WO2004019917A1 - Dispositivo de liberacion de droga que contiene oseltamivir y un antagonista h1 - Google Patents

Dispositivo de liberacion de droga que contiene oseltamivir y un antagonista h1 Download PDF

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Joaquina Faour
Juan A. Vergez
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Osmotica Corp.
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Definitions

  • the present invention concerns a solid oral dosage dosage form containing an antiviral agent and an Hl or antihistarriin antagonist. More particularly, the invention concerns an osmotic device in dual-release tablet, which provides a controlled (sustained) release of oseltamivir and a rapid (or immediate) release of an Hl antagonist.
  • Antihistarrrinics such as histamine Hl receptor antagonists (referred to herein as “Hl antagonists” or “antiMstamines”), are used to treat seasonal allergic rhinitis (SAR) and can be used to treat nasal congestion, by example the blocked or blocked nostrils.
  • SAR seasonal allergic rhinitis
  • Clinical, biological and epidemiological studies have shown that respiratory infections before 3 years of age play a crucial role in the subsequent development of rhinitis and asthma. The reduction of its frequency and severity could affect the viral alteration of the immune and pulmonary systems.
  • Oseltamivir (OS, GS4104, EN 241104, RO 64-0796, oseltamivir phosphate, a viral neuraminidase inhibitor) is used to treat viral infections; However, it is not used to treat nasal congestion.
  • Oseltamivir is the ethyl ester prodrug of the carbocyclic transition state of the sialic acid analogue RO64-0802 (GS4071), a potent and selective inhibitor of influenza A and B virus neuraninidases.
  • Oral oseltamivir was approved for the treatment of acute influenza in the United States in 1999. It has demonstrated efficacy in the treatment and prevention of influenza. For antiviral agents to be effective, they must be used within 48 hours of onset. of the symptoms of influenza. Antiviral agents reduce the duration of fever and illness in one to two and a half days and also reduce the severity of some of the symptoms. While oseltamivir reduces the severity of some of the symptoms, it does not reduce nasal congestion or excessive production of mucus in the respiratory tract to the same extent as histamine Hl receptor antagonists. Consequently, nasal congestion or excessive production of mucus in the respiratory tract persists in patients given oseltamivir.
  • the absolute bioavailability of the active metabolite of oseltamivir administered orally is reported to be around 80%.
  • the active metabolite is detectable in plasma within 30 minutes and reaches maximum plasma concentrations after 3 to 4 hours with the dosage form used in that work. After the peak plasma concentration is reached, the concentration of the active metabolite declines with an apparent half-life of 6 to 10 hours.
  • Oseltamivir is eliminated primarily by conversion and renal excretion of the active metabolite.
  • the pharmacokinetic profile of the active metabolite is reported to be linear and dose proportional, with less than 2 times accumulation during an oseltamivir dosage range of 50 to 500 mg twice daily.
  • Plasma concentrations reach equilibrium status within 3 days of administration twice daily with the dosage form used in that work. With a dosage of 75 mg twice a day, the steady-state plasma concentration for the active metabolite remains above the minimum inhibitory concentration for all influenza strains tested. Exposure to the active metabolite in the steady state is approximately 25% higher in the elderly compared to young individuals, however, no dosage adjustment is necessary. In patients with renal insufficiency the metabolite clearance decreases linearly with creatinine clearance. A dosage reduction to 75 mg once a day is recommended for patients with creatinine clearance less than 30 mVmin (1.8 L / h). Pharmacokinetic parameters in influenza patients are reported to be qualitatively similar to those in healthy young adults.
  • J. Gwaltney discloses a therapy called COVAM, which includes a method and compositions for the treatment of the common cold.
  • the method requires the nasal administration of an antiviral composition, optionally containing an antithystamine, and the concomitant oral administration of at least one anti-inflammatory agent.
  • Gwaltney does not disclose a method or composition for the effective treatment of the common cold or other viral infections where both the antiviral agent and the antihistamine agent are administered orally.
  • Gwaltney does not reveal or suggest a solid oral dual-release dosage form containing oseltamivir and an Hl antagonist.
  • sustained-release dual-release dosage for the concomitant or sequential administration of two or more drugs contained in a single unit of the dosage form.
  • an oral dual-release dosage form that provides a controlled release of an antiviral agent and a rapid release of an antittaminic agent Hl, or a controlled or sustained release of oseltamivir and rapid or rapid release is not disclosed in the art. immediate antihistamine Hl.
  • conventional sustained release dosage forms such as those described above, are effective, osmotic devices such as those described by Faour et al. (US Patent No. 6,004,582), the complete content of which is incorporated herein by reference, are particularly advantageous for releasing two different dosage forms from the same osmotic tablet device.
  • Faour et al. they do not reveal an osmotic device formulation comprising a slow release of oseltamivir combined with a rapid release of an Hl antagonist.
  • the authors also do not disclose an osmotic device that provides the specific formulations, plasma profiles or absorption profiles of the different combinations claimed herein.
  • the present invention provides a dual drug release system comprising: a first composition comprising a therapeutically effective amount of oseltamivir (OS) and at least one pharmaceutical excipient; and a second different composition comprising a therapeutically effective amount of a histamine Hl receptor antagonist; where the first composition provides a controlled or sustained release of oseltamivir and the second composition provides a rapid or immediate überation of a Wstamine Hl receptor antagonist.
  • OS oseltamivir
  • the drug release system is selected from the group consisting of capsules containing immediate and sustained release granules, capsules containing sustained release granules and one or more immediate release tablets, capsules containing granules of sustained überation and dust, and extended-release tablets with film or multilayer coating; 2) at least 75% of the Hl antagonist is released within approximately 120 minutes and at least 70% of the oseltamivir is released within approximately 24 hours; 3) the first drug-containing composition comprises at least one release rate modifier; 4) the second composition comprises a histamine Hl receptor antagonist and at least one pharmaceutical excipient; 5) the first and the second composition are arranged in layers relative to each other; 6) the second composition containing drug surrounds the first composition containing drug; 7) the first drug-containing composition is included in a core and the second drug-containing composition is included in a coating of one or more coatings surrounding the core; 8)
  • the drug release device is a capsule containing the first and second composition, the first composition is
  • An embodiment of the invention provides an osmotic device comprising: a core comprising a therapeutically effective amount of oseltamivir and at least one osmotic or osmopolymer agent where the core provides a controlled release of oseltamivir; a semipermeable membrane that surrounds the nucleus and that has a passage through it and a drug-containing coating that comprises a therapeutically effective amount of an Hl antagonist and that surrounds the semipermeable membrane, where the outer coating provides a rapid überation of the Hl antagonist.
  • the osmotic device include those where: 1) the osmotic device further comprises an inert water-soluble coating between the semipermeable membrane and the drug-containing coating; 2) the osmotic device further comprises one or more other coatings surrounding the core, where the coatings are selected from the group consisting of: an inert coating soluble or erodible in water, an immediate, rapid or delayed release coating; 3) Oseltamivir is released in a controlled or sustained manner for a period of about 20 to 24 hours after exposure to an aqueous environment; 4) the antihistamine Hl is überated for a period of about 5 to 120, or 15 to 120, or 5 to 60 minutes after exposure to an aqueous environment; 5) The osmotic device has a dissolution profile of oseltamivir and a dissolution profile of the Hl antagonist as described herein.
  • the Hl antagonist is selected from the group consisting of acrivastine, astemizole, azelastine, cetirizine, ebastine, epinastine, fexofenadine, loratadine, mizolastin, norastemizol, promethazine and terfenadine.
  • the external coating is applied by spraying instead of compression. Applying the spray coating instead of compression is applied it forms a thinner external coating and, consequently, a smaller osmotic device is formed.
  • Another aspect of the invention provides a method of treatment or relief of the symptoms of viral infection or the common cold.
  • the method comprises the of a dual überation dosage form comprising oseltamivir and an Hl antagonist, where the oseltamivir is sustained überated and the Hl antagonist is rapidly überated.
  • the desired therapeutic levels for the Hl antagonist are in the range of about 2 ng to about 700 ng per ml of plasma.
  • the desired therapeutic levels for oseltamivir are generally in the range of about 30 to about 200 ng per ml of plasma and for the active metabolite in the range of about 250 to about 1300 ng / ml.
  • Fig. 1 shows a dissolution profile of oseltamivir überado in a controlled form of the dosage form according to example 1.
  • Fig. 2 shows a dissolution profile of the fexofenadine released from the dosage form according to example 1.
  • Oseltamivir phosphate (RO 64-0796, GS4104) is a prodrug of oseltamivir carboxylate (RO 64-0802, GS4071), a potent and selective inhibitor of glycoprotein neiuaminidase essential for the repucation of influenza A and B viruses .
  • Oseltamivir phosphate (RO 64-0796, GS4104) is a prodrug of oseltamivir carboxylate (RO 64-0802, GS4071), a potent and selective inhibitor of glycoprotein neiuaminidase essential for the repucation of influenza A and B viruses .
  • oseltamivir (Tamiflu ® ) is available from Roche Pharma TM AG (Switzerland). Alternatively, oseltamivir It can be prepared according to the methods described in US Patents No. 5,763,483 (Bischofberger et al.) and No. 5,866,601 (Lew et al.), the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Hl antittastamine antagonists are available in a large number of commercial sources.
  • the invention provides for the administration of oseltamivir and Hl antagonists in their forms of free base, free acid, racemate, optically pure, of diastereomers, and / or of pharmaceutically acceptable salts.
  • Hl anti-stamine antagonists suitable for the invention include, for example, the first generation of antittastamines, the second generation of antithystamines, diphenhydramine, chlorferuramine, bromfen amine, triprolidine, promethazine, hydroxyzine, pinlamine, dimenhydrinate, acrivastine, azelastine, cetirizine , epinastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine, norastemizol and promethazine These drugs are commercially available in a considerable number of pharmaceutical industries.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to derivatives of the disclosed compounds, in which the therapeutic compound is modified, obtaining acid or base salts thereof.
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, conventional salts of organic and inorganic acids from oseltamivir or the Hl antagonist.
  • Pharmaceutically acceptable salts include conventional non-toxic salts, for example, of non-toxic organic and inorganic acids.
  • such conventional non-toxic salts include that derived from inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfonic, sulfamic, phosphoric, nitric acids and others known to those skilled in the art and salts prepared from organic acids.
  • amino acids for example, amino acids, acetic, propionic, succinic, gücóüco, stearic, lactic, ma ⁇ co, tartaric, citric, ascorbic, pamoic, maleic, tódroximaleic, phenylacetic, glutamic, benzoic, saucytute, sulfan ⁇ üco, 2-, acetoximárico toluenesulfonic, methanesulfonic, ethane disulfonic, oxáüco, isetiónico and others known by those with knowledge in the art. Listings of suitable salts are found in textbooks such as Remington s Pharmaceutical Sciences, 18 TM Ed., (Alfonso R.
  • phrases "pharmaceutically acceptable” is used herein to refer to those compounds, materials, compositions, and / or dosage forms that are, within the scope of the medical code, suitable for use in contact with tissues of humans and animals, without excessive toxicity, irritation, allergic response, or any other problem or complication, commensurable with a reasonable benefit / risk ratio
  • Fig. 1 shows the in vitro dissolution profile of oseltamivir for the tablets described in Example 1.
  • the überation profile of the dual überation formulation of the invention will go from that of Fig. 1 according to the materials used to fabricate the core. and the semipermeable membrane that covers the core
  • the überation profile can be influenced by the material used to manufacture the semipermeable membrane that covers the core, by the material used to make any of the coatings on the semipermeable membrane, by the excipients present in the nucleus or by the presence of an osmoagent in the nucleus.
  • the osmotic device of the invention may have a überation profile that generally resembles a pseudo second order, second order, überation profile. pseudo third order or third order
  • the osmotic device will generally provide an expected average überation profile that resembles a zero order überation profile, pseudo zero order or pnmer order
  • the dissolution profile for the oseltamivir of The formulation of Example 1 is generally broken as follows
  • the dissolution profile of oseltamivir can also be described as follows:
  • All tablets of the formulation of the invention will provide therapeutically effective levels of oseltamivir and the Hl antagonist for at least a predetermined period of time.
  • the tablets of the invention will generally provide effective amounts of oseltamivir for a period of not less than 12 hours and not more than 24 hours, or not less than 10 hours and no more than 32 hours.
  • the controlled überation core will generally begin to release oseltamivir within about 0.5-2.0 hours after exposure of the osmotic device to an aqueous solution.
  • Example 1 provides a dissolution profile of an Hl antagonist.
  • the external coating may be an immediate dissolving coating that dissolves in the oral cavity or a rapid dissolving coating that dissolves in the oral cavity, in the stomach, in the jejunum or in the duodenum.
  • the dissolution profile of the Hl antagonist is generally described as follows and is shown in fig. two.
  • the quick-release coating will cover the entire Hl antagonist within 2 hours after administration and at least 10% of the Hl antagonist within approximately 10-20 minutes after administration.
  • the pharmacokinetic data obtained with the formulation of Example 1, which includes oseltamivir phosphate (150 mg) and fexofenadine hydrochloride (120 mg), are summarized in the following table.
  • a water-soluble coating or layer which is inert or drug-containing, will generally comprise an inert and non-toxic matenal that is at least partially, and optionally substantially completely soluble or erodible in an environment of use.
  • suitable for the inert or drug-containing coating will depend on the desired überation rate of the drug released from the drug-containing coating and on the desired separation between the drug's überation of the nucleus versus the überation of the drug of the coating containing the coating drug
  • a coating that dissolves rapidly will be soluble in the oral cavity and / or in the upper gastrointestinal tract, such as the stomach, duodenum, jejunum or small intestine Examples of matenales are described in US Patents No. 4 576 604 of Guittard et al and No 4673 405 of Guittard et al, and No.
  • the coating that dissolves quickly will be soluble in saliva, gastic juices or acidic fluids
  • Matenales which are suitable for preparing the water soluble or erodible coatings of the invention include, by way of example and without being limiting, water soluble poossacid gums such as carrageenan, fucoidan, ghatti gum, tragacanth, arabinogalactan, pectin, and xanthan, water-soluble salts of poassando gums such such as sodium alginate, sodium tragacantin, sodium ghattate gum; water soluble hydroxyalkylcellulose wherein the alkyl member is straight or branched from 1 to 7 carbons such as hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose; Synthetic water soluble cellulose-based film formers such as methyl cellulose and its hydroxyalkyl methylcellulose, cellulose derivatives such as a member selected from the group consisting of hydroxyethyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and hydroxybutyl methylcellulose;
  • film-forming materials that can be used for this purpose include poü (vinylpinoüdona), poüvin ⁇ üco alcohol, polyethylene oxide, a mixture of gelatin and poü (vinylpu ⁇ oüdona), gelatin, glucose, saccharides, povidone, copovidone, poü copolymer (vinylpirroüdona) -poü (virolo acetate).
  • the water soluble coating may comprise other pharmaceutical excipients that alter or do not alter the way in which the water soluble coating behaves Those of ordinary skill in the art will recognize that the aforementioned materials include film-forming polymers.
  • hydroxypropyl cellulose microcrystalline cellulose (MCC, Avicel TM from FMC Corp.), poly (ethylene-vinyl acetate) copolymer (60:40) (ENAC from Aldrich Chemical Co .), 2-hydroxyethinetacrylate (HEMA), MMA terpolymers of HEMAMMAMA synthesized in the presence of ⁇ , ⁇ '-bis (methacryloxyxyethyloxycarboiulamino) -azobenzene, azopolymers, time-programmed enteric coating system with Pharmaceutical Profiles Coating (Time Clock®) , Ltd., UK) and calcium pectinate can be included in the water soluble coating.
  • MCC microcrystalline cellulose
  • HEMA 2-hydroxyethinetacrylate
  • the inert erodible or water-soluble coating that covers the semipermeable wall and blocks the passage is made of synthetic or natural material which, through selective dissolution or erosion will allow the passage to be unlocked thus allowing the osmotic überation process to begin.
