příklad 2*	Příklad 3
1	39	35	43
2	52	47	60
4	67	62	84
8	82	78	97
12	90	86	-

* měřeno na jádře tablety.

V testu na 12 zdravých dobrovolnících byly stanoveny sérové obsahy tramadolu po administraci 1 tablety podle příkladu 2 a výsledky jsou uvedeny na obrázku 1.

-9CZ 288517 B6

Příklady 4 a 5

Částice o složení uvedeném v tabulce 2 viz dále byly připraveny v následujících krocích:

i. Vložení ingrediencí (a) a (b) (celkové množství 0,7 kg) do nádoby mixeru Collette Grál Mixer (nebo podobného) o obsahu 10 1 s měnitelnou rychlostí a granulovacími lopatkami.

ii. Míchání ingrediencí rychlostmi 150-1000 ot/min za zahřívání, dokud obsah nádoby nezaglomeroval.

iii. Třídění aglomerovaného materiálu průchodem přes Comil a/nebo Jackson Crockatt za získání jader kontrolovaného vylučování.

iv. Zahřívání a míchání tříděného materiálu v 101 nádobě Collette Grál mixeru, dokud se nevytvořila jednotná multičástice požadované předem určené velikosti ve výtěžku větším než 80 %. To trvá zhruba 5 minut.

v. Vyjmutí multičástic z mixeru a prosetí za účelem oddělení multičástic na sítech o rozměru děr 0,5-2 mm.

Tabulka 2

Příklad	4	5
(a) Hydrochlorid tramadolu (% hmotnostní)	50	75
(b) Hydrogenovaný rostlinný olej (% hmotnostní)	50	25

Příklad 6

Vzorky částic z příkladu 4 byly smíseny se stearátem hořečnatým a purifíkovaným talkem za použití Y-Cone nebo mixeru se zásobníkem. Směs byla poté komprimována do tablet na kapslovacím zařízení o rozměrech (1) 14x6 mm, (2) 16x7 mm, (3) 18,6x7,5 mm za použití jednoduchého razidla F3 Manesty tabletovačky za vzniku tablet s obsahem 200, 300 a 400 mg hydrochloridu tramadolu. Obsah ingrediencí na dávkovou jednotku je vyznačen viz dále:

Tabulka 3

Ingredience tablety	mg/tableta
1	2	3
Hydrochlorid tramadolu	200	300	400
Hydrogenovaný rostlinný ole j	200	300	400
Mezisoučet	400	600	800
Purifikovaný talek	12,63	18,95	25,26
Stearát hořečnatý	8,42	12,63	16,84

Tablety byly hodnoceny podle rozpustnosti za použití Ph. Eur. Paddle Method 100 t/min, 0,1 N HC1.

Za účelem vyhodnocení nekomprimovaných částic byla Ph. Eur. Paddle nahrazena modifikovanou metodou Ph. Eur. Basket.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 viz dále:

-10CZ 288517 B6

Tabulka 4

Hodiny od začátku testu	Částice	Tableta 1	Tableta 2	Tableta 3
% uvolněného hydrochloridu tramadolu
1	54	16	15	15
2	68	23	20	21
3	76	28	25	25
4	82	32	28	28
6	89	40	35	35
8	93	46	41	40
10	96	50	45	45
12	98	55	49	49
16	100	63	57	56
20	NR	70	63	NR

Tyto výsledky potvrzují efektivnost tablet při snižování rychlosti uvolňování.

Příklad 7

Vzorky částic z příkladu 5 byly převedeny do formy tablet podobným způsobem jako u příkladu 5 3; obsah ingrediencí na dávkovou jednotku je vyznačen viz dále:

Tabulka 5

Ingredience tablety	mg/tableta
1	2	3
Hydrochlorid tramadolu	200	300	400
Hydrogenovaný rostlinný olej	66,7	100	133
Mezisoučet	266,7	400	533
Purifikovaný talek	7,63	11,44	15,25
Stearát hořečnatý	5,16	7,63	10,17

Tablety a vzorky nekomprimovaných multičástic (každý vzorek obsahoval 400 mg hydrochloridu tramadolu) byly hodnoceny podle rozpustnosti za použití způsobu popsaného viz výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 viz dále:

ίο Tabulka 6

Hodiny od začátku testu	Částice	Tableta 1	Tableta 2	Tableta 3
% uvolněného hydrochloridu tramadolu
1	77	43	40	42
2	92	64	55	56
3	98	75	65	66
4	100	75	65	66
6	102	94	83	84
8	102	100	91	91
10	102	NR	96	97

Tyto výsledky ukazují, že zvýšením obsahu vysoce vodorozpustného hydrochloridu tramadolu (75% hmotnostních v tomto příkladu oproti 50% hmotnostním v příkladu 6) lze dosáhnout významného zvýšení rychlosti uvolňování aktivní ingredience.

-11CZ 288517 B6

Příklad 8

Příklad 4 byl opakován s následujícím složením směsi:

Hydrochlorid tramadolu 200 mg/tableta

Hydrogenovaný rostlinný olej 163,0 mg/tableta.

Výsledné multičástice byly smíseny podle popisu v příkladu 6 s následujícími složkami: Purifikovaný talek 11,5 mg/tableta

Stearát hořečnatý 7,66 mg/tableta.

Směs byla komprimována podle popisu v příkladu 6 za použití 15x6,5 mm normálních konkávních plocha/plocha tvarovaných raznic.

Výsledné tablety byly hodnoceny podle rozpustnosti za použití způsobu popsaného viz výše. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.

