ES2227814T3 - Formas de dosificacion que comprenden porciones separadas de enantiomeros r y s. - Google Patents

Formas de dosificacion que comprenden porciones separadas de enantiomeros r y s.

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ES2227814T3 ES98910863T ES98910863T ES2227814T3 ES 2227814 T3 ES2227814 T3 ES 2227814T3 ES 98910863 T ES98910863 T ES 98910863T ES 98910863 T ES98910863 T ES 98910863T ES 2227814 T3 ES2227814 T3 ES 2227814T3
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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica comprende, en una de sus porciones, un (+)-enantiómero sustancialmente aislado de un fármaco quiral que no es verapamilo y, en otra de sus porciones separadas, un (-)-enantiómero sustancialmente aislado del fármaco, en la que, en uso, los diferentes enantiómero se liberan a diferentes velocidades de la forma de dosificación. La forma de dosificación es útil para la administración de fármacos quirales en las que ambos enantiómeros tienen una entrada farmacológica v lida y en la que puede conseguirse un beneficio clínico controlando las velocidades de liberación de dichos enantiómeros. Los ejemplos de tales fármacos incluyen, en particular, tramadol y warfarina.

Description

Formas de dosificación que comprenden porciones separadas de enantiómeros R y S.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de nuevas formas de dosificación farmacéuticas de fármacos quirales.
Antecedentes de la invención
Los enantiómeros separados de algunos fármacos quirales presentan diferentes propiedades terapéuticas y/o mecanismos de acción, e incluso en algunos casos puede aún resultar deseable dosificar ambos enantiómeros juntos. Sin embargo, cuando las propiedades farmacocinéticas de los enantiómeros separados son diferentes, por ejemplo debido a las diferentes en las velocidades a las que se metabolizan, la relación de los diferentes enantiómeros cambia con el tiempo después de la dosificación inicial, lo que conduce a una eficacia reducida del fármaco. La relación enantiomérica real en un tiempo cualquiera puede depender de un número de factores, y se puede complicar además si las diferentes formas de dosificación proporcionan diferentes relaciones enantioméricas. Efectos como éstos se han observado con los diferentes enantiómeros de verapamil, por ejemplo véase Longstreth, J. A. Clin. Pharmacol. (1993) 18 (2ª Edición): 315-336 y Gupta et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. (1996) 42 (1): 74-81.
El documento WO-A-9600075 describe una terapia antitumoral de combinación que comprende la administración de dexifosfamida seguida de levoifosfamida.
El documento US-A-5204116 describe una forma de dosificación que comprende una primera capa de liberación inmediata, que comprende un fármaco enantiomérico, y una segunda capa de liberación controlada, que comprende un fármaco racémico.
Sumario de la invención
Según la presente invención, una forma de dosificación farmacéutica comprende, en una porción de la misma, un (+)-enantiómero sustancialmente individual de un fármaco quiral distinto de verapamil, y, en otra porción de la misma, separada, un (-)-enantiómero sustancialmente individual de un fármaco, en la que, en uso, un enantiómero se libera de la forma de dosificación a una velocidad más rápida que el otro enantiómero.
Cuando los diferentes enantiómeros del fármaco quiral se absorben, metabolizan, distribuyen o segregan por el cuerpo a diferentes velocidades, sus velocidades de liberación a partir de la forma de dosificación se pueden adaptar de forma que se mantenga su relación inicial, tanto si esta es 50:50 como si es una relación no racémica, idealmente durante el período de dosificación. Manipulando la administración de los diferentes enantiómeros se optimiza de este modo la presentación del enantiómero deseado al órgano diana, aumentando de ese modo la eficacia clínica del fármaco durante el período de dosificación.
La presente invención también puede ser beneficiosa para administrar fármacos quirales cuyos enantiómeros individuales tienen eficacias diferentes, modos diferentes de acción, selectividades diferentes, por ejemplo por receptores o enzimas, o toxicidades diferentes.
