WO2003039436A2 - Composiciones farmaceuticas que contienen oxibutinina - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que contienen oxibutinina Download PDF

Info

Publication number
WO2003039436A2
WO2003039436A2 PCT/CR2002/000007 CR0200007W WO03039436A2 WO 2003039436 A2 WO2003039436 A2 WO 2003039436A2 CR 0200007 W CR0200007 W CR 0200007W WO 03039436 A2 WO03039436 A2 WO 03039436A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
oxybutynin
dosage form
osmotic device
release
Prior art date
Application number
PCT/CR2002/000007
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2003039436A3 (es
Inventor
Juan A. Vergez
Marcelo A. Ricci
Original Assignee
Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25538393&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2003039436(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima filed Critical Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima
Priority to AU2002363361A priority Critical patent/AU2002363361A1/en
Publication of WO2003039436A2 publication Critical patent/WO2003039436A2/es
Publication of WO2003039436A3 publication Critical patent/WO2003039436A3/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system

Definitions

  • controlled release oxybutynin tablets were developed.
  • known controlled release tablets generate a sustained release of oxybutynin for a period of up to 8-30 hours after administration, depending on the formulation used.
  • the sequential administration (2-3 times a day) of oxybutynin tablets with the same release profile is already known.
  • the pharmaceutical composition of the invention may be included in any dosage form suitable for the administration of drugs to a subject for the treatment of incontinence.
  • Appropriate dosage forms for the administration of the drug combination to a subject are chosen from the group that It includes tablets, osmotic devices, capsules, tapes, suspensions, liquids, implants, gel, inhaler, paste, pill, cream, ointment, trocisco, caramel, granulation, particulate solids, powder, extruded solids, suppositories, plaster, mini-pump ( like the ALZET TM osmotic pump which is a miniature implantable pump). Dosage forms may or may not be coated.
  • the core is surrounded by a membrane that has at least one or two preformed holes. At least one membrane hole is in contact with the first core layer, and at least one membrane hole is in contact with the second core layer.
  • the first pharmaceutical composition produces a controlled release of the first active agent through its respective first passage / s preformed in the semipermeable membrane.
  • the second pharmaceutical composition produces a controlled release of the second active agent through its respective second passage / s in the semipermeable membrane.
  • the two layers release their respective active agents through an osmotic pumping.
  • the first and second passages may be located at any point of their respective portions in the semipermeable membrane; however, the first and second passages may be oppositely distributed.
  • Specific embodiments of the invention include those where: 1) the osmotic device provides an oxybutynin release profile as described herein; 2) the osmotic device provides a release profile of the second drug as described herein; 3) the osmotic device provides a plasma oxybutynin concentration profile as described herein; and / or 4) the osmotic device provides a plasma concentration profile of the second drug as described herein.
  • the invention also provides a therapeutic device for the release of therapeutically active agents, in a range of solubilities ranging from mildly soluble to very soluble drugs, in a controlled, continuous and approximately stable manner, preferably zero order, over a period of time. dragged on.
  • the osmotic device can also release drugs according to first order, pseudo-first order release profiles.
  • the osmotic device can provide the directed release of a drug.
  • the device of the present invention is optionally provided with an external coating disposed on the outside of the osmotic device and comprising one or more active agents for immediate release in the environment of use.
  • the outer coating may contain a load of an active agent from the core of the device.
  • Figure 8 shows an in vitro release profile of oxybutynin and darifenacin corresponding to the release of the osmotic device of Example 12.
  • Oxybutynin is available in dosage forms in tablets of osmotic controlled release devices called DITROPAN TM XL from Alza
  • drugs suitable for the treatment of incontinence include histarnine and serotonin compounds as detailed in US Patent No. 5,877,198; 1,2-diamino cyclobutene derivatives 3-4 dones of US Patent No. 5,506,252, eg, (R) -4- [3,4-dioxo-2- (1, 2,2-trimethyl -propylamino) -cyclobut- 1 -enylamino] -3-ethyl-benzonitrile; the pyrrole derivatives of US Patent No. 6,172,102; the 4,5-diamino derivatives of (lH) -pyrazoles of US Patent No. 6,172,222; vasopressin V2 selective agonists of US Patent No.
  • Darifenacin can be used to treat irritable bowel syndrome and urinary incontinence.
  • Darifenacin can be made according to the procedure disclosed by Pfizer (European Patent No. 388,054 (1990) or Graul et al. (J. Drugs Future (1996), 21 (11), 1105-1108).
  • Darifenacin is available in the form (R) -, (S) -, optically enriched and racemic, both as a free base or in its salt form.Darifenacin can also be included as a prodrug or as a metabolite. specified, the term darifenacin refers to all the forms of darifenacin described above.
  • Darifenacin is usually administered at a dose of 5-75 mg per day.
  • Tolterodine is usually administered in a dose of 2 to 4 or 0.5 to 5 mg daily.
  • the pharmaceutical composition and dosage forms of the invention are used to treat urinary incontinence (due to stress or urgency), also known as overactive bladder (OAB). How some of the drugs mentioned here have A bimodal activity, the pharmaceutical composition and the dosage form for this invention can be employed to treat inflamed bowel syndrome.
  • OAB overactive bladder
  • these conventional non-toxic salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, sulfamic, phosphoric, nitric and the like; and the prepared salts of organic acids such as amino acids, acetic, propionic, succinic, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, hydroximaléic, phenylacetic, glutamic, benzoic, salicylic, sulphanilic, 2-acetoxybenzoic , fumaric, toluenesulfonic, methanesulfonic, ethane disulfonic, oxalic, isotionic, and others known to those with common knowledge in the art.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, sulfamic, phosphoric, nitric and the like
  • organic acids
  • Figure 1 shows a controlled release dosage form (1) that includes a bilayer core, where the first drug-containing layer (4) is in a laminar arrangement (arranged in a stacked form) with respect to the second drug-containing layer ( 6).
  • the core is surrounded by a wall (3) that has at least two preformed passages (5, 7).
  • the passage (5) is in communication with the first drug-containing layer (4)
  • the passage (7) is in communication with the second drug-containing layer (6).
  • the dosage form also includes an optional external coating (2). As shown, the passages (5, 7) are made after the outer covering (2) is placed on the wall (3).
  • the core layers in the osmotic device (1) may be adjacent and be in intimate contact with each other. Each layer (4, 6) releases its drug at a controlled rate.
  • the osmotic device does not need a push layer, that is, a layer that absorbs water and expands, in order to release the drug from each layer or from the opposite surfaces of the osmotic device.
  • the osmotic device unexpectedly does not require a partition between the layers (4, 6) of the nucleus in order to release drug from each layer or from the opposite surfaces of the osmotic device. Examples of formulations of the dosage form (1) are detailed in the
  • the coating (2) includes one or more drugs
  • those drugs may be the same or different from the drugs in the core of the device. Therefore, the device can be used for the release of two or more different drugs.
  • the device (1) can provide a delayed and controlled release of the drug in the composition (4) and a controlled but not substantially delayed release of the drug in the composition (6).
  • a delayed-release composition will include a time of delay in the release, at any time, of at least 10 minutes to about 3, 6, 8, 10, 12 or more hours, measured from the initial time of administration of the form of dosage containing the composition
  • a delayed release dosage form will begin to release an active agent, in a delayed release form, after the end of the delay time (period).
  • An immediate release composition begins to release the drug shortly after its administration or exposure to the desired use environment.
  • an immediate release dosage form will begin to release the active agent from the second until about 10 minutes after its administration or exposure to the environment of use.
  • a quick release composition will begin to release an active agent immediately or after a period of delay, but will do so quickly.
  • a rapid but delayed release dosage form provides a period of delayed release of the drug and then quickly released the drug once the delay period ended.
  • a quick-release composition releases its entire content in less than 2 or 3 hours.
  • FIG. 2 represents an alternative embodiment of a controlled boiling dosage form according to the invention.
  • the dosage form (10) includes a core comprising a first composition (13) arranged in a stacked form with a second composition (15), where the core is surrounded by an inner coating (12) and then by a wall (11) .
  • the first composition (13) contains oxybutynin and the second composition (15) contains a second drug.
  • the inner coating (12) can be an inert, controlled release rate, enteric, microporous, permeable, semipermeable, delayed release, water soluble or water erodible.
  • the wall (11) can be a microporous, impermeable, semipermeable or impermeable wall.
  • the inner lining (12) and the wall (11) have different compositions.
  • FIG. 7 includes a dissolution profile for oxybutynin and darifenacin while they are released from the osmotic device shown in Example 2.
  • the dissolution data is obtained in a paddle apparatus (USP type 2) operated as indicated above.
  • the oxybutynin and darifenacin release profiles of the formulation of Example 2 are generally described as follows:
  • Example 5 The procedure of Example 5 is used to prepare formulations of controlled-release matrix tablets containing oxybutynin (5 or 10 mg) and darifenacin (5 or 10 mg) in the same composition except that the formulations contain the following ingredients in the amounts that They indicated:
  • These tablets provide a sustained release of oxybutynin and tolterodine for a period of at least 7 hours.
  • the oxybutynin composition is prepared as follows, Myvacet 5-07 is dissolved together with oxybutynin HCl and PVP K 25. This mixture is then applied on the microcrystalline cellulose spheres. These microgranules are coated with a layer containing cellulose acetophthalate.
  • the composition of the tablets is prepared by mixing oxybutynin, tolterodine L-tartrate, lactose and microcrystalline cellulose. To the mixture is added bright blue aluminum lacquer previously screened through a 200 mesh. Then, the mixture is granulated with PVP in 96 ° ethanol and the final granulate is dried in a fluid bed dryer. The granulated composition is screened through a 50 mesh and mixed with croscarmellose sodium, magnesium stearate and sodium lauryl sulfate. The final mixture is then compressed in a compressor.
  • Chewable tablets containing oxybutynin and tolterodine are prepared as follows. Oxybutynin HCl, tolterodine L-tartrate, sorbitol, microcrystalline cellulose, dextrose, polyethylene glycol 6000, strawberry flavoring and sodium saccharin are mixed.
  • This mixture is screened, and then mixed with colloidal silicon dioxide and magnesium stearate.
  • the mixture is compressed using flat punches 10 mm in diameter.
  • Oxybutynin HCl, darifenacin HBr, methyl and propyl paraben and benzyl alcohol are dissolved in warm water.
  • the polyethylene glycol 6000, the monocetyl alcohol ketostearyl ether, the mineral oil and the white petrolatum are mixed together in a bath of cantent water.
  • the aqueous solution is added to the molten oils and stirred until it cools.
  • the stacked core is prepared as follows. First, the oxybutynin composition is placed in a matrix where it is rammed. Then, the duloxetine composition is added onto the rammed oxybutynin and the two layers are compressed to form the bilayer core.
  • a first composition to cover the core is prepared as follows: a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol 400 is added to a solution of acetone and methanol to form a mixture of polymers. This polymer mixture is sprayed on the tablets in a conventional pail to obtain film-coated tablets. A 0.50 mm hole is drilled through the coating on each side to obtain perforated tablets coated by a film.
  • enteric coating comprising cellulose acetophthalate, triacetin, polysorbate 80 and titanium dioxide in purified water is applied on the perforated tablets coated by a film to obtain the multilayer osmotic device tablets. These tablets provide a delayed and controlled release of both drugs.
  • the multilayer osmotic device formulations of the present example are prepared according to the procedures of Example 13 except that the delayed release coating is manufactured between the bilayer core and the semipermeable membrane such that the fluid in the environment of use is not in contact. with the core until the delayed release coating is exposed to the desired use environment.
  • Osmotic device tablets contain the following ingredients in the amounts indicated.
  • the multilayer osmotic device formulations of the present example are prepared according to the procedures of Example 13 except that the immediate release oxybutynin coating is manufactured on the semipermeable membrane.
  • Osmotic device tablets contain the following ingredients in the amounts indicated.
  • the drug-containing immediate release coating is prepared by mixing oxybutynin, crospovidone, hydroxypropyl methylcellulose, and polyethylene glycol 400 in acetone. Then, this polymer mixture is sprayed on the semipermeable membrane and dried.
  • osmotic devices containing oxybutynin (5 or 10 mg) and duloxetine (10, 20, and 40 mg) in the same composition.
  • the composition of oxybutynin and duloxetine is found in the nucleus.
  • the Osmotic device formulations contain the following ingredients in the amounts indicated.
  • the core of the composition is prepared by mixing oxybutynin HCl, duloxetine HCl, povidone, mannitol, and anhydrous dextrose.
  • the mixture is moistened with a solution of polyethylene glycol 6000 and polyethylene glycol 400 in purified water.
  • the mixture is granulated and dried at 40-50 ° C for 15 minutes.
  • the sieved granules are mixed with tartaric acid and colloidal silicon dioxide previously sieved in a 60 mesh, and then mixed with magnesium stearate previously sieved in a 60 mesh.
  • the final mixture is compressed into tablets.
  • a first composition covering the cores is prepared as follows: a mixture of cellulose acetate and polyethylene glycol 400 is added to a solution of acetone and methanol to form a polymer mixture. Then, the polymer mixture is sprayed on the tablets in a perforated coating pan to obtain film-coated tablets. A 0.50 mm hole is drilled through the coating on each side to obtain perforated tablets coated by a film. An enteric coating comprising cellulose acetophthalate, triacetin, polysorbate 80 and titanium dioxide in purified water is applied on perforated tablets coated by a film to obtain tablets of multilayer osmotic device.