  • the coating that dissolves or erodes slowly or rapidly can be impermeable to a first external fluid, while it is soluble in a second external fluid. This property can help achieve a controlled and selective release of the active compound from the nucleus.
  • the erodible or water-soluble coating will be insoluble in the fluid of the first environment of use, such as gastric juices, acidic fluids, or polar liquids, and soluble or erodible in the fluid of a second environment of use, such as intestinal juices, fluids at substantially neutral or basic pH, or apolar fluids.
  • first environment of use such as gastric juices, acidic fluids, or polar liquids
  • second environment of use such as intestinal juices, fluids at substantially neutral or basic pH, or apolar fluids.
  • a wide variety of other polymeric materials are known that possess these various solubility possibilities and can be included in the coating.
  • Such other polymeric materials include, by way of example and without limitation, cellulose acetate phthalate (CAP), cellulose acetate trimethalate (CAT), polyvinyl acetate phthalate (PNAP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP), copolymer of poü (methacrylate ethylacrylate) (1: 1) (MA-EA), copolymer of poü (methacrylate methylmethacrylate) (1: 1) (MA-MMA), copoimer of poü (methacrylate methylmethacrylate) (1: 2), Eudragit TM L-30-D (MA-EA 1: 1), Eudragit TM Ll 00-55 (MA-EA 1: 1), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), Coateric TM (PVAP), Aquateric TM (CAP) , AQOAT TM (HPMCAS) and combinations thereof.
  • the water soluble or erodible coating may also comprise dissolution aid
  • An optional polymeric material, to be used in the erodible or water soluble coating includes enteric materials that resist the action of gastric fluid preventing permeation through the semipermeable membrane, while one or more of the materials in the core are solubilized in the gastrointestinal tract, then allowing the überation of a drug from the nucleus at the beginning of osmotic pumping.
  • enteric materials that resist the action of gastric fluid preventing permeation through the semipermeable membrane, while one or more of the materials in the core are solubilized in the gastrointestinal tract, then allowing the überation of a drug from the nucleus at the beginning of osmotic pumping.
  • a material that easily adapts to this type of requirement is a poü (vinylpü oüdona) -vinyl acetate copolymer, such as the material supplied by BASF through its trademark KoUidon VA64, mixed with magnesium stearate and other similar excipients.
  • the water-soluble coating may also comprise povidone, which is supplied by BASF under the brand of KoUidon K 30 and hydroxypropyl methylcellulose, which is supplied by Dow under the brand name Methocel E-15.
  • povidone which is supplied by BASF under the brand of KoUidon K 30
  • hydroxypropyl methylcellulose which is supplied by Dow under the brand name Methocel E-15.
  • These materials can be prepared in solutions containing different polymer concentrations according to the viscosity required in the solution. For example, an aqueous solution of Kolüdon K 30 at 10% w / v has a viscosity of approximately 5.5-8.5 cps at 20 ° C, and a 2% w / v aqueous solution of Methocel TM E-15 It has a viscosity of approximately 13-18 cps at 20 ° C.
  • An erodible or water soluble coating may also comprise other suitable materials that are substantially resistant to gastric juices and that promote enteric or colonic release.
  • the water-soluble inert coating may comprise one or more materials that do not dissolve, disintegrate, or change their structure in the stomach during the period of time that the dosage form resides in the stomach.
  • Representative materials that maintain their integrity in the stomach may comprise a member selected from the group consisting of (a) keratin, keratin sandarac-tolu, salol (phenyl salicylate), salol betanaphthyl benzoate and acetotanin, salol with balsam from Peru, salol with tol ⁇ , salol with rubber, salol with stearic acid, and salol with shellac; (b) a member selected from the group consisting of formalized protein, formalized gelatin, and formalized cross-linked gelatin and exchange resins; (c) a member selected from the group consisting of myristic acid-hydrogenated castor oil-cholesterol, stearic acid-camet tallow, stearic acid-tolu balm, and stearic acid-castor oil; (d) a member selected from the group consisting of shellac, ammonium shellac, ammonia-salol shellac,
  • the semipermeable membrane of the osmotic device is formed of a material that is substantially permeable to the passage of fluid from the environment of use to the core and substantially impermeable to the passage of active agent from the core.
  • Many common materials that form a semipermeable wall which are known to those of ordinary knowledge in the art of pharmaceutical sciences, are suitable for these purposes. Examples of these materials are cellulose esters, cellulose ethers and cellulose esters-ethers.
  • a semipermeable membrane comprising cellulose acetate (CA) and optionally poü (ethylene glycol) (PEG), in particular PEG 400, have a good performance when used in combination with the other materials required herein.
  • CA and PEG provide a semipermeable membrane that gives the osmotic device a well controlled überation profile of the active agent in the core and that retains its physical and chemical integrity in the environment of use.
  • the CAPEG ratio is generally in the range of from about 50-99% by weight of CA: about 50-1% by weight of PEG, and about 95% by weight of CA: about 5% by weight of PEG. The proportion can be varied to alter the permeability and finally the release profile of the osmotic device.
  • Other suitable materials may include a member selected from the group of cellulose acylates such as cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and combinations thereof. Many suitable polymers include those described in Argentine Patent No.
  • Representative materials include a member selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triaclate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono, di, and tricellulose alkanolates, mono, di, and tricellulose aroylates, and others known to those of ordinary skill in the art.
  • polymers examples include cellulose acetate having a DS up to 1 and an acetyl content up to 21%; cellulose acetate having an acetyl content of 32 to 39.8%; cellulose diacetate having a DS of 1 to 2 and an acetyl content of 21 to 35%; cellulose triacetate having a DS of 2 to 3 and an acetyl content of 35 to 44.8%; and others known to those of ordinary knowledge in the art.
  • More specific cellulosic polymers include cellulose propionate having a DS of 1.8 and a propionyl content of 39.2 to 45% and a hydroxyl content of 2.8 to 5.4%; cellulose acetate butyrate having a DS of 1.8, an acetyl content of 13 to 15% and a butyryl content of 34 to 39%; cellulose acetate butyrate having an acetyl content of 2 to 29%; a butyryl content of 17 to 53% and a hydroxyl content of 0.5 to 4.7%; cellulose triaclates having DS of 2.9 to 3 such as cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate, and cellulose trioclanoate; cellulose diacylates having DS of 2.2 to 2.6 such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioclanoate, cellulose dipentale, and others known to those of ordinary skill in the art.
  • Additional semipermeable polymers include acetaldehyde dimethyl acetate, cellulose ethyl acetate, cellulose acetate phthalate for use in low pH environments, cellulose methyl carbamate acetate, cellulose dimethyl aminoacetate acetate, semipermeable polyamides, semipermeable polyurethanes, semipermeable sulfonated polystyrenes , selectively crosslinked semipermeable polymers formed by coprecipitation of a pohanion and a polycation as described in US Patents No. 3,173,876, No. 3,276,586, No. 3,541,005, No. 3,541,006, and No.
  • the osmotic device of the invention comprises at least one passage (pore, hole, or opening) that communicates the exterior of the semipermeable wall with the core of the device.
  • the passage can be formed according to any of the known methods to form passages in a semipermeable membrane.
  • Such methods include, for example, 1) making a hole through the semipermeable membrane with a wick or laser; 2) include a soluble material within the composition that forms the semipermeable membrane so that a pore is formed when the osmotic device is in an environment of aqueous use; 3) drill a hole through the semipermeable membrane; or 4) use a tablet punch that has a spike to puncture a hole through the semipermeable sheet.
  • the passage can pass through the semipermeable wall and one or more of any other film coated on the semipermeable membrane or between the semipermeable membrane and the core.
  • the passage or passages can be shaped as desired.
  • the passage is manufactured with a laser and is coriformed as an oval, eüpse, groove, hendija, cross or circle.
  • the tablet core of the present invention will comprise oseltamivir, at least one pharmaceutically acceptable excipient and optionally one or more other materials.
  • tablet formulations will comprise about 0.1-99.9% by weight of oseltamivir in the core of the uncoated tablet. Acceptable ranges may vary according to the desired therapeutic response, the size of the tablet, the amount and type of excipients used in the core of the device, the Hl antagonist used and the intended use of the osmotic device.
  • the controlled überation tablet is an osmotic device
  • osmotically effective solutes, osmotic agents or osmoagents are added. These osmoagents can help in the suspension or dissolution of oseltamivir in the nucleus.
  • Example osmoagents include organic and inorganic compounds such as salts, bases, chelating agents, sodium chloride, lithium chloride, magnesium chloride, magnesium sulfate, sulfate lithium, potassium chloride, sodium sulphite, calcium bicarbonate, sodium sulfate, calcium sulfate, calcium lactate, d-mannitol, urea, tartaric acid, raffinose, sucrose, alpha-d-lactose monohydrate, glucose, combinations thereof and other similar or equivalent materials that are widely known in the art. Osmoagents can also be incorporated into the nucleus of the osmotic device to control the drug's überation. US Patent No. 4,077,407 to Theeuwes et al, whose description is thus incorporated by reference, describes suitable osmoagents.
  • the tablets of the invention may also comprise acidifying agents, adsorbents, alkalizing agents, antioxidants, buffering agents, colorants, flavorings, sweetening agents, non-sticking agents, binders, diluents, direct compression excipients, disintegrants, debonding agents, lubricants, opaquents, polishing, complexing agents, fragrances, preservatives or preservatives and combinations thereof.
  • a complexing agent is an agent that complexes metal ions.
  • exemplary complexing agents include disodium EDTA, edetate, pentates and others known to those of ordinary skill in the art.
  • the term "acidifying agent” means a compound used to provide an acidic medium for product stability. Such compounds include, by way of example and without being omitting agents, acetic acid, amino acids, citric acid, fumaric acid, and other alpha hydroxy acids, such as hydrochloric acid, ascorbic acid and nitric acid and others known to those of ordinary skill in the art. .
  • the term "calcining agent” means a compound used to provide alkaline medium for product stability.
  • Such compounds include, by way of example and without being ümitating agents, ammonia solution, ammonium carbonate, diethanolamine, ina monoethanola, potassium hydroxide, sodium borate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, triethanolamine, and trolamine and others known to those with ordinary knowledge in art.
  • the term "adsorbent” means an agent capable of retaining other molecules on its surface by physical or chemical means (cheosorption). Such compounds include, by way of example and without limitation, powdered and activated carbon and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • antioxidant means an agent that inhibits oxidation and is consequently used to prevent the deterioration of preparations by the oxidizing process.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, ascorbic acid, ascorbyl paünitate, burylated hydroxyanisole, molated hydroxytoluene, hypophosphorous acid, monothioghcerol, propyl gallate, sodium ascorbate, sodium bisulfite, sodium formaldehyde sulfoxylate and sodium metabisulfite and other materials known to those with ordinary knowledge in the art.
  • buffering agent or “buffering agent” means a compound used to resist changes in pH after dilution or addition of an acid or alkali.
  • Such compounds include, by way of example and without being omitting agents, potassium metaphosphate, potassium phosphate, monobasic sodium acetate and anhydrous sodium citrate and dihydrate and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • sweetening agent means a compound used to impart sweetness to a preparation.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, aspartame, dextrose, gücerin, mannitol, sodium saccharin, sorbitol and sucrose and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • non-stick means an agent that prevents the adhesion of the ingredients of the formulation to the punches and molds in a tablet making machine during production.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, magnesium stearate, talc, calcium stearate, güceryl behenate, PEG, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, stearic acid and other materials known to those of ordinary skill in the art. .
  • binder means a substance used to cause adhesion of the dust particles in the solid dosage formulations.
  • Such compounds include, by way of example and without being ümitating, acacia, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, poü (vüülpü ⁇ oüdona), compressible sugar (e.g., NuTab), etücellulose, gelatin, glucose, liquid, methylcellulose, povidone and pregelatinized starch and other materials known to those with ordinary knowledge in the art.
  • Other binders may also be included in the dosage forms.
  • binders include tragacanth, starch, cellulose materials such as methyl cellulose and sodium carboxy methyl cellulose, alginic acids and salts thereof, poü (ethylenegol), guar gum, polysaccharide, bentonites, sugars, invert sugars, poloxamers ( PLURONIC TM F68, PLURONIC TM F127), collagen, albumin, gelatin, cellulosic derivatives in non-aqueous solvents, combinations thereof and others known to those of ordinary skill in the art.
  • cellulose materials such as methyl cellulose and sodium carboxy methyl cellulose, alginic acids and salts thereof, poü (ethylenegol), guar gum, polysaccharide, bentonites, sugars, invert sugars, poloxamers ( PLURONIC TM F68, PLURONIC TM F127), collagen, albumin, gelatin, cellulosic derivatives in non-aqueous solvents, combinations thereof and others known to those of ordinary skill in the art.
  • binders include, for example, poüpropüéngücol, polyoxyethylene-poüpropUeno copolymer, polyethene ester, polyethylene sorbitan ester, polyethylene oxide, combinations thereof and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • preservatives or preservatives means a substance or combination of substances that reduce or eliminate bacterial growth in a pharmaceutical dosage form. Examples of conservatives include Nipagin, Nipasol, isopropyl alcohol and combinations thereof.
  • the term "diluent” or “charge” means an inert substance used as a charge to create the desired volume, flow and compression properties, characteristic in the preparation of solid dosage forms.
  • Such compounds include, by way of example and without being ümitating, calcium monoacid phosphate, kaolin, lactose, sucrose, mannitol, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, precipitated calcium carbonate, sorbitol, and starch and other materials known to those with knowledge Ordinary in art.
  • direct compression excipient means a compound used in direct compression of tablet formulations.
  • Such compounds include, by way of example and without being ümitating, calcium monoacid phosphate (eg, Ditab) and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • sliding agent means an agent used in tablet and capsule formulations to promote the fluidity of granulation.
  • Such compounds include, by way of example and without being omitting agents, colloidal silica, corn starch, talc, calcium silicate, magnesium silicate, colloidal silicon, silicon hydrogel and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • lubricant means a substance used in tablet formulations to reduce friction during compression of the formulation.
  • Such compounds include, by way of example and without being ümitating, calcium stearate, magnesium stearate, udineral oil, stearic acid, zinc stearate and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • tablette or capsule opacifier means a compound used to make a tablet or capsule coating opaque. It can be used alone or in combination with a dye. Such compounds include, by way of example and without being ümitating, titanium dioxide, talc and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • tablette polishing agent means a compound used to impart an attractive shine to the coated tablets.
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, carnauba wax, white wax and other materials known to those of ordinary skill in the art.
  • disintegrant means a compound used in solid dosage forms to promote the breakdown of solid mass into small particles that are dispersed or dissolved more easily.
  • Example disintegrants include, by way of example and without being ümitating, starches such as corn starch, potato starch, pregelatinized starches and modifications thereof, sweeteners, clays, such as bentonite, microcrystalline cellulose (e.g., Avicel ), calcium carboxymethyl cellulose, cellulose poüacriün potassium, (eg, Amberüte), alginates, sodium starch gcolato, gums, such as agar, guar, carob, karaya, pectin, tragacanth; Crospovidone and other materials known to those with ordinary knowledge in the art.
  • starches such as corn starch, potato starch, pregelatinized starches and modifications thereof, sweeteners, clays, such as bentonite, microcrystalline cellulose (e.g., Avicel ), calcium carboxymethyl cellulose, cellulose poüa
  • “dye” tea ⁇ uino means a compound used to impart color to pharmaceutical preparations soda (eg, tablets).
  • Such compounds include, by way of example and without limitation, FD&C Red No. 3, FD&C Red No. 20, FD&C AmariUo No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramel and ferric oxide, red, other FD&C dyes and natural coloring agents such as grape skin extract, red beet powder, beta-carotene, bijol, Carrn ⁇ n, turmeric, paprika, and other materials known to him with ordinary knowledge in the art. The amount of coloring agent used will vary as desired.