La presente invención también puede ser beneficiosa para administrar fármacos quirales que presentan un efecto secundario asociado con ellos, pero en los que el efecto secundario reside en solamente uno de los dos enantiómeros individuales del fármaco. En este caso, puede ser deseable tener una velocidad de liberación diferente para el enantiómero que provoca el efecto secundario, aunque esto dependerá de la naturaleza del efecto secundario.
Los ejemplos de fármacos quirales en los que ambos enantiómeros tienen una aportación farmacológica válida, y en los que se puede obtener un beneficio clínico controlando las velocidades de liberación de esos enantiómeros, incluyen warfarina, tramadol, mianserina, carvedilol, citalopram, dobutamina, aminoglutetimida, alfuzosin, celiprolol, cisaprida, disopiramida, fenoldopam, flecainida, hidroxicloroquina, ifosfamida, labetolol, mexiletina, propafenona, tegafur, terazosin, ácido tióctico, tiopental y zacoprida, y en particular warfarina y tramadol, y lo más particularmente tramadol.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende, en una porción de la misma, un (+)-enantiómero sustancialmente individual de un fármaco quiral distinto de verapamil, y, en otra porción de la misma, separada, un
(-)-enantiómero sustancialmente individual del fármaco, en la que el enantiómero sustancialmente individual en cada porción de la forma de dosificación está presente en un exceso enantiomérico de al menos 70% en peso, y, en uso, un enantiómero se libera de la forma de dosificación a una velocidad más rápida que el otro enantiómero, y en la que el fármaco quiral se selecciona de warfarina, tramadol, mianserina, carvedilol, citalopram, dobutamina, aminoglutetimida, alfuzosin, celiprolol, cisaprida, disopiramida, fenoldopam, flecainida, hidroxicloroquina, ifosfamida, labetolol, mexiletina, propafenona, tegafur, terazosin, ácido tióctico, tiopental y zacoprida.
La presente invención comprende una forma de dosificación en la que los dos enantiómeros de un fármaco quiral están físicamente separados, o en compartimientos, para lograr diferentes velocidades de liberación de los diferentes enantiómeros. Tal separación, o separación en compartimientos, puede ser en una macroescala, por ejemplo incorporándose los diferentes enantiómeros en formas de dosificación separadas para la administración simultánea o secuencial, es decir, como un kit, o la separación de los diferentes enantiómeros puede ser en una microescala, por ejemplo estando los diferentes enantiómeros presentes dentro de la misma forma de dosificación y, a pesar de su separación física, mezclándose íntimamente, o puede estar en algún punto intermedio de los dos.
En el contexto de esta solicitud, por enantiómeros sustancialmente individual se quiere decir que un enantiómero está en un exceso de al menos 70% en peso con respecto al otro enantiómero, y está preferiblemente en un exceso de al menos 80%, y más preferiblemente 90% o superior. Además, mediante una relación no racémica de enantiómeros se quiere decir típicamente que ambos enantiómeros están presentes, estando el (-)-enantiómero presente en una cantidad en exceso de la del (+)-enantiómero, o viceversa.
Mediante las formas de dosificación de la presente invención se pueden obtener un número de perfiles de liberación para los diferentes enantiómeros de un fármaco quiral. Por ejemplo, se puede diseñar una forma de dosificación para permitir la liberación inmediata de un enantiómero, y la liberación sostenida o controlada del otro enantiómero. En este caso, por liberación inmediata se quiere decir típicamente que la liberación del enantiómero respectivo ocurre de forma sustancialmente inmediata o después de solamente un corto retraso, habitualmente no mayor que cinco a diez minutos, después de la administración de la forma de dosificación, y continúa habitualmente durante un período de hasta una a dos horas. Por liberación sostenida, o controlada, se quiere decir típicamente que la liberación del enantiómero respectivo está retrasada habitualmente durante al menos una hora y frecuentemente más tiempo, por ejemplo durante dos o más horas, después de la administración de la forma de dosificación. La liberación sostenida, o controlada, puede ser constante o variable durante el período de tratamiento.
Las formas de dosificación de la presente invención se pueden diseñar para mantener una relación constante de los enantiómeros separados al tejido diana durante un período específico de tiempo, por ejemplo al menos 8 horas al día, preferiblemente al menos 12 horas al día, lo más preferiblemente 24 horas al día. La relación mantenida puede ser 50:50 o una relación no racémica en la que la cantidad del
(+)-enantiómero es mayor que la del (-)-enantiómero, o viceversa.