Abstract

Se provee una composición farmacéutica y una forma de dosificación para el tratamiento de la incontinencia con oxibutinina y una segunda droga. La segunda droga puede ser cualquier droga para el tratamiento de la incontinencia. Dependiendo de la vía de administración, la forma de dosificación empleada, y la segunda droga que se utilice, la forma de dosificación puede incluir independientemente cantidades terapéuticas o subterapéuticas de oxibutinina y de la segunda droga. Realizaciones particulares incluyen una forma de dosificación que provee una liberación controlada de oxibutinina y de la segunda droga para mantener los niveles terapéuticos efectivos de oxibutinina y/o la segunda droga en un mamífero por un periodo de tiempo extendido. Se provee un dispositivo osmótico que comprende un núcleo bicapa. El dispositivo osmótico provee una liberación controlada dual de ambas drogas desde el núcleo. Se provee un método para el tratamiento de la incontinencia urinaria (por estrés o urgencia) con una composición farmacéutica y una forma de dosificación. Juntas, la oxibutinina y la segunda droga proveen un beneficio clínico general mejorado con relación a cualquiera de los argentes administrados solos y aproximadamente en la misma dosis.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN OXIBUTININA
INVENTORES
Juan A. Vergez y Marcelo A. Ricci
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que contienen oxibutinina y al menos otra droga para el tratamiento de la incontinencia. Más específicamente, pertenece a composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen oxibuti ina y otra droga contra la incontinencia y los métodos de uso de las mismas.
ANTEDENTES DE LA INVENCIÓN
La oxibutinina es útil para el tratamiento del estrés y la incontinencia urinaria de urgencia (vejiga hiperactiva). Los comprimidos de DITROPAN™ son tabletas comercialmente disponibles que proveen una rápida hberación de oxibutinina en el estómago y en la parte superior del intestino. Las tabletas de liberación rápida son normalmente administradas aproximadamente de 3 a 4 tabletas por día para tratar la incontinencia urinaria. Las tabletas de liberación rápida, sin embargo, normalmente presentan efectos colaterales no deseados asociados a ellas, a causa de las altas concentraciones plasmáticas de oxibutinina que generan. Estas tabletas son además de corta duración a causa de la breve vida media (t% « 2hs) de la oxibuti ina en plasma.
Con el propósito de superar estas desventajas, se desarrollaron las tabletas de oxibutinina de liberación controlada. En general, las tabletas de liberación controlada conocidas generan una liberación sostenida de oxibutinina por un período de hasta 8-30 horas después de su administración, dependiendo de la formulación utilizada. La administración secuencial (2-3 veces al día) de tabletas de oxibutinina con el mismo perfil de liberación es ya conocida.
Existe un número de publicaciones que revelan formulaciones de liberación controlada que contienen oxibutinina: a) Patente Norteamericana N° 5.788.987 otorgada a Busetti y col.; b) Publicación Internacional N° WO 00/19997 de Alza Corp.; c) Publicación Internacional N° WO 96/12477 de Leiras OY; y d) las Patentes Japonesas N° 2.646.170 y N° 2.665.858 otorgadas a Nippon Hoechst Marión Roussel Ltd. Un número de publicaciones científicas revela formulaciones de liberación controlada y extendida que contienen oxibutinina. Además, Alza Corporation actualmente comercializa DITROPAN XL™, que es una tableta de liberación controlada que contiene oxibutinina. En ninguna de estas publicaciones se revela una formulación combinada o una composición farmacéutica que contenga oxibutinina y otra droga.
La Patente Norteamericana N° 5.399.359 otorgada a Baichwal, cuya publicación íntegra se incorpora aquí como referencia, revela varias formulaciones diferentes de tabletas de liberación controlada que proveen una hberación controlada de oxibutinina por períodos de hasta 8, 12, 16, 18, 24 o 30 horas. Esta patente no revela la administración combinada de oxibutinina y otra droga para el tratamiento de la incontinencia.
Las Patentes Norteamericanas N° 5.912.268, N° 5.840.754 y N° 5.674.895 otorgadas a Guittard, cuyas publicaciones íntegras se incorporan aquí como referencia, revelan formulaciones de dispositivo osmótico que liberan oxibutinina a una velocidad controlada por un período de aproximadamente 24 horas. Esta patente no revela la administración combinada de oxibutinina y otra droga para el tratamiento de la incontinencia.
Appell y col. ("Clinical Evaluation of a Sustained Reléase Form of Oxybutynin", Urodynamics Society Symposium Abstraéis (1990), pag. 228, cuya publicación íntegra se incorpora aquí como referencia, revela una tableta de liberación controlada DITROPAN™ SR que provee una liberación controlada de oxibutinina por aproximadamente 8-12 horas. Esta publicación no revela la administración combinada de oxibutinina y otra droga para el tratamiento de la incontinencia.
Sirkiá y col. ("Use of hydrophilic polymers to control drug reléase from press- coated oxybutynin hydrochloride tablets", S.T.P. Pharmacia Sci. (1993), 3(6), pag. 453- 458), cuya publicación íntegra se incorpora aquí como referencia, revela una formulación de tableta de liberación controlada que provee una liberación controlada de oxibutinina por aproximadamente 8-12 horas. Esta publicación no revela la administración combinada de oxibutinina y otra droga para el tratamiento de la incontinencia. Las solicitudes de Patentes Japonesas N° 9.388 y N° 163.901 otorgadas a
Enomoto y col., cuya publicación íntegra se incorpora aquí como referencia, revelan formulaciones de tabletas de liberación controlada que liberan oxibutinina a velocidad controlada, por un período aproximado de 12 horas, para una administración de una o dos veces al día. Estas patentes no revelan la administración combinada de oxibutinina y otra droga para el tratamiento de la incontinencia.
Un número de publicaciones científicas revela los resultados de estudios sobre las propiedades terapéuticas, farmacológicas y farmacodinámicas de formulaciones que contienen darifenacina ((S)-2-[l-[2-(2,3-ditídrobenzomrano-5-il)etil]-3-piπ-olidinil]-2,2- difenil-acetamida). Las formulaciones con darifenacina que se revelan en estas publicaciones incluyen únicamente formulaciones i.v., i.p., y formulaciones de liberación inmediata. Sin embargo, ninguna de estas publicaciones revela la administración combinada de darifenacina y oxibutinina.
La Publicación Internacional N° WO 97/09980 y la Patente Norteamericana N° 6.106.864 otorgada a Dolan y col. de Pfizer, Inc. revelan una formulación de liberación controlada que comprende darifenacina, donde al menos el 10% de la darifenacina se libera en la zona baja del tracto gastrointestinal. Dolan y col. revelan que la formulación de liberación controlada puede ser cualquiera entre un número de formulaciones diferentes, incluyendo dispositivos osmóticos, siempre que provea el perfil de liberación especificado. Dolan y col., sin embargo, no revelan o sugieren la co-administración de oxibutinina con darifenacina.
Dmochowski y col. (Urología (2000), 56(6), Supl. A, pp. 41-49) revelan un número de diferentes agentes terapéuticos para el tratamiento de la incontinencia. Dmochowski y col., sin embargo, no revelan o sugieren la co-administración de oxibutiriina con darifenacina.
La Publicación Internacional N° WO 97/18814 de Pfizer Research and Development Company revela un número de formulaciones de liberación controlada. Un ejemplo en su descripción incluye una tableta de liberación controlada que contiene darifenacina. Esta publicación tampoco revela o sugiere la co-administración de oxibutinina con darifenacina.
Un número de publicaciones científicas revela los resultados de pruebas clínicas comparando las propiedades terapéuticas, farmacológicas y farmacodinámicas de formulaciones que contienen tolterodina ((R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)- 3-fenilpropilamina). Las formulaciones incluyen formulaciones de liberación controlada, inmediata o rápida. Ninguna de estas referencias, sin embargo, revela la administración combinada de tolterodina con oxibutinina.
La Publicación Internacional N° WO 00/12069 de Pharmacia Upjohn AB revela formulaciones de liberación controlada que contienen tolterodina. Esta publicación, sin embargo, no revela una formulación combinada que contenga tolterodina y oxibutinina.
Además, Pharmacia Upjohn actualmente comercializa DETROL LA™, que es una cápsula con una formulación de liberación extendida que contiene tolterodina.
Los efectos colaterales en las terapias con drogas que tratan la incontinencia continúan siendo un problema. Los médicos investigan terapias que presenten un perfil de toxicidad mejorado, una mayor eficacia terapéutica o una reducción en la dosis total de droga requerida.
Los dispositivos osmóticos y otras formulaciones de tabletas son conocidos por su habilidad de proveer una liberación controlada de una amplia gama de drogas. Estos dispositivos osmóticos y formulaciones de tabletas se revelan en las Patentes Norteamericanas N° 4.014.334 otorgada a Theeuwes y col. y N° 4.576.604 otorgada a Guittard y col., la Patente Argentina N° 234.493, las Patentes Norteamericanas N° 4.673.405 otorgada a Guittard y col., N° 5.558.879 otorgada a Chen y col, N° 4.810.502 otorgada a Ayer y col., N° 4.801.461 otorgada a Hamel y col., N° 5.681.584 otorgada a Savastano y col, N° 3.845.770 y la Patente Argentina N° 199.301, cuyas publicaciones íntegras se incorporan aquí como referencia.
Los dispositivos osmóticos han demostrado utilidad en proveer agentes activos benéficos, tales como medicinas, nutrientes, comidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, algaecides, reactivos químicos, y otros, a ambientes de uso en forma controlada por largos períodos de tiempo. Los dispositivos conocidos incluyen tabletas, pildoras y cápsulas. Los progresos en este arte se han concentrado en desarrollar dispositivos osmóticos con membranas porosas o semipermeables mejoradas, varias recubrimientos que envuelven el núcleo y/o la membrana semipermeable, agentes osmóticamente efectivos dispuestos en capas en el núcleo del dispositivo, perfiles de liberación específicos para sustancias activas específicas, y membranas o núcleos con composiciones específicas.
Las Patentes Norteamericanas N° 4.931.285, N° 5.006.346, y N° 5.160.743 otorgadas a Edgren y col, N° 5.160.744, N° 5.190.765 y N° 5.252.338 otorgadas a Jao y col, N° 4.612.008, N° 4.765.989 y N° 5.082.668 otorgadas a Wong y col., N° 4.327.725 otorgada a Córtese y col., N° 5.208.037 otorgada a Wright y col., N° 4.904.474 otorgada a Theeuwes y col. y N° 4.627.971 otorgada a Ayer, revelan dispositivos osmóticos que comprenden un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable que presenta al menos un orificio (o pasaje). Este núcleo bicapa, sin embargo, comprende una primera capa de empuje que no contiene droga y una segunda que sí contiene droga. El/los orificio/s pueden estar ubicados en cualquier lugar de la membrana semipermeable. Estas patentes no revelan un núcleo que comprenda dos capas diferentes que contengan droga, donde cada capa provee una liberación controlada de droga a través de su respectivo orificio en la membrana semipermeable.
La Patente Norteamericana N° 5.543.155 otorgada a Fekete y col. revela un dispositivo osmótico con un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable con dos orificios (o pasajes). El núcleo bicapa, sin embargo, comprende a una primera capa de empuje que no contiene droga y a una segunda capa que sí contiene. El/los orificio/s pueden ubicarse en cualquier punto de la membrana semipermeable. Esta patente no revela un núcleo que comprenda dos capas diferentes que contengan droga, donde cada capa provee una hberación controlada de droga a través de su respectivo orificio en la membrana semipermeable.
Las Patentes Norteamericanas N° 4.662.880 otorgada a Hamel y col, N° 4.723.957, N° 4.867.969 y N° 4.971.790 otorgadas a Magruder y col. revelan dispositivos osmóticos que comprenden un núcleo de una única capa rodeado por una membrana semipermeable que posee dos orificios opuestos. Una cubierta que contiene droga rodea además a la membrana semipermeable. Estas patentes no revelan un núcleo que contenga dos capas diferentes que contengan drogas, donde cada capa provee una liberación controlada de droga a través de su respectivo orificio en la membrana semipermeable.
La Patente Norteamericana N° 4.624.847 otorgada a Ayer y col. revela un dispositivo osmótico que comprende una membrana semipermeable que rodea a un compartimiento que cobija a un polímero que crece en tamaño y libera la droga. La membrana semipermeable posee dos orificios opuestos para liberar la droga. Esta patente no revela un núcleo que contenga dos capas diferentes que contengan drogas, donde cada una provee una liberación controlada de droga a través de su respectivo orificio en la membrana semipermeable. Las Patentes Norteamericanas N° 4.915.954 otorgada a Ayer y col. y N° 4.814.181 otorgada a Jordán y col. revelan un dispositivo osmótico que contiene un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable. La primera capa comprende una primera droga que es liberada del núcleo rápidamente en un período que va de 2 minutos a 2 horas. La segunda capa comprende una segunda droga que es liberada del núcleo a una velocidad controlada sobre un largo período de tiempo. Las capas del núcleo están en íntimo contacto y no están separadas por ninguna otra capa, lámina o membrana. La membrana semipermeable puede tener dos orificios, cada orificio adyacente a las dos capas del núcleo de manera tal que cada capa libere su droga por su respectivo orificio. Las Patentes de Ayer y col. y Jordán y col. no revelan un dispositivo osmótico con un núcleo bicapa, donde las capas están en contacto una con la otra y en disposición laminar una respecto de la otra y donde cada capa provee una liberación controlada y prolongada de un agente activo.
La Patente Norteamericana N° 4.455.143 otorgada a Theeuwes y col. revela un dispositivo osmótico que posee dos compartimientos definidos rodeados por una membrana semipermeable y una partición entre ambos compartimientos. La membrana semipermeable posee dos orificios dispuestos en oposición, uno para cada compartimiento. Cada compartimiento contiene una droga que se libera en proporciones controladas a través de su respectivo orificio en la membrana que los rodea. La partición es necesaria y retiene su integridad durante la operación del dispositivo osmótico.
La Patente Norteamericana N° 5.866.164 otorgada a Kuczynski y col. de Alza Corporation revela un dispositivo osmótico que posee un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable. No existe partición entre las capas. El núcleo incluye una capa que contiene droga y una capa de empuje; los pasajes en la membrana semipermeable sólo comunican la capa que contiene droga, pero no la capa de empuje, con el exterior del dispositivo. Este dispositivo osmótico fue específicamente diseñado para liberar la droga en la capa que contiene droga y retener la droga en la capa de empuje.
Mientras que el arte previo revela una amplia variedad de dispositivos osmóticos, ningún arte previo revela un dispositivo osmótico que provea una hberación controlada de al menos dos agentes activos diferente, donde: a) el núcleo del dispositivo osmótico sea bicapa y comprenda una primera composición farmacéutica con arreglo laminar a una segunda composición farmacéutica; b) las composiciones farmacéuticas están en contacto una con la otra; y c) la droga sea liberada de cada capa a través de un pasaje en la membrana que la rodea (recubrimiento).
Ninguna de las artes previas revela un método para tratar la incontinencia mediante la co-adrninistración de oxibutinina con otra droga para la incontinencia. Asimismo, ninguno de los precedentes revela una composición farmacéutica, o forma de dosificación, que comprenda una combinación de darifenacina y oxibutinina o de tolterodina y oxibutinina o de oxibutinina y duloxetina.
Ninguna de las artes previas revela un dispositivo osmótico que comprenda un núcleo con capa dual, donde cada capa del núcleo provee una liberación controlada de su respectiva droga y donde las capas estén en íntimo contacto, es decir, las capas no están separadas por una partición, y donde no se requiere que ninguna de las capas sea una capa de empuje, per se.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de la incontinencia. La composición farmacéutica puede ser administrada a un sujeto por cualquiera de los medios convencionales. La composición farmacéutica comprende: oxibutinina presente en cantidades terapéuticas o subterapéuticas; y una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia presente en una cantidad terapéutica o subterapéutica; donde la oxibutinina y la segunda droga juntas proveen un beneficio terapéutico en el tratamiento de la incontinencia.
La composición farmacéutica de la invención puede comprender también oxibutinina, una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia, es decir una droga contra la incontinencia y al menos un excipiente farmacéutico.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: a) la segunda droga es darifenacina, duloxetina o tolterodina; 2) al menos una entre la oxibutinina y la segunda droga está presente en una cantidad terapéutica; 3) la oxibutinina y la segunda droga estén ambas presentes en una cantidad terapéuticamente efectiva; 4) al menos una entre la oxibutinina y la segunda droga están presentes en una cantidad subterapéuticamente efectiva; 5) la composición farmacéutica está incluida en una forma de dosificación; 6) la oxibutinina y la segunda droga proveen juntas un efecto terapéutico sinergístico; 7) la oxibutinina y la segunda droga proveen juntas un efecto terapéutico aditivo; 8) la composición farmacéutica, cuando es administrada a un sujeto, tiene un perfil de toxicidad (efecto colateral) mejorado de la oxibutinina o la segunda droga cuando cada agente es administrado solo en una cantidad terapéutica al mismo sujeto; 9) la composición farmacéutica es un lote de producción; 10) la composición farmacéutica es una mezcla homogénea o heterogénea; y/o 11) la relación en peso de la oxibutinina con la segunda droga está en los rangos de 1 :0.1 a 1 : 10.6 ó 1:0.1 a 1:20.
Otras realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) la oxibutinina y la segunda droga están presentes en composiciones diferentes; 2) la composición farmacéutica está adaptada para el uso oral, bucal, ocular, ótico, dérmico, rectal, vaginal, parenteral, sublingual, nasal o pulmonar; 3) la relación molar de la oxibutinina con la segunda droga está en los rangos de 1:0.08 a 1 :8.2 ó 1:0.05 a 1:15; 4) la composición farmacéutica es una forma sólida de dosificación que independientemente provee una liberación controlada, retardada, sostenida, inmediata, a tiempos determinados, lenta, extendida, dirigida, pulsátil o rápida de la oxibutiriina y de la segunda droga; 5) la composición farmacéutica provee niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de la oxibutinina y de la segunda droga por un período de al menos 12 horas después de administrada; 6) la composición farmacéutica comprende dos diferentes composiciones con droga que están mezcladas, separadas o en contacto una con la otra; 7) la composición farmacéutica comprende dos diferentes composiciones con droga que están dispuestas en forma apilada o donde una composición rodea a la otra; 8) la oxibutinina y la segunda droga poseen el mismo perfil de liberación; y/o 9) la oxibutinina y la segunda droga poseen perfiles de liberación diferentes.
Otro aspecto de la invención provee una forma de dosificación de liberación rápida que comprende oxibutinina y una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia, donde cada droga es rápidamente liberada y la forma de dosificación proporciona niveles terapéuticamente efectivos de cada droga por un período de al menos 3-8 horas. Los niveles plasmáticos de las drogas son tanto independientes como dependientes una de la otra.
La composición farmacéutica de la invención puede ser incluida en cualquier forma de dosificación apropiada para la administración de drogas a un sujeto para el tratamiento de la incontinencia. Las formas de dosificación apropiadas para la administración de la combinación de drogas a un sujeto son elegidas del grupo que comprende tabletas, dispositivos osmóticos, cápsulas, cintas, suspensiones, líquidos, implantes, gel, inhalador, pasta, pildora, crema, ungüento, trocisco, caramelo, granulación, sólidos particulados, polvo, sólidos extruídos, supositorios, emplasto, mini-bomba (como la bomba osmótica ALZET™ que es una bomba implantable en miniatura). Las formas de dosificación pueden estar recubiertas o no. Las formas de dosificación pueden ser fabricadas para su administración oral, ocular, nasal, vaginal, glandular, gastrointestinal, rectal, cervical, intrauterina, arterial, venosa, ótica, oftálmica, sublingual, dermal, epidérmica, subdérmica, por implante, bucal, bioadhesiva o por la mucosa.
La forma de dosificación que contiene la combinación de drogas puede proveer una liberación de cada droga que sea independientemente rápida, inmediata, retardada, a tiempos determinados, dirigida, sostenida, controlada, lenta, pulsátil o extendida. En otras palabras, el perfil de liberación de la oxibutinina puede ser tanto independiente como dependiente del perfil de liberación de la segunda droga. Por ejemplo, la oxibutinina puede ser liberada de manera controlada y la segunda droga puede ser liberada de manera retardada y rápida. Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde la forma de la dosificación provee una liberación controlada de la oxibutinina y de la segunda droga.
La oxibutinina y la segunda droga pueden ser incluidas en una forma de dosificación y en una composición farmacéutica como: 1) una mezcla homogénea; o 2) una mezcla heterogénea. Por ejemplo, la oxibutinina puede ser incluida en una primera composición granulada y la segunda droga puede ser incluida en una segunda composición granulada y una mezcla heterogénea de las dos composiciones puede ser utilizada para llenar cápsulas. Las drogas también pueden estar separadas en la forma de la dosificación, por ejemplo como partes separadas de la misma forma de dosificación. Por lo tanto, la oxibutinina y la segunda droga pueden ser ubicadas en la misma composición o en diferentes composiciones en la misma forma de dosificación. En los Ejemplos 1, 2, 7, 8 y 12, la oxibutinina y la segunda droga están ubicadas en diferentes composiciones en la misma forma de dosificación. En los ejemplos 3, 4, 5, 6, 9, 10 y 11, la oxibutinina y la segunda droga están ubicadas en la misma composición. La invención también provee un método para tratar la incontinencia al administrar a un sujeto oxibutinina y una segunda droga utilizada en el tratamiento de la incontinencia. La oxibutinina y la segunda droga pueden ser administradas concurrente o secuencialmente, de forma superpuesta o espaciada.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) la oxibutinina y la segunda droga son administradas en la misma forma de dosificación; y/o 2) la oxibutinina y la segunda droga son administradas en formas de dosificación separadas.
Cuando la oxibutinina y la segunda droga para el tratamiento de la incontinencia son propoorcionadas en diferentes formas de dosificación, la invención provee un kit que comprende al menos una primera forma de dosificación que comprende oxibutinina y al menos una segunda forma de dosificación que comprende la segunda droga.
En una realización, la invención provee una forma de dosificación que comprende: oxibutinina presente en una cantidad terapéutica o subterapéutica; y una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia presente en una cantidad terapéutica o subterapéutica; donde la oxibutinina y la segunda droga juntas proporcionan un beneficio terapéutico en el tratamiento de la incontinencia.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) la forma de dosificación provee una liberación sostenida de oxibutinina y de la segunda droga por aproximadamente un día o un período de alrededor de 18-26 horas, y preferentemente de 24 horas; 2) la forma de dosificación comienza a hberar oxibutmina y luego comienza a hberar la segunda droga; 3) la forma de dosificación comienza a liberar la segunda droga y luego comienza a liberar la oxibutinina; 4) la forma de dosificación provee un beneficio terapéutico suficiente para la administración una sola vez por día; y/o 5) la forma de dosificación es una forma de dosificación oral que libera droga a varias regiones del tracto intestinal incluyendo la cavidad bucal, el esófago, el estómago, el duodeno, el yeyuno, el intestino delgado, el intestino grueso y/o el recto.
Los niveles terapéuticos requeridos de oxibutinina están en un rango de aproximadamente 1-12 ng, preferentemente 3-8 ng y más preferentemente 4-7 ng, de oxibutinina por mi de plasma. Los niveles terapéuticos requeridos de darifenacina son aquellos niveles que son suficientes para proporcionar la respuesta terapéutica deseada en el sujeto. Los niveles terapéuticos requeridos de tolterodina están en un rango de aproximadamente 0.5 a 25 ng por mi de plasma. La presente invención también provee un dispositivo osmótico que provee una hberación controlada de dos o más agentes activos diferentes. El núcleo del dispositivo osmótico es bicapa de manera tal que las dos capas están en íntimo contacto una con la otra. Cada capa contiene su respectiva composición farmacéutica que produce una liberación controlada de su respectivo agente activo. El núcleo está rodeado por una membrana que posee al menos uno o dos orificios preformados. Al menos un orificio de la membrana está en contacto con la primera capa del núcleo, y al menos un orificio de la membrana está en contacto con la segunda capa del núcleo. La primera composición farmacéutica produce una liberación controlada del primer agente activo a través de su respectivo primer pasaje/s preformado en la membrana semipermeable. La segunda composición farmacéutica produce una liberación controlada del segundo agente activo a través de su respectivo segundo pasaje/s en la membrana semipermeable. Las dos capas liberan sus respectivos agentes activos a través de un bombeo osmótico. El primer y segundo pasaje pueden estar ubicados en cualquier punto de sus respectivas porciones en la membrana semipermeable; sin embargo, el primer y el segundo pasaje pueden estar opuestamente distribuidos.