  • flavoring means a compound used to impart a pleasant taste and smell to a pharmaceutical preparation.
  • Example flavoring agents include synthetic flavoring and aromatic flavoring oils and / or natural oils, plant extracts, leaves, flowers, fruits, etc. and combinations thereof. These may also include cinnamon oil, gaulteria oil, peppermint oils, clove oil, bay oil, aniseed oil, eucauptus, tomülo oil, cedar leaf oil, nutmeg oil, sage oil, oil of bitter almonds and cassia oil.
  • Other useful flavors include vanilla, citrus oil, including lemon, orange, grape, lime and grapefruit, and fruit essences, including apple, pear, peach, strawberry, raspberry, cherry, plum, pineapple, damask, etc.
  • Flavors that have been found particularly useful include orange, grape, cherry and commercially available chewing gum flavors and mixtures thereof.
  • the amount of flavoring may depend on a number of factors, including the desired organoleptic effect.
  • the flavors will be present in any quantity as those with ordinary knowledge in the art wish.
  • Particular flavors are grape and cherry flavors and citrus flavors such as orange.
  • the present tablets may also employ one or more commonly known agents with surface activity or cosolvents that improve wetting or disintegration of the core or layers.
  • Plasticizers may also be included in the tablets to modify the properties and characteristics of the polymers used in the coatings or cores of the tablets.
  • the "plasticizer” technique includes all compounds capable of plasticizing or softening a polymer or binder used in the invention.
  • the plasticizer must be able to lower the melting temperature or glass transition temperature (softening point temperature) of the polymer or binder.
  • Plasticizers such as low molecular weight PEG, generally amputate the average molecular weight of a polymer in which they are included, thereby decreasing their glass transition temperature or softening point. Plasticizers also reduce the viscosity of a polymer It is possible that the plasticizer imparts some particularly advantageous physical properties to the osmotic device of the invention
  • the plasticizers useful in the invention can include, by way of example and without being ümitating agents, low molecular weight polymers, oligomers, copolymers, oils, small organic molecules, low molecular weight polyols having aliphatic hydroxyls, ester type plasticizers, gücol ethers, poü (prop ⁇ engücol), multi-block polymers, single-block polymers, low molecular weight poü (et ⁇ léngl ⁇ col), citrate ester type plasticizers, tnacetin, propylene glycol and gücenna
  • Such plasticizers may also include etuenegonchol, 1,2-butylenghcol, 2,3-butylenghcol, manurenechcol, dietutenghcol, tnetdéngücol, tetraethylenebenchol and other compounds poü (et ⁇ léngücol), monopropylenebenchol monoisopropyl ether, propylenebencol monoe
  • the dosage form of the invention may also include oils, for example, non-volatile oils, such as peanut oil, sesame oil, cotton oil, corn oil and olive oil, fatty acids, such as oleic acid, acid stearic acid and isostanic acid, and esters of fatty acids, such as ethyl oleate, isopropyl minstate, fatty acid gücéndos and acetylated fatty acid gücéridos It can also be mixed with alcohols, such as ethanol, isopropanol, hexadecyl alcohol, gücerol and propdéngücol , gücerol ketals, such as 2,2-d ⁇ met ⁇ l-l, 3-d ⁇ oxolan-4-methanol, with ethers, such as poü (et ⁇ léngücol) 450, petroleum hydrocarbons, such as mineral oil and petrolatum, water, or with mixtures of the same, with or without the addition of a pharmaceutical
  • Suitable soaps include alkali metal, ammonium and triethanolamine salts of fatty acids.
  • Suitable detergents include canonical detergents, for example dimethyl dialkyl ammonium halides, alkyl pyridinium halides, and inactive alkyl acetates; ammonium detergents, for example, alkyl, aryl and olefin sulfonates; alkyl, olefin, ether and monoglyceride sulfates, and sulfosuccinates; non-ionic detergents, for example, fatty amine oxides, fatty acid alkanolamides, and copolymers of poü (oxyethylene) -b / o-7ue-poü (oxypropylene); and amphoteric detergents, for example, quaternary ammonium salts of alkyl ⁇ -alkyl aminopropionates and 2-alkylimidazoline; and mixtures thereof.
  • glycerol monostearate nylon, butyrate acetate cellulose, d, l-poü (lactic acid), 1,6-hexanediamine, diethylenetriamine, starches, derivatized starches, acetylated monogücéridos, coacervatos of gelatin, copoümero poü (styrene - maleic acid), gücocera, castor fat, stearyl alcohol , gücerol palmitoestearate, poü (etüeno), poly (vinyl acetate), poü (vinyl chloride), 1,3-butüén-gücoldimetacrilato, etüénglicol-dimetacrilato and methacrylate hydrogels.
  • glycerol monostearate nylon, butyrate acetate cellulose, d, l-poü (lactic acid), 1,6-hexanediamine, diethylenetriamine, starches,
  • a therapeutically effective amount is the amount of oseltamivir or Hl antagonist that is sufficient to produce the desired or required therapeutic response, or in other words, the amount that is sufficient to produce an appreciable biological response when administered to a patient.
  • the tablets of the invention can assume any configuration or form known in the art of pharmaceutical sciences.
  • the device of the invention can be a tablet, sphere, tablet, bath, plate, paraboloid of revolution, ellipsoid of revolution or others known to those of ordinary knowledge in the art.
  • the tablets may also include marks, cuts, grooves, letters and / or numbers on the surface for decoration, identification and / or other purposes.
  • the tablets of the invention can be prepared according to the methods described herein or those known in the art, more specifically according to the methods described in the description incorporated herein by reference.
  • the oseltamivir and the excipients that are comprised in the core are mixed in a soda, semi-wet or gelatinous form, then moistened and sieved through a specified mesh to obtain granules.
  • the granules are then dried in a dryer and compressed, for example, by punching to form uncoated cores.
  • the compressed and uncoated cores are then coated with a semipermeable membrane.
  • the semipermeable membrane surrounding the core should be perforated with, for example, laser equipment.
  • an outer covering containing the antagonist Hl is applied to the semipermeable membrane.
  • An external cover can be applied by compression, but is generally applied as a spray cover.
  • the spray cover is thinner and lighter than the compression cover, and therefore an osmotic device that includes spraying the outer cover is smaller than a simüar osmotic device that contains a compression cover.
  • the use of a drug-containing cover that is soluble or erodible in water and sprayed allows the loading of larger amounts of drug than the use of a drug-containing cover that is soluble or erodible in water and that It is applied by compression.
  • a smaller size dosage form generally results in better patient compliance in taking the solid dosage form and is therefore advantageous.
  • the tablets of the invention may be coated with a te ⁇ nination cover as is commonly performed in the art to provide the desired brightness, color, taste or other aesthetic feature.
  • Suitable materials for preparing the termination cover are well known in the art and are found in descriptions of many of the references cited and incorporated herein by reference.
  • the method for the improvement of a viral or eüminar infection and / or reducing the severity of congestion symptoms or mucus-related symptoms associated with the viral infection comprises the step of administering an oral dosage form comprising oseltamivir and an Hl antagonist to a patient, where oseltamivir is rapidly provided, for example, within a short period of time after administration.
  • the method includes the steps of providing therapeutically effective levels of both drugs. This combined treatment method will reduce the severity of congestion-related symptoms associated with a viral infection (such as influenza or a common cold) even more than treatment with oseltamivir alone.
  • the advantages of the present system over the other known oseltamivir administration systems in combination with an Hl antagonist are: a greater therapeutic benefit, greater control or improvement of the symptoms associated with viral infection, a simplified fabrication and / or a better compliance with the treatment by the patient.
  • osmotic devices in tablets containing oseltamivir phosphate (150 mg) and fexofenadine hydrochloride (120 mg) was prepared by mixing 197.00 g of oseltamivir phosphate, 145.00 g of mannitol (osmoagent) and 40.00 g of povidone (binder). The mixture was moistened with a mixture of 46.00 ml of 96 ° alcohol, 2.30 g of PEG 400 (plasticizer), and 10.00 g of PEG 6000.
  • This moistened mixture was granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours; It was then screened and mixed with 2.00 g of colloidal Siücio dioxide (desüzante). The mixture was homogenized and 3.70 g of magnesium stearate (lubricant) was added. The final mixture was compressed to tablets using 10 mm diameter punches to form uncoated cores. The average weight of the uncoated cores was 400.00 mg and the hardness was 8 to 12 kp.
  • a first composition was prepared to coat the uncoated cores as follows: 32.30 g of cellulose acetate (cellulose ester) and 1.7 g of PEG 400 (plasticizer) were added to a mixture 1310.0 ml of the organic solvents acetone (710 ml) and methanol (300 ml). This polymeric mixture was sprayed on the tablets in a conventional cloth until tablets coated with a film weighing on average approximately 34.0 mg were obtained. A 0.50 mm hole was drilled in one of the faces of the tablet
  • the second coating was prepared by mixing 1.95 g of copoüvidone (water soluble polymer), 1.75 g of titanium dioxide (opaque), 6.25 g of talc and 50.00 mg of Ponceau Red aluminum lacquer (dye) in isopropyl alcohol. This polymer mixture was sprayed on the tablets until tablets coated with a pellet weighing on average approximately 10 mg were obtained.
  • the third coating was prepared by mixing 120.00 g of fexofenadine hydrochloride, 150.00 g of microcrystalline cellulose (disintegrant), 100.00 g of lactose monohydrate, 35.00 g of corn starch and 32.00 g of povidone ( film forming polymer). The mixture was moistened and mixed with 130.00 ml of purified water, 9.00 g of PEG 400 (plasticizer) and 30.00 g of PEG 6000. This mixture was granulated and dried at 40-50 ° C for 3 hours; It was then screened and mixed with 1.00 g of colloidal Siücio dioxide (sliding). The mixture was homogenized and 6.00 g of magnesium stearate (lubricant) were also mixed.
  • the final mixture was compressed on the second coating using 14.00 mm diameter punches to form tablets that weighed an average of about 483.0 mg and had a hardness of 7 to 12 kp.
  • the final coating was prepared by mixing 12.10 g of HPMC 2910 (peUcula forming polymer), 3.42 g of PEG 6000 (plasticizer) and 4.48 g of titanium dioxide
  • the osmoagent, diluent, binder, plasticizer, slider, disintegrant, lubricant, cellulose ester, water soluble polymer, opaque and film forming polymer used in the present invention were selected from the respective groups of ingredients mentioned above.
  • the organic solvents used here they can include, for example, ethanol, methanol, isopropanol, methylene chloride, and others normally used in pharmaceutical sciences.
  • EXAMPLE 2 The following general method was used to prepare osmotic devices according to the invention.
  • a batch of osmotic devices in tablets containing oseltamivir phosphate (150 mg) and loratadine (10 mg) was prepared by mixing 197.00 g of oseltamivir phosphate, 55.00 g of sodium chloride (osmoagent) and 40 .00 g of povidone (binder). The mixture was moistened with a mixture of 46.00 ml of 96 ° alcohol, 2.30 g of PEG 400 (plasticizer), and 10.00 g of PEG 6000.
  • This moistened mixture was granulated and dried at 40-50 ° C for 4 hours; It was then screened and mixed with 2.00 g of colloidal Siücio dioxide (desüzante). The mixture was homogenized and 3.70 g of magnesium stearate (lubricant) was added. The final mixture was compressed to tablets using 10 mm diameter punches to form uncoated cores. The average weight of the uncoated cores was 310.00 mg and the hardness was 8 to 12 kp.
  • a first composition was prepared to coat the uncoated cores as detailed below: 32.30 g of cellulose acetate (cellulose ester) and 1.7 g of PEG 400 (plasticizer) were added to a mixture 1310.0 ml of the organic solvents acetone (710 ml) and methanol (300 ml). This polymeric mixture was sprayed onto the tablets in a conventional cloth until tablets coated with a film weighing on average approximately 28.0 mg were obtained.
  • the second coating was prepared by mixing 1.95 g of copoüvidone (water soluble polymer), 1.75 g of titanium dioxide (opaque), 6.25 g of talc and 50.00 mg of Ponceau Red dumine lacquer (dye) in isopropyl alcohol. This polymeric mixture was sprayed on the tablets until tablets coated with a pellet weighing an average of approximately 12 mg were obtained.
  • the third coating was prepared by mixing 10.00 g of loratadine, 23.40 g of
  • HPMC 2910 film-forming polymer
  • PEG 6000 plasticizer
  • crospovidone binder
  • colloidal silicon dioxide desuzant
  • the final coating was prepared by mixing 12.10 g of HPMC 2910 (peUcula forming polymer), 3.42 g of PEG 6000 (plasticizer) and 4.48 g of titanium dioxide
  • the osmoagent, diluent, binder, plasticizer, slider, disintegrant, lubricant, cellulose ester, water soluble polymer, opaquent and film-forming polymer used in the present invention were selected from the respective groups of ingredients mentioned above.
  • the organic solvents used here they can include, for example, ethanol, methanol, isopropanol, methylene chloride, and others normally used in pharmaceutical sciences.
  • EXAMPLE 3 The following procedure was used to prepare capsules that consist essentially of sustained überation oseltamivir granules and immediate überation loratadine tablets. Capsules manufactured according to this procedure include the following ingredients in approximately indicated amounts.
  • the capsules were manufactured as follows. Oseltamivir phosphate and güceryl monostearate were entirely mixed and screened by USP 12 mesh. The sieve was spheronized and screened again by USP 12. The spheronized granules were coated with an aqueous dispersion of ethylcellulose containing acetylated monoglyceride (plasticizer).
  • the calcium mono acid phosphate, loratadine, PH 301 microcrystalline cellulose and sodium croscarmellose were placed in a mixer and mixed for 6 minutes. Magnesium stearate was added to the mixture and the mixture was sieved by USP 60 mesh to form a composition that was connrimidated to tablets having an approximate average weight of about 130 mg.
  • Capsules of size 000 were filled with a loratadine tablet and with the desired amount of oseltamivir granules required to obtain the corresponding dose.
  • Capsules manufactured according to this procedure include the following ingredients in approximately indicated amounts.
  • the capsules were manufactured as follows. Oseltamivir phosphate and güceryl monostearate (Myvaplex 600 P) were entirely mixed and screened by USP mesh
  • the sieve was spheronized and screened again by USP maUa 12.
  • the spheronized granules were coated with an aqueous dispersion of etucellulose containing acetylated monogüceride (plasticizer).
  • PH 101 microcrystalline cellulose and fexofenadine were placed in a mixer and mixed for 6 minutes.
  • the mixture was granulated with a solution of gelatin in water containing the dye.
  • the dough was sieved by USP 12 mesh and spheronized. The sieve was dried in trays.
  • the granules containing oseltamivir were mixed with the granules containing fexofenadine in the desired ratio.
  • Magnesium stearate was added to the granule mixture to form a composition with which capsules of size 000 were bonded until the required dose was obtained.

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Abstract

La presente invención provee una forma de dosificación de liberación dual que contiene una primera composición que libera oseltamivir en forma controlada y una segunda composición que libera un antagonista H1 en forma rápida y/o inmediata. Un amplio rango de antagonistas H1 antihistamínicos, especialmente la fexofenidina y la loratadina, pueden ser utilizados en este dispositivo. Realizaciones particulares de la invención proveen dispotivos osmóticos con perfiles de liberación predeterminados. El dispositivo es útil para el tratamiento de la congestión respiratoria y otros síntomas asociados a la infección viral.