Otra opción consistiría en la relación de los dos enantiómeros durante el período de tratamiento, o al menos durante una porción de ese período. Por ejemplo, la velocidad de liberación de cualquiera de los enantiómeros, o de ambos, se puede ajustar para que varíe, de forma que la proporción relativa del
(+)-enantiómero o del (-)-enantiómero aumente, o disminuya, con el tiempo. Esto último se puede lograr, por ejemplo, usando un número de diferentes revestimientos de liberación para el enantiómero respectivo.
Como se ha mencionado anteriormente, la presente invención puede tener una aplicación particular en la administración de tramadol y warfarina. El tramadol se formula como el racemato para uso como un analgésico muy potente con propiedades de tipo opioide. La eficacia analgésica y la seguridad del racemato y de los enantiómeros individuales se ha investigado en un estudio doblemente a ciegas, aleatorio, con pacientes ginecológicos usando analgesia intravenosa controlada para el paciente (véase Grond, S, et al. Pain (1995) 62(3): 313-320). Aunque parece que el (+)-tramadol es más potente produciendo analgesia, también produjo más nauseas y vómitos. Puesto que el racemato tiene más eficacia que el
(-)-tramadol, y no más efectos secundarios que el
(+)-tramadol, se concluyó que el racemato tenía más utilidad clínica. En otro estudio se demostró que hay una interacción antinocirreceptiva complementaria y sinérgica entre los enantiómeros individuales de tramadol (véase Raffa, R.B. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1993) 267(1): 331-340). Los enantiómeros tienen potencias diferente en los receptores opioides, y en la inhibición de la recaptación de serotonina y la recaptación de noradrenalina. Por lo tanto, parece que ambos enantiómeros de tramadol contribuyen al efecto analgésico. De este modo, es posible que la administración controlada de los enantiómeros individuales a diferentes velocidades, facilitada por la forma de dosificación realizada mediante la presente invención, podría dar como resultado una analgesia incluso más útil, sin efectos secundarios adicionales.
Una forma de dosificación preferida para la administración de tramadol es aquélla en la que el (-)-tramadol está en una forma de liberación inmediata, y el (+)-tramadol está en una forma de liberación sostenida o controlada. En este caso, la velocidad de liberación del (+)-enantiómero se podría controlar de tal manera que se reduzcan los efectos secundarios adversos de nausea y/o mareo que se cree están asociados con ese enantiómero.
En el caso del fármaco anticoagulante warfarina, que se formula actualmente como el racemato para uso clínico, tanto el enantiómero (S)-(-)- como el (R)-(+)- muestran la actividad hipoprotrombinémica deseada, siendo la (S)-warfarina la más potente (véase Hyneck, M. et al, Chirality in Drug Design and Synthesis (1990), p. 17-18, ed. C. Brown, Academic Press, Londres). Sin embargo, el uso de la warfarina en esta forma, es decir, como el racemato, se complica por un retraso de unos pocos días antes del comienzo del efecto anticoagulante deseado. De este modo, una vez ha comenzado la terapia, es necesaria la monitorización cuidadosa para encontrar un equilibrio entre la infradosificación y la sobredosificación. La sobredosificación puede conducir a hemorragia y en algunas ocasiones puede ser mortal. Este efecto puede ser atribuible a los enantiómeros individuales de la warfarina que tienen afinidades diferentes por la unión a albúmina, siendo metabolizados por rutas diferentes, lo que a su vez influirá en las velocidades relativas de aclaramiento. De este modo, la administración de formulaciones separadas de los enantiómeros individuales, o una formulación simple en la que los enantiómeros individuales están separados, puede lograr un régimen de tratamiento más controlable.
Se pueden imaginar un número de tipos diferentes de forma de dosificación, para la administración a través de una variedad de rutas, por ejemplo oral, rectal, transdérmica, nasal, oftálmica, pulmonar e inyectable (subcutánea o intravenosa).