Un aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico de liberación controlada dual que comprende: un núcleo que abarca una primera capa y una segunda capa, donde las capas están en arreglo laminar e íntimo contacto una con la otra; y una membrana semipermeable que rodea el núcleo, donde la membrana comprende al menos dos pasajes preformados, donde al menos un primer pasaje está en comunicación con la primera capa y al menos un segundo pasaje está en comunicación con la segunda capa; por lo cual la primera capa provee una liberación controlada de un primer agente activo a través del primer pasaje de acuerdo con un primer perfil de liberación y la segunda capa provee una liberación controlada de un segundo y diferente agente activo a través del segundo pasaje de acuerdo con un segundo perfil de liberación.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: a) el perfil de liberación del primer agente activo se aproxima al perfil de liberación del segundo agente activo; b) el perfil de liberación del primer agente activo es diferente del perfil de liberación del segundo agente activo; c) el primer agente activo es liberado hacia la parte superior a media del tracto GI y el segundo agente activo es liberado hacia la parte superior a inferior del tracto GI de un mamífero al cual se le ha administrado el dispositivo osmótico dual; d) el primer y el segundo agente activo son liberados en forma concurrente, secuencial o superpuesta; e) el primer agente activo es oxibutinina y el segundo agente activo es una droga diferente utilizada para el tratamiento de la incontinencia; f) el primer agente activo es liberado hacia la parte superior a media del tracto GI y el segundo agente activo es liberado hacia la parte media a inferior del tracto GI de un mamífero al cual se le ha administrado el dispositivo osmótico dual; y/o g) ninguna de las dos capas es una "capa de empuje". Otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico de liberación controlada dual que comprende: un núcleo que comprende una primera capa que contiene agente activo y una segunda capa que contiene agente activo; y una membrana semipermeable que rodea al núcleo, donde la membrana semipermeable contiene al menos un pasaje preformado en comunicación con al menos una entre la primera y la segunda capa que contiene agente activo; con lo cual el dispositivo osmótico provee una liberación controlada del primer agente activo a través de al menos un pasaje preformado de acuerdo con un primer perfil de liberación y la segunda capa provee una liberación controlada del segundo agente activo a través de al menos un pasaje preformado de acuerdo con un segundo perfil de liberación.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas en que: 1) las capas están dispuestas en forma apilada y en contacto una con la otra; 2) la segunda capa con agente activo rodea la primera capa con agente activo; 3) el dispositivo osmótico comprende al menos un primer pasaje preformado en comunicación con la primera capa con agente activo y al menos un segundo pasaje en comunicación con la segunda capa con agente activo; 4) la membrana comprende al menos un pasaje preformado en comunicación tanto con la primera como con la segunda capa que contienen agente activo;
5) la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y al menos uno de los dos pasajes preformados está obturado con un material soluble en agua o erosionable en agua;
6) la membrana comprende al menos dos pasajes preformados, los cuales están obturados con un material soluble en agua o erosionable en agua, donde el material que obtura el primer pasaje puede ser el mismo o diferente del material que obtura el segundo pasaje; 7) el (los) pasaje(s) están obturados por el material que comprende un recubrimiento final extemo; 8) el dispositivo osmótico además comprende uno o más recubrimientos interpuestos entre la membrana semipermeable y el núcleo; 9) el dispositivo osmótico además comprende uno o más recubrimientos extemos a la membrana semipermeable; 10) el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento externo que rodea la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer pasaje fue formado luego de la aplicación del recubrimiento externo a la membrana, y el segundo pasaje fue formado antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana de manera tal que el segundo pasaje está obturado por el recubrimiento externo, y la liberación de la segunda droga comienza después de que la liberación de la primera droga haya comenzado; 11) el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento externo que rodea la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer y el segundo pasaje fueron formados antes de la aplicación del recubrimiento externo a la membrana; y el primer y el segundo pasaje están obturados por el recubrimiento externo; 12) el primer y el segundo agente activo son el mismo; 13) el primer y el segundo agente activo son diferentes; y/o 14) el recubrimiento externo comprende uno o más agentes activos que son iguales o diferentes del primer y segundo agente activo.
Otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una primera composición que comprende una primera droga y al menos un excipiente farmacéutico, y una diferente segunda composición que comprende una segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico, donde la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y están dispuestas en forma apilada; y una membrana que envuelve al núcleo y que tiene al menos dos pasajes para permitir la liberación de la primera y la segunda droga del núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un primer pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un segundo pasaje está en comunicación con la segunda composición.
Aún otro aspecto de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que comprende una segunda droga, elegida del grupo que consiste de darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico; y una membrana semipermeable que envuelve el núcleo y que posee al menos dos pasajes para permitir la liberación controlada de oxibutinina y la segunda droga del núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un pasaje está en comunicación con la segunda composición. Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de oxibutinina como está aquí descripto; 2) el dispositivo osmótico provee un perfil de liberación de la segunda droga como está aquí descripto; 3) el dispositivo osmótico provee un perfil de concentración plasmática de oxibutinina como está aquí descripto; y/o 4) el dispositivo osmótico provee un perfil de concentración plasmática de la segunda droga como está aquí descripto.
Otro aspecto de la invención provee una forma de dosificación recubierta que comprende: un núcleo que contiene oxibutinina, una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia y al menos un excipiente farmacéutico, donde la segunda droga es elegida del grupo que consiste de darifenacina, duloxetina y tolterodina; y una pared que envuelve al núcleo.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) la pared es microporosa, permeable, semipermeable o impermeable; 2) la pared además comprende uno o más pasajes preformados para permitir la liberación de oxibutinina y la segunda droga cuando la forma de dosificación es expuesta a un ambiente acuoso; 3) la pared es una pared multicapa que comprende dos o más láminas que son independientemente seleccionadas en cada caso entre inerte y con droga; 4) las dos o más láminas son independientemente seleccionadas en cada caso entre microporosas, permeables, semipermeables o impermeables; y/o 5) las dos o más láminas son independientemente seleccionadas en cada caso entre soluble en agua y erosionable en agua.
Un aspecto más específico de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que contiene una segunda droga, seleccionada del grupo que consiste en darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico, donde la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y están dispuestas en forma apilada; y una membrana semipermeable que envuelve el núcleo y tiene al menos dos pasajes para permitir la liberación controlada de oxibutinina y la segunda droga del núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos un segundo pasaje está en comunicación con la segunda composición; donde, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, la oxibutinina es liberada de acuerdo con el perfil de liberación aquí descripto.
Otras realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de darifenacina suficiente para proporcionar la respuesta terapéutica deseada en un sujeto; 2) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de oxibutinina en el rango de aproximadamente 4-7 o 1-10 ng por mi de plasma; 3) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de tolterodina en el rango de aproximadamente 0.5-25 ng por mi de plasma; 4) el dispositivo osmótico comprende un recubrimiento final exterior a la membrana semipermeable; o 5) el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de una única dosis de duloxetina suficiente para proporiconar la respuesta terapéutica deseada en un sujeto.
La invención también provee un dispositivo terapéutico para la liberación de agentes terapéuticamente activos, en un rango de solubilidades que va desde drogas levemente solubles a muy solubles, en una forma controlada, continua y aproximadamente estable, de orden cero preferentemente, sobre un período de tiempo prolongado. Dependiendo, entre otras cosas, de los excipientes que se utilicen, el dispositivo osmótico también puede liberar drogas de acuerdo con perfiles de liberación de primer orden, seudo-primer orden. Además, el dispositivo osmótico puede proveer la liberación dirigida de una droga .
El dispositivo de la presente invención está opcionalmente provisto con un recubrimiento externo dispuesto en el exterior del dispositivo osmótico y que comprende uno o más agentes activos para la liberación inmediata en el ambiente de uso. El recubrimiento externo puede contener una carga de un agente activo del núcleo del dispositivo.
Los agentes activos útiles en el dispositivo de liberación incluyen, por ejemplo, a compuestos como agentes biológica o farmacológicamentes activos, medicinas, nutrientes, productos alimenticios, insecticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, algaecides, funguicidas, reactivos químicos, substancias que controlan el crecimiento, parasiticidas, esterilizantes sexuales, promotores de la fertilidad, biocidas, rodenticidas, desinfectantes, antioxidantes, promotores del crecimiento de plantas, preservativos, agentes de fermentación, inhibidores de fertilidad, desodorantes, atenuadores de microorganismos, catalíticos, suplementos alimenticios, cosméticos, vitaminas, y otros agentes que beneficien al ambiente de uso.
El dispositivo osmótico de la invención puede ser empleado en ambientes biológicos, acuarios, almacenes industriales, laboratorios, hospitales, reacciones químicas y otros ambientes.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención se harán evidentes a aquellos con conocimientos comunes en el arte con la descripción que sigue, los ejemplos que la acompañan y las reivindicaciones anexadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos son parte de la presente especificación y han sido incluidos para ampliar la demostración de ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida con referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la detallada descripción de las realizaciones particulares aquí presentadas.
La Figura 1 muestra una vista en corte de un dispositivo de liberación de acuerdo con la presente invención.
La Figura 2 muestra una vista en corte de un dispositivo de liberación alternativo de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 muestra una vista en corte de un segundo dispositivo de liberación alternativo. La Figura 4 muestra una vista en corte de un tercer dispositivo de liberación alternativo. La Figura 5 muestra una vista en corte de un cuarto dispositivo de liberación alternativo.
La Figura 6 muestra un perfil de liberación in vitro de oxibutinina y tolterodina correspondiente a la liberación del dispositivo osmótico del Ejemplo 1. La Figura 7 muestra un perfil de liberación in vitro de oxibutinina y darifenacina correspondiente a la liberación del dispositivo osmótico del Ejemplo 2.
La Figura 8 muestra un perfil de liberación in vitro de oxibutinina y darifenacina correspondiente a la liberación del dispositivo osmótico del Ejemplo 12.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA A INVENCIÓN La presente invención provee una composición farmacéutica para el tratamiento de la incontinencia. La composición farmacéutica puede ser incluida en cualquier forma de dosificación. La composición farmacéutica contiene oxibutinina y otra droga de reconocida utilidad en el tratamiento de la incontinencia. Juntas, la oxibutinina y la segunda droga producen un beneficio terapéutico general que es mejor que el beneficio terapéutico general proporcionado por cualquiera de estos agentes administrados separados. El beneficio terapéutico puede incluir una mejoría en la seguridad, una reducción de la toxicidad, una mayor eficacia, un número menor de efectos colaterales generales, y/o una reducción en la severidad de uno o más de los efectos colaterales.
En una realización, la oxibutinina y la segunda droga son liberadas concurrentemente de una forma de dosificación cuando las dos drogas están incluidas juntas en, por ejemplo, el núcleo de una tableta, en polvo, cápsula, perla, granulo, líquido, pasta, gel, crema, ungüento, parche, implante u otra forma de dosificación similar capaz de liberar simultáneamente dos o más drogas.
En otra realización, la oxibutinina y la segunda droga son liberadas secuencialmente de una forma de dosificación cuando la primera droga está incluida en una parte de la forma de dosificación y la segunda droga está incluida en otra parte de la misma forma de dosificación, y la liberación de la segunda droga comienza poco después, durante o cerca de la finalización de la liberación de la primera droga. Esta forma de dosificación incluiría, por ejemplo, aquellas donde la primera droga está incluida en un núcleo y la segunda droga está incluida en un recubrimiento que envuelve el núcleo, una tableta bicapa con cada droga ubicada en una parte distinta del núcleo, una forma de dosificación que provea una liberación rápida de la primera droga y una liberación controlada de la segunda. Las formas de dosificación adecuadas para esta realización incluyen, por ejemplo, un parche con capas, una tableta o perla con capas o recubierta, un dispositivo osmótico con capas o recubierto, una cápsula que contiene una mezcla de perlas que proveen diferentes perfiles de liberación de las drogas, implante con capas o recubierto, o una mezcla de dos composiciones cada una conteniendo una droga.
En otra realización, la oxibutinina y la segunda droga son liberadas en períodos de tiempo espaciados de una forma de dosificación tal que la primera droga es liberada durante un primer período de tiempo y la segunda droga es liberada más tarde durante un segundo período de tiempo. Las formas de dosificación adecuadas para este tipo de liberación son generalmente consideradas dirigidas, entéricas o de liberación a tiempos determinados. Las formas de dosificación adecuadas para este tipo de realizaciones son, por ejemplo, un parche con capas, una tableta con capas o recubierta, un dispositivo osmótico con capas o recubierto, una cápsula que contenga una mezcla de granulos que provea diferentes perfiles de liberación de las drogas, y un implante con capas o recubierto.
Cada droga será liberada independientemente de una forma sólida de dosificación de acuerdo con un perfil de liberación rápido, inmediato, controlado, sostenido, lento, a tiempos determinados, dirigido, de seudo-primer orden, de primer orden, de seudo-cero orden, de cero orden, de segundo orden y/o de liberación retardada. Los perfiles de liberación particulares de la oxibutinina y la segunda droga en una forma de dosificación particular dependerán de la combinación específica de oxibutinina y la segunda droga presentes y de los excipientes empleados para fabricar la forma de dosificación. Por ejemplo, una forma de dosificación puede proveer: 1) una hberación controlada de la primera droga y una liberación controlada de la segunda; 2) una liberación controlada de la segunda droga y una liberación rápida de la primera; 3) una liberación controlada de la primera droga y una liberación rápida de la segunda droga; 4) una liberación rápida de la primera y de la segunda droga; 5) una liberación rápida de la primera droga y una liberación retardada pero rápida de la segunda droga; 6) una liberación rápida de la primera droga y una liberación a tiempo determinado pero controlada de la segunda droga; 7) una liberación rápida de la segunda droga y una liberación retardada pero rápida de la primera droga; 8) una liberación rápida de la segunda droga y una liberación a tiempo determinado pero controlada de la primera droga; 9) una liberación retardada y controlada de la primera droga y una liberación controlada pero no sustancialmente retardada de la segunda droga.
Las formulaciones de liberación controlada que contienen la composición farmacéutica de la invención pueden ser realizadas de acuerdo con Biorelated Polymers and Gels: Controlled Reléase and Applications in Biomedical Engineering (ed. Teruo Okano; 1998); Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. Edith Mathiowitz; 1999); Future Strategies for Drug Delivery with Particulate Systems (ed. J.E. Diederichs; 1998); Controlled Reléase Series (ed. J.M. Anderson; 1987); Controlled Drug Delivery Series (Ed. S.D. Bruck; 1983); Controlled Reléase of Drugs Series (ed. M. Rosoff; 1989); Controlled Reléase Technology: Pharmaceutical Applications (ACS Symposium Series N° 348) (eds. P.I. Lee and W.R. Good; 1987); Extended Reléase Dosage Forms (ed. L. Krowczynski; 1987); Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology (ed. D.L. Wise; 2000); Intelligent Materials for Controlled Reléase (ed. S.M. Dinh; 1999); Multicomponent Transport in Polymer Systems for Controlled Reléase (Polymer Science and Engineering Monograph Series) (ed. A. Polishchuk; 1997); Pharmaceutical Technology: Controlled Drug Reléase (ed. M. Rubenstein; 1987); Polymers for Controlled Drug Delivery (ed. P.J. Tarcha; 1991); Tailored Polymeric Materials for Controlled Delivery Systems (ACS Symposium Series N° 709) (ed. I. McCulloch; 1998); Oral Colon-Specific Drug Delivery (ed. D.R. Friend, 1992); y otras publicaciones conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte, cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Las formas de dosificación de allí en más pueden ser modificadas como se describe aquí para incluir la oxibutinina y una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia. Las formulaciones tópicas para administrar las composiciones farmacéuticas de la invención pueden preparase según se revela en Electrically Assisted Transdermal and Topical Drug Delivery (ed. A.K. Banga; 1998); Topical Drug Bioavailability, Bioequivalence and Penetration (ed. V.P. Shah; 1993); Topical Drug Delivery Formulations (ed. D.W. Osborne); Transdermal and Topical Drug Delivery Systems (ed. T.K. Ghosh; 1997); y otras publicaciones conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte, cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Las formas de dosificación de allí en más pueden ser modificadas como se describe aquí para incluir la oxibutinina y una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia.
La composición farmacéutica de la invención también puede ser administrada en otras formas de dosificación como aquellas reveladas en Handbook on Injectible Drugs 3rd Ed. (Trissel, 1983); Wang, y col., "Review of Excipients and pH's for Parenteral Products Used in the United States", Journal of the Parenteral Drug Association 14(6):452 (1980) y Hard Capsules Development and Technology (The Pharmaceutical Press, 1987), cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Las formas de dosificación de allí en más pueden ser modificadas como se describe aquí para incluir la oxibutinina y una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia.
La oxibutinina se encuentra comercialmente disponible como base libre o en su forma de clorhidrato en Abbott Laboratories Pharmaceutical División (Estados Unidos), Seloc AG (Francia), Sifa Ltd, (Irlanda), Orgamol SA, Synkem Div. Plasto SA, Cedex (Francia), Gruppo Lepetit SA, Garessio (Italia) y Juzen Chemical Co. Ltd. La invención provee la administración de oxibutinina en sus formas de base libre, racémica, enriquecida ópticamente, ópticamente pura (R)- o (S)-, y/o sales aceptables farmacéuticamente. Las formas ópticamente puras y ópticamente enriquecidas de oxibutinina están disponibles en Sepracor (Estados Unidos). La oxibutinina también puede ser incluida en una forma de prodroga o en forma de metabohto (desetiloxibutinina). A menos que sea especificado, el término oxibutinina se refiere a todas las formas de oxibutinina que se han descripto más arriba.
La oxibutinina está disponible en una forma de dosificación en tableta de liberación rápida en Alza (Palo Alto, CA), Rosemont (Denver, CO), Sidmark Laboratories (NJ), Vintage Pharmaceuticals (Huntsville, AL), Laboratorios Phoenix (Argentina), and Leiras OY (Finlandia). La oxibutinina, en esta forma de dosificación en tabletas, es normalmente liberada completamente dentro de aproximadamente 0.1-3.0 horas luego de su administración. Estas formas de dosificación pueden ser modificadas de acuerdo con la presente invención para incluir una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia.
La oxibutinina está disponible en formas de dosificación en tabletas de dispositivos osmóticos de liberación controlada llamadas DITROPAN™ XL de Alza
Corporation (Palo Alto, CA) y llamadas DITROPAN™ UD de Osmodex (Buenos Aires,
Argentina), y como una forma de dosificación en tabletas de dispositivo no-osmótico llamada CYSTRIN™ CR de Leiras OY (Finlandia). La oxibutinina es liberada de estas formas de dosificación en tabletas a una velocidad controlada durante un período de alrededor de 24 horas. Las formas de dosificación de liberación controlada de oxibutinina también pueden ser manufacturadas de acuerdo con las solicitudes de patentes y patentes, extranjeras y de los Estados Unidos, incorporadas aquí como referencia, y en particular de acuerdo con las Patentes Norteamericanas N° 5.399.359, N° 5.912.268, N° 5.840.754, y N° 5.674.895, las sohcitudes de Patentes Japonesas N° 9.388 y N° 163.901. Las formas de dosificación de hberación controlada que contienen oxibutinina también pueden ser preparadas de acuerdo con Nilsson y col. (Neurourol. Urodyn. (1997), 16(6), pag. 533-42), las Publicaciones Internacionales N° WO 95/23.593, y N° WO 96/12.477 y la Patente Norteamericana N° 5.368.861, cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Estas formas de dosificación pueden ser modificadas de acuerdo con la presente invención para incluir una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia. Las formas de dosificación de hberación controlada también pueden ser manufacturadas de acuerdo con los ejemplos que aquí se presentan.
La duloxetina se encuentra disponible en Eli Lilly and Company. La duloxetina puede ser preparada de acuerdo con las Patentes Norteamericanas N° 4.956.388 y N° 5.023.269. Alternativamente, la duloxetina puede ser preparada como se describe en Deeter, et al. (Tetrahedron Letters, (1990), 31(49), 7101-04). Como es aquí utilizado, el término "duloxetina" designa cualquier sal farmacéuticamente aceptable o la base libre de la molécula, así como también enantiomer or the racemate. Debe entenderse, sin embargo, que enantiomer es preferido.
Las drogas útiles para el tratamiento de la incontinencia incluyen darifenacina, tolterodina, amitriptilina, atropina, propantelina, imipramina, terodilina, diciclomina, flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno (HCT-1026), hiosciamina, trospium, duloxetina, resiniferatoxina, desmopresina, propiverina, midodrina, glicopirrolato, KRP-197, y otras conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otras drogas apropiadas para el tratamiento de la incontinencia incluyen los compuestos de histarnina y serotonina como se los detalla en la Patente Norteamericana N° 5.877.198; el 1,2-diamino derivados de ciclobuteno 3-4 dionas de la Patente Norteamericana N° 5.506.252, por ej., (R)-4-[3,4- dioxo-2-( 1 ,2,2-trimetil-propilamino)-ciclobut- 1 -enilamino]-3-etil-benzonitrilo; los derivados pirrólicos de la Patente Norteamericana N° 6.172.102; los 4,5-diamino derivados de (lH)-pirazoles de la Patente Norteamericana N° 6.172.222; los agonistas selectivos de la vasopresina V2 de la Patente Norteamericana N° 6.194.407; los derivados de la (+)-venlafaxina de la Patente Norteamericana N° 6.197.828; los (R,R)- glicopirrolatos enantiomericamente enriquecidos como son revelados en la Patente 5 Norteamericana N° 6.204.285; los (R)-trihexifenidilos enantiomericamente enriquecidos como son revelados en la Patente Norteamericana N° 6.207.681; los esteres sustituidos, amidas y cetonas con propiedades relajantes del músculo liso de la Patente Norteamericana N° 6.207.852; los derivados tropónicos de la Patente Norteamericana N° 6.221.868; los compuestos agonistas del adrenoreceptor-αiL revelados en la Patente
10 Norteamericana N° 6.268.389, por ej., 2-(3-dimetilamino-2-metilfenilimino)- i idazolidina; 2-(6-bromo-3-dimetüamώo-2-metilfenilim o)imidazolidina; 2-(5-amino- 2-cloro-4-dimetilam o-2-metilfemlimmo)imidazohdina; 2-(2-cloro-5- trifluorometilfenilamino)imidazolidina, 2-(3-ammo-2-metilfemlimino)-imidazolidina, 2- (6-cloro-3-dimetilammo-2-metilfemlimmo)imidazolidina y tiamenidina; los N-óxidos de - 15 piridina tricíclica de la Patente Norteamericana N° 6.235.900; los compuestos 4-[(2-tert- butilamino-3,4-dioxo-ciclobut- 1 -erώam o)-metil]-3-cloro-benzomtrilo y 3-(2,3dicloro-6- metil-benzilamino)-4-(l,l-dimetil-propilamino)-ciclobut-3-ene-l,2-diona revelados en la Publicación Internacional PCT N° WO 98/11888; los análogos del ácido glutámico y el ácido gama-aminobutírico revelados en la Publicación Internacional PCT N° WO
20 00/61135; el derivado 1-amino etilindol revelado en la Publicación Internacional PCT N° WO 00/61554; los derivados quinolinomorfinanos revelados en la Publicación Internacional PCT N° WO 01/05795; los compuestos 5-(2-etil-2Htetrazol-5-il)- 1,2,3,6- tetrahidropiridina, 5- (2-etü-2H-tetrazol-5-il)-l-metil-l, 2,3,6-tetrahidropiridina como son detallados en la Publicación Internacional PCT N° WO 01/13918; los compuestos (+)-
25 tramadol, O-demetil-tramadol, (+)-0-demetil-tramadol, O-desmetil-N-mono-desmetil- tramadol, (+)-O-desmetil-N-mono-desmetil-tramadol como son detallados en la Publicación InternacionalN0 WO 01/24783, y los derivados quinolinoisoquinolínicos detallados en la Publicación Internacional PCT N° WO 01/40225. Otras drogas apropiadas para el tratamiento de la incontinencia figuran en las Publicaciones
30 Internacionales PCT N° WO 98/09948, N° WO 99/52856, N° WO 00/02846, N° WO 01/02406, N° WO 01/27104, N° WO 01/36375, N° WO 01/36418, N° WO 01/47503, N° WO 01/600352. Otras drogas apropiadas para el tratamiento de la incontinencia se detallan en las Patentes Norteamericanas N° 6.159.998, N° 6.172.041, N° 6.194.447, N° 6.218.404, y N° 6.248.549, cuyas contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Estas drogas pueden ser incluidas como la segunda droga en la presente composición farmacéutica. Las segundas drogas para el tratamiento de la incontinencia preferidas incluyen la darifenacina, la duloxetina y la tolterodina.