Hodiny od začátku testu	% uvolněného hydrochloridu tramadolu
1	20
2	27
3	32
4	37
6	44
8	50
10	55
12	60
16	67
20	73
24	77

V testu na pěti zdravých mužských dobrovolnících byl sledován profil plazmy následně po podání jedné výše popsané tablety a výsledky jsou uvedeny na obrázku 2 ve srovnání s administrací komerčního prostředku Tramadol ve formě kapek 100 mg.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě tablety nebo kapsle obsahující sféroidy nebo kapsle obsahující multičástice, které mají velikostní rozsah 0,1 mm až 3 mm, a obsahující účinnou složku, přičemž účinná složka je zahrnuta v matrici, a prostředek je vhodný pro dávkování dvakrát nebo jednou denně, čímž se dosáhne úlevy při bolestech po dobu 12 hodin nebo 24hodin, vyznačující se tím, že účinná složka je tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jednotková dávkovači forma obsahuje 50 mg až 800 mg účinné složky, počítáno jako hydrochlorid tramadolu, matrice je buď matrice s řízeným uvolňováním obsahující hydrofilní, nebo hydrofobní polymer v množství 1 % hmotnostní až 80 % hmotnostních vztaženo na prostředek nebo matrice nezbytně obsahuje hydrofobní tavitelný materiál vybraný z hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricínového oleje, mikrokrystalického vosku, včelího vosku, kamaubského vosku a monostearátu glycerolu a výhodně z materiálu modifikujícího uvolňování vybraného zve vodě rozpustných tavitelných materiálů nebo částicového rozpustného nebo nerozpustného organického nebo anorganického materiálu, nebo je ve formě sféroidové matrice s normálním uvolňováním, která obsahuje

-12CZ 288517 B6 účinnou složku a sféronizační činidlo, přičemž sféroidy jsou pokryty vnějším povlakem s řízeným uvolňováním vybraným z ve vodě nerozpustných vosků a polymerů nebo ve vodě nerozpustných celulóz, s tím, že jsou popřípadě zahrnuty ve vodě rozpustné polymery, ve vodě rozpustné celulózy nebo další ve vodě rozpustná činidla, přičemž celkové množství účinné složky tvoří 10 až 90 % hmotnostních prostředku.
2. Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě tablety nebo kapsle obsahující sféroidy a obsahující účinnou složku, přičemž aktivní složka je začleněna do matrice a prostředek je vhodný pro dávkování dvakrát nebo jednou denně pro poskytnutí úlevy od bolesti na 12 nebo 24 hodin podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jednotková dávkovači forma obsahuje od 50 do 400 mg účinné složky, počítáno jako hydrochlorid tramadolu, matrice je matrice s řízeným uvolňováním, obsahující hydrofílní nebo hydrofobní polymer v množství 1 % až 80 % hmotnostních vztaženo na prostředek nebo ve formě sféroidové matrice s normálním uvolňováním obsahující účinnou složku a je potažena vnějším povlakem s řízeným uvolňováním obsahujícím ve vodě nerozpustnou celulózu, ve vodě rozpustnou hydroxyalkylcelulózu nebo akrylátový polymer nebo kopolymer.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že hydrofílní nebo hydrofobní polymer je celulózový ether.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že celulózový ether je Cj-Cé alkylcelulóza.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že Ci-C₆alkylcelulóza je ethylcelulóza.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje 1 až 20 % hmotnostních jedné nebo více alkylcelulóz vztaženo na hmotnost prostředku.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 30 % hmotnostních C₈-C₅o alifatického alkoholu vztaženo na hmotnost prostředku.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že alifatický alkohol je vybrán ze skupiny obsahující laurylalkohol, myristylalkohol a stearylalkohol.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že sféroidy jsou pokryty vnějším povlakem s řízeným uvolňováním s obsahem hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy nebo ethylcelulózy.
10. Farmaceutický prostředek v jednotkové dávkovači formě tablety nebo kapsle s obsahem multičástic o velikostech v mezích 0,1 až 3,0 mm a obsahující účinnou složku tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, s účinnou složkou obsaženou v matrici farmaceuticky přijatelných excipientů podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinná složka je tramadol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jednotková dávkovači forma obsahuje mezi 50 a 800 mg tramadolu počítáno jako hydrochlorid tramadolu a matrice obsahuje hydrofobní tavitelný materiál, vybraný z hydrogenovaného rostlinného oleje, hydrogenovaného ricínového oleje, mikrokrystalického vosku, včelího vosku, kamaubského vosku a monostearátu glycerolu a případně z materiálu modifikujícího uvolňování, vybraného zve vodě rozpustných tavitelných materiálů nebo částicových rozpustných nebo nerozpustných organických materiálů.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jednotková dávkovači forma obsahuje 50 až 400 mg tramadolu počítáno jako hydrochlorid tramadolu.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej a účinnou složku.
13. Farmaceutický prostředek podle nároků 10ažl2, vyznačující se tím, že je ve formě tablet.

-13CZ 288517 B6
14. Způsob přípravy farmaceutického prostředku podle nároků 10 až 13, vyznačující se tím, že účinná složka v částicové formě a hydrofobní tavitelný materiál se vloží do vysokorychlostního mixeru, přičemž se vzniklá směs následně mechanicky zpracuje při energii dodávané topným pláštěm nebo mikrovlnným zářením do dosažení teploty směsi alespoň 40 °C, 5 přičemž se směs taví nebo měkne a vytváří se aglomeráty, mající soudržnou granulátovou strukturu a mající nepravidelnou velikost, tvar a vzhled, následně se aglomeráty rozdrtí za vzniku směsi prášku a částic, a potom se směs dále mechanicky zpracuje až do získání částic o velikosti v mezích 0,1 až 3,0 mm, které se buď plní do kapslí, nebo slisovávají do tablet tak, aby každá kapsle nebo tableta obsahovala 50 mg až 800 mg účinné složky.