La solicitud WO 97/33570, en trámite junto con la presente, describe formas de dosificación a partir de las cuales los enantiómeros individuales de verapamil se liberan a velocidades diferentes, y cualquiera de estas se pueden emplear con cualquiera de los fármacos anteriores.
Por ejemplo, un tipo de forma de dosificación comprende una cápsula que contiene dos conjuntos de multipartículas que tienen velocidades de liberación diferentes, conteniendo un conjunto el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro conjunto el (-)-enantiómero. Las propias multipartículas se pueden obtener mediante cualquiera de los métodos convencionales, incluyendo esferonización por extrusión, granulación con cizallamiento elevado, gérmenes cristalinos planos circulares, etc. Las velocidades a las que los diferentes enantiómeros son liberados de las multipartículas se pueden lograr usando cualquier mecanismo de liberación controlada convencional, por ejemplo, matriz (es decir, difusión por erosión), revestimiento, u osmótico. Las formas de dosificación de este tipo son adecuadas para uso oral y rectal.
Otro tipo de forma de dosificación comprende dos comprimidos, es decir, como un producto combinado (kit), conteniendo un comprimido el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro comprimido el (-)-enantiómero, teniendo los dos comprimidos diferentes velocidades de liberación. Nuevamente, para lograr el efecto deseado se puede usar tecnología convencional de liberación controlada. Por ejemplo, se pueden usar dos comprimidos que tienen diferentes revestimientos o matrices de liberación, o dos comprimidos de bomba osmótica que tienen diferentes velocidades de bombeo. Los comprimidos se pueden administrar entonces secuencialmente, o se pueden rellenar en una cápsula para la dosificación simultánea.
Otro tipo de forma de dosificación comprende un comprimido de bomba osmótica que comprende dos porciones distintas, típicamente dos capas, conteniendo y bombeando una porción el (+)-enantiómero a una velocidad, y conteniendo y bombeando la otra porción el (-)-enantiómero a otra velocidad.
Otro tipo de forma de dosificación comprende un comprimido en bicapa, conteniendo una capa el (+)-enantiómero, y conteniendo la otra capa el (-)-enantiómero, teniendo las dos capas diferentes velocidades de liberación para sus enantiómeros respectivos. Nuevamente, para lograr el efecto deseado se puede usar tecnología convencional de liberación controlada.
Un ejemplo de un comprimido en bicapa puede tener (-)-tramadol en una capa externa como un tratamiento de comienzo, conduciendo a la liberación de (+)-tramadol a partir del núcleo, lo que proporcionaría una terapia de mantenimiento. Otro ejemplo de un comprimido en bicapa puede tener (S)-warfarina en una capa externa como un tratamiento de comienzo, y (R)-warfarina en un núcleo para la terapia de mantenimiento. Los diferentes porcentajes de los enantiómeros individuales se podrían usar en diferentes preparaciones de comprimidos de forma que las dosis se podrían medir para los individuos.
Otro tipo de forma de dosificación comprende un comprimido revestido prensado que tiene un núcleo que contiene uno de los enantiómeros (+) y (-), y, rodeando al núcleo, una corteza que contiene el otro enantiómero (+) y (-), teniendo el núcleo y la corteza velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
Otro tipo de forma de dosificación comprende un parche para situarlo en proximidad a la piel del paciente, comprendiendo el parche dos porciones distintas, conteniendo una porción el (+)-enantiómero, y conteniendo la otra porción el (-)-enantiómero, teniendo las dos porciones velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros. Como alternativa, se pueden usar dos parches separados, es decir, como un producto combinado (kit), conteniendo un parche el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro parche el (-)-enantiómero, teniendo los dos parches velocidades de liberación diferentes.
Otro tipo de forma de dosificación comprende un implante polimérico que comprende dos porciones distintas, conteniendo una porción el (+)-enantiómero, y conteniendo la otra porción el (-)-enantiómero, teniendo las dos porciones velocidades diferentes de liberación para sus enantiómeros respectivos. Como alternativa, se pueden usar dos implantes poliméricos separados, es decir, como un producto combinado (kit), conteniendo un implante el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro implante el (-)-enantiómero, teniendo los dos implantes velocidades de liberación diferentes.