La darifenacina puede ser empleada para tratar el síndrome del intestino irritable y la incontinencia urinaria. La darifenacina puede ser hecha de acuerdo con el procedimiento revelado por Pfizer (Patente Europea N° 388.054 (1990) o Graul y col. (J. Drugs Future (1996), 21(11), 1105-1108). La darifenacina está disponible en la forma (R)- , (S)-, ópticamente enriquecida y racémica, tanto como base libre o en su forma de sal. La darifenacina también puede ser incluida en forma de prodroga o en su forma de metabolito. A menos que sea especificado, el término darifenacina se refiere a todas las formas de darifenacina más arriba descriptas.
Una forma de dosificación de liberación entérica o dirigida que contenga darifenacina puede ser preparada de acuerdo con Dolan y col. (Patente Norteamericana N° 6.106.864). La forma de dosificación de Dolan y col. puede ser modificada de acuerdo con la presente invención para incluir oxibutinina.
La darifenacina es generalmente administrada en una dosis de 5-75 mg por día.
La tolterodina puede ser hecha de acuerdo con el procedimiento revelado por KabiVitrum (Patente Europea N° 325.571 (1989)) o Andersson y col. (J. O. C. (1998), 63,
8067-8070). La tolterodina está disponible en las formas (R)-, (S)-, ópticamente enriquecida y racémica tanto como en su forma de base libre o como sal. La tolterodina también puede ser incluida en una forma de prodroga o en su forma de metabolito (como
PNU-200577; (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-lüdroximetmlfenil)-3-fenilpropilamine). A menos que sea especificado, el término tolterodina se refiere a todas las formas de tolterodina más arriba descriptas.
La tolterodina es generalmente administrada en una dosis de 2 a 4 o 0.5 a 5 mg diarios.
La composición farmacéutica y formas de dosificación de la invención son utilizadas para tratar la incontinencia urinaria (por estrés o urgencia), también conocida como vejiga hiperactiva (OAB). Como algunas de las drogas aquí mencionadas poseen una actividad bimodal, la composición farmacéutica y la forma de dosificación para esta invención puede ser empleadas para tratar el síndrome de intestino inflamado.
La oxibutinina y la segunda droga pueden ser formuladas en sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se lo emplea aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos revelados, donde el compuesto terapéutico es modificado al hacer sales de ácidos o bases con los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan, las sales minerales u orgánicas acidas de oxibutinina. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no-tóxicas convencionales, por ejemplo, aquellas no-tóxicas de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, estas sales no-tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el 'clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y demás; y las sales preparadas de ácidos orgánicos como los aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isotiónico, y otros conocidos a aquellos con conocimientos comunes en el arte. Para compuestos acídicos, la sal puede incluir un contraión en base a amina (amina primaria, secundaria, terciaria o cuaternaria), un catión de metal alcalino, o un catión metálico. Listados de sales apropiadas se encuentran en textos tales como Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 va Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19na Ed.( Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ra Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc, 1999); Pharmaceutical Codex: Principies and Practice of Pharmaceutics 12 a Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); y Goodman and Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia.
La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son apropiados para el uso en contacto con el tejido de seres humanos y animales sin riesgo de excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones conmensurables con una relación razonable de riesgo- beneficio.
Las formas de dosificación en tabletas útiles en la presente invención incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, tabletas por compresión, tabletas con capas, dispositivos osmóticos en tabletas, tabletas recubiertas, tabletas no-recubiertas, tabletas recubiertas entéricas, tabletas por compresión múltiple, tabletas centradas (tabletas que poseen otra tableta dentro), tabletas de liberación prolongada, tabletas de liberación lenta, tabletas bucales o sublinguales, y tabletas moldeadas.
La Figura 1 muestra una forma de dosificación de liberación controlada (1) que incluye un núcleo bicapa, donde la primera capa que contiene droga (4) está en arreglo laminar (dispuestas en forma apilada) con respecto a la segunda capa que contiene droga (6). El núcleo está rodeado por una pared (3) que posee al menos dos pasajes preformados (5, 7). El pasaje (5) está en comunicación con la primera capa que contiene droga (4), y el pasaje (7) está en comunicación con la segunda capa que contiene droga (6). La forma de dosificación también incluye un recubrimiento extemo opcional (2). Como se muestra, los pasajes (5, 7) son hechos después de que el recubrimiento extemo (2) es colocado sobre la pared (3).
La pared (3) puede ser microporosa, permeable, impermeable o semipermeable. Se entiende por "microporosa" una membrana que permite la liberación del agente activo del núcleo por difusión a través de microporos o poros en la membrana que lo rodea. Se entiende por "permeable" que la pared permite un pasaje de fluido y de ingrediente(s). Se entiende por "impermeable" que la pared no permite el pasaje de ningún fluido del ambiente de uso o ingrediente(s) del núcleo. Se entiende por membrana "semipermeable" una membrana que permite la entrada de un líquido desde el exterior del dispositivo de liberación al interior del dispositivo de hberación, mientras que al mismo tiempo permite la liberación del agente activo del núcleo por bombeo osmótico a través del pasaje preformado en la membrana semipermeable. La pared puede mantener o perder su integridad física durante el uso. La permeabilidad y estabilidad física de la pared dependen de los materiales que se empleen en su fabricación. El recubrimiento externo (2) es opcional y puede ser inerte, es decir, excluir cualquier agente activo, o puede contener uno o más agentes activos, por ejemplo, un recubrimiento que contiene droga. El recubrimiento externo puede mantener o perder su integridad física durante el uso, es decir, el recubrimiento puede ser soluble en agua o erosionable en agua. La estabilidad física de la pared depende de los materiales que se empleen en su fabricación. Si el recubrimiento externo contiene un agente activo, la velocidad de liberación del agente activo puede ser rápida, inmediata, controlada, retardada, lenta, sostenida, a tiempos determinados o dirigida. El recubrimiento extemo también puede incluir una carga de dosis de oxibutinina y de la segunda droga en el núcleo de la forma de dosificación.
El núcleo libera la oxibutinina y la segunda droga; sin embargo, la velocidad de liberación está determinada por la composición de la capa en que cada una se encuentra, la composición de la pared (3) y la composición del recubrimiento externo opcional (2). Por ejemplo, cuando la pared (3) es semipermeable o impermeable, la forma de dosificación proveerá una hberación controlada tanto de oxibutinina como de la segunda droga. Cuando la pared (3) es permeable o microporosa, la forma de dosificación proveerá una liberación más rápida y menos controlada tanto de la oxibutinina como de la segunda droga. Generalmente, la velocidad de liberación de la oxibutinina y la segunda droga del núcleo se incrementa conforme aumenta la permeabilidad de la pared (3).
A diferencia de otros dispositivos osmóticos conocidos, las capas del núcleo en el dispositivo osmótico (1) pueden ser adyacentes y estar en íntimo contacto una con la otra. Cada capa (4, 6) libera su droga a una velocidad controlada. Sorprendentemente, el dispositivo osmótico no necesita una capa de empuje, es decir, una capa que absorba agua y se expanda, con el fin de liberar la droga desde cada capa o desde las superficies opuestas del dispositivo osmótico. Asimismo, el dispositivo osmótico, inesperadamente, no requiere una partición entre las capas (4, 6) del núcleo con el fin de liberar droga desde cada capa o desde las superficies opuestas del dispositivo osmótico. Ejemplos de formulaciones de la forma de dosificación (1) se detallan en los
Ejemplos 1 y 2, donde la forma de dosificación es un dispositivo osmótico que incluye un recubrimiento extemo (2) inerte y soluble en agua o erosionable en agua que no contiene droga. El dispositivo osmótico del Ejemplo 1 incluye dos composiciones diferentes en el núcleo, que está rodeado por una membrana semipermeable. La primera composición comprende oxibutinina mientras que la segunda composición comprende tolterodina. Cuando el dispositivo osmótico es colocado en un ambiente acuoso, provee una liberación controlada de oxibutinina y tolterodina. La forma de dosificación (1) también puede incluir: a) el recubrimiento extemo (2) como un recubrimiento que contiene droga, que contenga oxibutinina y una segunda droga en una forma de liberación rápida o inmediata; b) la pared (3) como una pared erosionable o soluble en agua; y c) el núcleo como un núcleo de liberación controlada, lenta, sostenida, o rápida, que contenga oxibutinina y una segunda droga. Si bien el núcleo está representado en cada figura como un núcleo bicapa, la invención incluye realizaciones donde el núcleo es una mezcla homogénea o heterogénea de las drogas y los excipientes farmacéuticos.
El pasaje del dispositivo (1) puede estar en comunicación con una o ambas capas del núcleo. El pasaje (8) se extiende a través del recubrimiento externo (2) y la pared (3) y comunica el exterior del dispositivo con ambas composiciones (4, 6) del núcleo. Al emplear este tipo de construcción, el dispositivo puede liberar ambas drogas simultáneamente a través de un único pasaje.
Las cantidades relativas de oxibutinina y la segunda droga liberadas en un momento dado pueden ser controladas cambiando la ubicación del (de los) pasaje(s) en la pared (3). Por ejemplo, si la primera (4) y la segunda (6) composición tienen las mismas propiedades de liberación y el dispositivo incluye un solo pasaje (5) centrado en la composición (4), el dispositivo (1) liberará una mayor porción de la primera composición (4) antes de liberar nada de la composición (6). Si la primera (4) y la segunda (6) composición tienen las mismas propiedades de liberación y el dispositivo incluye un solo pasaje (5) en comunicación con la composición (4) y próximo pero no en directa comunicación con la composición (6), el dispositivo (1) liberará solo una pequeña porción de la primera composición (4) para el momento en que comience a liberar la segunda composición (6). Las cantidades relativas de oxibutinina y de la segunda droga liberadas en un momento dado pueden ser controladas empleando composiciones que posean perfiles de liberación predeterminados. Por ejemplo, si cada composición (4, 6) tiene su propio pasaje (5, 7, respectivamente) ubicados según se muestra en la FIG. 1, el dispositivo proveerá una liberación más rápida de la droga en la composición (4) si la composición (4) posee un perfil de hberación controlado de 12 horas y la composición (6) posee un perfil de liberación controlado de 24 horas. La cantidad de cada droga en el dispositivo de liberación de la invención estará relacionada con la vida media (T/2), el tiempo en que logre la máxima concentración plasmática (Tmax), la máxima concentración plasmática en Tmax (Cmax), la velocidad de depuración, y la concentración plasmática efectiva requerida para cada droga. Como ejemplo se incluyen: 1) cuanto más largo sea Ty2 , más corto será el período de liberación y/o menor la cantidad de droga requerida en el dispositivo de liberación y viceversa; 2) cuanto más grande sea Cmax y menor la concentración de plasma efectiva requerida, será menor la cantidad de droga requerida en el dispositivo de liberación de droga; 3) cuanto más larga sea la depuración de la droga, menor será la cantidad de droga requerida en el dispositivo de liberación de droga.
Donde el recubrimiento (2) incluye una o más drogas, esas drogas pueden ser las mismas o diferentes de las drogas en el núcleo del dispositivo. Por lo tanto, el dispositivo puede ser utilizado para la liberación de dos o más drogas diferentes.
Donde la composición (4) incluye un polímero de liberación entérica y la composición (6) no, el dispositivo (1) puede proveer una liberación retardada y controlada de la droga en la composición (4) y una liberación controlada pero no sustancialmente retardada de la droga en la composición (6).
Una composición de liberación retardada incluirá un tiempo de retraso en la liberación, en cualquier momento, de al menos 10 minutos hasta aproximadamente 3, 6, 8, 10, 12 o más horas, medida desde el tiempo inicial de la administración de la forma de dosificación que contiene la composición Por ejemplo, luego de la administración a un sujeto o luego de la exposición a un ambiente de uso inicial, una forma de dosificación de liberación retardada comenzará a liberar un agente activo, en una forma de hberación retardada, luego de la finalización del tiempo de retraso (período). Una composición de liberación inmediata comienza a liberar la droga poco después de su administración o exposición al ambiente de uso deseado. Generalmente, una forma de dosificación de liberación inmediata comenzará a liberar el agente activo desde el segundo hasta alrededor de los 10 minutos luego de su administración o exposición al ambiente de uso. Una composición de liberación rápida comenzará a liberar un agente activo inmediatamente o luego de un período de retraso, pero lo hará de una manera rápida. Por ejemplo, una forma de dosificación de liberación rápida pero retardada provee un período de retraso en la liberación de la droga y luego libera la droga rápidamente una vez que finalizó el período de retraso. Una composición de liberación rápida libera su contenido completo en un tiempo menor a las 2 o 3 horas.
En lo que refiere a la liberación del agente activo, los términos controlada, sostenida, extendida, prolongada o lenta se pueden intercambiar. De esa forma los artesanos reconocen que algunas diferencias pueden existir en el uso de estos términos. La presente invención pretende incluir todos los usos de esos términos.
La FIG.2 representa una realización alternativa de una forma de dosificación de hberación controlada de acuerdo con la invención. La forma de dosificación (10) incluye un núcleo que comprende una primera composición (13) dispuesta en forma apilada con una segunda composición (15), donde el núcleo está rodeado por un recubrimiento interno (12) y luego por una pared (11). La primera composición (13) contiene oxibutinina y la segunda composición (15) contiene una segunda droga. El recubrimiento interno (12) puede ser un recubrimiento inerte, de velocidad de liberación controlada, entérico, microporoso, permeable, semipermeable, de liberación retardada, soluble en agua o erosionable en agua. La pared (11) puede ser una pared microporosa, impermeable, semipermeable o impermeable. El recubrimiento interno (12) y la pared (11) tienen composiciones diferentes. La pared (11) incluye una pluralidad de pasajes (14, 16). Los pasajes (14) permiten la liberación de oxibutinina del núcleo. Los pasajes (16) permiten la hberación de la segunda droga del núcleo. En una realización, la pared es una pared semipermeable, el recubrimiento interno es un recubrimiento inerte y soluble en agua o erosionable en agua, y la forma de dosificación provee una liberación controlada y concurrente de oxibutinina y de la segunda droga. Aunque no está representado en la FIG.2, los pasajes (14, 16) pueden extenderse a través de la pared (11) y el recubrimiento interno (12).
Cuando el recubrimiento interno (12) es un recubrimiento de liberación controlada, controlará la velocidad de liberación de la oxibutinina y la segunda droga. Cuando el recubrimiento interno (12) es un recubrimiento de liberación entérica, retardará la liberación de oxibutinina y de la segunda droga hasta que la forma de dosificación haya alcanzado la porción del tracto gastrointestinal por debajo del estómago, como por ejemplo, el ileón, el duodeno, el yeyuno, los intestinos, el colon y/o el recto. Cuando el recubrimiento interno (12) es un recubrimiento microporoso controlará la liberación de drogas del núcleo de manera dependiente de la porosidad del recubrimiento, de tal forma que la velocidad de liberación de droga se incrementará conforme la porosidad del recubrimiento microporoso aumente.
Como está representado, los pasajes (14, 16) no están bloqueados por material soluble o erosionable en agua, ya que no se ha recubierto la pared (11) con material adicional después de perforar los pasajes.
La FIG.3 representa una forma de dosificación de liberación controlada (20) que comprende un núcleo bicapa que posee una primera (27) y una segunda (25) capa que contiene droga. El núcleo está rodeado por una pared (23), que luego está rodeada por un recubrimiento interno (22) que no contiene droga. El recubrimiento extemo inerte o que contiene droga (21) rodea al recubrimiento interno. El recubrimiento interno (22) es similar a y puede incluir las mismas características del recubrimiento interno (12) de la forma de dosificación (10). El recubrimiento externo (21) es similar a y puede incluir las mismas características del recubrimiento extemo (2) de la forma de dosificación (1). La forma de dosificación (20) provee una hberación controlada de oxibutinina a través del (de los) pasaje(s) (26) y una liberación controlada de la segunda droga a través del (de los) pasaje(s) (24).
Los pasajes (24, 26) están bloqueados por el mismo material utilizado para formar el recubrimiento interno (22), ya que el recubrimiento interno es aplicado a la pared (23) después de que los pasajes hayan sido perforados a través de la pared (23).
Cuando el recubrimiento extemo (21) contiene una o más drogas y el recubrimiento (22) es inerte y soluble en agua o erosionable en agua, la forma de dosificación proveerá una liberación retardada de ambas drogas del núcleo. Lo extenso del retraso puede ser tan corto como un minuto o tan largo como muchas horas. Por ejemplo, el retraso puede ser de 0.5-5.0 horas o 1.0-3.0 horas.
La FIG.4 representa una tableta bicapa (30) que comprende una primera composición (31) y una segunda composición diferente (32), donde la tableta incluye un recubrimiento opcional (33). El recubrimiento (33) puede ser similar a y puede incluir a las mismas características del recubrimiento externo (2) o (21), el recubrimiento interno (12) o (22) o la pared (3), (11) o (23). Por ende, la forma de dosificación (30) puede proveer una liberación controlada, sostenida, lenta o extendida de oxibutinina y de la segunda droga, opcionalmente en una forma de liberación entérica o retardada. La pared (33) puede ser una pared multicapa que comprenda dos o más láminas. En cada caso, una lámina puede ser soluble en agua o erosionable en agua y/o permeable, semipermeable, impermeable o microporosa y/o inerte o que contiene droga. La pared puede comprender de una a seis láminas. La FIG. 5 representa un dispositivo osmótico (40) que comprende un núcleo bicapa rodeado por una membrana semipermeable (42), que luego está rodeada por un recubrimiento extemo que contiene droga (41). El dispositivo osmótico tiene dos tipos diferentes de pasajes preformados. El (los) pasaje(s) (44), que comunican la capa del núcleo que contiene droga (43) con el exterior del dispositivo, está formado después de que el recubrimiento extemo ha sido aphcado a la membrana semipermeable. El (los) pasaje(s) (46) están formados antes de que el recubrimiento extemo haya sido aplicado a la membrana semipermeable. Por lo tanto, el (los) pasaje(s) (46) están obturados por el mismo material utilizado para formar del recubrimiento externo (41). En virtud de esta construcción, este dispositivo comenzará a liberar droga de la capa (43) antes de que empiece a liberar droga de la capa (45). El período de retraso en la liberación de la droga de la capa (45) está relacionado con la cantidad de tiempo que le toma al recubrimiento extemo (41) en disolverse o erosionar: cuanto más tarde en disolverse o erosionar, más largo será el período de tiempo de retraso para la liberación de la droga en la capa (45) a través del pasaje (46). El dispositivo osmótico (40), por lo tanto, provee una liberación controlada de droga de la capa (43), donde la liberación comienza poco después de la exposición del dispositivo al ambiente de uso, y una liberación controlada y retardada de droga de la capa (45), donde la liberación comienza después de que la liberación de la capa (43) ya haya comenzado.
La FIG. 6 incluye un perfil de disolución de oxibutinina y tolterodina mientras son liberadas del dispositivo osmótico del Ejemplo 1. Los datos de disolución se obtienen en un aparato de paletas (USP tipo 2) operado a 100 rpm utilizando agua destilada a 37°C como medio de disolución. Los perfiles de liberación de la oxibutinina y la tolterodina de la formulación del Ejemplo 1 son generalmente descriptos como sigue:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Los perfiles de disolución de oxibutinina y tolterodina se aproximan uno al otro; sin embargo, la tolterodina tiene una velocidad de liberación un poco más rápida. Aunque no se muestra en la FIG. 6, se puede hacer que la tolterodina alcance aproximadamente una completa disolución alrededor de las 16 horas, y que la oxibutinina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 20 horas.
La FIG. 7 incluye un perfil de disolución para la oxibutinina y la darifenacina mientras son liberadas del dispositivo osmótico que se muestra en el Ejemplo 2. Los datos de disolución se obtienen en un aparato de paletas (USP tipo 2) operado como se ha indicado arriba. Los perfiles de liberación de la oxibutinina y la darifenacina de la formulación del Ejemplo 2 son generalmente descriptos como sigue:
Figure imgf000034_0002
La darifenacina tiene una velocidad de liberación un poco más rápida. Aunque no se muestra en la FIG. 7, se puede hacer que la darifenacina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 18 horas, y que la oxibutinina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 22 horas.
La FIG. 8 incluye un perfil de liberación para la oxibutinina y la darifenacina mientras son liberadas del dispositivo osmótico del Ejemplo 12. Los datos de disolución se obtienen en un aparato de paletas (USP tipo 2) operado como se ha indicado más arriba. Los perfiles de hberación de la darifenacina y la oxibutinina de la formulación del Ejemplo 12 son generalmente descriptos como sigue:
Figure imgf000035_0001
La darifenacina y la oxibutinina poseen aproximadamente el mismo perfil de disolución, pero la oxibutinina tiene una velocidad de liberación un poco más rápida y una cantidad total liberada a las 24 horas un poco más baja. Aunque no se muestra en la FIG. 8, se puede hacer que la darifenacina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 24 horas, y que la oxibutinina alcance aproximadamente su completa disolución alrededor de las 20 horas.
Una forma de dosificación de liberación rápida contendrá alrededor de 0.01-5 mg, alrededor de 1-2.5 mg, o alrededor de 1-5 mg de oxibutinina, y alrededor de 2.5-50 mg de darifenacina, o alrededor de 0.5-4 mg o 2-4 mg de tolterodina. La forma de dosificación de liberación rápida generalmente proveerá niveles terapéuticos de oxibutinina por un período de alrededor de 3-6 o de alrededor de 2-8 horas después de su administración. También proveerá generalmente niveles terapéuticos de darifenacina por un período de varias horas, o de tolterodina por un período de alrededor de 4 o de alrededor de 2-6 horas después de ser administrada. Las tabletas de liberación rápida y las tabletas de liberación controlada de corta acción, que son utilizadas como las primeras tabletas de la invención, proveerán niveles terapéuticos efectivos de oxibutinina generalmente por un período de menos de 8 horas, y preferentemente de menos de 6 horas. Las tabletas de liberación controlada de corta acción, que son utilizadas como las segundas tabletas de la invención, proveerán niveles terapéuticos efectivos de oxibutinina generalmente por un período no menor a las 16 horas y no mayor a las 23 horas, preferentemente no menor a las 18 horas y no mayor a las 22 horas.
Cuando la forma de dosificación es una forma de dosificación de liberación controlada, contendrá alrededor de 2,5-12,5 mg, alrededor de 5-12,5 mg, o alrededor de 5- 10 mg de oxibutinina, y alrededor de 5-50 mg de darifenacina, o alrededor de 1-3 mg de tolterodina. La forma de dosificación proveerá niveles de concentración plasmática terapéuticos de oxibutinina por un período entre 0,5-24 horas o 1,5-24 horas después de la administración. La forma de dosificación generalmente proveerá niveles terapéuticos de darifenacina por un periodo de ahededor de 12-24 horas o de 18-24. La forma de dosificación generalmente proveerá niveles terapéuticos de tolterodina por un período de ahededor de 12-24 horas o de 18-24.
Una realización específica de la forma de dosificación incluye una tableta de hberación controlada que libera completamente su carga de oxibutinina dentro de ahededor de las 8 horas, o ahededor de las 6 horas después de su administración. Otra realización de la tableta libera completamente su carga de oxibutinina dentro de alrededor de las 23-24 horas después de la administración. Una realización específica de la forma de dosificación incluye una tableta de liberación controlada que libera completamente su carga de oxibutinina dentro de alrededor de las 8 horas, o ahededor de las 6 horas, después de la administración, y libera su carga de darifenacina en el colon.
Una forma de dosificación de liberación controlada proveerá cantidades efectivas de oxibutinina por un período no menor a las 18 horas y no mayor a las 30 horas, o no menor a las 20 horas y no mayor a las 28 horas, o no menor a las 22 horas y no mayor a las 24 horas. El artesano con conocimientos comunes comprenderá que el período de tiempo de la administración de una sola unidad de dosis podría ser insuficiente para mantener los niveles plamáticos terapéuticos de la oxibutinina por más de 24-30 horas y que múltiples unidades de dosis administradas sobre un número igual de días puede requerirse para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos de la oxibutirúna por más de 24-30 horas. Dependiendo de la combinación particular de excipientes utilizados, una forma de dosificación de liberación controlada proveerá independientemente los perfiles generales de liberación esperados de oxibutinina, darifenacina y tolterodina que sean pH- dependientes o pH-independientes; controlados por difusión o por disolución; de seudo- cero orden, de cero orden, de seudo-primer orden, o de primer orden; o de liberación lenta, retardada, a tiempos determinados, o sostenida o sino controlada.
Todas las formulaciones de la invención proveerán niveles suficientes de oxibutinina y darifenacina o tolterodina por al menos un periodo de tiempo predeterminado para proveer la respuesta terapéutica deseada.