Description

DISPOSITIVO DE LIBERACIÓN DE DROGA QUE CONTIENE OSELTAMIVm Y
UN ANTAGONISTA Hl
Inventores: Joaquina Faour y Juan A Vergez
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención concierne a una forma farmacéutica de dosificación oral sólida que contiene un agente antiviral y un antagonista Hl o antihistarriínico. Más particularmente, la invención concierne a un dispositivo osmótico en tableta de liberación dual, que provee una liberación controlada (sostenida) de oseltamivir y una liberación rápida (o inmediata) de un antagonista Hl.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los antihistarrrinicos, tales como los antagonistas de los receptores Hl de la histamina (aquí referidos como "antagonistas Hl" o "antiMstamínicos"), son utilizados para tratar la rinitis alérgica estacional (RAE) y puede ser utilizada para tratar la congestión nasal, por ejemplo las fosas nasales tapadas o bloqueadas. Estudios clínicos, biológicos y epidemiológicos han demostrado que las infecciones respiratorias antes de los 3 años de edad juegan un rol crucial en el desarrollo posterior de rinitis y asma. La reducción de su frecuencia y gravedad podría afectar la alteración viral de los sistemas inmune y pulmonar.
Una nueva clase de agentes anti-influenza específicos, conocidos como inhibidores de la neuraminidasa, han demostrado inhibir potentemente ambos virus, A y B, de la influenza. El oseltamivir (OS, GS4104, EN 241104, RO 64-0796, fosfato de oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa viral) es utilizado para el tratamiento de las infecciones virales; sin embargo, no se utiliza para tratar la congestión nasal. Oseltamivir es la prodroga de éster etílico del estado de transición carbocíclica del análogo del ácido siálico RO64-0802 (GS4071), un inhibidor potente y selectivo de las neurarninidasas de los virus A y B de la influenza. El oseltamivir oral fue aprobado para el tratamiento de la influenza aguda en los Estados Unidos en 1999. Ha demostrado eficacia en el tratamiento y en la prevención de la influenza Para que los agentes antivirales sean efectivos, deben ser utilizados dentro de las 48 horas del comienzo de los síntomas de la influenza. Los agentes antivirales reducen la duración de la fiebre y de la enfermedad en uno a dos y medio días y también reducen la gravedad de algunos de los síntomas. Si bien el oseltamivir reduce la gravedad de algunos de los síntomas, no reduce la congestión nasal o la producción excesiva de mucosidad en el tracto respiratorio en el mismo grado con que lo hacen los antagonistas de los receptores Hl de la histamina. Consecuentemente, la congestión nasal o la producción excesiva de mucosidad en el tracto respiratorio perdura en pacientes a quienes se administró oseltamivir.
G. He y col. (Clin. Pharmacokinet . (1999), 36(6): 471-484) reportan que la adniinistración oral de oseltamivir libera el agente activo antiviral RO 64-0802 al torrente sanguíneo y, por ello todos los sitios de infección por influenza (pulmones, mucosa nasal, oído medio) son accesibles. Los autores reportan que el perfil farmacocinético de oseltamivir es simple y predecible, y que tratamientos de dos veces por día resultan en concentraciones plasmáticas antivirales efectivas durante todo el intervalo de tiempo entre las administraciones. Después de la administración oral, el oseltamivir es fácilmente absorbido del tracto gastrointestinal y mayormente convertido a su metabolito activo. Se reporta que la biodisponibilidad absoluta del metabolito activo del oseltamivir administrado oralmente es de alrededor del 80%. El metabolito activo es detectable en plasma dentro de los 30 minutos y alcanza concentraciones plasmáticas máximas después de 3 a 4 horas con la forma de dosificación utilizada en ese trabajo. Después que se alcanza la concentración plasmática pico, la concentración del metabolito activo declina con una vida media aparente de 6 a 10 horas. El oseltamivir es eliminado principalmente por conversión y excreción renal del metabolito activo. Se reporta que el perfil farmacocinético del metabolito activo es linear y proporcional a la dosis, con menos de 2 veces de acumulación durante un rango de dosificación de oseltamivir de 50 a 500 mg dos veces por día. Las concentraciones plasmáticas alcanzan el estado de equilibrio dentro de los 3 días de la adiriinistración de dos veces diarias con la forma de dosificación utilizada en ese trabajo. Con una dosificación de 75 mg dos veces por día, la concentración plasmática en estado de equilibrio para el metabolito activo permanece por arriba de la concentración mínima inhibitoria para todas las cepas de influenza analizadas. La exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio es aproximadamente 25% más alta en la tercera edad comparada con los individuos jóvenes, sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosificación. En pacientes con insuficiencia renal el aclaramiento del metabolito disminuye linearmente con el aclaramiento de la creatinina. Una reducción de la dosificación a 75 mg una vez por día es recomendada para pacientes con aclaramiento de la creatinina menores de 30 mVmin (1,8 L/h). Se reporta que los parámetros farmacocinéticos en pacientes con influenza son cualitativamente similares a aquellos en adultos jóvenes sanos.
J. Gwaltney (patentes US No. 5.240.694, No. 5.492.689 y No. 5.422.097) revela una terapia denominada COVAM, que incluye un método y composiciones para el tratamiento del resfrío común. El método requiere la adrriinistración nasal de una composición antiviral, conteniendo opcionalmente un antitóstamínico, y la concomitante administración oral de al menos un agente antiirmamatorio. Gwaltney no revela un método o composición para el tratamiento efectivo del resfrío común u otras infecciones virales donde ambos, el agente antiviral y el agente antihistamínico son administrados oralmente. Más aún, Gwaltney no revela o sugiere una forma de dosificación oral sólida de liberación dual que contenga oseltamivir y un antagonista Hl.
Las formulaciones de dispositivos osmóticos en tabletas y de otras tabletas son conocidas por su capacidad de proveer una liberación controlada de un amplio rango de drogas. Tales formulaciones de dispositivos osmóticos en tabletas y de otras tabletas se describen en las patentes US No. 4.014.334 (Theeuwes y col.), US No 4.576.604 (Guittard y col.), AR No 234.493, US No 4.673.405 (Guitard y col.), US No 5.558.879 (Chen y col.), US No 4.810.502 (Ayer y col), US No 4.801.461 (Hamel y col), US No 5.681.584 (Savastano y col.), US No 3.845.770 (Theeuwes y col), US No. 4.008.719 (Theeuwes y col.), US No. 4.058.122 (Theeuwes y col.), US No. 4.116.241 (Theeuwes y col), US No. 4.160.452 (Theeuwes), US No. 4.256.108 (Theeuwes), y AR No 199.301, cuyas descripciones completas son aquí incorporadas como referencia. En particular formulaciones de tabletas que proveen antihistarriínicos son descriptas en las patentes US No. 4.650.807 (Findlay y col.) y US No. 4.501.893 (Findlay y col.) cuyas descripciones completas son aquí incorporadas como referencia
Formas convencionales de dosificación de liberación sostenida de liberación dual son conocidas por la administración concomitante o secuencial de dos o más drogas contenidas en una sola unidad de la forma de dosificación. Hasta hoy en día, no se revela en el arte una forma de dosificación oral de liberación dual que provea un liberación controlada de un agente antiviral y una liberación rápida de un agente antitóstaminico Hl , o una liberación controlada o sostenida de oseltamivir y una rápida o inmediata de un antihistamínico Hl . Mientras las formas de dosificación de liberación sostenida convencionales, tal como las descriptas más arriba, son efectivas, los dispositivos osmóticos tales como los descriptos por Faour y col. (patente US No. 6.004.582), cuyo contenido completo es aquí incorporado como referencia, son particularmente ventajosos para liberar dos formas diferentes de dosificación desde un mismo dispositivo osmótico en tableta. Sin embargo, Faour y col. no revelan una formulación de dispositivo osmótico que comprenda una liberación lenta de oseltamivir combinada con una liberación rápida de un antagonista Hl. Los autores tampoco revelan un dispositivo osmótico que provea las formulaciones específicas, perfiles plasmáticos o perfiles de hberación de las diferentes combinaciones reivindicadas aquí.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
En una realización, la presente invención provee un sistema de liberación dual de droga que comprende: una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir (OS) y al menos un excipiente farmacéutico; y una segunda composición diferente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor Hl de la histamina; donde la primera composición provee una liberación controlada o sostenida de oseltamivir y la segunda composición provee una überación rápida o inmediata de un antagonista del receptor Hl de la Wstamina.
Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) el sistema de liberación de droga es seleccionado del grupo formado por cápsulas que contienen granulos de liberación inmediata y sostenida, cápsulas que contienen granulos de liberación sostenida y una o más tabletas de liberación inmediata, cápsulas que contienen granulos de überación sostenida y polvo, y tabletas de liberación extendida con recubrimiento en película o multicapa; 2) al menos 75% del antagonista Hl es liberado aproximadamente dentro de los 120 minutos y al menos 70% del oseltamivir es liberado aproximadamente dentro de las 24 horas; 3) la primera composición que contiene droga comprende al menos un modificador de la velocidad de liberación; 4) la segunda composición comprende un antagonista del receptor de histamina Hl y al menos un excipiente farmacéutico; 5) la primera y la segunda composición están dispuestas en capas una respecto de la otra; 6) la segunda composición que contiene droga rodea a la primera composición que contiene droga; 7) la primera composición que contiene droga está incluida en un núcleo y la segunda composición que contiene droga está incluida en un recubrimiento, de uno o más recubrimientos que rodean al núcleo; 8) el dispositivo de liberación de droga es una cápsula que contiene la primera y la segunda composición, la primera composición es una granulación y la segunda composición es un polvo, una granulación o una tableta.
Una realización de la invención provee un dispositivo osmótico que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir y por lo menos un agente osmótico u osmopolímero donde el núcleo provee una liberación controlada de oseltamivir; una membrana semipermeable que rodea al núcleo y que tiene un pasaje que la atraviesa y un recubrimiento que contiene droga que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista Hl y que rodea la membrana semipermeable, donde el recubrimiento extemo provee una überación rápida del antagonista Hl .
Realizaciones específicas del dispositivo osmótico incluyen aquellas donde: 1) el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento inerte soluble en agua entre la membrana semipermeable y el recubrimiento que contiene droga; 2) el dispositivo osmótico además comprende uno o más de otros recubrimientos que rodean al núcleo, donde los recubrimientos son seleccionados del grupo formado por: un recubrimiento inerte soluble o erosionable en agua, un recubrimiento de liberación inmediata, rápida o retrasada; 3) el oseltamivir es liberado en forma controlada o sostenida durante un período de alrededor de 20 a 24 horas después de la exposición a un ambiente acuoso; 4) el antihistamínico Hl es überado durante un período de alrededor de 5 a 120, o de 15 a 120, o de 5 a 60 minutos después de la exposición a un ambiente acuoso; 5) el dispositivo osmótico presenta un perfil de disolución de oseltamivir y un perfil de disolución del antagonista Hl como se describe aquí.
En algunas realizaciones, el antagonista Hl se selecciona del grupo consistente en acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol, prometazina y terfenadina. En otras reaüzaciones, el recubrimiento extemo es aplicado por pulverización en vez de por compresión. Aplicando el recubrimiento por pulverización en vez de por compresión se forma un recubrimiento extemo más delgado y, en consecuencia, se forma un dispositivo osmótico más pequeño.
Otro aspecto de la invención provee un método de tratamiento o de alivio de los síntomas de la infección viral o del resfrío común. El método comprende la
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de una forma de dosificación de überación dual que comprende oseltamivir y un antagonista Hl, donde el oseltamivir es überado en forma sostenida y el antagonista Hl es überado rápidamente.
Los niveles terapéuticos deseados para el antagonista Hl están en el rango de aproximadamente 2 ng a aproximadamente 700 ng por mi de plasma. Los niveles terapéuticos deseados para el oseltamivir están generalmente en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 200 ng por mi de plasma y para el metaboüto activo en el rango de aproximadamente 250 a aproximadamente 1300 ng/ml.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención serán obvias para aquellos con conocimientos normales en el arte bajo la descripción, los ejemplos y las reivindicaciones siguientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Las siguientes figuras son parte de la presente descripción y se incluyen para demostrar más ampliamente ciertas realizaciones de la invención. La invención puede ser mejor entendida recurriendo a una o más de estas figuras en combinación con la descripción detallada de las realizaciones específicas aquí presentadas.
La fig. 1 muestra un perfil de disolución del oseltamivir überado en forma controlada de la forma de dosificación de acuerdo con el ejemplo 1.
La fig. 2 muestra un perfil de disolución de la fexofenadina liberada de la forma de dosificación de acuerdo con el ejemplo 1.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El fosfato de oseltamivir (RO 64-0796, GS4104) es una prodroga del carboxilato de oseltamivir (RO 64-0802, GS4071), un inhibidor potente y selectivo de la glicoproteína neiuaminidasa esencial para la repücación de los virus A y B de la influenza. El oseltamivir
(Tamiflu®) está disponible en Roche Pharma™ AG (Suiza). Alternativamente, oseltamivir puede ser preparado de acuerdo a los métodos descriptos en las patentes US No. 5.763.483 (Bischofberger y col.) y No. 5.866.601 (Lew y col.), cuyos contenidos son aquí incorporados como referencia.
Los antagonistas antitóstamínicos Hl están disponibles en un gran número de fuentes comerciales. La invención provee la aα^ninistración de oseltamivir y de antagonistas Hl en sus formas de base libre, ácido libre, racemato, ópticamente puro, de diastereómeros, y /o de sales farmacéuticamente aceptables. Los antagonistas anti stamínicos Hl adecuados para la invención incluyen, por ejemplo, la primera generación de antitóstamínicos, la segunda generación de antitóstamínicos, difenhidramina, clorferuramina, bromfen amina, triprolidina, prometazina, hidroxicina, pinlamina, dimenhidrinato, acrivastina, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol y prometazina Estas drogas están disponibles comercialmente en un considerable número de industrias farmacéuticas.
Tal como se utiliza aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" refiere a derivados de los compuestos revelados, en los cuales el compuesto terapéutico es modificado, obteniendo sales de ácido o de base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin ser limitantes, sales convencionales de ácidos orgánicos e inorgánicos del oseltamivir o del antagonista Hl. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas, por ejemplo, de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquella derivadas de ácidos inorgánicos tales como, ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos por aqueüos con conocimientos en el arte y la sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, como por ejemplo, aminoácidos, ácidos acético, propiónico, succínico, gücóüco, esteárico, láctico, máüco, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, tódroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, saücíüco, sulfaníüco, 2- acetoxibenzoico, fiímárico, toluensulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxáüco, isetiónico y otros conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. Listados de sales adecuadas se encuentran en übros de texto tales como Remington s Pharmaceutical Sciences, 18™ Ed., (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Pubüshing Company, Easton, P 1990); Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19"a Ed. (Lippincott, Wilüams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3ra Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc , 1999), the Pharmaceutical Codex Principies and Pracnce of Pharmaceutws 12da Ed (Walter Lund ed , (United States Pharmacopeial Convention), and Goodman and Güman 's the Pharmacological Basis of Therapeutics (Lotus S Goodman and Lee E Limbird, eds , McGraw Hill, 1992), cuyo contenido se encuentra incorporado a la presente a modo de referencia
La frase "farmacéuticamente aceptable" es utilizada aquí para referirse a aquellos compuestos, matenales, composiciones, y/o formas de dosificación que sean, dentro del alcance del cπteπo médico, adecuadas para el uso en contacto con tejidos de seres humanos y animales, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, o cualquier otro problema o complicación, conmensurable con una relación beneficio/nesgo razonable
La fig 1 muestra el perfil de disolución in vitro de oseltamivir para las tabletas descπptas en el ejemplo 1 El perfil de überación de la formulación de überación dual de la invención vanará de aquella de la fig 1 de acuerdo con los matenales utiüzados para fabncar el núcleo y la membrana semipermeable que recubre al núcleo Cuando la formulación es un dispositivo osmótico, por ejemplo, el perfil de überación puede ser influenciado por el material utilizado para fabπcar la membrana semipermeable que recubre el núcleo, por el material utilizado para fabricar cualquiera de los recubrimientos sobre la membrana semipermeable, por los excipientes presentes en el núcleo o por la presencia de un osmoagente en el núcleo El dispositivo osmótico de la invención puede tener un perfil de überación que generalmente semeja a un perfil de überación de pseudo segundo orden, segundo orden, pseudo tercer orden o tercer orden
Dependiendo de la combinación particular de ingredientes utilizados para preparar el dispositivo osmótico, el dispositivo osmótico generalmente proveerá un perfil de überación promedio esperado que semeja a un perfil de überación de orden cero, pseudo orden cero o pnmer orden El perfil de disolución para el oseltamivir de la formulación del ejemplo 1 es generalmente descnpto como sigue
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El perfil de disolución del oseltamivir también puede ser descripto como sigue:
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Todas las tabletas de la formulación de la invención proveerán niveles terapéuticamente efectivos de oseltamivir y del antagonista Hl al menos por un predeteπránado período de tiempo. Las tabletas de la invención generalmente proveerán cantidades efectivas de oseltamivir por un período de no menos de 12 horas y no más de 24 horas, o no menos de 10 horas y no más de 32 horas. El núcleo de überación controlada generalmente comenzará a liberar oseltamivir dentro de alrededor de 0,5-2,0 horas después de la exposición del dispositivo osmótico a una solución acuosa.