Otro tipo de forma de dosificación comprende un aerosol que contiene dos conjuntos de micropartículas que tienen velocidades de liberación diferentes, conteniendo un conjunto el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro conjunto el (-)-enantiómero. Como alternativa, se pueden usar dos aerosoles separados, uno para cada enantiómero, es decir, como un producto combinado (kit), teniendo las micropartículas de cada aerosol velocidades de liberación diferen-
tes.
Otros tipos de forma de dosificación pueden ser para la administración mediante inyección. Con formas de dosificación de este tipo, las velocidades de liberación diferentes de los enantiómeros diferentes se pueden lograr por medio de, por ejemplo, liposomas o micropartículas.
Puesto que, en la presente invención, los dos enantiómeros se dosifican de forma eficaz separadamente, es esencial que se proporcionen en una forma que no sea dañina al paciente potencial. Si se proporcionan en forma salina, ambas sales deberían ser preferiblemente estables y no higroscópicas.
Las formas de dosificación de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de patologías para las cuales se administra habitualmente el fármaco quiral, particularmente en pacientes dispuestos a, o que se pueden poner en riesgo mediante exposición a, un efecto secundario adverso.
La presente invención se ilustra ahora por medio de los siguientes Ejemplos.
Ejemplos
En lo siguiente, los comprimidos se prepararon usando un Instrumento de Ensayo Universal (modelo Instron floor, Instron Limited, High Wycombe, Reino Unido) a una velocidad de compresión de 1 mm/min, usando una presión de compresión de 200 MPa, y un punzón de cara plana de 8 mm.
Las propiedades de desintegración de los comprimidos se evaluaron en un aparato medidor de la desintegración (Erweka GmbH, Heusenstamm, Alemania) según la BP usando agua a 37ºC \pm 0,2 K. Los perfiles de disolución de los comprimidos se evaluaron empleando el método de la paleta USP XXIII (Pharmatest, Hamburgo, Alemania) usando 1000 ml de agua destilada a 37ºC \pm 0,5 K, y una velocidad de la paleta de 100 rpm. La cantidad de fármaco disuelto, ya sea de hidrocloruro de (+)- ó (-)-tramadol, se midió con radiación UV en línea (Phillips PU 8620, Hamburgo, Alemania) a una longitud de onda de 220 nm.
En las Figuras que se acompañan, las Figuras \sqbullet representa hidrocloruro de (+)-tramadol, y \varotimes representa hidrocloruro de (-)-tramadol.
Ejemplo 1
Los comprimidos de liberación inmediata se prepararon a partir de una mezcla en polvo de 50,0 mg de hidrocloruro de (+)- o (-)-tramadol, 46,5 mg de celulosa microcristalina, 3,0 mg de croscarmelosa sódica y 0,5 mg de estearato de magnesio, usando una presión de compresión de 200 MPa. La disgregación se monitorizó durante 30 minutos.
En la Figura 1 se representa la liberación del fármaco a partir de los comprimidos de liberación inmediata, mostrando el eje Y las concentraciones de los enantiómeros individuales en el medio de disolución. El patrón de disolución observado garantiza una rápida disponibilidad farmacéutica del fármaco.
Ejemplo 2
Los fármacos de liberación controlada se prepararon a partir de una mezcla en polvo de 50,00 mg de hidrocloruro de (+)- o (-)-tramadol, 119,15 mg de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y 0,85 mg de estearato de magnesio, usando una presión de compresión de 200 MPa. La disgregación se monitorizó durante un período de 7 horas.
En la Figura 2 se representa la liberación del fármaco de los comprimidos de liberación controlada, como un perfil de disolución, mostrando el eje Y las concentraciones de los enantiómeros individuales en el medio de disolución, y en la Figura 3 como un porcentaje de la liberación del fármaco. Con la presente formulación se logró una liberación controlada de doce horas. Después de 6 horas, el (-)-enantiómero se liberó de forma ligeramente más rápida que el (+)-enantiómero, logrando una liberación del fármaco de aproximadamente 100% a las 12 horas, mientras que sólo se liberó el 86% del (+)-enantiómero después de 12 horas. Por debajo de las 6 horas, los perfiles de liberación del fármaco de los dos enantiómeros fue muy similar.