El recubrimiento extemo puede ser aplicado a la superficie de una tableta de acuerdo con los métodos conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Estos métodos incluyen, por ejemplo, la aplicación de sólidos en solución o en suspensión a través del uso de un rociador que los rocíe uniformemente sobre el núcleo o mediante el empleo de compresión o cualquier otro método apropiado conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte. El recubrimiento extemo puede comprender polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) y puede además comprender a materiales como, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa de sodio (CMC), éster copolímero de dimetilaminoetil metacrilato - ácido metacrílico, copolímero de etilacrilato - metilmetacrilato (GA-MMA), C-5 o 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.) y otras combinaciones de los mismos. El recubrimiento extemo también puede contener agentes que ayudan a la disolución, modificadores de estabilidad, y mejoradores de la bioabsorción.
Cuando el recubrimiento extemo comprende una combinación de materiales, las cantidades relativas y proporciones de estos materiales pueden ser tan variados como se desee. Por ejemplo, cuando el recubrimiento extemo contiene PVP y PEG, la proporción PVP:PEG generalmente estará entre alrededor de 1-65% en peso de PVP: alrededor de 0,1-30% en peso de PEG, basado en el peso del recubrimiento extemo.
Cuando la oxibutinina y/o la segunda droga están presentes en el recubrimiento extemo, están presentes en una cantidad aproximada de 0,1 a 99% en peso del recubrimiento. Este amplio rango provee una gran latitud en el diseño y la aplicación de la primera tableta. Aquellos con conocimientos comunes en el arte apreciarán que la cantidad particular de droga empleada variará de acuerdo con, entre otras cosas, el comportamiento farmacocinético deseado en un mamífero. Por ejemplo, si se desea que el impulso inicial de hberación de droga sea pequeño, entonces el recubrimiento externo incluiría ahededor de 0,01 mg a alrededor de 0,5 mg de droga. Si se desea que el impulso inicial de liberación de droga sea moderado, el recubrimiento extemo incluiría entre 0,5 mg y 5 mg de droga.
Cuando se utiliza un recubrimiento de disolución o erosión rápidas en las formulaciones de la tableta de la invención, el recubrimiento generalmente comprenderá un material inerte y no-tóxico que es al menos parcialmente soluble o erosionable, y preferentemente, completamente soluble y/o erosionable en el ambiente de uso. El recubrimiento de disolución rápida será soluble en medios acuosos como, por ejemplo, la cavidad bucal y/o la parte superior del tracto GI, por ejemplo, el estómago, el duodeno, el yeyuno o la parte superior del intestino delgado. Materiales de ejemplo están revelados en las Patentes Norteamericanas N° 4.576.604 y N° 4.673.405, y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, Second Edition. (A. Lieberman. ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), cuyas revelaciones pertinentes se incorporan aquí como referencia. En realizaciones específicas, el recubrimiento de rápida disolución será soluble en la saliva, los jugos gástricos, o en los fluidos acídicos. Las formulaciones de tabletas de liberación controlada de larga duración que proveen una liberación retardada y sostenida de oxibutinina y de la segunda droga, pueden incluir un recubrimiento entérico que sea soluble o erosionable en los jugos intestinales, sustancialmente en fluidos de pH neutro o básico pero en su mayor parte insoluble en los fluidos gástricos o ácidos. Se sabe que una gran variedad de otros materiales poliméricos poseen estas diferentes propiedades de solubilidad. Estos otros materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acetoftalato de celulosa (CAP), acetato trimelletato de celulosa (CAT), poh(acetato de vinilo)ftalato (PVAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HP), copolímero de poli(metacrilato-etilacrilato) (MA-EA), copolímero de poli(metacrilato-metilmetacrilato) (1: 1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato- metilmetacrilato) (1 :2), Eudragit L-30-D™ (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L-100-55™ (MA-EA, 1:1), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric™ (PVAP), Aquateric™ (CAP), AQUACOAT™ (HPMCAS), y otras combinaciones de los mismos. El recubrimiento entérico también puede contener agentes que ayudan a la disolución, modificadores de estabilidad y mejoradores de bioabsorción. Cuando se pretende que el recubrimiento entérico sea disuelto, erosionado o que se desprenda del núcleo en el colon, hay materiales como hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero poli(etilen-acetato de vinilo) (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), MMA, termopolímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de N,N- bis(metacriloiloxietiloxicarbomlamino) - azobenceno, azopolímeros, sistema de recubrimiento entérico de liberación a tiempo determinado (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) y pectinato de calcio que pueden ser utilizados.
Un material polimérico para uso en el recubrimiento entérico involucra a materiales que resisten la acción de los fluidos gástricos evitando la permeabilidad en la pared semipermeable mientras que uno o más de los materiales en el núcleo de la tableta son solubilizados en el tracto intestinal, permitiendo así la liberación de la droga del núcleo mediante el comienzo del bombeo osmótico en el dispositivo osmótico. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requerimientos es un copolímero de pohvinilpirrolidona- copolímero de acetato vinílico, como el que provee BASF bajo su marca Kollidon VA64, mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. El recubrimiento entérico también puede comprender povidona, que es provisto por BASF bajo su marca Kollidon K 30, e hidroxipropilmetilcelulosa, que es provisto por Dow bajo su marca Methocel E-15. Los materiales pueden ser preparados en soluciones con diferentes concentraciones de polímeros de acuerdo con la viscosidad de la solución deseada. Por ejemplo, un 10% de solución acuosa P/V de Kollidon K 30 tiene una viscosidad aproximada de 5,5-8,5 cps a 20°C, y un 2% de solución acuosa P/V de Methocel E-15 tiene una viscosidad aproximada de 13-18 cps a 20°C.
El recubrimiento entérico puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, desintegran, o que cambian su integridad estructural en el estómago y durante el período en que la tableta permanezca en el estómago. Los materiales representativos que conservan su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo que consiste en (a) queratina, queratina sandarac-tolu, salol (salicilato de fenilo), salol betanaftil benzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolú, salol con goma mastica, salol con ácido esteárico, y salol con goma laca; (b) un miembro seleccionado del grupo de las proteínas formalizadas, gelatinas formalizadas, y gelatina entrecruzada formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácid mirístico-aceite de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico- sebo de cordero, ácido esteárico-bálsamo de tolú, y ácido esteárico-aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo que consiste en goma laca, goma laca amoniacada, goma laca amoniacada-salol, goma laca-grasa de lana, goma laca-alcohol de acetilo, goma laca- ácido esteárico-bálsamo de tolú, y goma laca estearato de n-butilo; (e) un miembro seleccionado del gmpo de los ácido abiético, abictato de metilo, benzoína, bálsamo de tolú, sandarac, masilla con tolú, y masilla con alcohol de acetilo; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros amónicos sintetizados de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y esteres alquílicos de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y esteres alquílicos de ácido alacrílico, resinas acríhcas como copolímero de dimetilaminoetilmetacrilato- butilmetacrilato-metilmetacrilato de peso molecular 150.000, copolímero de ácido metacríhco-metilmetacrilato 50:50 de peso molecular 135.000, copolímero de ácido metacrílico-metilmetacrilato 30:70 de peso molecular 135.000, copolímero de ácido metacrílico-dimetil aminoetil-metacrilato-etilacrilato de peso molecular 750.000, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular 1.000.000, y etilacrilato- metilmetacrilato-etilacrilato de peso molecular 550.000; (g) una composición entérica que comprende a un miembro seleccionado del gmpo que consisten en acetilftalato de celulosa, diacetilftalato de celulosa, triacetilftalato de celulosa, acetoñalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de celulosa sódica, ésterftalato de celulosa, éterftalato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, éster-éter ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de acetoftalato de celulosa, sales alcalino- terreas de acetatoftalato de celulosa, sal de calcio de acetatoftalato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato hexahidroxiftalato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, dietilftalato de polivinil acetatoftalato, dibutilftalato, dialquilftalato donde el alquil comprende de 1 a 7 grupos alquílicos ramificados y simples, arilftalatos, y otros materiales conocidos para aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Cuando la tableta de liberación controlada es un dispositivo osmótico, la membrana semipermeable del dispositivo osmótico está formada por un material que es sustancialmente permeable al pasaje de fluido del ambiente de uso al núcleo y sustancialmente impermeable al pasaje de agentes activos desde el núcleo. Muchos materiales comunes conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte son apropiados para este propósito. Los materiales modelo son esteres de celulosa, éteres de celulosa y esteres-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha descubierto que una membrana semipermeable que consiste esencialmente de acetato de celulosa (CA) y de polietilenglicol (PEG), en particular PEG 400, son las preferidas cuando se las emplea en combinación con otros materiales requeridos en el presente dispositivo osmótico. Esta combinación particular de CA y PEG provee una membrana semipermeable que da al dispositivo osmótico un perfil de liberación bien controlado para el agente activo en el núcleo y que retiene su integridad física y química en el ambiente de uso. La proporción de CA:PEG generalmente estriba entre aproximadamente 50 y 99% por peso de CA: aproximadamente 50 a 1% por peso de PEG, y preferentemente alrededor de 95% por peso de CA: aproximadamente 5% por peso de PEG. La proporción puede ser variada para alterar la permeabilidad y, en último término, el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales preferidos pueden incluir un número selecto del grupo de los acilatos de celulosa como por ejemplo acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y otras combinaciones de esto. Muchos polímeros apropiados, incluidos aquellos mencionados en la Patente Argentina N° 199.301 y otras referencias ya mencionadas aquí, cuyas publicaciones íntegras se incorporan aquí como referencia.
El dispositivo osmótico de la invención comprende al menos un pasaje preformado (poro, orificio o apertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. El pasaje preformado puede ser formado de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos con que se forman pasajes en una membrana. Estos métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforar un agujero a través de la membrana semipermeable con una mecha o un láser; 2) incluir un material soluble en agua en la composición que forme la membrana semipermeable de manera que el poro se forme cuando el dispositivo osmótico esté en el ambiente acuoso de uso; 3) perforar un agujero a través de la membrana semipermeable; o 4) emplear un punzón de tabletas con un pinche para perforar un agujero a través de la lámina semipermeable. El pasaje preformado puede pasar a través de la pared semipermeable y una o más de otras láminas que recubran la membrana semipermeable, o que se encuentren entre la membrana semipermeable y el núcleo. El (los) pasaje(s) pueden tener la forma que se desee. En algunas realizaciones, el pasaje está perforado con láser y tiene la forma de un óvalo, una elipse, una ranura, una hendija, una cmz o un círculo. Los microporos en una membrana microporosa se distinguen de los pasajes preformados. La profundidad de penetración de los pasajes preformados puede ser variada como para proveer perfiles de liberación de droga específicos, para controlar hasta qué punto la liberación de la droga puede ser retardada, y/o para controlar el orden en que las drogas son liberadas. Puede prepararse el orden en que los pasos del proceso de formación de un pasaje preformado y la aphcación de una composición de recubrimiento son conducidos para proveer perfiles específicos de liberación de droga, para controlar hasta qué punto la liberación de la droga puede ser retardada, y/o para controlar el orden en que las drogas son liberadas.
Los métodos para formar pasajes en las membranas de los dispositivos osmóticos están detallados en las Patentes Norteamericanas N° 4.088.864 otorgada a Theeuwes y col., N° 4.016.880 otorgada a Theeuwes y col, N° 3.916.899 otorgada a Theeuwes y col., N° 4.285.987 otorgada a Ayer y col., N° 4.783.337 otorgada a Wong y col., N° 5.558.879 otorgada a Chen y col., N° 4.801.461 otorgada a Hamel y col., y N° 3.845.770 otorgada a Theeuwes y col., cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia. Cuando la tableta de liberación controlada es un dispositivo osmótico, se agregan solutos osmóticamente efectivas, agentes osmóticos y osmoagentes. Estos osmoagentes prestarán ayuda tanto en la suspensión como la disolución de la oxibutinina y la segunda droga en el núcleo. Ejemplos de osmoagentes incluyen a compuestos orgánicos e inorgánicos como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, clomro de sodio, cloruro de litio, clomro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d- manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d-lactosa monohidratada, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos en el arte. Los osmoagentes también pueden ser incorporados al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la liberación de oxibutinina del núcleo.
Las tabletas de la invención también pueden comprender a adsorbentes, antioxidantes, agentes bufferes, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, antiadherentes de tabletas, aglutinantes de tabletas, diluyentes de cápsulas y tabletas, excipientes de compresión directa de tabletas, desintegrantes de tabletas, deslizantes de tabletas, lubricantes de tabletas, opacantes de cápsulas o tabletas y/o agentes pulidores de tabletas. Como es aquí utilizado, el término "adsorbente" designa un agente capaz de mantener otras moléculas en su superficie por medios químicos o físicos
(quimioabsorción). Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón activado y en polvo, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "antioxidante" designa un agente que inhibe la oxidación y que es por eso utilizado para prevenir el deterioro de las preparaciones por procesos oxidativos. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, butilhidroxianisol, butilhidroxitofueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formil-sulfoxilato de sodio y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "agente buffer" designa un compuesto empleado para resistir el cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio y citrato de sodio anhidro y deshidratado, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "agentes endulzantes" designa un compuesto empleado para dotar con sabor dulce una preparación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartame, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina de sodio, sorbitol y sucrosa, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "antiadherentes de tabletas" designa agentes que previenen la adhesión de los ingredientes de la formulación a los punzones y moldes en una máquina de fabricación de tabletas durante el proceso de producción. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, glicerilbehenato, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "aglutinantes de tabletas" designa sustancias empleadas para provocar adhesión de las partículas de polvo en las granulaciones de tabletas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar compresible (por ej. NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Cuando es necesario, los aglutinantes también pueden ser incluidos en las tabletas. Ejemplos de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales con celulosa como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), colágeno, albúmina, gelatina, celulósicos en solventes no acuosos, y combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilensorbitano, óxido de polietileno, y combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "diluyentes de cápsulas y tabletas" o "carga" designa sustancias inertes empleadas como material de relleno para crear la masa de relleno deseada, las propiedades de fluidez y características de compresión en las preparación de tabletas y cápsulas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "excipiente de compresión directa de tabletas" designa un compuesto empleado en compresión directa de formulaciones de tableta. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ej. Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el téπriino "deslizante de tabletas" designa agentes empleados en las formulaciones de cápsulas y tabletas para promover la fluidez de la granulación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como es aquí utilizado, el término "lubricantes de tabletas" designa sustancias que se emplean en las formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la compresión de las tabletas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "opacantes de cápsulas o tabletas" designa un compuesto empleado para recubrir una tableta o cápsula con un recubrimiento opaco. Puede ser empleado aisladamente o en combinación con un colorante. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "agente de pulido de tabletas" designa un compuesto empleado para dotar a las tabletas recubiertas con un brillo atractivo. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, y cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utihzado, el término "desintegrante de tableta" designa un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la ruptura de la masa sólida en partículas pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, y los almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, como bentonita, celulosa microcristalina (por ej. Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa polacrilina potásica (por ej. Amberlite), alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como es aquí utilizado, el término "colorante" designa un compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, a las tabletas). Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N° 20, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Azul N° 2, D&C Verde N° 5, D&C Naranja N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo, óxido férrico, rojo, otros colorantes FD&C y agentes colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante que se emplee puede variar según se desee.
Como es aquí utilizado, el término "saborizante" designa un compuesto empleado para dar un sabor y, a veces, un aroma placentero, a una preparación farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o a aceites naturales, y extractos de plantas, hojas, flores, frutas y otras combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y jugo de uva, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera. Sabores que han demostrado ser particularmente útiles incluyen a los comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y de chicle y mezclas de esto. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluido el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad que deseen aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son el de uva y cereza y los sabores cítricos como la naranja.
Las presentes formulaciones también pueden emplear uno o más agentes de superficie conocidos o co-solventes que mejoren la humectación o la desintegración del núcleo de la tableta o las capas.
Los plastificantes también pueden ser incluidos en las formulaciones para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en los recubrimientos o núcleo de las tabletas. Como es aquí utilizado, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de hacer descender la temperatura de mezcla o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio del polímero en el que han sido incluidos, por lo tanto bajando su temperatura de transición vitrea o temperatura de punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante dote al dispositivo osmótico de la invención con ciertas propiedades físicas ventajosas.
Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, los polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que contienen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, pohpropilenglicol, polímeros en multibloque, polímeros de único bloque, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificadores tipo citratos, triacetina, propilenghcol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1 ,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de polietilenglicol, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenghcol monoetil éter, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato dé tributilo y glicolato de alilo. Todos estos plastificantes están disponibles comercialmente en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También ha sido contemplado y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes sea utilizada en la presente formulación. Los plastificantes de base PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, como los expuestos en Poly(ethylene glycol) Chemistiγ: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), cuyo contenido íntegro se incorpora aquí como referencia.
Las formulaciones de la invención también pueden incluir aceites, por ejemplo, aceites fijos, como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoteárico; y esteres de ácidos grasos, como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos acetilados de ácidos grasos. También pueden ser mezclados con alcoholes como etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol, como 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol; con éteres, como polietilenglicol 450, con hidrocarburos de petróleo, como aceite mineral y petrolatum; con agua, o con otras mezclas de esto; con o sin el agregado de un surfactante farmacéuticamente apropiado, agente de suspensión o agente de emulsión. Los jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Los jabones apropiados incluyen sales de metal alcalino, de amonio y de trietanolamina de ácidos grasos. Los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, como por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridino, y acetatos de alquilama; detergentes amónicos, como por ejemplo, sulfonatos alquílicos, arílicos y olefínicos, sulfates alquílicos, olefínicos y monoglicericos, y sulfoccinatos; detergentes no-ionicos, como por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de polioxietileno-b/ocA:- polioxipropileno; y detergentes anfotéricos, como por ejemplo, sales de amonio cuaternario de β-aminopropionatos de alquil y de 2-alquihmidazolinas; y mezclas de los mismos.
Muchos otros componentes, no mencionados arriba, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización del perfil de liberación deseado del agente activo, incluyendo, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, glicerilmonoestearato, nylon, butirato de celulosa acetato, d, 1-ácido poliláctico, 1,6 - hexanodiamina, dietilentriamina, almidones, almidones derivatizados, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maléico), glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de pohvinilo, clomro de polivinilo, 1 ,3 - dimetacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato. Debe ser entendido que los compuestos empleados en el arte de una formulación farmacéutica generalmente sirven a una variedad de funciones y propósitos. Así, si un compuesto mencionado aquí es citado sólo una vez o es empleado para definir más de un término, su propósito o función no debería limitarse únicamente al propósito o la función mencionada. El término "unidad de dosis" es empleado aquí para designar una cantidad de la composición farmacéutica que es incluida en una o más formas de dosificación que, juntas, proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva de oxibutinina y de la segunda droga. Dependiendo de la combinación específica y las cantidades de oxibutinina y la segunda droga incluidas en la forma de dosificación, un efecto terapéutico mejorado, aditivo o sinergístico puede ser observado. De esta manera, una unidad de dosis puede incluir cantidades terapéuticas o subterapéuticas de oxibutinina y de la segunda droga. Un efecto terapéutico mejorado es aquel donde la segunda droga amplía el beneficio terapéutico provisto por la oxibutinina sola. Un efecto terapéutico aditivo es aquel donde individualmente la oxibutinina y la segunda droga poseen propiedades terapéuticas, y la combinación de las dos drogas proporciona un efecto terapéutico general que se aproxima a la suma de los efectos terapéuticos individuales. Un efecto terapéutico sinérgistico es uno donde individualmente la oxibutinina y la segunda droga, poseen propiedades terapéuticas, y la combinación de las dos drogas proporciona un efecto terapéutico general que es superior a la suma de los efectos terapéuticos individuales. En cada realización de la invención, una combinación particular de las drogas proveerá al menos un efecto terapéutico mejorado en comparación al de las drogas individuales. Con el término "cantidad efectiva" se entiende que, con respecto por ejemplo a los farmacéuticos, una cantidad terapéutica o subterapéuticamente efectiva es contemplada. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad de droga suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o con otras palabras, la cantidad suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando es administrada a un paciente. Una cantidad subterapéuticamente efectiva es una cantidad que es menos efectiva que una cantidad efectiva terapéuticamente cuando la forma de dosificación de la invención es administrada a un sujeto. La composición farmacéutica y la forma de dosificación de la invención puede contener cantidades terapéuticamente efectivas o subterapéuticamente efectivas de oxibutinina y de la segunda droga. Para su administración nasal, la composición farmacéutica puede ser incluida en una pasta, crema, rociador, polvo, nebulizador, aerosol o ungüento que contenga los solventes apropiados (como agua, acuoso, no-acuoso, polar, no polar, hidrofóbico, hidrofílico y/o combinaciones de los mismos) y opcionalmente otros compuestos (estabilizadores, perfumes, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, surfactantes, y/o modificadores de biodisponibilidad). Está asimismo contemplado que los mejoradores de la biodisponibilidad como los alcoholes u otros compuestos, que mejoran la penetración del compuesto terapéutico de la formulación farmacéutica en la mucosa nasal, sean necesarios para preparar formulaciones apropiadas para la administración nasal. Para su administración oral, bucal y sublingual, la composición farmacéutica puede presentarse bajo la forma de una capleta, tableta, tableta masticable, suspensión, aglomerado, granulado, pastilla, trosisco o polvo. Para su administración rectal, la composición farmacéutica puede ser incluida en un supositorio, ungüento, enema, tableta o crema para la liberación del compuesto terapéutico en los intestinos, curvatura sigmoidea y/o el recto.