La formulación del ejemplo 1 provee un perfil de disolución de un antagonista Hl
(fexofenadina) como el mostrado en la fig. 2 y un perfil de überación de oseltamivir como el mostrado en la fig. 1. El recubrimiento extemo puede ser un recubrimiento de disolución inmediata que se disuelve en la cavidad bucal o un recubrimiento de disolución rápida que se disuelve en la cavidad bucal, en el estómago, en el yeyuno o en el duodeno.
El perfil de disolución del antagonista Hl es generalmente descripto como sigue y es mostrado en la fig. 2.
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El recubrimiento de liberación rápida überará todo el antagonista Hl dentro de las 2 horas después de la administración y por lo menos el 10% del antagonista Hl dentro de aproximadamente 10-20 minutos después de la administración. Los datos farmacocinéticos obtenidos con la formulación del ejemplo 1, que incluye fosfato de oseltamivir (150 mg) y clorhidrato de fexofenadina (120 mg), se resumen en la siguiente tabla
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La Cmax observada para fexofenadina fue de alrededor de 230-534 ng/ml Aquellas personas con conocimientos en el arte apreciarán que las cantidades particulares de oseltamivir y del antagonista Hl utilizadas en el dispositivo osmótico vanarán de acuerdo con el comportamiento farmacocinético deseado en un sujeto, entre otras cosas Un recubnmiento o capa soluble en agua, que es inerte o contiene droga, comprenderá generalmente un matenal inerte y no tóxico que es al menos parcialmente, y opcionalmente en forma sustancial completamente soluble o erosionable en un ambiente de uso La selección de matenales adecuados para el recubrimiento inerte o que contiene droga, dependerá de la velocidad de überación deseada de la droga liberada del recubnmiento que contiene droga y de la separación deseada entre la überación de la droga del núcleo versus la überación de la droga überada del recubrimiento que contiene droga Un recubnmiento que se disuelve rápidamente será soluble en la cavidad bucal y/o en el tracto gastrointestinal supenor, tal como el estómago, duodeno, yeyuno o intestino delgado supenor Ejemplos de matenales se descnben en las Patentes US No 4 576 604 de Guittard y col y No 4673 405 de Guittard y col , y No 6 004 582 de Faour y col , y en el texto Pharmaceuhcal Dosage Forms Tablets Volume I, 2"d Edition (A Lieberman Ed 1989, Marcel Dekker, Inc ), cuyos contenidos son incorporados aquí como referencia En algunas realizaciones, el recubrimiento que se disuelve rápidamente será soluble en saliva, jugos gástncos o fluidos ácidos
Los matenales que son adecuados para preparar los recubrimientos solubles o erosionables en agua de la invención incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gomas de poüsacándo solubles en agua tales como carragenina, fucoidan, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano, sales solubles en agua de gomas de poüsacándo tales como alginato de sodio, tragacantina de sodio, goma ghattato de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua en donde el miembro alquilo es recto o ramificado de 1 a 7 carbonos tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, e hidroxipropilcelulosa; formadores de película basados en celulosa soluble en agua sintética tales como metil celulosa y su hidroxialquil metilcelulosa, derivados de celulosa tales como un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropü metilcelulosa, y hidroxibutil metilcelulosa; croscarmelosa sodio; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa de sodio; y otros materiales conocidos a aquéllos de conocimiento ordinario en el arte. Otros materiales formadores de película que pueden ser utilizados con este propósito incluyen poü(vinilpinoüdona), alcohol poüviníüco, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y poü(vinilpuτoüdona), gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero poü(vinilpirroüdona)-poü(acetato de virolo). El recubrimiento soluble en agua puede comprender otros excipientes farmacéuticos que alteran o no alteran el modo en el cual el recubrimiento soluble en agua se comporta Aquellos con conocimientos ordinarios en el arte reconocerán que los materiales anteriormente mencionados incluyen polímeros formadores de película.
Otros materiales que pueden ser utilizados en los recubrimientos solubles o erosionables en agua incluyen hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristaüna (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero poli(etilen-acetato de vinilo) (60:40) (ENAC de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietiünetacrilato (HEMA), MMA terpolímeros de HEMAMMAMA sintetizados en la presencia de Ν,Ν'-bis(metacrüoiloxietiloxicarboiulamino)-azobenceno, azopolímeros, sistema de überación programada en el tiempo con recubrimiento entérico (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) y pectinato de calcio pueden ser incluidos en el recubrimiento soluble en agua. El recubrimiento inerte erosionable o soluble en agua que cubre la pared semipermeable y bloquea el pasaje está realizado de material sintético o natural el cual, a través de disolución o erosión selectiva permitirá que el pasaje sea desbloqueado permitiendo así que comience el proceso de überación osmótica Este recubrimiento que se disuelve o erosiona en forma lenta o rápida puede ser impermeable a un primer fluido extemo, mientras es soluble en un segundo fluido extemo. Esta propiedad puede ayudar a lograr una liberación controlada y selectiva del compuesto activo desde el núcleo. En algunas realizaciones, el recubrimiento erosionable o soluble en agua será insoluole en el fluido del primer ambiente de uso, tal como jugos gástricos, fluidos acídicos, o Uquidos polares, y soluble o erosionable en el fluido de un segundo entorno de uso, tal como jugos intestinales, fluidos a pH sustancialmente neutro o básico, o Uquidos apolares. Se conocen una ampüa variedad de otros materiales poüméricos que poseen estas diversas posibilidades de solubüidad y pueden ser incluidos en el recubrimiento. Tales otros materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acetato ftalato de celulosa (CAP), acetato trimeUetato de celulosa (CAT), poli(acetato de vinilo)ftalato (PNAP), ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HP), copolímero de poü(metacrilato etilacrilato) (1:1) (MA-EA), copolímero de poü(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copoümero de poü(metacrilato metilmetacrilato) (1:2), Eudragit™ L-30-D (MA-EA 1:1), Eudragit™ L-l 00-55 (MA-EA 1:1), acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCAS), Coateric™ (PVAP), Aquateric™ (CAP), AQOAT™ (HPMCAS) y combinaciones de las mismas. El recubrimiento soluble o erosionable en agua puede también comprender auxiüares de disolución, modificadores de estabilidad, y realzadores de bioabsorción.
Un material polimérico opcional, a ser utilizado en el recubrimiento erosionable o soluble en agua, incluye materiales entéricos que resisten la acción del fluido gástrico evitando la permeación a través de la membrana semipermeable, mientras uno o más de los materiales en el núcleo son solubiüzados en el tracto gastrointestinal, permitiendo entonces la überación de una droga del núcleo por comienzo del bombeo osmótico. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requerimiento es un copolímero poü(vinilpü oüdona)-acetato de vinilo, tal como el material suministrado por BASF mediante su marca comercial KoUidon VA64, mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. El recubrimiento soluble en agua puede también comprender povidona, que es suministrada por BASF bajo la marca de KoUidon K 30 e hidroxipropil metilcelulosa, que es suministrada por Dow bajo la marca Methocel E-15. Estos materiales pueden ser preparados en soluciones que contengan diferentes concentraciones de polímero de acuerdo con la viscosidad requerida en la solución. Por ejemplo, un solución acuosa de Kolüdon K 30 al 10% p/v tiene una viscosidad de aproximadamente 5,5-8,5 cps a 20°C, y una solución acuosa al 2% p/v de Methocel™ E-15 tiene una viscosidad de aproximadamente 13-18 cps a 20°C. Un recubrimiento erosionable o soluble en agua puede también comprender otros materiales adecuados que sean sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y que promuevan la liberación entérica o colónica. Para este propósito, el recubrimiento inerte soluble en agua puede comprender uno o más materiales que no se disuelven, desintegran, o cambian su estructura en el estómago durante el período de tiempo que la forma de dosificación reside en el estómago. Materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un miembro seleccionado del grupo que consiste de (a) queratina, queratina sandarac-tolu, salol (salicüato de fenilo), salol betanaftil benzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolú, salol con goma m stica, salol con ácido esteárico, y salol con goma laca; (b) un miembro seleccionado del grupo que consiste de proteína formalizada, gelatina formalizada, y gelatina entrecruzada formalizada y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido mirístico-aceite de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de camero, ácido esteárico-bálsamo de tolú, y ácido esteárico-aceite de castor; (d) un miembro seleccionado del grupo que consiste de goma laca, goma laca amoniacada, goma laca amoniacada-salol, goma laca-grasa de lana, goma laca-alcohol de acetilo, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de tolú, y goma laca estearato de n-butüo; (e) un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido abiético, abictato de metilo, benzoína, bálsamo de tolú, sandarac, masilla con tolú, y masilla con alcohol de acetilo; (f) resinas acríücas representadas por poümeros aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrilato y éster metíüco de ácido metacríüco, resinas copoüméricas acrílicas de ácido metacríüco y esteres alquíücos de ácido metacríüco, copolímeros de ácido alcacrílico y esteres alquílicos de ácido alacrílico, resinas acríücas tales como copolímero de dimetilarranoetiünetacrilato-butilmetacrüato-metilmetacrilato de 150.000 de peso molecular, copoUmero 50:50 de ácido metacríüco-metilmetacrilato de 135.000 de peso molecular, copoUmero 30:70 de ácido metacrüico-metiünetacrilato de 135.000 de peso molecular, copoUmero de ácido metacrílico-dimetil aminoetil-metacrilato-etüacrüato de 750.000 de peso molecular, ácido metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato de 1.000.000 de peso molecular, y etilacrilato-metümetacrilato-etilacrilato de 550.000 de peso molecular; y (g)una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de ftalato de acetil celulosa, ftalato diacetil celulosa, triacetil ftalato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato acetato de celulosa de sodio, ftalato éster de celulosa, ftalato éter de celulosa ftalato de metilcelulosa, ftalato éster-éter de celulosa, ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato acetato de sales alcalinas de celulosa, ftalato acetato de sales alcalino téneas de celulosa, ftalato acetato de sales de calcio de celulosa, ftalato de sal de amonio de hidroxipropil metilcelulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato acetato de polivinilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo en donde alquilo comprende grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 7, ftalatos de arilo, y otros materiales conocidos para un individuo de conocimiento ordinario en el arte.
La membrana semipermeable del dispositivo osmótico está formada de un material que es sustancialmente permeable al paso de fluido desde el ambiente de uso al núcleo y sustancialmente impermeable al paso de agente activo desde el núcleo. Muchos materiales comunes que forman una pared semipermeable, que son conocidos para aquellos de conocimiento ordinario en el arte de las ciencias farmacéuticas, son adecuados para estos propósitos. Ejemplos de estos materiales son los esteres de celulosa, éteres de celulosa y esteres-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha encontrado que una membrana semipermeable que comprende acetato de celulosa (CA) y opcionalmente poü(etilénglicol) (PEG), en particular PEG 400, tienen un buen comportamiento cuando se utiüza en combinación con los otros materiales requeridos en el presente dispositivo osmótico. Esta particular combinación de CA y PEG provee una membrana semipermeable que brinda al dispositivo osmótico un perfil de überación bien controlado del agente activo en el núcleo y que retiene su integridad física y química en el ambiente de uso. La proporción CAPEG generalmente está en el rango de desde aproximadamente 50-99% en peso de CA : aproximadamente 50-1% en peso de PEG, y aproximadamente 95% en peso de CA : aproximadamente 5% en peso de PEG. La proporción puede variarse para alterar la permeabilidad y finalmente el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales adecuados pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de acilatos de celulosa tales como acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de los mismos. Muchos polímeros adecuados, incluyen aqueUos descriptos en la Patente Argentina No. 199.301, Patente U.S. N° 6.004.582, y referencias aquí citadas, cuyas descripciones son por este medio incorporadas como referencia. Los materiales representativos incluyen un miembro seleccionado del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono, di, y tricelulosa, aroilatos de mono, di, y tricelulosa, y otros conocidos para aqueUos de conocimiento ordinario en el arte. Los ejemplos de polímeros incluyen acetato de celulosa que tiene un D.S. hasta 1 y un contenido de acetilo hasta 21%; acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 32 a 39,8%; diacetato de celulosa que tiene un D.S. de 1 a 2 y un contendido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa que tiene un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 35 a 44,8%; y otros conocidos para aqueUos de conocimiento ordinario en el arte. Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8 y un contenido de propionilo de 39,2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2,8 a 5,4%; acetato butirato de celulosa que tiene un D.S. de 1,8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo de 34 a 39%; acetato butirato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%; un contenido de butirilo de 17 a 53% y un contenido de hidroxilo de 0,5 a 4,7%; triacilatos de celulosa que tienen D.S. de 2,9 a 3 tal como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccinato de celulosa, y trioclanoato de celulosa; diacilatos de celulosa que tienen D.S. de 2,2 a 2,6 tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioclanoato de celulosa, dipentale de celulosa, y otros conocidos para aquellos de conocimiento ordinario en el arte. Polímeros semipermeables adicionales incluyen acetaldehido acetato de dimetilo, acetato etil carbamato de celulosa, acetato ftalato de celulosa para uso en ambientes que tienen un bajo pH, acetato metil carbamato de celulosa, acetato dimetil aminoacetato de celulosa, poüamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables, poüestirenos sulfonados semipermeables, polímeros semipermeables selectivamente entrecruzados formados mediante la coprecipitación de un pohanión y un policatión como se describe en las Patentes US N° 3.173.876, N° 3.276.586, N° 3.541.005, N° 3.541.006, y N° 3.546.142; polímeros semipermeables como se describe por Loeb y Souriajan en la Patente US N° 3.133.132; los derivados de poliestireno levemente entrecruzados; poü(sulfonato de estireno de sodio) entrecruzado, poli(cloruro de vinilbenciltrimetil amonio) entrecruzado, poümeros semipermeables que exhiben una permeabiüdad al fluido de 10"5 a 10"1 (cc.mil/cm2.hr.atm) expresado como diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de la membrana semipermeable en atmósferas. Estos y otros polímeros se describen en las Patentes US N° 3.845.770, N° 3.916.899, N° 4.765.989 y N° 4.160.020; y en Handbook of Common Polymers (Scott, J. R. Y Roff, W. J., eds.; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio). El dispositivo osmótico de la invención comprende al menos un pasaje (poro, agujero, o apertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. El pasaje puede ser formado de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos para formar pasajes en una membrana semipermeable. Tales métodos incluyen, por ejemplo, 1) hacer un orificio a través de la membrana semipermeable con una mecha o láser; 2) incluir un material soluble dentro de la composición que forma la membrana semipermeable de modo que se forma un poro cuando el dispositivo osmótico está en un ambiente de uso acuoso; 3) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable; o 4) emplear un punzón de tableta que tiene una espiga para punzar un orificio a través de la lámina semipermeable. El pasaje puede atravesar la pared semipermeable y una o más de cualquier otra película recubierta sobre la membrana semipermeable o entre la membrana semipermeable y el núcleo. El o los pasajes pueden ser conformados como se desee. En algunas realizaciones, el pasaje es fabricado con un láser y es coriformado como un óvalo, eüpse, ranura, hendija, cruz o círculo.