Ejemplo 3
Se prepararon comprimidos en bicapas comprimiendo previamente la mezcla en polvo del Ejemplo 2 a una presión de compresión de 20 MPa para formar una capa de liberación controlada. La mezcla en polvo del Ejemplo 1, que contiene el enantiómero opuesto del hidrocloruro de tramadol al usado en la capa de liberación controlada, se rellenó entonces sobre la capa de liberación controlada, y todo el comprimido se comprimió usando una presión de compresión de 200 MPa.
Los perfiles de disolución de las capas individuales de los comprimidos en bicapas se obtuvieron mediante análisis de HPLC quiral de la base libre de tramadol, usando una columna Chiralpak AD (eluyente: 90% de heptano, 9,99% de isopropanol, 0,01% de dietilamina), sobre la cual el (+)-tramadol tuvo un tiempo de retención de 4,5 minutos, y el (-)-tramadol tuvo un tiempo de retención de 5,6 minutos, y se representan en la Figura 4, en la que el eje Y muestra la concentración de los enantiómeros individuales en el medio de disolución.
Se pueden lograr perfiles de liberación más cortos a partir de una capa de liberación controlada alterando simplemente la cantidad de los excipientes usados, y, en el presente caso, reduciendo la cantidad de HPMC. Además, si se requiere una mayor dosis, se puede aumentar el diámetro del comprimido.

Claims (33)

1. Forma de dosificación farmacéutica que comprende, en una porción de la misma, un (+)-enantiómero sustancialmente individual de un fármaco quiral distinto de verapamil, y, en otra porción de la misma, separada, un (-)-enantiómero sustancialmente individual del fármaco, en la que el enantiómero sustancialmente individual en cada porción de la forma de dosificación está presente en un exceso enantiomérico de por lo menos un 70% en peso, y, en uso, un enantiómero se libera de la forma de dosificación a una velocidad más rápida que el otro enantiómero, y en la que el fármaco quiral se selecciona de entre warfarina, tramadol, mianserina, carvedilol, citalopram, dobutamina, aminoglutetimida, alfuzosin, celiprolol, cisaprida, disopiramida, fenoldopam, flecainida, hidroxicloroquina, ifosfamida, labetolol, mexiletina, propafenona, tegafur, terazosin, ácido tióctico, tiopental y zacoprida.
2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que las velocidades de liberación de los diferentes enantiómeros se seleccionan para dar una relación sustancialmente constante de estos enantiómeros a un tejido diana durante por lo menos 8 horas al
día.
3. Forma de dosificación según la reivindicación 2, en la que la relación de los enantiómeros al tejido diana es de 50:50 aproximadamente.
4. Forma de dosificación según la reivindicación 2, en la que la relación de los enantiómeros al tejido diana es una relación no racémica, siendo el (+)-enantiómero en exceso comparado con el (-)-enantiómero.
5. Forma de dosificación según la reivindicación 2, en la que la relación de los enantiómeros al tejido diana es una relación no racémica, siendo el (-)-enantiómero en exceso comparado con el (+)-enantiómero.
6. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que por lo menos la velocidad de liberación de uno de los enantiómeros varía con el tiempo.
7. Forma de dosificación según la reivindicación 6, en la que la velocidad de liberación del (+)-enantiómero aumenta o disminuye con el tiempo.
8. Forma de dosificación según la reivindicación 6, en la que la velocidad de liberación del (-)-enantiómero aumenta o disminuye con el tiempo.
9. Forma de dosificación según la reivindicación 1, a partir de la cual el (+)-enantiómero se libera de forma más rápida que el (-)-enantiómero.
10. Forma de dosificación según la reivindicación 1, a partir de la cual el (-)-enantiómero se libera de forma más rápida que el (+)-enantiómero.
11. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una cápsula que contiene una pluralidad de primeras partículas que contienen el (+)-enantiómero, y una pluralidad de segundas partículas que contienen el (-)-enantiómero, presentando las primeras y segundas partículas unas velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
12. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un primer comprimido que contiene el (+)-enantiómero, y un segundo comprimido que contiene el (-)-enantiómero, presentando el primer y segundo comprimidos unas velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
13. Forma de dosificación según la reivindicación 12, en la que los primer y segundo comprimidos están encerrados en una cápsula.
14. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un comprimido de bomba osmótica que presenta una primera porción que contiene el (+)-enantiómero, y una segunda porción que contiene el (-)-enantiómero, en el que las porciones primera y segunda presentan unas velocidades de bombeo diferentes para sus respectivos enantiómeros.
15. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un comprimido en bicapa, conteniendo una capa el (+)-enantiómero, y conteniendo la otra capa el (-)-enantiómero, presentando las dos capas unas velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
16. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un comprimido revestido prensado que comprende un núcleo que contiene uno de los enantiómeros (+) y (-), y, rodeando al núcleo, una corteza que contiene el otro de los enantiómeros (+) y (-).
17. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un parche para situarlo adyacente a la piel de un paciente, comprendiendo el parche una primera porción que contiene el (+)-enantiómero, y una segunda porción que contiene el (-)-enantiómero, presentando las porciones primera y segunda unas velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
18. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende dos parches, para ser situado cada uno adyacente a la piel del paciente, conteniendo un parche el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro parche el (-)-enantiómero, presentando los dos parches unas velocidades de liberación diferentes.
19. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un implante polimérico que presenta una primera porción que contiene el (+)-enantiómero, y una segunda porción que contiene el (-)-enantiómero, en el que las porciones primera y segunda presentan unas velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
20. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende dos implantes poliméricos, conteniendo un implante polimérico el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro implante el (-)-enantiómero, presentando los dos implantes unas velocidades de liberación diferentes.
21. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un aerosol que contiene dos conjuntos de micropartículas que presentan unas velocidades de liberación diferentes, conteniendo un conjunto el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro conjunto el (-)-enantiómero.
22. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende dos aerosoles, conteniendo uno micropartículas que contienen el (+)-enantiómero, y conteniendo el otro micropartículas que contienen el (-)-enantiómero, presentando las micropartículas en los dos aerosoles unas velocidades de liberación diferentes para sus respectivos enantiómeros.
23. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco quiral se selecciona de entre warfarina, tramadol, mianserina, carvedilol, citalopram, dobutamina y aminoglutetimida.
24. Forma de dosificación según la reivindicación 23, en la que el fármaco quiral es warfarina.
25. Forma de dosificación según la reivindicación 23, en la que el fármaco quiral es tramadol.
26. Forma de dosificación según la reivindicación 25, en la que el (-)-tramadol está en una forma de liberación inmediata, y el (+)-tramadol está en una forma de liberación sostenida.
27. Forma de dosificación según la reivindicación 25 ó 26, que es un comprimido en bicapa que presenta una capa externa que comprende (-)-tramadol, y un núcleo que comprende (+)-tramadol.
28. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el fármaco quiral se selecciona de entre alfuzosin, celiprolol, cisaprida, disopiramida, fenoldopam, flecainida, hidroxicloroquina, ifosfamida, labetolol, mexiletina, propafenona, tegafur, terazosin, ácido tióctico, tiopental y zacoprida.
29. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el fármaco quiral es cualquier fármaco cuyos diferentes enantiómeros presentan selectividades diferentes.
30. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en la que el fármaco quiral es cualquier fármaco cuyos diferentes enantiómeros presentan toxicidades diferentes.
31. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, y 28 a 33, en la que un enantiómero está en una forma de liberación inmediata, y el otro enantiómero está en una forma de liberación sostenida.
32. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que es una forma de dosificación unitaria que comprende, en porciones separadas de la misma, el (+)-enantiómero y el (-)-enantiómero del fármaco quiral.
33. Utilización de los enantiómeros sustancialmente individuales de un fármaco quiral en la preparación de una forma de dosificación tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de una patología para la cual dicho fármaco se administra habitualmente en forma racémica, a un paciente que está predispuesto a, o que se pondría en riesgo por exposición a un efecto secundario adverso.
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