Las tabletas pueden diferir en tamaño, forma, color y en la cantidad de oxibutinina y la segunda droga. Las tabletas de la invención pueden asumir cualquier forma o diseño conocidos en el arte de las ciencias farmacéuticas. El dispositivo de la invención puede ser una pildora, esfera, tableta, barra, plato, granulo, paraboloide de revolución, elipsoide de revolución u otra forma o diseño conocido por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Las tabletas también pueden poseer marcas en su superficie, cortes, muescas, letras y/o números con el fin de que sean decoradas, para su identificación y/o para cualquier otro propósito.
Las tabletas de la invención pueden ser preparadas de acuerdo con los métodos aquí descriptos o aquellos bien conocidos en este arte, más específicamente de acuerdo con los métodos descriptos en las revelaciones que se han incluido aquí como referencia. Por ejemplo, de acuerdo con una de las técnicas de manufactura, la oxibutinina, la segunda droga y los excipientes que comprende el núcleo son mezclados en forma sólida, semi- sólida o gelatinosa, después humedecidas y tamizadas a través de una malla para obtener núcleos sin recubrir. Los núcleos sin recubrir después son secados en un secador y comprimidos, por ejemplo, mediante punzones. Si se desea obtener tabletas recubiertas, los núcleos comprimidos y sin recubrimiento pueden recubrirse con una solución de materiales apropiados para generar el perfil de liberación deseado de la droga. Por ejemplo, si la tableta va a ser un dispositivo osmótico, entonces el núcleo de la tableta puede ser recubierto con una membrana semipermeable. Posteriormente, la membrana semipermeable que rodea al núcleo debe ser perforada con, por ejemplo, un equipo láser.
Las tabletas de la invención pueden ser recubiertas con un recubrimiento final, como comúnmente se hace en este arte, para proporcionar el brillo, color, sabor o característica estética deseados. Los materiales apropiados para preparar el recubrimiento final son bien conocidos en este arte y pueden hallarse en las descripciones de muchas de las referencias que se han citado e incorporado aquí como referencia. Un recubrimiento final es por lo regular soluble o erosionable en agua. El recubrimiento final obturará los pasajes preformados que se han formado solamente antes de la aplicación de este recubrimiento.
La composición farmacéutica de la invención puede ser presentada como un lote manufacturado o unidad de dosis. El término "lote manufacturado" se toma para designar a cualquier tamaño de lote de la composición que contiene los elementos aquí expuestos pero todavía no incluidos en la forma de dosificación.
La composición farmacéutica puede ser una mezcla homogénea o heterogénea de los componentes contenidos. La composición farmacéutica puede comprender dos composiciones diferentes, como una primera composición que contenga oxibutinina y una segunda composición que contenga la segunda droga. La primera y la segunda composición pueden ser dispuestas en forma apilada en el núcleo de una forma de dosificación sólida o estar mezcladas o una entre la primera y la segunda composición puede rodear a la otra composición.
El método de la invención incluye el paso de administrar a un sujeto que sufre incontinencia una forma de dosificación o una composición farmacéutica que contenga oxibutinina y una segunda droga. Alternativamente, el método de la invención comprende el paso de administrar a un sujeto que sufre incontinencia una forma de dosificación o una composición farmacéutica que contenga oxibutinina y otra forma de dosificación o composición farmacéutica que contenga la segunda droga. Los pasos de la invención pueden comprender los pasos para deterrninar la respuesta farmacocinética, farmacodinámica, farmacológica, terapéutica, de comportamiento y/o toxicológica del sujeto al sistema. Estas respuestas pueden ser determinadas fácilmente por aquellos con conocimientos comunes en este arte momtoreando la aparición de efectos colaterales asociados a la terapia, monitoreando los niveles de droga en sangre, correlacionando los niveles de droga en sangre con formulaciones particulares y perfiles de pacientes, y/o observando la mejora de los síntomas asociados a la incontinencia urinaria. Cuando la oxibutinina y la segunda droga se encuentran en formas de dosificación separadas, las formas de dosificación pueden ser incluidas en un kit. El método de la invención puede ser adaptado como se revela a continuación.
Para los pacientes frágiles de mayor edad, se requerirán dosis más bajas de droga. Para los pacientes que respondan pobremente, es decir, que reciban un beneficio terapéutico mínimo con la terapia, se requerirán dosis más altas. Para los pacientes que exhiban efectos colaterales causados por la droga, se requerirá una dosis más baja. Para aquellos pacientes cuyos hábitos alimenticios interfieren con la droga de la terapia, las dosis pueden ser ajustadas de acuerdo con las concentraciones plasmáticas de droga observadas para proveer las concentraciones deseadas, es decir, las bajas concentraciones plasmáticas de la droga no deseadas pueden superarse con la administración de dosis más altas. Si una realización particular de la invención es practicada en un mamífero y se observa un efecto colateral no deseado debido a una alta concentración plasmática de la droga, el sistema puede ser modificado mediante el cambio de la(s) formulación(es) empleada de manera tal que los niveles plasmáticos de las drogas sean más bajos.
El kit está provisto de forma tal que médicos y pacientes pueden determinar fácilmente la combinación apropiada de la primera y la segunda forma de dosificación que debe ser administrada de acuerdo con los principios que han servido de guía. Un kit de inicio del sistema es generalmente empleado de la siguiente manera. Un ejemplo de un kit de inicio comprende al menos dos primeras tabletas diferentes que contienen oxibutinina y al menos dos segundas tabletas diferentes que contienen la segunda droga. El médico administra y/o prescribe una formulación de cada una de las tabletas. Después de un período de tiempo, usualmente de uno a catorce días, la respuesta del paciente es determinada. Dependiendo de la respuesta, el médico podrá administrar y/o prescribir diferentes formulaciones para la primera y/o la segunda tableta. Cuando el paciente exhiba acumulación de oxibutinina o de la segunda droga, el médico podrá recomendar dosis más bajas de la primera y/o segunda tableta, o usar la primera o segunda tableta con perfiles de liberación diferentes. Cuando el paciente exhiba efectos colaterales no deseados durante la parte inicial de cada período de 24 horas desde que el kit es administrado, el médico podrá recomendar dosis más bajas de las tabletas de liberación controlada que proveerán niveles plasmáticos iniciales de las drogas más bajos. Cuando el paciente exhiba una perdida de beneficio terapéutico durante la parte final de cada período de 24 horas desde que el kit es administrado, el médico puede recomendar tabletas que liberen oxibutinina y/o la segunda droga por un período de tiempo más prolongado o que contengan una dosis más alta de oxibutinina y/o la segunda droga. Cuando la primera y la segunda droga son administradas en forma concurrente, podrían ser administradas en una sola cápsula, como las cápsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, la primera tableta puede ser una tableta de disolución rápida que se disuelva en la cavidad bucal, o una tableta masticable, mientras que la segunda tableta puede ser una que sea digerida entera. No obstante, la primera tableta podría ser una tableta de liberación controlada de corta duración que comience a liberar la oxibutinina poco después de la administración, mientras que la segunda tableta podría ser una tableta convencional de liberación controlada de larga duración que empiece a liberar la segunda droga al menos tres horas después de la administración.
Las ventajas del presente kit sobre los sistemas conocidos para tratar la incontinencia incluyen una mejora en el beneficio terapéutico y/o una reducción de la severidad y aparición de efectos colaterales.
Los ejemplos que se presentan a continuación no deberían ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo una pequeña cantidad de las muchas reahzaciones contempladas por la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden ser seguidos para la preparación de dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención.
EJEMPLO 1
El siguiente procedimiento se utiliza para la preparación de formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (2,5, 5 y 10 mg) y tolterodina (1 y 2 mg). La oxibutinina y la tolterodina están ubicadas en capas separadas y dispuestas en forma apilada en el núcleo del dispositivo osmótico. Las formulaciones del dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
La composición de oxibutinina se prepara mezclando oxibutinina HC1, povidona, mamtol, y dextrosa anhidra. La mezcla es humedecida con una solución de polietilenglicol 6000 y polietilenglicol 400 en alcohol de 96°. La mezcla humedecida es granulada y secada a 40-50° por 4 horas; luego, es tamizada y mezclada con dióxido de silicio coloidal y ácido tartárico. Se mezcla hasta alcanzar homogeneidad y se añade estearato de magnesio.
La composición de tolterodina se prepara mezclando L-tartrato de tolterodina, clomro de sodio, povidona, celulosa microcristalina y óxido férrico rojo. La mezcla es humedecida con una combinación de polietilenglicol 6000, y polietilenglicol 400 en alcohol de 96°. La mezcla humedecida es granulada y secada a 40-50° por 4 horas; luego, es tamizada y mezclada con dióxido de silicio coloidal. Se mezcla hasta alcanzar homogeneidad y se añade estearato de magnesio.
El núcleo apilado se prepara como sigue. Primero, la composición de oxibutinina se coloca en una matriz donde es apisonada. Después, la composición de tolterodina se agrega sobre la oxibutinina apisonada y las dos capas son comprimidas usando punzones de 8,50 mm de diámetro para formar el núcleo bicapa.
Una primera composición para cubrir el núcleo se prepara de la siguiente manera: una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol 400 se agrega a una solución de acetona y metanol. Esta mezcla polimérica es rociada sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas por una película.
El segundo recubrimiento se prepara mezclando hidroxipropilmetilcelulosa 2910, polietilenglicol 6000, copolividona, y dióxido de titanio en una solución de clomro de metileno-alcohol 96° 70:30 (volumen/volumen). Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas finales en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas por una película. Un orificio de 0,50 mm es perforado a través del recubrimiento en cada cara de la tableta.
EJEMPLO 2
El procedimiento del Ejemplo 1 se utiliza para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg) excepto que las formulaciones contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
EJEMPLO 3
El siguiente procedimiento se utiliza para la preparación de dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg) en la misma composición. Las composiciones de oxibutinina y darifenacina están ubicadas en el núcleo. La formulación del dispositivo osmótico contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
La composición del núcleo se prepara mezclando: oxibutinina HC1, darifenacina HBr, povidona, manitol, y dextrosa anhidra. La mezcla es humedecida con una solución de polietilenglicol 6000 y polietilenglicol 400 en alcohol de 96°. La mezcla humedecida es granulada y secada a 40-50° por 4 horas; luego, es tamizada y mezclada con dióxido de silicio coloidal y ácido tartárico. Se mezcla hasta alcanzar homogeneidad y se añade estearato de magnesio. Esta mezcla final es comprimida utilizando punzones bicóncavos de 8,0 mm de diámetro.
Una primera composición para recubrir los núcleos se prepara de la siguiente manera: acetato de celulosa y polietilenglicol 400 son agregados a una mezcla de acetona y metanol. Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas por una película. Un orificio de 0,50 mm es perforado a través del recubrimiento de la tableta.
El segundo recubrimiento se prepara mezclando Opadry en agua purificada. Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas finales en una paila de recubrimiento convencional para obtener tabletas recubiertas por una película. EJEMPLO 4
El procedimiento del Ejemplo 3 se utiliza para la preparación de formulaciones de dispositivo osmóticos que contienen oxibutinina (2,5, 5 y 10 mg) y L-tartrato de tolterodina (1 o 2 mg) excepto que las formulaciones contienen ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000058_0001
EJEMPLO 5
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar formulaciones de tabletas de matriz de liberación controlada que contienen oxibutinina (2,5, 5 o 10 mg) y L-tartrato de tolterodina (1 o 2 mg) en la misma composición.
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
La composición del núcleo se prepara mezclando oxibutinina HC1, L-tartrato de tolterodina, lactosa DT, y HPMC 2208 por 10 minutos. Luego, la mezcla es tamizada y mezclada con dióxido de silicio coloidal y ácido tartárico. Se mezcla hasta alcanzar homogeneidad y se añade estearato de magnesio. La mezcla final es comprimida utilizando punzones bicóncavos de 8,0 mm de diámetro.
El recubrimiento se prepara mezclando Opadry 1 en agua purificada, Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas finales en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas con una película.
EJEMPLO 6
El procedimiento del Ejemplo 5 se utiliza para preparar formulaciones de tabletas de matriz de liberación controlada que contienen oxibutinina (5 o 10 mg) y darifenacina (5 o 10 mg) en la misma composición excepto que las formulaciones contienen los siguientes ingredientes en las cantidades que se indican:
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
EJEMPLO 7 Tableta bicapa de liberación controlada
Estas tabletas proveen una liberación sostenida de oxibutinina por al menos un período de aproximadamente 8 horas y una liberación rápida de darifenacina en el colon.
Figure imgf000060_0002
La composición de oxibutinina se prepara de la siguiente manera. El Myvacet 5- 07 se disuelve junto con la oxibutinina HCl y el PVP K 25. Posteriormente esta mezcla se aphca sobre las esferas de celulosa microcristalina. Estos microgránulos son recubiertos con un recubrimiento que contiene acetoftalato de celulosa.
La composición de darifenacina sr prepara de la siguiente manera. La goma guar se disuelve en un reactor apropiado junto con el óxido de hierro rojo. Se agrega la darifenacina HBr y se mezcla completamente. Esta mezcla luego se aplica a las esferas de celulosa microcristalina. Después, estos microgránulos se recubren con un recubrimiento que contiene Eudragit L.
Ambas composiciones se mezclan completamente con dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa y estearato de magnesio y se comprimen en una máquina compresora rotativa para obtener tabletas bicapa.
EJEMPLO 8 Tabletas bicapas de liberación controlada
Estas tabletas proveen una liberación sostenida de oxibutinina y tolterodina por un periodo de al menos 7 horas.
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
La composición de oxibutinina se prepara como sigue, El Myvacet 5-07 se disuelve junto con la oxibutinina HCl y el PVP K 25. Esta mezcla se aplica luego sobre las esferas de celulosa microcristalina. Estos microgránulos se recubren con una capa que contiene acetoftalato de celulosa.
La composición de tolterodina se prepara como sigue. El Myvaplex 600P NF es fundido junto con el óxido de hierro rojo en un reactor apropiado provisto con una cámara de calentamiento. El L-tartrato de tolterodina se agrega y se mezcla completamente con la preparación. Esta mezcla luego se aplica sobre las esferas de celulosa microcristalina. Luego, estos microgránulos son recubiertos con una capa que contiene acetoftalato de celulosa.
Ambas composiciones se mezclan completamente con dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa y estearato de magnesio y se comprimen en una compresora rotativa para obtener tabletas bicapa.
EXAMPLE 9
Tabletas de liberación rápida
Estas tabletas liberan rápidamente alrededor de un 80% de sus cargas de oxibutinina y tolterodina dentro de las 0,5 horas después de su administración. Estas tabletas mantienen niveles terapéuticamente efectivos de oxibutinina y tolterodina en un mamífero por un período aproximado de hasta 3 horas después de su administración. Esta tableta del ejemplo libera oxibutinina y tolterodina por un período aproximado de hasta 0,5 a 3 horas después de su administración.
Figure imgf000063_0001
La composición de las tabletas se prepara mezclando oxibutinina, L-tartrato de tolterodina, lactosa y celulosa microcristalina. A la mezcla se añade azul brillante laca alumínica previamente tamizado a través de una malla de 200. Luego, la mezcla se granula con PVP en etanol 96° y el granulado final se seca en un secador de lecho fluido. La composición granulada es tamizada a través de una malla de 50 y mezclada con croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y lauril sulfato de sodio. La mezcla final es luego se comprime en una compresora.
EJEMPLO 10 Tabletas de liberación inmediata
Las tabletas de este Ejemplo se preparan de la siguiente manera, Las tabletas incluyen ejemplos de formulaciones para los diferentes tipos individuales de tabletas.
(a) Tabletas efervescentes
Figure imgf000064_0001
Las tabletas efervescentes que contienen oxibutinina y tolterodina se preparan de la siguiente manera. Se mezcla oxibutinina HCl, L-tartrato de tolterodina, sorbitol, ácido cítrico, bicarbonato de sodio (secado durante 2 horas a 105°C), polietilenglicol 6000, saborizante de naranja y sacarina sódica. Esta mezcla es tamizada y luego comprimida a un máximo de humedad atmosférica relativa del 25%, utilizando punzones planos de 14 mm de diámetro.
(b) Tabletas masticables
Figure imgf000064_0002
Las tabletas masticables que contienen oxibutinina y tolterodina se preparan de la siguiente manera. Se mezclan oxibutinina HCl, L-tartrato de tolterodina, sorbitol, celulosa microcristalina, dextrosa, polietilenglicol 6000, saborizante de frutilla y sacarina sódica.
Esta mezcla es tamizada, y luego mezclada con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. La mezcla se comprime empleando punzones planos de 10 mm de diámetro.
(c) Tabletas de disolución muy rápida
Figure imgf000065_0001
Las tabletas de disolución muy rápida que contienen oxibutinina y tolterodina se preparan de la siguiente manera. Se mezclan oxibutinina HCl, sorbitol, celulosa microcristalina, crospovidona, saborizante de naranja y sacarina sódica. Luego, la mezcla es tamizada y mezclada con estearato de magnesio. Finalmente la mezcla se comprime utilizando punzones bicóncavos de 5 mm de diámetro. Se controla la dureza para balancear una velocidad de disolución incrementada con el nivel de estabilidad deseado. Generalmente, cuanto más duro, más lenta será la velocidad de disolución pero la tableta es más estable para manejarla.
EJEMPLO 11 Crema vaginal de oxibutinina y darifenacina
Cantidad por 5g de dosis
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000066_0001
Se disuelven en agua tibia oxibutinina HCl, darifenacina HBr, metil y propil parabeno y alcohol benzílico. El polietilenglicol 6000, el alcohol monocetil éter cetoestearilico, el aceite mineral y la vaselina blanca se mezclan juntos en un baño de agua cahente. La solución acuosa es agregada a los aceites fundidos y se agita hasta que se enfríe.
EJEMPLO 12 Dispositivo osmótico de oxibutinina y darifenacina El procedimiento del Ejemplo 1 se utiliza para preparar formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y darifenacina (5 y 10 mg) excepto que las formulaciones contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
EJEMPLO 13
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tabletas de dispositivo osmótico multicapa que contienen oxibutinina (5 y 10 mg) y duloxetina (10, 20 y 40 mg) ubicados en diferentes capas apiladas en el núcleo del dispositivo osmótico. Las tabletas de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
La composición de oxibutinina se prepara mezclando oxibutinina HCl, povidona y manitol, en un granulador de alta velocidad por 3 minutos. El proceso de granulación se inicia con la adición gradual de un fluido de granulación que comprende polietilenglicol 6000 y agua purificada al mezclador, mezclando continuamente hasta producir una mezcla húmeda. Luego, la mezcla húmeda se granula y seca a 40-50° por 15 minutos en un lecho fluido para remover el fluido de granulación. Luego, los granulos secos son tamizados a través de una malla para reducir su tamaño. Después, los granulos tamizados se mezclan con ácido tartárico y dióxido de silicio coloidal previamente tamizados en una malla de 60 y luego con estearato de magnesio, previamente tamizado en una malla de 60.
La composición de duloxetina se prepara mezclando duloxetina HCl, clomro de sodio, povidona, celulosa microcristalina y óxido de hierro rojo en un granulador de alta velocidad por 2 minutos. El proceso de granulación se inicia con la adición gradual de un fluido de granulación que comprende polietilenglicol 400 y agua purificada al mezclador, mezclando continuamente hasta producir una mezcla húmeda. Luego, la mezcla húmeda se granula y seca a 40-50° por 15 minutos en un lecho fluido para remover el fluido de granulación. Luego, los granulos secos son tamizados a través de una malla para reducir su tamaño. Después, los granulos tamizados se mezclan con dióxido de silicio coloidal previamente tamizado en una malla de 60 y luego con estearato de magnesio, previamente tamizado en una malla de 60.
El núcleo apilado se prepara como sigue. Primero, la composición de oxibutinina se coloca en una matriz donde es apisonada. Después, la composición de duloxetina se agrega sobre la oxibutinina apisonada y las dos capas son comprimidas para formar el núcleo bicapa.
Una primera composición para cubrir el núcleo se prepara de la siguiente manera: una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol 400 se agrega a una solución de acetona y metanol para formar una mezcla de polímeros. Esta mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas en una paila convencional para obtener tabletas recubiertas por una película. Un orificio de 0,50 mm es perforado a través del recubrimiento en cada cara para obtener tabletas perforadas recubiertas por una película.
Un recubrimiento entérico (liberación retardada) que comprende acetoftalato de celulosa, triacetina, polisorbato 80 y dióxido de titanio en agua purificada se aplica sobre las tabletas perforadas recubiertas por una película para obtener las tabletas de dispositivo osmótico multicapa. Estas tabletas proveen una liberación retardada y controlada de ambas drogas.
EJEMPLO 14
Las formulaciones de dispositivos osmóticos multicapa del presente ejemplo son preparadas de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 13 excepto que el recubrimiento de liberación retardada es manufacturado entre el núcleo bicapa y la membrana semipermeable de manera tal que el fluido del ambiente de uso no está en contacto con el núcleo hasta que el recubrimiento de liberación retardada sea expuesto al ambiente de uso deseado. Las tabletas de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
La composición retardada que cubre los núcleos bicapa se prepara como sigue: se agrega copolividona, HPMC 2910, polietilenglicol 6000, dióxido de titanio a una mezcla de cloruro de metileno y alcohol 96° para formar una mezcla polimérica. Esta mezcla polimérica se rocía sobre los núcleos y se seca en una paila de recubrimiento perforada para formar los núcleos bicapa recubiertos.
EJEMPLO 15
Las formulaciones de dispositivo osmótico multicapa del presente ejemplo se preparan de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 13 excepto que el recubrimiento de liberación inmediata de oxibutinina es manufacturado sobre la membrana semipermeable. Las tabletas de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
El recubrimiento de liberación inmediata que contiene droga se prepara mezclando oxibutinina, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, y polietilenglicol 400 en acetona. Luego, esta mezcla polimérica se rocía sobre la membrana semipermeable y se seca.
EJEMPLO 16
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar dispositivos osmóticos que contienen oxibutinina (5 o 10 mg) y duloxetina (10, 20, y 40 mg) en la misma composición. La composición de oxibutinina y duloxetina se encuentra en el núcleo. Las formulaciones de dispositivo osmótico contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
Figure imgf000073_0001
El núcleo de la composición se prepara mezclando oxibutinina HCl, duloxetina HCl, povidona, manitol, y dextrosa anhidra. La mezcla es humedecida con una solución de polietilenglicol 6000 y polietilenglicol 400 en agua purificada. La mezcla se granula y seca a 40-50°C por 15 minutos. Luego, los granulos tamizados se mezclan con ácido tartárico y dióxido de silicio coloidal previamente tamizados en una malla de 60, y luego mezclado con estearato de magnesio previamente tamizado en una malla de 60. La mezcla final se comprime en tabletas.
Una primera composición que recubre los núcleos se prepara como sigue: una mezcla de acetato de celulosa y polietilenglicol 400 se agrega a una solución de acetona y metanol para formar una mezcla polimérica. Luego, la mezcla polimérica se rocía sobre las tabletas en una paila de recubrimiento perforada para obtener tabletas recubiertas por una película. Un orificio de 0,50 mm es perforado a través del recubrimiento en cada cara para obtener tabletas perforadas recubiertas por una película. Un recubrimiento entérico que comprende acetoftalato de celulosa, triacetina, polisorbato 80 y dióxido de titanio en agua purificada se aplica sobre las tabletas perforadas recubiertas por una película para obtener tabletas de dispositivo osmótico multicapa.
Aquellos con conocimientos comunes en este arte, a la luz de la presente descripción, apreciarán que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que aquí se revelan y aún obtener un resultado parecido o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las composiciones y métodos descriptos y reivindicados aquí pueden ser realizados y ejecutados sin excesiva experimentación a la luz de la presente descripción.