Métodos para formar de pasajes en membranas semipermeables de dispositivos osmóticos se describen en las patentes US No. 4.088.864 de Theeuwes y col, No. 4.016.880 de Theeuwes y col, No. 3.916.899 de Theeuwes y col, No. 4.285.987 de Ayer y col, No.4.783.337 de Wong y col., No. 5.558.879 de Chen y col, No. 4.801.461 de Hamel y col, y No. 3.845.770 de Theeuwes y col, cuyas descripciones son de este modo incorporadas como referencia. El núcleo de la tableta de la presente invención comprenderá oseltamivir, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más de otros materiales. Generalmente, las formulaciones de tableta comprenderán aproximadamente 0,1-99,9% en peso de oseltamivir en el núcleo de la tableta no recubierta. Los rangos aceptables pueden variar de acuerdo con la respuesta terapéutica deseada, el tamaño de la tableta, la cantidad y tipo de excipientes usados en el núcleo del dispositivo, el antagonista Hl utilizado y el uso destinado del dispositivo osmótico.
Cuando la tableta de überación controlada es un dispositivo osmótico, se agregan solutos osmóticamente efectivos, agentes osmóticos u osmoagentes. Estos osmoagentes pueden ayudar en la suspensión o disolución del oseltamivir en el núcleo. Los osmoagentes de ejemplo incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, monohidrato de alfa-d-lactosa, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampüamente conocidos en el arte. Los osmoagentes pueden también ser incorporados al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la überación de la droga del mismo. La patente US No. 4.077.407 de Theeuwes y col, cuya descripción es de este modo incorporada como referencia, describe osmoagentes adecuados.
Las tabletas de la invención pueden también comprender agentes acidificantes, adsorbentes, agentes alcalinizante, antioxidantes, agentes tampón, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, antiadherentes, aglutinantes, diluyentes, excipientes de compresión directa, disgregantes, agentes desüzantes, lubricantes, opacantes, agentes de pulido, agentes complejantes, fragancias, preservantes o conservadores y combinaciones de los mismos.
Como se utiliza aquí, un agente complejante es un agente que compleja iones metálicos. Los agentes complejantes de ejemplo incluyen EDTA disódico, edetato, pentatos y otros conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente acidificante" significa un compuesto utilizado para proveer un medio ácido para la estabiüdad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, ácido acético, aminoácidos, ácido cítrico, ácido fumárico, y otros alfa hidroxiácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido ascórbico y ácido nítrico y otros conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el téπnino "agente calinizante" significa un compuesto utilizado para proveer medio alcalino para la estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanola ina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, y trolamina y otros conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el térrrüno "adsorbente" significa un agente capaz de retener otras moléculas en su superficie mediante medios físicos o químicos (qui iosorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón en polvo y activado y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte. Como se utiüza aquí, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y en consecuencia es utiüzado para prevenir el deterioro de preparaciones por el proceso oxidante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbil paünitato, hidroxianisol burilado, hidroxitolueno burilado, ácido hipofosforoso, monotioghcerol, gallato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, los términos "agente tampón" o "agente buffer" significan un compuesto utilizado para resistir cambios en pH luego de la dilución o adición de un ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente endulzante" significa un compuesto utilizado para impartir dulzura a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, gücerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiüza aquí, el término "antiadherente" significa un agente que previene la adhesión de los ingredientes de la formulación a los punzones y moldes en una máquina de fabricación de tabletas durante la producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, behenato de gücerilo, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el térrnino "aglutinante" significa una sustancia utilizada para provocar adhesión de las partículas de polvo en las formulaciones de dosificación sóüdas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, poü(vüülpüτoüdona), azúcar compresible (por ej., NuTab), etücelulosa, gelatina, glucosa Uquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte. Pueden también ser incluidos otros aglutinantes en las formas de dosificación. Los ejemplos de aglutinantes incluyen tragacanto, almidón, materiales de celulosa tales como metil celulosa y carboxi metü celulosa de sodio, ácidos algínicos y sales de los mismos, poü(etiléngücol), goma guar, polisacárido, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colágeno, albúmina, gelatina, derivados celulósicos en solventes no acuosos, combinaciones de los mismos y otros conocidos a aqueUos de conocimientos ordinarios en el arte. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, poüpropüéngücol, copolímero poüoxietileno-poüpropUeno, éster de poüetileno, éster de poüetilén sorbitán, óxido de poüetileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "conservadores o preservantes" significa una sustancia o combinación de sustancias que reducen o eliminan el crecimiento bacteriano en una forma de dosificación farmacéutica. Ejemplos de conservadores incluyen Nipagin, Nipasol, alcohol isopropüico y combinaciones de los mismos.
Como se utiüza aquí, el término "düuyente" o "carga" significa una sustancia inerte utilizada como carga para crear el volumen, propiedades de flujo y compresión deseados, característicos en la preparación de formas de dosificación sólidas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, fosfato monoácido de calcio, caolín, lactosa, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "excipiente de compresión directa" significa un compuesto utiüzado en compresión directa de formulaciones de tabletas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, fosfato monoácido de calcio (por ej., Ditab) y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el término "agente deslizante" significa un agente utiüzado en formulaciones de tabletas y cápsulas para promover la fluidez de la granulación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, sUicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte. Como se utiliza aquí, el término "lubricante" significa una sustancia utüizada en formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la compresión de la formulación.
Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite iriineral, ácido esteárico, estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utüiza aquí, el término "opacante de tableta o cápsula" significa un compuesto utilizado para tomar opaco a un recubrimiento de tableta o cápsula Puede ser utiüzado solo o en combinación con un colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, dióxido de titanio, talco y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiüza aquí, el término "agente de pulido de tableta" significa un compuesto utiüzado para impartir un brillo atractivo a las tabletas recubiertas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera carnauba, cera blanca y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utüiza aquí, el término "disgregante" significa un compuesto utilizado en formas de dosificación sólidas para promover la ruptura de la masa sólida en pequeñas partículas que son dispersadas o disueltas más fácilmente. Los disgregantes de ejemplo incluyen, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, almidones tales como almidón de maíz, aünidón de papa, almidones pregelatinizados y modificaciones de los mismos, endulzantes, arciUas, tal como bentonita, celulosa microcristalina (por ej., Avicel), carboximetilcelulosa calcio, celulosa poüacriün potasio, (por ej., Amberüte), alginatos, gücolato sódico de almidón, gomas, tales como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto; crospovidona y otros materiales conocidos por aqueUos con conocimientos ordinarios en el arte.
Como se utiliza aquí, el téπuino "colorante" significa un compuesto utilizado para impartir color a preparaciones farmacéuticas sóüdas (por ej., tabletas). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C AmariUo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo y óxido férrico, rojo, otros colorantes FD&C y agentes colorante naturales tales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, bijol, carrnín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos a aquél con conocimientos ordinarios en el arte. La cantidad de agente colorante utilizada variará según se desee.
Como se utiliza aquí, el término "saborizante" significa un compuesto utilizado para impartir un sabor y a menudo olor agradables a una preparación farmacéutica. Los agentes saborizantes de ejemplo incluyen aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutos, etc. y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir también aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucaüptus, aceite de tomülo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainüla, aceite de cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, durazno, frutüla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etc. Los sabores que se han hallado particularmente útiles incluyen naranja, uva, cereza y sabores de goma de mascar comercialmente disponibles y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier cantidad como lo deseen aqueUos con conocimiento ordinario en el arte. Los sabores particulares son los sabores a uva y cereza y sabores a cítricos como la naranja.
Las presentes tabletas puede también emplear uno o más agentes comúnmente conocidos con actividad en superficie o cosolventes que mejoran la humectación o desintegración del núcleo o de las capas.
Pueden también incluirse plastificantes en las tabletas para modificar las propiedades y características de los polímeros utilizados en los recubrimientos o núcleos de las tabletas. Como se utiüza aquí, el téπnino "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un poümero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debe ser capaz de disminuir la temperatura de fusión o temperatura de transición vitrea (temperatura del punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, tales como PEG de bajo peso molecular, generalmente ampüan el peso molecular promedio de un poUmero en el cual ellos son incluidos, disminuyendo de este modo su temperatura de transición vitrea o punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen la viscosidad de un polímero Es posible que el plastificante imparta algunas propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo osmótico de la invención
Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser ümitantes, polímeros de bajo peso molecular, oügómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, poüoles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes de tipo éster, gücol éteres, poü(propúengücol), poümeros multi-bloque, poUmeros de único bloque, poü(etιlénglιcol) de bajo peso molecular, plastificantes de tipo éster citrato, tnacetina, propilénghcol y gücenna Tales plastificantes pueden también incluir etúéngücol, 1,2-butιlenghcol, 2,3-butιlenghcol, estiréngücol, dietüénghcol, tnetdéngücol, tetraetiléngücol y otros compuestos poü(etιléngücol), monopropiléngücol monoisopropd éter, propiléngücol monoetil éter, etüéngücol monoetil éter, dietiléngücol monoetü éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, gücolato de etilo, sebacato de dibutilo, citrato de acetdtnbutilo, citrato de tnetilo, citrato de acetiltnetdo, citrato de tribuido y gücolato de aülo Tales plast ficantes están comercialmente dispombles a partir de fuentes tales como Aldnch o Sigma Chemical Co También se contempla y dentro del alcance de la invención, que puede utilizarse una combinación de plastificantes aquí formulación Los plastificantes basados en PEG están disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante una vanedad de métodos, tal como se descnbe en Polyfethylene glycol) Chemistry Biotechnical and Biomedical Applications (J M Harns, Ed , Plenum Press, NY) cuya descnpción es incorporada de este modo como referencia
La forma de dosificación de la invención también puede incluir aceites, por ejemplo, aceites no volátües, tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva, ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteánco, y esteres de ácidos grasos, tales como oleato de etilo, minstato de isopropilo, gücéndos de ácido graso y gücéridos de ácido graso acetüados Puede también ser mezclado con alcoholes, tales como etanol, isopropanol, alcohol hexadecíüco, gücerol y propdéngücol, gücerol cetales, tales como 2,2-dιmetιl-l,3-dιoxolan-4-metanol, con éteres, tales como poü(etιléngücol) 450, hidrocarburos del petróleo, tales como aceite mineral y petrolatum, agua, o con mezclas de los mismos, con o sin la adición de un surfactante, agente de suspensión o agente emulsificante, farmacéuticamente adecuados Pueden ser empleados jabones y detergentes sintéticos como surfactantes y como vehículos para composiciones farmacéuticas. Jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino, de amonio y de trietanolamina de ácidos grasos. Detergentes adecuados incluyen detergentes canónicos, por ejemplo haluros de dimetü dialquil amonio, haluros de alquil piridinio, y acetatos de alquila ina; detergentes amónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefin sulfonatos; alquil, olefin, éter y monoglicérido sulfatos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de poü(oxietüeno)-b/o-7ue-poü(oxipropüeno); y detergentes anfotéricos, por ejemplo, sales de amonio cuaternario de alquil β-aminopropionatos de alquüo y de 2-alquüimidazolina; y mezclas de los mismos.
Diversos otros componentes, no de otro modo üstados anteriormente, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización de un perfil de überación del agente activo deseado, incluyendo a modo de ejemplo y sin ser limitantes, monoestearato de gücerilo, nylon, acetato butirato de celulosa, d,l-poü(ácido láctico), 1,6-hexandiamina, dietüentriamina, almidones, almidones derivatizados, monogücéridos acetilados, coacervatos de gelatina, copoümero poü(estireno - ácido maleico), gücocera, grasa de castor, alcohol de estearilo, palmitoestearato de gücerol, poü(etüeno), poli(acetato de vinüo), poü(cloruro de vinilo), 1,3- butüén-gücoldimetacrilato, etüénglicol-dimetacrilato e hidrogeles de metacrilato.
Debería entenderse que los compuestos utilizados en el arte de la formulación farmacéutica generalmente sirven a una variedad de funciones o propósitos. Así si un compuesto nombrado aquí es mencionado solamente una vez o si es utilizado para definir más de un término aquí, su propósito o función no debería ser considerado como estando limitado solamente a aquél/aquellos propósito(s) o función(es) mencionado(s).
Mediante el término "cantidad efectiva", se entiende que una cantidad terapéuticamente efectiva está contemplada. Una cantidad terapéuticamente efectiva es la cantidad de oseltamivir o antagonista Hl que es suficiente para producir la respuesta terapéutica deseada o requerida, o en otras palabras, la cantidad que es suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se administra a un paciente. Las tabletas de la invención pueden asumir cualquier configuración o forma conocida en el arte de las ciencias farmacéuticas. El dispositivo de la invención puede ser una püdora, esfera, tableta, ba a, plato, paraboloide de revolución, elipsoide de revolución u otros conocidos para aqueUos de conocimiento ordinario en el arte. Las tabletas pueden también incluir marcas, cortes, ranuras, letras y/o números en la superficie para propósitos de decoración, identificación y/u otros propósitos.
Las tabletas de la invención pueden ser preparadas de acuerdo a los métodos descriptos aquí o aqueUos conocidos en el arte, más específicamente de acuerdo a los métodos descriptos en la descripción incorporada aquí como referencia. Por ejemplo, de acuerdo a una técnica de fabricación, el oseltamivir y los excipientes que están comprendidos en el núcleo se mezclan en forma sóüda, semisóhda o gelatinosa, luego se humedecen y tamizan a través de una malla especificada para obtener granulos. Los granulos son luego secados en un secador y comprimidos, por ejemplo, mediante punzonado para formar núcleos no recubiertos. Los núcleos comprimidos y no recubiertos son luego recubiertos con una membrana semipermeable. Subsiguientemente, la membrana semipermeable que rodea al núcleo deberá ser perforada con, por ejemplo, equipo láser. Finalmente, una cubierta extema que contiene al antagonista Hl se apüca a la membrana semipermeable.
Una cubierta extema puede ser aplicada por compresión, pero es generalmente apücada como una cubierta por pulverización. La cubierta por pulverización es más delgada y más liviana que la cubierta por compresión, y por lo tanto un dispositivo osmótico que incluye la pulverización de la cubierta extema es más pequeño que un dispositivo osmótico simüar que contenga una cubierta por compresión. Más aún, el uso de una cubierta que contiene droga y es soluble o erosionable en agua y es apücada por pulverización, permite la carga de mayores cantidades de droga que el uso de una cubierta que contiene droga y es soluble o erosionable en agua y que es aplicada por compresión. Una forma de dosificación sóüda de tamaño más pequeño generalmente resulta en un mejor cumplimiento del paciente en la toma de la forma de dosificación sólida y por eso es ventajosa.
Las tabletas de la invención pueden ser recubiertas con una cubierta de teπninación como es comúnmente realizado en el arte para proveer el brillo deseado, color, gusto u otra característica estética Los materiales adecuados para preparar la cubierta de terminación son bien conocidos en el arte y se encuentran en descripciones de muchas de las referencias citadas e incorporadas aquí como referencia.
El método para la mejoría de una infección viral o de eüminar y/o reducir la gravedad de los síntomas de la congestión o de los síntomas relacionados con la mucosidad asociados con la infección viral, comprenden la etapa de administrar una forma de dosificación oral que comprende oseltamivir y un antagonista Hl a un paciente, donde el oseltamivir es provisto rápidamente, por ejemplo, dentro de un corto período de tiempo después de la administración. El método incluye las etapas de proveer niveles terapéuticamente efectivos de ambas drogas. Este método de tratamiento combinado reducirá la gravedad de los síntomas relacionados con la congestión asociada con una infección viral (tal como influenza o un resfrío común) más aún que el tratamiento con oseltamivir solo.
Las ventajas del presente sistema sobre los otros sistemas conocidos de administración de oseltamivir en combinación con un antagonista Hl son: un mayor beneficio terapéutico, mayor control o mejoría de los síntomas asociados con la infección viral, una fabricación simplificada y/o un mejor cumplimiento del tratamiento por parte del paciente.