Claims

REΓVINDICACIONES
Nosotros reclamamos:
1) Una composición farmacéutica caracterizada porque contiene: a) oxibutinina; b) una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia, donde la segunda droga es seleccionada del gmpo que consiste de darifenacina, duloxetina y tolterodina; y c) al menos un excipiente farmacéutico.
2) La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está presente como un lote de manufactura. 3) La composición farmacéutica de la reivindicación 2, caracterizada porque comprende: a) una mezcla homogénea de oxibutinina, la segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico.
4) La composición farmacéutica de la reivindicación 2, caracterizada porque comprende: a) una mezcla heterogénea de oxibutinina, la segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico.
5) La composición farmacéutica de la reivindicación 1, caracterizada porque la composición farmacéutica está presente como unidad de dosis.
6) La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque al menos una entre la oxibutinina y la segunda droga está presente en una cantidad terapéuticamente efectiva.
7) La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga están cada una presente en cantidades terapéuticamente efectivas.
8) La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque al menos una entre la oxibutinina y la segunda droga está presente en una cantidad subterapéuticamente efectiva.
9) La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga están presentes en cantidades subterapéuticamente efectivas. 10) La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque comprende: a) una mezcla homogénea de oxibutinina, la segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico.
11) La composición farmacéutica de la reivindicación 5, caracterizada porque comprende: a) una mezcla heterogénea de oxibutinina, la segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico.
12) Las composiciones farmacéuticas de las reivindicaciones 1, 2 o 5, caracterizada porque la relación en peso de la oxibutinina a la segunda droga está en un rango que va de 1:0,1 a 1 :20.
13) Una forma de dosificación caracterizada porque comprende: a) oxibutinina; b) una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia, donde la segunda droga es seleccionada del gmpo que consiste en darifenacina, duloxetina y tolterodina; y c) al menos un excipiente farmacéutico.
14) La forma de dosificación de la reivindicación 13, caracterizada porque comprende: a) una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico; y b) una segunda composición diferente que comprende una segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico.
15) La forma de dosificación de la reivindicación 14, caracterizada porque la primera y la segunda droga están en mezcladas juntas.
16) La forma de dosificación de la reivindicación 14, caracterizada porque la primera y la segunda droga están separadas.
17) La forma de dosificación de la reivindicación 16, caracterizada porque la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra. 18) La forma de dosificación de la reivindicación 13, caracterizada porque al menos una entre la oxibutinina y la segunda droga está presente en una cantidad subterapéuticamente efectiva.
19) La forma de dosificación de la reivindicación 18, caracterizada porque la oxibulinina y la segunda droga proveen juntas un efecto terapéutico sinergístico cuando la forma de dosificación es administrada a un sujeto.
20) La forma de dosificación de la reivindicación 13, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga están presentes en cantidades terapéuticamente efectivas. 21) La forma de dosificación de la reivindicación 13, caracterizada porque el perfil de liberación de la oxibutinina y la segunda droga es independientemente seleccionado entre liberaciones controladas, retardadas, extendidas, pulsátiles, sostenidas, inmediatas, a tiempos determinados, lentas, inmediatas o rápidas, cuando la forma de dosificación es expuesta a un ambiente acuoso.
22) La forma de dosificación de la reivindicación 21, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga tienen aproximadamente el mismo perfil de liberación.
23) La forma de dosificación de la reivindicación 21, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga tienen perfiles de liberación diferentes. 24) La forma de dosificación de la reivindicación 21, caracterizada porque la forma de dosificación provee una liberación controlada de oxibutinina y de la segunda droga.
25) La forma de dosificación de la reivindicación 24, caracterizada porque la forma de dosificación provee niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de oxibutinina y de la segunda droga por un período de al menos 12 horas después de su administración a un sujeto.
26) La forma de dosificación de la reivindicación 13, caracterizada porque la forma de dosificación, cuando es administrada a un sujeto, provee un perfil de toxicidad mejorado en comparación a la oxibutinina y la segunda droga cuando cualquiera de estos agentes es administrado solo al mismo sujeto. 27) La forma de dosificación de las reivindicaciones 13, 18, 20, 21 o 26, caracterizada porque la forma de dosificación es seleccionada del grupo integrado por una tableta, dispositivo osmótico, cápsula, cinta, suspensión, líquido, implante, gel, pildora, crema, ungüento, inhalador, pasta, trosisco, caramelo, perla, granulo, granulaciones, esfera, sólidos particulados, sólidos reconstituibles, polvo, sólidos extraídos, supositorio, emplasto y mini-bomba.
28) Un método para el tratamiento de la incontinencia en un sujeto caracterizado porque comprende el paso de administrar una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 5, 6, 8, 10 y 11.
29) Un método para el tratamiento de la incontinencia en un sujeto caracterizado porque comprende el paso de administrar una forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13-16, 18, 20-23, o 26.
30) Una forma de dosificación sólida y recubierta que comprende: a) un núcleo que comprende oxibutinina, una segunda droga para el tratamiento de la incontinencia y al menos un excipiente farmacéutico, donde la segunda droga es seleccionada del gmpo que consiste en darifenacina, duloxetina y tolterodina; y b) una pared que rodea al núcleo. 31) La forma de dosificación de la reivindicación 30, caracterizada porque el núcleo comprende: a) una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico; y b) una segunda composición diferente que comprende una segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico.
32) La forma de dosificación de la reivindicación 31, caracterizada porque la primera y la segunda composición están mezcladas juntas.
33) La forma de dosificación de la reivindicación 31, caracterizada porque la primera y la segunda composición están separadas. 34) La forma de dosificación de la reivindicación 33, caracterizada porque la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra.
35) La forma de dosificación de la reivindicación 34, caracterizada porque la primera y la segunda composición están dispuestas en forma apilada.
36) La forma de dosificación de las reivindicaciones 30 o 31, caracterizada porque el perfil de hberación de la oxibutinina y la segunda droga es independientemente seleccionado entre liberaciones controladas, retardadas, extendidas, pulsátiles, sostenidas, a tiempos determinados o lentas, cuando la forma de dosificación es expuesta a un ambiente acuoso.
37) La forma de dosificación de la reivindicación 36, caracterizada porque la forma de dosificación provee una liberación controlada de oxibutinina y de la segunda droga.
38) La forma de dosificación de la reivindicación 36, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga tienen aproximadamente el mismo perfil de liberación.
39) La forma de dosificación de la reivindicación 36, caracterizada porque la oxibutinina y la segunda droga tienen perfiles de liberación diferentes. 40) La forma de dosificación de las reivindicaciones 30 o 31, caracterizada porque la forma de dosificación es seleccionada del gmpo que consiste en tabletas, perlas, dispositivos osmóticos, granulos, supositorios, implantes, pildoras, trocisco, caramelo, y emplasto.
41) La forma de dosificación de la reivindicación 30, caracterizada porque el núcleo comprende una mezcla homogénea o heterogénea de oxibutinina, la segunda droga y al menos una mezcla farmacéutica.
42) La forma de dosificación de la reivindicación 41, caracterizada porque la pared es microporosa, permeable, semipermeable o impermeable.
43) La forma de dosificación de la reivindicación 42, caracterizada porque la pared además comprende uno o más pasajes preformados para permitir la liberación de oxibutinina y la segunda droga cuando la forma de dosificación es expuesta a un ambiente acuoso.
44) La forma de dosificación de la reivindicación 41, caracterizada porque la pared es una pared con multicapas que comprende dos o más láminas que son independientemente seleccionadas en cada caso entre inerte y con droga. 45) La forma de dosificación de la reivindicación 44, caracterizada porque las dos o más láminas son independientemente seleccionadas en cada caso entre microporosa, permeable, semipermeable o impermeable.
46) La forma de dosificación de la reivindicación 44, caracterizada porque las dos o más láminas son independientemente seleccionadas en cada caso entre soluble o erosionable en agua.
47) La forma de dosificación de la reivindicación 41, caracterizada porque la pared es inerte o con droga.
48) La forma de dosificación de la reivindicación 47, caracterizada porque la pared es soluble o erosionable en agua. 49) Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: a) un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que comprende una segunda droga, seleccionada del gmpo consistente en darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico; y b) una membrana semipermeable que envuelve al núcleo y que posee al menos dos pasajes para permitir la liberación controlada de la oxibutinina y la segunda droga desde el núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos uno de los pasajes está en comunicación con la primera composición y al menos uno de los pasajes está en comunicación con la segunda composición.
50) El dispositivo osmótico de la reivindicación 49, caracterizado porque la primera y la segunda droga están en contacto una con la otra y están dispuestas en forma apilada.
51) El dispositivo osmótico de la reivindicación 49, caracterizado porque, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, la oxibutinina es liberada aproximadamente como sigue:
Figure imgf000080_0001
52) El dispositivo osmótico de la reivindicación 51, caracterizado porque el dispositivo osmótico provee niveles plasmáticos de oxibutinina en un rango aproximado de 1-12 ng por mi de plasma.
53) El dispositivo osmótico de la reivindicación 49, caracterizado porque la segunda droga es darifenacina y es liberada aproximadamente como sigue, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio acuoso:
Figure imgf000080_0002
54) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 49 o 50, caracterizado porque la segunda droga es darifenacina y es liberada aproximadamente como sigue cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio acuoso:
1)
Figure imgf000081_0001
55) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 49 o 50, caracterizado porque la segunda droga es tolterodina y es liberada aproximadamente como sigue cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un medio acuoso:
Figure imgf000081_0002
56) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 49 o 50, caracterizado porque la liberación de la oxibutinina y/o de la segunda droga es retardada. 57) Un método para el tratamiento de la incontinencia en un sujeto caracterizado porque comprende el paso de administrar una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 36, 58) Un método para el tratamiento de la incontinencia en un sujeto caracterizado porque comprende el paso de administrar una forma de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones 30-33, 41, 42, 44 o 47. 59) Un método para el tratamiento de la incontinencia en un sujeto caracterizado porque comprende el paso de administrar un dispositivo osmótico de acuerdo con las reivindicaciones 49-51 o 53.
60) Un dispositivo osmótico de liberación controlada dual caracterizado porque comprende: a) un núcleo que comprende una primera capa con agente activo y una segunda capa con agente activo; y b) una membrana semipermeable que rodea al núcleo, donde la membrana comprende al menos un pasaje preformado en comunicación con al menos una entre la primera y la segunda capa con agente activo; por lo cual el dispositivo osmótico provee una liberación controlada del primer agente activo a través de al menos uno de los pasajes preformados de acuerdo con un primer perfil de liberación y la segunda capa provee una liberación controlada del segundo agente activo a través de al menos un pasaje preformado de acuerdo con un segundo perfil de liberación, el primer agente activo es oxibutinina y el segundo agente activo es una droga para el tratamiento de la incontinencia.
61) El dispositivo osmótico de la reivindicación 60, caracterizado porque las capas están dispuestas en forma apilada y en contacto una con la otra.
62) El dispositivo osmótico de la reivindicación 60, caracterizado porque la segunda capa con agente activo rodea la primera capa con agente activo.
63) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque el dispositivo osmótico comprende al menos un primer pasaje preformado en comunicación con la primera capa con agente activo y al menos un segundo pasaje preformado en comunicación con la segunda capa con agente activo. 64) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque la membrana comprende al menos un pasaje preformado en comunicación con ambas la primera y la segunda capa con agente activo. 65) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y caracterizada porque al menos uno de los dos pasajes preformados está obturado con material soluble o erosionable en agua. 66) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y donde ambos están obturados con material soluble o erosionable en agua, donde el material que obtura al primer pasaje es el mismo material que obtura al segundo pasaje. 67) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque la membrana comprende al menos dos pasajes preformados y donde ambos están obturados con material soluble o erosionable al agua, donde el material que obtura al primer pasaje es diferente del material que obtura al segundo pasaje.
68) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62 caracterizado porque además comprende al menos un recubrimiento extemo a la membrana.
69) El dispositivo osmótico de la reivindicación 68, caracterizado porque el recubrimiento externo es independientemente seleccionado entre soluble o erosionable en agua.
70) El dispositivo osmótico de la reivindicación 68, caracterizado porque el recubrimiento externo es independientemente seleccionado entre inerte y con droga. 71) El dispositivo osmótico de la reivindicación 68, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado entre microporoso, permeable, semipermeable e impermeable.
72) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque además comprende al menos un recubrimiento interno interpuesto entre el núcleo y la membrana.
73) El dispositivo osmótico de la reivindicación 72, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre soluble y erosionable en agua.
74) El dispositivo osmótico de la reivindicación 72, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre inerte y con droga. 75) El dispositivo osmótico de la reivindicación 72, caracterizado porque el recubrimiento interno es independientemente seleccionado entre microporoso, permeable, semipermeable e impermeable.
76) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 61 o 62, caracterizado porque la primera y la segunda droga son liberadas secuencialmente o en forma superpuesta cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso.
77) El dispositivo osmótico de la reivindicación 60, caracterizado porque además comprende un recubrimiento extemo que rodea a la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer pasaje fue formado después de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana, y donde el segundo pasaje fue formado antes de la aplicación del recubrimiento extemo a la membrana, de manera tal que el segundo pasaje está obturado por el recubrimiento extemo, y la liberación de la segunda droga comienza después de que liberación de la primera droga haya comenzado.
78) El dispositivo osmótico de la reivindicación 60, caracterizado porque además comprende un recubrimiento extemo que rodea a la membrana, y la membrana comprende al menos un primer pasaje preformado y al menos un segundo pasaje preformado, donde el primer y el segundo pasaje fueron formados antes de la aphcación del recubrimiento externo a la membrana; y el primer y el segundo pasaje están obturados por el recubrimiento extemo.
79) El dispositivo osmótico de la reivindicación 78, caracterizado porque la liberación de la primera droga y de la segunda droga es retardada por un período de tiempo después de la exposición a un ambiente acuoso.
80) El dispositivo osmótico de cualquiera de las reivindicaciones 60, 61 o 62, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo orden cero, de cero orden, y/o retardados. 81) El dispositivo osmótico de la reivindicación 63, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados.
82) El dispositivo osmótico de la reivindicación 64, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados.
83) El dispositivo osmótico de la reivindicación 65, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados. 84) El dispositivo osmótico de la reivindicación 66, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados. 85) El dispositivo osmótico de la reivindicación 67, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados.
86) El dispositivo osmótico de la reivindicación 68, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/ o retardados.
87) El dispositivo osmótico de la reivindicación 69, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados.
88) El dispositivo osmótico de la reivindicación 75, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados.
89) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 76 o 77, caracterizado porque cada droga es independientemente liberada de acuerdo con perfiles de liberación a tiempos determinados, dirigido, de pseudo-primer orden, de primer orden, de pseudo cero orden, de cero orden, y/o retardados. 90) La forma de dosificación de la reivindicación 16, caracterizado porque la primera y la segunda composición no están en contacto una con la otra. 91) La forma de dosificación de la reivindicación 14, caracterizado porque al menos una entre la oxibutinina y la segunda droga está presente en una cantidad subterapéuticamente efectiva. 92) La forma de dosificación de la reivindicación 14, caracterizado porque la oxibutinina y la segunda droga están presentes en cantidades terapéuticamente efectivas. 93) La forma de dosificación de la reivindicación 13, caracterizado porque comprende: a) una mezcla homogénea o heterogénea de oxibutinina, la segunda droga y al menos un excipiente farmacéutico. 94) Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: a) un núcleo que comprende una primera composición que comprende oxibutinina y al menos un excipiente farmacéutico, y una segunda composición diferente que comprende una segunda droga, seleccionada del gmpo consistente en darifenacina, duloxetina y tolterodina, y al menos un excipiente farmacéutico, donde la primera y la segunda composición están en contacto una con la otra y dispuestas en forma apilada; y b) una membrana semipermeable que rodea al núcleo y que posee al menos dos pasajes para permitir una liberación controlada de oxibutinina y de la segunda droga desde el núcleo cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, donde al menos un pasaje está en comunicación con la primera composición y al menos otro pasaje está en comunicación con la segunda composición; donde, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, la oxibutinina es liberada aproximadamente como sigue:
Figure imgf000086_0001
95) El dispositivo osmótico de la reivindicación 94, caracterizado porque, cuando el dispositivo osmótico es expuesto a un ambiente acuoso, la segunda droga es liberada aproximadamente como sigue:
Figure imgf000087_0001
96) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque la segunda droga es darifenacina, y el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de darifenacina con una única dosis que es suficiente para proveer la respuesta terapéutica deseada.
97) El dispositivo osmótico de las reivindicaciones 94 o 95, caracterizado porque la segunda droga es tolterodina, y el dispositivo osmótico provee un nivel plasmático de tolterodina con una única dosis en un rango aproximado de 0,5 a 25 ng por mi de plasma. 98) El dispositivo osmótico de la reivindicación 94 caracterizado porque además comprende un recubrimiento externo exterior a la membrana. 99) El dispositivo osmótico de la reivindicación 98, caracterizado porque el recubrimiento externo es independientemente seleccionado en cada caso entre soluble o erosionable en agua. 100) El dispositivo osmótico de la reivindicación 98, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado en cada caso entre inerte y con droga. 101) El dispositivo osmótico de la reivindicación 98, caracterizado porque el recubrimiento extemo es independientemente seleccionado en cada caso entre microporoso, permeable, impermeable o semipermeable.
PCT/CR2002/000007 2001-11-06 2002-11-06 Composiciones farmaceuticas que contienen oxibutinina WO2003039436A2 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002363361A AU2002363361A1 (en) 2001-11-06 2002-11-06 Pharmaceutical compositions containing oxybutynin