Como son utiüzados aquí, los términos liberación "controlada", "extendida",
"retrasada" o "sostenida", son generalmente intercambiables e indican un perfil de überación donde el agente activo es überado lentamente y aproximadamente continuamente durante un prolongado período de tiempo. El período de tiempo requerido es descripto en la presente invención.
Los siguientes ejemplos no deberían ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de una de varias realizaciones contempladas por la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden ser seguidos para preparar formas de dosificación de acuerdo a la invención.
EJEMPLO 1
El siguiente método general fue utilizado para preparar dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención. En una realización, un lote de dispositivos osmóticos en tabletas conteniendo fosfato de oseltamivir (150 mg) y clorhidrato de fexofenadina (120 mg) fue preparado mezclando 197,00 g de fosfato de oseltamivir, 145,00 g de manitol (osmoagente) y 40.00 g de povidona (aglutinante). La mezcla fue humedecida con una mezcla de 46,00 mi de alcohol 96°, 2,30 g de PEG 400 (plastificante), y 10,00 g de PEG 6000. Esta mezcla humedecida fue granulada y secada a 40-50°C por 4 horas; luego fue tamizada y mezclada con 2,00 g de dióxido de siücio coloidal (desüzante). La mezcla fue homogeneizada y se agregaron 3,70 g de estearato de magnesio (lubricante). La mezcla final fue comprimida a tabletas utilizando punzones de 10 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos. El peso promedio de los núcleos no recubiertos fue de 400,00 mg y la dureza fue de 8 a 12 kp.
Se preparó una primera composición para recubrir los núcleos no recubiertos como se detaUa a continuación: 32,30 g de acetato de celulosa (éster de celulosa) y 1,7 g de PEG 400 (plastificante) fueron agregados a una mezcla 1310,0 mi de los solventes orgánicos acetona (710 mi) y metanol (300 mi). Esta mezcla polimérica fue pulverizada sobre las tabletas en una paüa convencional hasta obtener tabletas recubiertas con una película que pesaba en promedio aproximadamente 34,0 mg. En una de las caras de la tableta se perforó con un láser un agujero de 0,50 mm
El segundo recubrimiento fue preparado mezclando 1,95 g de copoüvidona (polímero soluble en agua), 1,75 g de dióxido de titanio (opacante), 6,25 g de talco y 50,00 mg de laca alumínica Ponceau Red (colorante) en alcohol isopropüico. Esta mezcla polimérica fue pulverizada sobre las tabletas hasta obtener tabletas recubiertas con una peücula que pesaba en promedio aproximadamente 10 mg.
El tercer recubrimiento fue preparado mezclando 120,00 g de clorhidrato de fexofenadina, 150,00 g de celulosa microcristalina (disgregante), 100,00 g de lactosa monohidrato, 35,00 g de almidón de maíz y 32,00 g de povidona (polímero formador de peücula). La mezcla fue humedecida y mezclada con 130,00 mi de agua purificada, 9,00 g de PEG 400 (plastificante) y 30,00 g de PEG 6000. Esta mezcla fue granulada y secada a 40- 50°C por 3 horas; luego fue tamizada y mezclada con 1,00 g de dióxido de siücio coloidal (deslizante). La mezcla fue homogeneizada y también se mezclaron 6,00 g de estearato de magnesio (lubricante). La mezcla final fue comprimida sobre el segundo recubrimiento utilizando punzones de 14,00 mm de diámetro hasta formar tabletas que pesaban en promedio alrededor de 483,0 mg y tenían una dureza de 7 a 12 kp. El recubrimiento final fue preparado mezclando 12,10 g de HPMC 2910 (polímero formador de peUcula), 3,42 g de PEG 6000 (plastificante) y 4,48 g de dióxido de titanio
(opacante) en una mezcla 70:30 v/v de cloruro de metileno y alcohol 96°. Esta mezcla poümérica fue pulverizada sobre el tercer recubrimiento que contenía droga, en una paila convencional hasta formar un recubrimiento de peso promedio de alrededor de 20 mg.
El osmoagente, diluyente, aglutinante, plastificante, deslizante, disgregante, lubricante, éster de celulosa, poUmero soluble en agua, opacante y poümero formador de peücula utilizados en la presente invención fueron seleccionados de los respectivos grupos de ingredientes mencionados más arriba Los solventes orgánicos utüizados aquí pueden incluir, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, cloruro de metileno, y otros normalmente utilizados en las ciencias farmacéuticas.
EJEMPLO 2 El siguiente método general fue utilizado para preparar dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención. En una realización, un lote de dispositivos osmóticos en tabletas conteniendo fosfato de oseltamivir (150 mg) y loratadina (10 mg) fue preparado mezclando 197,00 g de fosfato de oseltamivir, 55,00 g de cloruro de sodio (osmoagente) y 40,00 g de povidona (aglutinante). La mezcla fue humedecida con una mezcla de 46,00 mi de alcohol 96°, 2,30 g de PEG 400 (plastificante), y 10,00 g de PEG 6000. Esta mezcla humedecida fue granulada y secada a 40-50°C por 4 horas; luego fue tamizada y mezclada con 2,00 g de dióxido de siücio coloidal (desüzante). La mezcla fue homogeneizada y se agregaron 3,70 g de estearato de magnesio (lubricante). La mezcla final fue comprimida a tabletas utilizando punzones de 10 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos. El peso promedio de los núcleos no recubiertos fue de 310,00 mg y la dureza fue de 8 a 12 kp. Se preparó una primera composición para recubrir los núcleos no recubiertos como se detalla a continuación: 32,30 g de acetato de celulosa (éster de celulosa) y 1,7 g de PEG 400 (plastificante) fueron agregados a una mezcla 1310,0 mi de los solventes orgánicos acetona (710 mi) y metanol (300 mi). Esta mezcla polimérica fue pulverizada sobre las tabletas en una paüa convencional hasta obtener tabletas recubiertas con una película que pesaba en promedio aproximadamente 28,0 mg. En una de las caras de la tableta se perforó con un láser un agujero de 0,50 mm El segundo recubrimiento fue preparado mezclando 1,95 g de copoüvidona (polímero soluble en agua), 1,75 g de dióxido de titanio (opacante), 6,25 g de talco y 50,00 mg de laca dumínica Ponceau Red (colorante) en alcohol isopropíüco. Esta mezcla poümérica fue pulverizada sobre las tabletas hasta obtener tabletas recubiertas con una peücula que pesaba en promedio aproximadamente 12 mg.
El tercer recubrimiento fue preparado mezclando 10,00 g de loratadina, 23,40 g de
HPMC 2910 (polímero formador de peücula), 5,40 g de PEG 6000 (plastificante) y 9,60 g de crospovidona (aglutinante) y 0,60 g de dióxido de süicio coloidal (desüzante) en agua purificada Esta mezcla polimérica fue pulverizada sobre las tabletas en una paüa convencional hasta formar un recubrimiento de peso promedio de alrededor de 49,0 mg.
El recubrimiento final fue preparado mezclando 12,10 g de HPMC 2910 (poümero formador de peUcula), 3,42 g de PEG 6000 (plastificante) y 4,48 g de dióxido de titanio
(opacante) en una mezcla 70:30 v/v de cloruro de metileno y alcohol 96°. Esta mezcla poümérica fue pulverizada sobre el tercer recubrimiento que contenía droga, en una paila convencional hasta formar un recubrimiento de peso promedio de alrededor de 15 mg.
El osmoagente, diluyente, aglutinante, plastificante, deslizante, disgregante, lubricante, éster de celulosa, polímero soluble en agua, opacante y polímero formador de película utilizados en la presente invención fueron seleccionados de los respectivos grupos de ingredientes mencionados más arriba Los solventes orgánicos utüizados aquí pueden incluir, por ejemplo, etanol, metanol, isopropanol, cloruro de metileno, y otros normalmente utüizados en las ciencias farmacéuticas.
EJEMPLO 3 El siguiente procedimiento fue utilizado para preparar cápsulas que consisten esencialmente en granulos de oseltamivir de überación sostenida y tabletas de loratadina de überación inmediata. Las cápsulas fabricadas de acuerdo con este procedimiento incluyen los siguientes ingredientes en las cantidades aproximadamente indicadas.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Las cápsulas fueron fabricadas como sigue. El fosfato de oseltamivir y el güceril monoestearato fueron enteramente mezclados y tamizados por malla USP 12. El tamizado fue esferonizado y tamizado nuevamente por maUa USP 12. Los granulos esferonizados fueron recubiertos con una dispersión acuosa de etücelulosa conteniendo monoglicérido acetilado (plastificante).
Se colocaron en una mezcladora el fosfato monoácido de calcio, la loratadina, la celulosa microcristalina PH 301 y la croscarmelosa de sodio y se mezclaron por 6 minutos. El estearato de magnesio fue agregado a la mezcla y la mezcla fue tamizada por malla USP 60 hasta formar una composición que fue connrimida a tabletas que tenían un peso promedio aproximado de alrededor de 130 mg.
Cápsulas de tamaño 000 fueron llenadas con una tableta de loratadina y con la cantidad deseada de granulos de oseltamivir requeridos para obtener la dosis correspondiente.
EJEMPLO 4
El siguiente procedimiento fue utüizado para preparar cápsulas que consisten esencialmente en granulos de oseltamivir de überación sostenida y granulos de fexofenadina de überación inmediata. Las cápsulas fabricadas de acuerdo con este procedimiento incluyen los siguientes ingredientes en las cantidades aproximadamente indicadas.
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Las cápsulas fueron fabricadas como sigue. El fosfato de oseltamivir y el güceril monoestearato (Myvaplex 600 P) fueron enteramente mezclados y tamizados por malla USP
12. El tamizado fue esferonizado y tamizado nuevamente por maUa USP 12. Los granulos esferonizados fueron recubiertos con una dispersión acuosa de etücelulosa conteniendo monogücérido acetüado (plastificante).
Se colocaron en una mezcladora la celulosa microcristaüna PH 101 y la fexofenadina y se mezclaron por 6 minutos. La mezcla fue granulada con una solución de gelatina en agua conteniendo el colorante. La masa fue tamizada por malla USP 12 y esferonizada. El tamizado fue secado en bandejas.
Los granulos que contenían oseltamivir fueron mezclados con los granulos que contenían fexofenadina en la relación deseada. Se agregó estearato de magnesio a la mezcla de los granulos hasta formar una composición con la que se Uenaron cápsulas de tamaño 000 hasta obtener la dosis requerida
Lo anterior es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Se reconoce que pueden llevarse a cabo cambios en las realizaciones descriptas dentro del alcance de la invención y que modificaciones obvias serán aparentes para una persona con conocimientos en el arte. Aquellos con conocimientos en el arte, a la luz de la presente descripción, apreciarán que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que se describen aquí y aún obtener un resultado parecido o similar partiendo del espíritu y alcance de la invención. Todas las realizaciones descriptas y reivindicadas aquí pueden ser realizadas y ejecutadas sin excesiva experimentación a la luz de la presente descripción.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo de überación dual de droga caracterizado porque comprende: una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir y al menos un excipiente farmacéutico; y una segunda composición diferente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor Hl de histamina; donde la primera composición provee una liberación controlada, extendida y/o sostenida de oseltamivir y la segunda composición provee una überación rápida y/o inmediata de un antagonista del receptor Hl de histamina.
2. El dispositivo de la reivindicación 1 caracterizado porque el dispositivo es seleccionado del grupo consistente en cápsulas que contienen granulos de überación inmediata y de überación sostenida, cápsulas que contienen granulos de liberación sostenida y una o más tabletas de überación inmediata, cápsulas que contienen polvo y granulos de überación sostenida, tabletas de überación extendida con recubrimiento en peUcula o multicapa.
3. El dispositivo de la reivindicación 2 caracterizado porque al menos 75% del antagonista Hl es überado dentro de alrededor de los 120 minutos y al menos alrededor de 70%o del oseltamivir es überado dentro de alrededor de las 24 horas después de la exposición del dispositivo a un ambiente acuoso.
4. El dispositivo de la reivindicación 2 caracterizado porque la primera composición que comprende droga además comprende al menos un modificador de la velocidad de liberación.
5. El dispositivo de la reivindicación 2 caracterizado porque la segunda composición que comprende droga además comprende al menos un excipiente farmacéutico.
6. El dispositivo de la reivindicación 2 caracterizado porque la primera y segunda composiciones que comprenden drogas están dispuestas en capas una respecto de la otra.
7. El dispositivo de la reivindicación 2 caracterizado porque la segunda composición que comprende droga rodea la primera composición que comprende droga
8. El dispositivo de la reivindicación 6 o 7 caracterizado porque la primera composición que comprende droga está en contacto con la segunda composición que comprende droga.
9. El dispositivo de la reivindicación 6 o 7 caracterizado porque la primera composición que comprende droga está separada de la segunda composición que comprende droga.
10. El dispositivo de la reivindicación 6 o 7 caracterizado porque la primera composición que comprende droga está incluida en un núcleo y la segunda composición que comprende droga está incluida en un recubrimiento, de uno o más recubrimientos que están rodeando al núcleo.
11. El dispositivo de la reivindicación 1 caracterizado porque la primera composición que comprende droga es una granulación, la segunda composición que comprende droga es un polvo, granulación o tableta y el dispositivo es una cápsula.
12. Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir y al menos un agente osmótico u osmopolímero, donde el núcleo provee una liberación controlada de oseltamivir; una membrana semipermeable que rodea al núcleo y posee un pasaje que la atraviesa; y un recubrimiento que contiene droga que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista Hl y que rodea la membrana semipermeable, donde el recubrimiento exte o provee una überación rápida de un antagonista Hl.
13. El dispositivo osmótico de la reivindicación 12 caracterizado porque el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento inerte soluble en agua entre la membrana semipermeable y el recubrimiento que contiene droga.
14. El dispositivo osmótico de la reivindicación 13 caracterizado porque el recubrimiento que es soluble en agua y que contiene droga es pulverizado sobre el recubrimiento inerte soluble en agua.
15. El dispositivo osmótico de la reivindicación 12 caracterizado porque el dispositivo osmótico además comprende uno o más de un recubrimiento rodeando al núcleo.
16. El dispositivo osmótico de la reivindicación 15 caracterizado porque uno o más de los recubrimientos son seleccionados del grupo consistente en un recubrimiento inerte soluble en agua, un recubrimiento inerte erosionable en agua, un recubrimiento de überación inmediata, un recubrimiento de liberación rápida y un recubrimiento de überación retrasada.
17. El dispositivo osmótico de la reivindicación 12 caracterizado porque el oseltamivir es liberado de manera controlada o sostenida durante un período de alrededor de 20-24 horas después de la exposición a un ambiente acuoso y el antihistamínico Hl es überado durante un período de alrededor de 15-120 minutos después de la exposición a un ambiente acuoso.
18. El dispositivo osmótico de la reivindicación 17 caracterizado porque 70-100% del oseltamivir es überado dentro de las 23 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.
19. El dispositivo osmótico de la reivindicación 12 caracterizado porque el antagonista Hl es seleccionado del grupo consistente en acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol, prometazina y terfenadina
20. El dispositivo osmótico de la reivindicación 17 caracterizado porque cuando el dispositivo se expone a un ambiente acuoso provee un perfil de disolución de oseltamivir aproximadamente como se detalla a continuación:
Figure imgf000034_0001
21. El dispositivo osmótico de la reivindicación 20 caracterizado porque cuando el dispositivo se expone a un ambiente acuoso provee un perfil de disolución del antagonista Hl aproximadamente como se detalla a continuación:
Figure imgf000034_0002
22. Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: (a) un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir que es überada a una velocidad controlada durante un período de al menos alrededor de 18-24 horas;
(b) una membrana semipermeable que rodea al núcleo y posee un pasaje que la atraviesa;
(c) un recubrimiento soluble en agua que rodea la membrana semipermeable y bloquea el pasaje; y
(d) un recubrimiento que es soluble en agua y contiene un antagonista Hl y que rodea al recubrimiento inerte soluble en agua, que libera todo el antagonista Hl a una velocidad rápida durante un período de menos de alrededor de 120 minutos.
23. El dispositivo osmótico de la reivindicación 22 caracterizado porque alrededor de 75-150 mg de oseltamivir y alrededor de 2,5-180 mg de antagonista Hl están presentes.
24. El dispositivo osmótico de la reivindicación 22 caracterizado porque: el núcleo además comprende un osmoagente, un diluyente y un aglutinante; la membrana semipermeable comprende un éster de celulosa y un plastificante; el recubrimiento inerte soluble en agua comprende un polímero soluble en agua, un opacante y una carga; y el recubrimiento que es soluble en agua y que contiene un antagonista Hl además comprende un polímero formador de peUculay un disgregante.
25. El dispositivo osmótico de la reivindicación 24 caracterizado porque: el osmoagente es seleccionado del grupo consistente en cloruro de sodio, sal, manitol, ácido, azúcar, base, sal de calcio, sal de sodio y lactosa; el düuyente es seleccionado del grupo consistente en celulosa microcristaüna, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato monoácido de calcio y carbonato de calcio; el aglutinante es seleccionado del grupo consistente en poü(vinüpinoüdona), povidona, carboximetücelulosa, ácido algínico, poü(etiléngücol), goma guar, poüsacárido, bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, albúmina, gelatina, poü(propüéngücol) y óxido de poüetileno; el éster de celulosa es seleccionado del grupo consistente en acetato de celulosa, acüato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa, acetato ftalato de celulosa; el plastificante es independientemente seleccionado en cada caso del grupo consistente en poü(etüénglicol), poUmero de bajo peso molecular, éster citrato, triacetina, propüénglicol, gücerina, lactato de sorbitol, lactato de etüo, lactato de butüo, gücolato de etilo y sebacato de dibutilo; el polímero soluble en agua es independientemente seleccionado en cada caso del grupo consistente en hidroxipropü metilcelulosa, copolímero de poü(vimlpu oüdona)-(acetato de vinilo), poli(vinilpinoüdona), metilmetacrilato, pectinato de calcio, poli(etüeno-acetato de vinilo), hidroxialquüos, alquilcelulosa, alcohol poüvinilico, óxido de poüetüeno, una mezcla de gelatina y poü(vinüpüτoüdona), gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona y goma de poüsacárido; el opacante es seleccionado del gmpo consistente en dióxido de titanio y talco; la carga es seleccionada del grupo consistente en talco y almidón; el poümero formador de peücula es seleccionado del grupo consistente en hidroxipropü metücelulosa y poli(vinilpinoüdona); y el disgregante es seleccionado del grupo consistente en crospovidona, bentonita, celulosa microcristalina, almidón, carboximetücelulosa, alginato, gücolato sódico de almidón y goma.
26. El dispositivo osmótico de la reivindicación 25 caracterizado porque: el opacante es seleccionado del grupo consistente en dióxido de titanio y talco, y la carga es seleccionada del grupo consistente en talco y almidón.
27. El dispositivo osmótico de la reivindicación 24 caracterizado porque: el osmoagente está presente en un rango de 45 - 155 mg; el düuyente está presente en un rango de 0 - 100 mg; el aglutinante está presente en un rango de 20 - 60 mg; el éster de celulosa está presente en un rango de 20 - 50 mg; el polímero forrnador de peücula en el recubrimiento soluble en agua y que contiene un antagonista Hl, está presente en un rango de 20 - 40 mg; el disgregante en el recubrimiento soluble en agua y que contiene un antagonista Hl, está presente en un rango de 100 - 200 mg.
28. Un método de tratamiento de una infección viral y de reducción de la congestión respiratoria asociada caracterizado porque comprende la administración de un dispositivo de liberación dual de droga de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, u ll.
29. Un método de tratamiento de una infección viral y de reducción de la congestión respiratoria asociada caracterizado porque comprende la administración de un dispositivo osmótico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-21.
30. Un método de tratamiento de una infección viral y de reducción de la congestión respiratoria asociada caracterizado porque comprende la administración de un dispositivo osmótico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-25, o 27.
31. Una cápsula de überación dual caracterizada porque comprende: una primera composición que consiste esencialmente de una pluralidad de granulos que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir y al menos un excipiente farmacéutico; y una segunda composición diferente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor Hl de histamina; donde la primera composición provee una liberación controlada o sostenida de oseltamivir y la segunda composición provee una überación rápida de un antagonista del receptor Hl de histamina.
32. La cápsula de la reivindicación 31 caracterizada porque la primera composición es una granulación y la segunda composición es un polvo, granulación o una o más tabletas.
33. La cápsula de la reivindicación 32 caracterizada porque el antagonista Hl es seleccionado del gmpo consistente en acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol, prometazina y terfenadina.
34. Un método de tratamiento de una infección viral y la reducción de la congestión respiratoria asociada caracterizado porque comprende la administración de una cápsula de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31-33.
35. Un método de tratamiento de una infección viral y de reducción de la congestión respiratoria asociada que comprende la administración de un dispositivo de überación dual de droga caracterizado porque comprende: una cantidad terapéuticamente efectiva de oseltamivir; y una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista Hl .
36. El método de la reivindicación 35 caracterizado porque el antagonista Hl es seleccionado del grupo consistente en acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol, prometazina y terfenadina.
37. El método de la reivindicación 35 caracterizado porque el dispositivo de überación de droga es administrado una o dos veces por día; provee una überación controlada, sostenida, retrasada o extendida de oseltamivir; y provee una liberación inmediata y/o rápida de un antagonista Hl .
38. El método de la reivindicación 37 caracterizado porque la liberación inicial de oseltamivir y/o de antagonista Hl es retrasada por un período de tiempo después de la administración.
39. El método de la reivindicación 35 caracterizado porque el dispositivo de liberación de droga es administrado dos o más veces por día
40. Un dispositivo de liberación dual de droga caracterizado porque comprende: una primera composición que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor antiviral de neura inidasa y al menos un excipiente farmacéutico; y una segunda composición diferente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor Hl de histamina; donde la primera composición provee una überación controlada, extendida y/o sostenida del inhibidor antiviral de neuraminidasa y la segunda composición provee una liberación rápida y/o inmediata de un antagonista del receptor Hl de histamina.
41. El dispositivo de la reivindicación 40 caracterizado porque el dispositivo es seleccionado del grupo consistente en cápsulas que contienen granulos de überación inmediata y de überación sostenida, cápsulas que contienen granulos de liberación sostenida y una o más tabletas de überación inmediata, cápsulas que contienen polvo y granulos de überación sostenida, tabletas de überación extendida con recubrimiento en peücula o multicapa.
42. El dispositivo de la reivindicación 41 caracterizado porque al menos 75% del antagonista Hl es überado dentro de alrededor de los 120 minutos y al menos alrededor de 70% del inhibidor antiviral de neuraminidasa es überado dentro de alrededor de las 24 horas después de la exposición del dispositivo a un ambiente acuoso.
43. El dispositivo de la reivindicación 41 caracterizado porque la primera composición que comprende droga además comprende al menos un modificador de la velocidad de liberación.
44. El dispositivo de la reivindicación 41 caracterizado porque la segunda composición que comprende droga además comprende al menos un excipiente farmacéutico.
45. El dispositivo de la reivindicación 41 caracterizado porque la primera y segunda composiciones que comprenden drogas están dispuestas en capas una respecto de la otra.
46. El dispositivo de la reivindicación 41 caracterizado porque la segunda composición que comprende droga rodea la primera composición que comprende droga
47. El dispositivo de la reivindicación 45 o 46 caracterizado porque la primera composición que comprende droga está en contacto con la segunda composición que comprende droga.
48. El dispositivo de la reivindicación 45 o 46 caracterizado porque la primera composición que comprende droga está separada de la segunda composición que comprende droga.
49. El dispositivo de la reivindicación 45 o 46 caracterizado porque la primera composición que comprende droga está incluida en un núcleo y la segunda composición que comprende droga está incluida en un recubrimiento, de uno o más recubrimientos que están rodeando al núcleo.
50. El dispositivo de la reivindicación 40 caracterizado porque la primera composición que comprende droga es una granulación, la segunda composición que comprende droga es un polvo, granulación o tableta y el dispositivo es una cápsula.
51. Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor antiviral de neuraminidasa y al menos un agente osmótico u osmopoUmero, donde el núcleo provee una überación controlada del inhibidor antiviral de neurarranidasa; una membrana semipermeable que rodea al núcleo y posee un pasaje que la atraviesa; y un recubrimiento que contiene droga que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista Hl y que rodea la membrana semipermeable, donde el recubrimiento extemo provee una überación rápida de un antagonista Hl.
52. El dispositivo osmótico de la reivindicación 51 caracterizado porque el dispositivo osmótico además comprende un recubrimiento inerte soluble en agua entre la membrana semipermeable y el recubrimiento que contiene droga.
53. El dispositivo osmótico de la reivindicación 52 caracterizado porque el recubrimiento que es soluble en agua y que contiene droga es pulverizado sobre el recubrimiento inerte soluble en agua.
54. El dispositivo osmótico de la reivindicación 51 caracterizado porque el dispositivo osmótico además comprende uno o más de un recubrimiento rodeando al núcleo.
55. El dispositivo osmótico de la reivindicación 54 caracterizado porque uno o más de los recubrimientos son seleccionados del grupo consistente en un recubrimiento inerte soluble en agua, un recubrimiento inerte erosionable en agua, un recubrimiento de überación inmediata, un recubrimiento de liberación rápida y un recubrimiento de überación retrasada
56. El dispositivo osmótico de la reivindicación 51 caracterizado porque el inhibidor antiviral de neurarninidasa es liberado de manera controlada o sostenida durante un período de alrededor de 20-24 horas después de la exposición a un ambiente acuoso y el antiWstamínico Hl es liberado durante un período de alrededor de 15-120 minutos después de la exposición a un ambiente acuoso.
57. El dispositivo osmótico de la reivindicación 56 caracterizado porque 70-100% del inhibidor antiviral de neuraminidasa es liberado dentro de las 23 horas después de la exposición a un ambiente acuoso.
58. El dispositivo osmótico de la reivindicación 51 caracterizado porque el antagonista Hl es seleccionado del grupo consistente en acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol, prometazina y terfenadina
59. El dispositivo osmótico de la reivindicación 58 caracterizado porque cuando el dispositivo se expone a un ambiente acuoso provee un perfil de disolución del inhibidor antiviral de neurarninidasa aproximadamente como se detaUa a continuación:
Figure imgf000040_0001
60. El dispositivo osmótico de la reivindicación 59 caracterizado porque cuando el dispositivo se expone a un ambiente acuoso provee un perfil de disolución del antagonista Hl aproximadamente como se detalla a continuación:
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
61. Un dispositivo osmótico caracterizado porque comprende:
(e) un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de inhibidor antiviral de neiuaminidasa que es überada a una velocidad controlada durante un período de al menos alrededor de 18-24 horas;
(f) una membrana semipermeable que rodea al núcleo y posee un pasaje que la atraviesa;
(g) un recubrimiento inerte soluble en agua que rodea la membrana semipermeable y bloquea el pasaje; y
(h) un recubrimiento que es soluble en agua y contiene un antagonista Hl y que rodea al recubrimiento inerte soluble en agua, que übera todo el antagonista Hl a una velocidad rápida durante un período de menos de alrededor de 120 minutos.
62. El dispositivo osmótico de la reivindicación 61 caracterizado porque alrededor de 75-150 mg del inhibidor antiviral de neurarninidasa y ahededor de 2,5-180 mg de antagonista Hl están presentes.
63. El dispositivo osmótico de la reivindicación 61 caracterizado porque: el núcleo además comprende un osmoagente, un düuyente y un aglutinante; la membrana semipermeable comprende un éster de celulosa y un plastificante; el recubrimiento inerte soluble en agua comprende un polímero soluble en agua, un opacante y una carga; y el recubrimiento que es soluble en agua y que contiene un antagonista Hl además comprende un polímero formador de peUcula y un disgregante.
64. El dispositivo osmótico de la reivindicación 63 caracterizado porque: el osmoagente es seleccionado del grupo consistente en cloruro de sodio, sal, manitol, ácido, azúcar, base, sal de calcio, sal de sodio y lactosa; el düuyente es seleccionado del grupo consistente en celulosa microcristalina, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa, almidón, sorbitol, fosfato monoácido de calcio y carbonato de calcio; el aglutinante es seleccionado del grupo consistente en poü(vinUpüτoüdona), povidona, carboximetücelulosa, ácido algínico, poü(etiléngücol), goma guar, poüsacárido, bentonita, azúcar, poloxámero, colágeno, búmina, gelatina, poü(propüéngücol) y óxido de poüetüeno; el éster de celulosa es seleccionado del grupo consistente en acetato de celulosa, acilato de celulosa, éster de ácido graso de celulosa, acetato ftalato de celulosa; el plastificante es independientemente seleccionado en cada caso del grupo consistente en poü(etiléngücol), poUmero de bajo peso molecular, éster citrato, triacetina, propiléngücol, gücerina, lactato de sorbitol, lactato de etüo, lactato de butüo, gücolato de etilo y sebacato de dibutilo; el polímero soluble en agua es independientemente seleccionado en cada caso del grupo consistente en hidroxipropü metücelulosa, copolímero de poli(vinilpinoüdona)-(acetato de vinilo), poh(vinilpinoüdona), metümetacrüato, pectinato de calcio, poli(etüeno- acetato de vinüo), hidroxialquilos, alquücelulosa, alcohol polivinilico, óxido de poüetileno, una mezcla de gelatina y poü(vinüpüτolidona), gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona y goma de poüsacárido; el opacante es seleccionado del gmpo consistente en dióxido de titanio y talco; la carga es seleccionada del grupo consistente en talco y almidón; el polímero formador de peUcula es seleccionado del gmpo consistente en hidroxipropü metücelulosa y poü(vinilpüτoüdona); y el disgregante es seleccionado del grupo consistente en crospovidona, bentonita, celulosa microcristalina, almidón, carboximetilcelulosa, alginato, glicolato sódico de almidón y goma
65. El dispositivo osmótico de la reivindicación 64 caracterizado porque: el opacante es seleccionado del gmpo consistente en dióxido de titanio y talco, y la carga es seleccionada del grupo consistente en talco y almidón.
66. El dispositivo osmótico de la reivindicación 63 caracterizado porque: el osmoagente está presente en un rango de 45 - 155 mg; el diluyente está presente en un rango de 0 - 100 mg; el aglutinante está presente en un rango de 20 - 60 mg; el éster de celulosa está presente en un rango de 20 - 50 mg; el polímero formador de peUcula en el recubrimiento soluble en agua y que contiene un antagonista Hl, está presente en un rango de 20 - 40 mg; el disgregante en el recubrimiento soluble en agua y que contiene un antagonista Hl, está presente en un rango de 100 - 200 mg.
67. Una cápsula de überación dual caracterizada porque comprende: una primera composición que consiste esencialmente de una pluraüdad de granulos que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor antiviral de neuraminidasa y al menos un excipiente farmacéutico; y una segunda composición diferente que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor Hl de histamina; donde la primera composición provee una liberación controlada o sostenida del inhibidor antiviral de neuraminidasa y la segunda composición provee una überación rápida de un antagonista del receptor Hl de mstamina
68. La cápsula de la reivindicación 67 caracterizada porque la primera composición es una granulación y la segunda composición es un polvo, granulación o una o más tabletas.
69. La cápsula de la reivindicación 68 caracterizada porque el antagonista Hl es seleccionado del grupo consistente en acrivastina, astemizol, azelastina, cetirizina, ebastina, epinastina, fexofenadina, loratadina, mizolastina, norastemizol, prometazina y terfenadina.
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