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/992,488 2001-11-06
US09/992,488 US20030185882A1 (en) 2001-11-06 2001-11-06 Pharmaceutical compositions containing oxybutynin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003039436A2 true WO2003039436A2 (es) 2003-05-15
WO2003039436A3 WO2003039436A3 (es) 2004-02-26

Family

ID=25538393

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CR2002/000007 WO2003039436A2 (es) 2001-11-06 2002-11-06 Composiciones farmaceuticas que contienen oxibutinina
PCT/CR2002/000006 WO2003039519A2 (es) 2001-11-06 2002-11-06 Forma de dosificación de liberación controlada dual

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CR2002/000006 WO2003039519A2 (es) 2001-11-06 2002-11-06 Forma de dosificación de liberación controlada dual

Country Status (7)

Country Link
US (2) US20030185882A1 (es)
EP (1) EP1461018A2 (es)
AR (2) AR037256A1 (es)
AU (2) AU2002363361A1 (es)
BR (1) BR0213948A (es)
UY (2) UY27533A1 (es)
WO (2) WO2003039436A2 (es)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2965753A1 (en) 2004-12-03 2016-01-13 Osmotica Kereskedelmi És Szolgáltató Kft Osmotic device containing amantadine and an osmotic salt
WO2019152475A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR018321A1 (es) * 1998-03-26 2001-11-14 Alza Corp Una forma de dosificacion de liberacion prolongada que comprende oxibutinina y los usos de la oxibutinina y de la forma de dosificacion de liberacionprolongada.
US8329217B2 (en) 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form
US20030175346A1 (en) * 2002-02-01 2003-09-18 Anne Billotte Osmotic delivery system
EP1487416B1 (en) * 2002-03-26 2009-12-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Drug microparticles
US20040115262A1 (en) * 2002-07-29 2004-06-17 Frank Jao Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate
AR039744A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-09 Alza Corp Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US9060941B2 (en) 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US20050271691A1 (en) * 2003-02-21 2005-12-08 Cardio Combos Llc Prepackaged aqueous pharmaceutical formulations
JP2007501248A (ja) * 2003-08-06 2007-01-25 アルザ・コーポレーシヨン 増進した分散調合物による長時間にわたるトピラメートの均一送達
ATE493981T1 (de) * 2003-11-04 2011-01-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Einmal tägliche dosierformen von trospium
JP4771956B2 (ja) 2003-11-04 2011-09-14 スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド バイオアベイラビリティーエンハンサを含む第四級アンモニウム化合物の組成物
US20050175696A1 (en) * 2003-12-29 2005-08-11 David Edgren Drug granule coatings that impart smear resistance during mechanical compression
WO2005065648A2 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 Alza Corporation, Inc., Novel drug compositions and dosage forms of topiramate
JP2007517061A (ja) * 2003-12-29 2007-06-28 アルザ・コーポレーシヨン 新規薬剤組成物及び投与形態物
AU2005215775B2 (en) * 2004-02-13 2011-02-03 Neuromolecular, Inc. Combination of a NMDA receptor antagonist and an anti-depressive drug MAO-inhibitor or a GADPH-inhibitor for the treatment of psychiatric conditions
WO2005105036A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Natco Pharma Limited Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation
EP1629834A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
NZ556630A (en) 2005-01-27 2010-12-24 Alembic Ltd Extended release formulation of levetiracetam including a hydrophilic rate controlling polymer
EP2474308A1 (en) 2005-06-27 2012-07-11 Valeant International (Barbados) SRL Pharmaceutical formulations containing bupropion hydrobromide
EP2032124A1 (en) * 2006-06-27 2009-03-11 Biovail Laboratories International Srl Multiparticulate osmotic delivery system
US20080014271A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb, S.A. Novel pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
WO2009019599A2 (en) 2007-08-08 2009-02-12 Themis Laboratories Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
WO2009052353A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Trospium pharmaceutical formulations
WO2010089259A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Woerwag R&D Gmbh Sustained release composition containing quetiapine
WO2011161504A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Micro Labs Limited Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN102048706B (zh) * 2011-01-12 2012-02-22 山东创新药物研发有限公司 一种氢溴酸达非那新缓释片及制备方法
CN103156804A (zh) * 2011-12-13 2013-06-19 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种奥昔布宁透皮凝胶及其制备方法
DK2851075T3 (da) * 2012-05-14 2022-01-31 Shionogi & Co Præparat, der indeholder 6,7-umættet -7-carbamoylmorphinanderivat
CN103127023B (zh) * 2013-03-01 2014-08-27 河北天成药业股份有限公司 一种盐酸度洛西汀肠溶片及其制备方法
GB201708224D0 (en) * 2017-05-23 2017-07-05 Juniper Pharmaceuticals Uk Ltd Device

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4455143A (en) * 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US4915954A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
ES2150663T3 (es) * 1995-01-31 2000-12-01 Sepracor Inc Tratamiento de la incontinencia urinaria utilizando (s)-oxibutinina y (s)-desetiloxibutinina.
EP1123705A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations for treating lower urinary tract disfunctions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4309996A (en) * 1980-04-28 1982-01-12 Alza Corporation System with microporous releasing diffusor
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4552880A (en) * 1983-02-15 1985-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aroylimidazolones
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) * 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US5082668A (en) * 1983-05-11 1992-01-21 Alza Corporation Controlled-release system with constant pushing source
US4624847A (en) * 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
US4627971A (en) * 1985-04-22 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic device with self-sealing passageway
US4661583A (en) * 1985-06-24 1987-04-28 Ashland Oil, Inc. Reaction of bicyclic amide acetal with imide
US4971790A (en) * 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
US4867969A (en) * 1986-02-07 1989-09-19 Alza Corporation Hydrogel formulation for administering non-steroidal drugs
US4723957A (en) * 1986-02-07 1988-02-09 Alza Corp. System for delivering drug with enhanced bioacceptability
US4662880A (en) * 1986-03-14 1987-05-05 Alza Corporation Pseudoephedrine, brompheniramine therapy
US4960416A (en) * 1986-04-30 1990-10-02 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
US4863456A (en) * 1986-04-30 1989-09-05 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
US5082663A (en) * 1986-08-20 1992-01-21 Teikoku Seiyaky Co., Ltd. External adhesive preparation containing steroids
US4765957A (en) * 1986-12-29 1988-08-23 Carondelet Foundry Company Alloy resistant to seawater and other corrosive fluids
DE3716260C1 (de) * 1987-05-15 1988-07-28 Dyckerhoff & Widmann Ag Verfahren zur Justierung und Befestigung von Funktionsflaechen eines Fahrwegs einer elektromagnetischen Schnellbahn und Vorrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
US5236689A (en) * 1987-06-25 1993-08-17 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4814181A (en) * 1987-09-03 1989-03-21 Alza Corporation Dosage form comprising fast agent delivery followed by slow agent delivery
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
US4904474A (en) 1988-01-25 1990-02-27 Alza Corporation Delivery of drug to colon by oral disage form
US5160743A (en) * 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5006346A (en) * 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US4931285A (en) * 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5006348A (en) * 1990-05-04 1991-04-09 Kraft General Foods, Inc. Method for manufacture of swiss cheese
DE59001019D1 (de) * 1990-06-13 1993-04-15 Manfred Oelsner Verfahren zur herstellung von pektin- und zuckerhaltigen zubereitungen, wie konfituere, marmelade od.gdl.
US5976571A (en) * 1991-01-31 1999-11-02 Port Systems, L.L.C. Method for making a multi-stage drug delivery system
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US5190765A (en) * 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
US5160744A (en) * 1991-06-27 1992-11-03 Alza Corporation Verapmil therapy
US5252338A (en) * 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
JP2646170B2 (ja) 1992-06-24 1997-08-25 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 徐放性塩酸オキシブチニン製剤
US5643155A (en) * 1993-11-02 1997-07-01 Kallassy; Charles Aquatic exercise device
HU213407B (en) * 1993-12-09 1997-06-30 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tablet with diffusive-osmotic release
US5399359A (en) * 1994-03-04 1995-03-21 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release oxybutynin formulations
AU7994694A (en) 1994-10-21 1996-05-15 Leiras Oy Controlled release oral delivery system containing oxybutynin
US5674895A (en) * 1995-05-22 1997-10-07 Alza Corporation Dosage form comprising oxybutynin
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO1997016814A1 (en) 1995-11-03 1997-05-09 Sierra Semiconductor Corporation Yuv video backend filter
JP2665658B2 (ja) 1995-12-18 1997-10-22 住友特殊金属株式会社 希土類・鉄・コバルト・ボロン系正方晶化合物
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
US5788987A (en) * 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
ES2141044B1 (es) * 1997-02-26 2001-02-01 Alza Corp Terapia con oxibutinina.
US5866184A (en) * 1997-03-12 1999-02-02 World Class Packaging Systems, Inc. Method of packaging a food product in a ventable package
CA2261787C (en) * 1997-05-30 2006-11-14 Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. Multi-layered osmotic device
CZ302630B6 (cs) 1998-08-27 2011-08-10 Pharmacia & Upjohn Ab Farmaceutický prostredek obsahující tolterodin nebo tolterodinu príbuznou slouceninu
AU1256399A (en) 1998-10-07 2000-04-26 Alza Corporation Controlled release dosage from comprising oxybutynin
US6562368B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
PT1257277E (pt) * 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US8329217B2 (en) * 2001-11-06 2012-12-11 Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft Dual controlled release dosage form

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4449983A (en) * 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
US4455143A (en) * 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US4915954A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
ES2150663T3 (es) * 1995-01-31 2000-12-01 Sepracor Inc Tratamiento de la incontinencia urinaria utilizando (s)-oxibutinina y (s)-desetiloxibutinina.
EP1123705A1 (en) * 2000-02-09 2001-08-16 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations for treating lower urinary tract disfunctions

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2965753A1 (en) 2004-12-03 2016-01-13 Osmotica Kereskedelmi És Szolgáltató Kft Osmotic device containing amantadine and an osmotic salt
WO2019152475A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
CN111670050A (zh) * 2018-01-30 2020-09-15 爱普宁公司(特拉华) 用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物
US11911351B2 (en) 2018-01-30 2024-02-27 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods for treating sleep apnea with combinations of atomoxetine and (R)-oxybutynin

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003039519A3 (es) 2004-03-25
AR037256A1 (es) 2004-11-03
UY27533A1 (es) 2003-05-30
US8241667B2 (en) 2012-08-14
WO2003039519A2 (es) 2003-05-15
US20060177510A1 (en) 2006-08-10
AR037255A1 (es) 2004-11-03
AU2002363361A1 (en) 2003-05-19
WO2003039436A3 (es) 2004-02-26
EP1461018A2 (en) 2004-09-29
BR0213948A (pt) 2004-08-31
AU2002363360A1 (en) 2003-05-19
UY27532A1 (es) 2003-05-30
US20030185882A1 (en) 2003-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003039436A2 (es) Composiciones farmaceuticas que contienen oxibutinina
ES2307584T3 (es) Dispositivo osmotico que contiene pseudoefedrina y fexofenadina.
ES2392396T3 (es) Sistema de suministro de fármacos por difusión/bombeo osmótico combinados
CA2396156C (en) Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US8591947B2 (en) Dual controlled release dosage form
US9833412B2 (en) Triple combination release multi-layered tablet
ES2229483T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion controlada de sustancias activas.
US6605302B2 (en) Drug delivery device containing oseltamivir and an H1 antagonist
US6599532B2 (en) Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent
ES2357038T3 (es) Comprimido multicapa de liberación combinada triple.
US6248359B1 (en) Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence
US20040204413A1 (en) Pharmaceutical compositions containing a COX-II inhibitor and a muscle relaxant
US20060263427A1 (en) Quinine formulations
BRPI0107646B1 (pt) dispositivo osmótico duplo
WO2009000216A2 (es) Un dispositivo de ruptura de liberación controlada que comprende una subcapa
BRPI9802144B1 (pt) dispositivo osmótico multicapa aperfeiçoado
WO2006089494A9 (es) Dispositivo osmótico que contiene amantadina y una sal osmótica
WO2004103349A2 (es) Dispositivo de ruptura de liberación controlada con un pasaje preformado
WO2006056145A2 (es) Dispositivo osmótico que contiene una sal de venlafaxina y una sal que posee un ion en común
CA2614647C (en) Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
WO2004019917A1 (es) Dispositivo de liberacion de droga que contiene oseltamivir y un antagonista h1
MX2008008487A (es) Comprimido multicapa con combinacion de triple liberacion

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP