COMBINACIÓN DE DROGAS PARA LA DISFUNCIÓN MOTORA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
INVENTORES Juan A. Vergez, Alan B. Lanier, Ethel C. Feleder, Glenn A. Meyer, Marcelo A. Ricci y Joaquina Faour
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece a un método, y su forma de dosificación, para el tratamiento de disfunción motora asociada con la enfermedad de Parkinson, con un tratamiento de droga contra la enfermedad de Parkinson, y/o con la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson. Más particularmente pertenece a la administración oral combinada de un antagonista del receptor NMDA y un agente neuroactivo para el tratamiento de la disfunción motora.
ANTECEDENTESDELAINVENCIÓN
Los antidepresivos son ampliamente conocidos para tratar la depresión en sus diferentes estados. El uso de antidepresivos en el tratamiento de la depresión asociada con la enfermedad de Parkinson, con la enfermedad de Alzheimer y con varios tipos de demencia es ampliamente conocido. Muchos pacientes han recibido un antidepresivo mientras que también recibían una terapia de droga contra la enfermedad de Parkinson, anti-Alzheimer o anti-demencia. Muchas publicaciones científicas y patentes mencionan específicamente el uso de citalopram en el tratamiento de la depresión asociada con estos desórdenes. Sin embargo, el citalopram, generalmente, no es conocido para el uso en el tratamiento de temblores asociados con estos desórdenes.
El citalopram, un antidepresivo selectivo (SSRI, inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina) del receptor 5HT1, se encuentra comercialmente disponible en una tableta de liberación inmediata o en forma de solución bajo las marcas comerciales CELEXA™ y LEXAPRO™ (enantiomero de s-citalopram). El citalopram ha sido utilizado, con interrumpido éxito, en combinación con otras drogas para el tratamiento de la depresión en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Heinonen y col. (Drug Safety, (July 1998), 19(1), 11-22) revelan la administración combinada de citalopram con selegilina (también conocida como deprenil). Ellos revelan la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (SSRI), tales como el citalopram a pacientes con Parkinson que se encuentran en tratamiento con selegilina. Rihmer y col. (International J. Psychiatry in Clin. Prac,
(June 2000), 4(2), 123-125) revelan los resultados de un estudio que evalúa la administración combinada de selegilina y citalopram para el tratamiento de la depresión en pacientes con enfermedad de Parkinson. Linasazoro (Parkinsonism & Related Disorders, (APR 2002), 6(2), 11-113) revela los resultados de un caso donde el agregado de citalopram al régimen de droga contra la enfermedad de Parkinson en un solo paciente empeoró sus síntomas motores.
Dell'Agnello y col. (Clin. Neuropharmacol, (JUL-AUG 2001), 24(4), 221- 227) revelan los resultados de un estudio que evalúa el efecto de los SSRI sobre los síntomas extrapiramidales asociados con la enfermedad de Parkinson. Reportaron que los SSRI no empeoraban significantemente los síntomas extrapiramidales y que podían mejorar la depresión en pacientes con enfermedad de Parkinson. Otros reportes sugieren que el uso concomitante de antidepresivos SSRI con terapias de droga contra la enfermedad de Parkinson empeora la disfunción motora
Korsgaard y col. (Clin. Neuropharmcol, (1986) 9(1), 52-7) informan que el citalopram no tiene efecto significativo en el tratamiento de la disquinesia tardía o parkinsonismo.
Rampello y col. (Clin. Neuropharmacol., (JAN-FEB 2002), 25(1), 21-24) informan que cuando el citalopram está combinado con levodopa induce una mejora en el resultado motor, en particular en los ítems 23 y 31 de la Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) tanto en pacientes con o sin depresión con enfermedad de Parkinson.
Los dispositivos osmóticos y otros dispositivos de liberación sostenida/extendida que contienen citalopram son conocidos en el arte. Tales dispositivos han sido revelados, por ejemplo, por Kuhrts, en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2002/0098239, la cual revela un dispositivo de liberación sostenida y sugiere el citalopram como droga apropiada para utilizar en el dispositivo. Masters, en la Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2002/0106410, revela un dispositivo de liberación controlada y sugiere el citalopram como droga apropiada para utilizar en el dispositivo. Elema y col., en la Publicación de Solicitud de Patente estadounidense Nro. 2002/0160050, revelan una forma de dosificación de liberación modificada que contiene un granulado por fusión y reivindica el citalopram como droga utilizada en el dispositivo. Chopra y col., en la Publicación de Solicitud de Patente estadounidense Nro. 2003/0003151, revelan una forma de dosificación de liberación controlada que contiene un núcleo comprimido y reivindica el citalopram como droga utilizada en el dispositivo.
BIOVAIL® se encuentra desarrollando una forma de dosificación de liberación controlada que contiene citalopram para el tratamiento de la depresión; sin embargo, este producto no incluye amantadina.
La buspirona, un agonista 5-HT1A, es un agente ansiolítico reconocido. La buspirona se activa primariamente en los caminos dopaminérgicos. Posee las propiedades de los agonistas y antagonistas dopaminérgicos. La buspirona se encuentra comercialmente disponible bajo la marca comercial BUSPAR™ en una forma de tableta de liberación rápida.
Se han evaluado los efectos de la buspirona en los desórdenes motores asociados con la enfermedad de Parkinson o la terapia con levodopa; sin embargo, los resultados han sido mixtos y contradictorios. Bonifati y col. (Clin. Neuropharmacol., (1994 Feb), 17(1), 73-82) reportaron resultados mixtos en el tratamiento de la disquinesia inducida por levodopa con la administración de buspirona. Ross (Med. Hypotheses, (1987 Mar), 22(3), 321-8) sugiere que el tratamiento con buspirona de los desórdenes de movimiento debe continuar en evaluación. Hammerstad y col. (Clin. Neuropharmacol., (1986), 9(6), 556-560) reportaron que la buspirona es ineficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Ludwig y col. (Clin. Neuropharmacol., (1986), 9(4), 373-8) reportaron que en niveles terapéuticos normales (ansiolíticos), la buspirona no era diferente al placebo en términos de su efecto sobre la disquinesia. No se ha revelado el uso combinado de un NMDA-RA y un agente ansiolítico, como la buspirona, en el tratamiento de los desórdenes motores.
La trazodona es indicada para el tratamiento de la depresión y se clasifica como un ansiolítico/antidepresivo triazolopiridino, agente psicotrópico o un inhibidor antagonista de la recaptación de serotonina (SARI). La trazodona se describe en las Patentes Estadounidenses Nro. 4.215.104 y Nro. 4.258.027. Se encuentra comercialmente disponible en la forma de liberación inmediata bajo las marcas comerciales DESYREL™, BENEFICAT™, BIMARAN™, DEPRAX™, DESIREL™, MANEGAN™, MOLIPAXIN™, PRAGMAREL™, SIDERIL™, TAXAGON™, THOMBRAN™, TRAZALON™, TRAZOLAN™, TRAZONIL™ y TRITTICO™. El uso combinado de trazodona con selegilina en el tratamiento de la depresión asociada con la enfermedad de Parkinson ha sido sugerido. Ritter y col. (Aun. Clin. Psychatry, (1997) Mar, 9(1), 7-13) reportaron que ocurrieron interacciones adversas de la droga luego de la administración de trazodona y selegilina en pacientes con Parkinson. De acuerdo con Williams (Prim. Care, (1989 Jun), 16(2), 451-74), la trazodona tiene una ocurrencia reducida de efectos anticolinérgicos, comparado con
otras drogas, en los pacientes con Parkinson, pero a su vez es muy sedante. El-Awar y col. (Can. J. Neurol. Sc , (1987 Nov), 14(4), 629-31) reportaron que los antidepresivos tales como la trazodona mejoraban en los pacientes la disquinesia tardía y la disquinesia inducida por levodopa. Sansón y col. (Riv. Neurol., (1986 Nov- Dic), 56(6), 358-64) reportaron que la trazodona reducía significativamente los temblores en grupos de pacientes que sufrían diferentes tipos de temblores. Mastrosimone (J. Med. (1980), 11(5-6), 377-83) reportó los resultados de usar combinaciones de drogas diferentes en el tratamiento de pacientes con resistencia a la levodopa en la enfermedad de Parkinson. La venlafaxina (VFX) es un antidepresivo reconocido con mecanismo de acción dual. La venlafaxina es un inhibidor de recaptación noradrenérgico- serotonérgico. Su perfil de actividad farmacológica está relacionado con la dosis. En su nivel más bajo de dosis efectiva, la venlafaxina afecta primariamente la recaptación de serotonina. Sus efectos noradrenérgicos aparecen en concentraciones más altas; en dosis de 300 mg/día o superiores el sistema dopaminérgico también se activa. La venlafaxina se encuentra comercialmente disponible en forma de liberación inmediata y extendida bajo la marca comercial EFFEXOR™. Se indica para el tratamiento de la depresión, depresión con síntomas asociados de ansiedad, y desorden de ansiedad generalizado. Las Patentes Estadounidenses Nro. 6.441.048, Nro. 6.342.533, y Nro.
6.197.828 otorgadas a Jerussi y col. revelan y reivindican las composiciones farmacéuticas que contienen derivados de (+)-VFX o (-)-VFX y métodos para utilizar los mismos para el tratamiento de los desórdenes de las funciones cerebrales tales como la enfermedad de Parkinson. La patente de Jerussi y col. define el término "método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson" como "el alivio de los síntomas de la enfermedad de Parkinson los cuales incluyen, pero no se limitan a, incrementar lentamente la habilidad en los movimientos intencionales, temblores, bradiquinesia, rigidez, y disturbios en la postura en humanos". También definen el término "un método de tratamiento de los desórdenes de las funciones cerebrales" como "el alivio de los estados de la enfermedad asociados con los desórdenes de las funciones cerebrales que involucran deficiencias intelectuales las cuales incluyen, pero no se limitan a, demencia senil, demencia del tipo Alzheimer, pérdida de memoria, síndrome de amnesia o amnésico, disturbios de conciencia, coma, pérdida de atención, desórdenes del habla, enfermedad de Parkinson, síndrome de Lennox, autismo, síndrome hiperquinético y esquizofrenia. También dentro del significado de
desórdenes de las funciones cerebrales se encuentran los desórdenes causados por enfermedades cerebrovasculares que incluyen, pero no se limitan a, infarto cerebral, hemorragia cerebral, arteriosclerosis cerebral, trombosis venosa cerebral, heridas en la cabeza y similares y donde los síntomas incluyen disturbios de conciencia, demencia senil, coma, pérdida de atención, desórdenes del habla y similares."
La Patente Estadounidense Nro. 5.530.013 otorgada a Husbands y col. revela y reivindica el uso de venlafaxina para inducir una mejora del conocimiento, en el caso de pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. La patente de Husbands y col. revela que "debe entenderse también que la presente invención intenta incluir todos los métodos y razones para inducir una mejora del conocimiento en un mamífero al administrarle a éste una cantidad efectiva de venlafaxina o sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables. A la luz de la presente invención, se entiende por inducir una mejora del conocimiento que abarca todas las administraciones, regímenes o tratamientos profilácticos, terapéuticos, inhibidores de progresión, remediantes, de mantenimiento, curativos u otros de o con venlafaxina o sus análogos o sales que alcancen los efectos deseados en la mejora del conocimiento en un mamífero."
El uso de venlafaxina para el tratamiento de la depresión asociada con la enfermedad de Parkinson es también conocido (ver Allain y col. en British Medical Journal, (13 Mayo 2000), 320/7245, 1287-1288; Schurer-Maly en Therapiewoche, (2001) 17/6 186-189; Poewe y col. en Journal of Neurology, Supplement, (2001) 248/3 (12-21); Okun y col. en Neurology, (26 Feb 2002) 58/4 SUPPL. 1 (S63-S70); Cunningham enJ. Clin. Psych., ( 99 Sep), 55 Suppl A, 90-7).
Los dispositivos osmóticos que contienen venlafaxina para el tratamiento de la depresión son conocidos en el arte. Tales dispositivos han sido revelados, por ejemplo, por Faour y col. (Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2001/0048943 y la Publicación Internacional PCT Nro. WO 01/51041). Las Patentes Estadounidenses Nro. 6.274.171, Nro. 6.403.120, y Nro. 6.419.958 otorgadas a Sherman y col. revelan una formulación de liberación extendida de venlafaxina clorhidrato que comprende una cápsula que contiene esferoides de venlafaxina clorhidrato, celulosa microcristalina, y, opcionalmente, hidroxipropilmetilcelulosa, donde los esferoides están cubiertos por una película.
La Patente Estadounidense Nro. 6.284.276 otorgada a Rudnic y col. revela un sistema osmótico farmacéutico de liberación que comprende una pared semipermeable que mantiene su integridad durante la liberación farmacéutica y que posee un pasaje en la misma, y una composición dentro de la pared semipermeable donde la
composición comprende un agente farmacéutico de solubilidad limitada, un agente no hinchable que mejora la solubilidad del agente farmacéutico, y un agente osmótico no hinchable. Esta patente menciona la amantadina como droga apropiada para utilizar en el dispositivo osmótico. Ananth y col. (Int. Pharmacopsychiatry (1974), 9(4), 218-29) sugieren la administración combinada de amantadina y un antidepresivo para el tratamiento de la depresión resistente a tratamiento.
Greenberg y col. (Am. J. Psychiatry (1985), 142(2), 273-4) informaron sobre un caso de un paciente con Parkinson tratado por depresión severa con una combinación de amantadina y fenelzina. Los síntomas depresivos del pacientes disminuyeron.
Rogoz y col. (Neuropharmacology, (2002 Jun), 42(8), 1024-30) reportaron sobre la administración sinergística combinada de un antidepresivo, como la venlafaxina, y un antagonista no competitivo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA-RA), como la amantadina, para el tratamiento de la depresión. No hay sugerencias con relación a si la combinación de amantadina y venlafaxina es apropiada para el tratamiento de los desórdenes motores asociados con el Parkinson o con la administración de levodopa.
La administración de amantadina es conocida para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y algunos tipos de demencia. La amantadina se encuentra comercialmente disponible en los Estados Unidos en una forma de tableta de liberación inmediata y en forma de jarabe bajo la marca comercial SYMMETREL™ de Endo Pharmaceutical Co. Como se menciona en Physician's Desk Reference 56tn Ed. 2002, la depresión, entre otros desórdenes del ánimo, es una conocida reacción adversa a la terapia con amantadina. Aún más, la amantadina se encuentra sujeta a interacciones no deseadas con muchas otras drogas.
Lucetti y col. (Neurol. Sel, (2002 Sep.), 23 Suppl 2, S83-4) revelan los resultados de un estudio abierto sobre el uso de amantadina para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, una enfermedad caracterizada por cambios en la corea, cognitivos y de comportamiento. Ellos reportaron que la amantadina, un antagonista no competitivo del receptor NMDA, mostró un efecto antidisquinésico en las disquinesias inducidas por levodopa, las cuales son conocidas por tener analogías patogénicas estrictas con las hiperquinesias coreicas. Ellos evaluaron la eficacia antidisquinésica de la amantadina y sus efectos sobre los síntomas cognitivos y de comportamiento. Ocho pacientes con enfermedad de Huntington recibieron
amantadina en forma oral y abierta (100 mg tres veces por día) por un período de un año. Se reportó una reducción significativa de las disquinesias ( p<0.01). No se observaron cambios en las evaluaciones neuropsicológicas y psiquiátricas luego de 6 y 12 meses de terapia. La budipina (BY-701; l-Tert-butil-4, 4-difenilpiperidina) es un NMDA-RA actualmente comercializado por LUNDBECK A/S en Alemania bajo la marca registrada PARKISAN™. Se encuentra disponible como sal de clorhidrato. El producto se encuentra disponible en forma de tableta que se administran alrededor tres veces por día. Se ha informado que su coadministración con levodopa incrementa los niveles de dopamina en el cerebro. La budipina es una droga antiparkinsoniana no dopaminérgica potente con efectos farmacológicos que no son comparables a aquellos de las drogas convencionales utilizadas en la farmacoterapia de la Enfermedad de Parkinson. La budipina, en forma experimental, incrementó los contenidos de noradrenalina, dopamina, serotonina e histamina en el cerebro. Como se muestra en estudios in vivo e in vitro con budipina no fue alterada la afinidad de los receptores de dopamina, serotonina, noradrenalina, ácido gama aminobutirico (GABA), y endorfina, pero la afinidad a los receptores NMDA y sigma aumentó. Los efectos antagonistas a N-metil-4-fenyl- 1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) y l-Metil-4-fenilpiridinina (MPP+) también han sido demostrados. La budipina también mostró efectos neuroprotectores como así también efectos sintomáticos antiparkinsonianos. En dos estudios randomizados, doble ciego, multicentro, controlado con placebo, se observaron efectos terapéuticos relevantes, en pacientes con Parkinson no tratados previamente, también llamados "de-novo" y en pacientes en los estadios tardíos de la enfermedad. La budipina reduce significativamente la aquinesia, la rigidez y los temblores. Los efectos óptimos de la budipina se pueden ver luego de 4 a 6 semanas de comenzado el tratamiento con esta droga. Se ha informado que la budipina se puede agregar a todas las terapias antiparkinsonianas disponibles. En un estudio abierto, prospectivo, de larga duración con 2532 pacientes con Enfermedad de Parkinson (Studio BY701/01A) se confirmaron los perfiles de seguridad y tolerancia favorables de la budipina (J. Neurol. (2000 Apr); 247 Suppl 2:1119-24). Se reportó la administración combinada de budipina y amantadina a un paciente con Parkinson. A la fecha, no existen referencias que sugieran la coadministración de budipina con un agente antidepresivo o ansiolítico.
No se han preparado formas de dosificación de liberación controlada o sostenida que contengan budipina. Sin embargo, han sido sugeridas. La Patente
Estadounidense Nro. 6.638.528 otorgada a Kanios revela una formulación transdermal de liberación sostenida. Kanios sugiere la inclusión de budipina en la formulación. La Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2003/180332 revela una forma de dosificación inyectable para la liberación sostenida de un agente activo por un período de 12 a 24 horas. Se sugiere el uso de bupidina en esa formulación. La Patente Estadounidense Nro. 6.562.363 otorgada a Mantelle y col. revela una formulación tópica bioadhesiva para la administración de un agente activo a través de la membrana mucosa. Se sugiere el uso de bupidina en esta formulación. Williams y col. (Patente Estadounidense Nro. 6.638.981) revelan una formulación de una emulsión de aceite en agua para la administración tópica de un antidepresivo, un NMDA-RA, para el tratamiento del dolor neuropático. Se sugiere el uso de bupidina en esta formulación. La Patente Estadounidense Nro. 6.024.976 otorgada a Miranda y col. revela una formulación transdermal de liberación sostenida que puede incluir budipina. La Publicación Internacional PCT Nro. WO 03/011255 otorgada a Dudhara y col. revela una forma de dosificación de retención gástrica de liberación controlada. Se sugiere el uso de bupidina en esta formulación.
La Patente Estadounidense Nro. 6.479.553 otorgada a McCarthy sugiere el uso de un NMDA-RA, tales como amantadina, MK-801 o memantina, entre otros, como antidepresivo. Las formas de dosificación de liberación controlada, sostenida o extendida que contienen amantadina son también conocidas. La Publicación Internacional PCT Nro. WO 9106291 otorgada a Ando y col. revela una formulación de liberación sostenida que contiene amantadina. Las Patentes Estadounidenses Nro. 6.217.905, Nro. 5.221.536 y Nro. 5.190.763 otorgadas a Ayer y col. de Alza Corporation revelan formulaciones de dispositivos osmóticos que contienen una droga anti Parkinson como la amantadina. La Patente Estadounidense Nro. 6.491.949 otorgada a Faour y col. revela una formulación de dispositivo osmótico, y la amantadina se encuentra listada como apropiada para utilizar en ese dispositivo osmótico. La Patente '763 además revela la administración combinada de dos drogas diferentes anti Parkinson en un único dispositivo osmótico. Ni el citalopram ni ningún otro agente neuroactivo aquí reivindicado son sugeridos o revelados como drogas apropiadas para utilizar en la forma de dosificación combinada.
La Publicación de la Solicitud de Patente Estadounidense Nro. 2002/0035105 otorgada a Caruso revela un método de tratamiento del dolor neuropático con la administración de un antidepresivo y un antagonista al receptor NMDA. El
citalopram se encuentra listado como antidepresivo apropiado, y la amantadina se encuentra listada como un antagonista al receptor NMDA apropiada. Las drogas pueden ser administradas separadamente o en la misma forma de dosificación. Las drogas pueden ser administradas concurrente o secuencialmente. No hay ejemplificación o mención específica de una forma de dosificación que contiene citalopram y amantadina.
Uno de los temas principales que afecta el tratamiento farmacológico de la enfermedad de Parkinson es decidir cuando iniciar la terapia con levodopa. La administración temprana ha demostrado conferir beneficios clínicos superiores, aunque es conocido que el tratamiento a largo plazo con levodopa está asociado con efectos colaterales motores no deseados. Consecuentemente, muchos médicos prefieren retrasar la implementación de L-dopa como terapia inicial. También la L- dopa induce disquinesia como efecto colateral.
De esta manera, el arte previo no revela o sugiere el uso combinado de un antagonista al receptor NMDA y un agente antidepresivo o ansiolítico para el tratamiento de los desórdenes motores, particularmente aquellos asociados con la enfermedad de Parkinson.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Se revela un método de tratamiento de uno o más síntomas motores observados en pacientes que sufren la enfermedad de Parkinson. El método de la invención provee efectos neuroprotectores, disminuye el tiempo "off", aumenta el tiempo "on", mejora la respuesta motora en pacientes con fluctuaciones motoras causadas por L-dopa, y/o mejora los puntajes de las actividades diarias en pacientes que responden a L-dopa en forma estable. En particular, la presente invención provee un método de tratamiento de la disquinesia inducida por L-dopa, por ejemplo como ocurre en los pacientes con Parkinson. El método emplea una combinación de un antagonista del receptor NMDA y un compuesto neuroactivo, ya sea un agente antidepresivo o un agente antiansiedad (ansiolítico). En particular se revela el uso de la combinación de amantadina con citalopram, venlafaxina, buspirona o trazodona, para el tratamiento de los desórdenes motores en pacientes. El método no está asociado necesariamente con la administración de una forma de dosificación oral particular; sin embargo se revela aquí una forma de dosificación de liberación controlada, sostenida y extendida como por ejemplo dispositivo osmótico, cápsula y matriz de tableta. En una realización, el dispositivo osmótico contiene un núcleo que
comprende un antagonista del receptor NMDA y un recubrimiento que lo rodea que comprende un compuesto neuroactivo (agente) de manera que las drogas se liberan con diferentes perfiles de liberación. En una realización alternativa, el dispositivo osmótico libera ambas drogas de manera controlada de tal forma que las drogas se liberan con el mismo o diferente perfil de liberación.
Los inventores han descubierto que un antagonista del receptor NMDA (NMDA-RA), como amantadina, trabaja en cooperación con un compuesto neuroactivo, ya sea un antidepresivo o agente ansiolítico, para reducir la ocurrencia, reducir la frecuencia, reducir la severidad o sustancialmente eliminar los síntomas motores no deseados asociados con los desórdenes y enfermedades aquí mencionadas.
La presente invención provee un método para mejorar el estado clínico de los pacientes que sufren síntomas relacionados con los movimientos motores asociados con uno o más desórdenes diferentes. El método de la invención comprende los pasos de: administrar en forma oral una cantidad de NMDA-RA a un sujeto que sufre uno o más síntomas motores asociados con la enfermedad de Parkinson, tratamiento de droga contra la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; y administrar en forma oral una cantidad de agente neuroactivo a un sujeto; donde las drogas se administran por un período de tiempo suficiente para reducir la ocurrencia, frecuencia o severidad de uno o más síntomas motores o eliminar sustancialmente la ocurrencia de uno o más síntomas motores no deseados.
Otro aspecto de la invención incluye una forma de dosificación combinada que comprende un NMDA-RA, como amantadina, y un antidepresivo, como citalopram o venlafaxina, cada uno de los cuales está presente independientemente en su forma de sal o libre de sal. La invención también incluye una forma de dosificación que provee una liberación inmediata y/o rápida de un antidepresivo en combinación con una liberación controlada/sostenida/extendida de NMDA-RA. Una realización alternativa de la invención provee una liberación controlada de cada droga desde la misma forma de dosificación.
Otro aspecto de la invención incluye una forma de dosificación combinada que comprende un NMDA-RA, como amantadina, y un agente ansiolítico, como buspirona o trazodona, cada unos de los cuales está presente independientemente en su forma de sal o libre de sal. La invención también incluye una forma de dosificación que provee una liberación inmediata y/o rápida de un agente ansiolítico
en combinación con una liberación controlada/sostenida/extendida de NMDA-RA. Una realización alternativa de la invención provee una liberación controlada de cada droga desde la misma forma de dosificación.
La composición puede estar incluida en cualquier forma de dosificación sólida (preferentemente oral) que incluye, por ejemplo, formas de dosificación unitarias, encapsuladas, recubiertas, no recubiertas, bicapa o multicapa. Estas pueden ser un parche, trocisco, gragea, adhesivo, tableta, cápsula, capleta, dispositivo osmótico, polvo, caramelo, producto alimenticio, esferoides, implante, granulo, esferas, pasta, pastillas, pildora, pellet, cápsula de gelatina, supositorio o grupo de partículas. En una forma de dosificación con capas, las capas se acomodan concéntricamente, excéntricamente o de manera apilada como se revela en la Publicación Internacional PCT Nro. PCT/CR02/00006. Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde: 1) las drogas se encuentran en composiciones separadas en la misma forma de dosificación; 2) las drogas se encuentran en la misma composición en la misma forma de dosificación; 3) ambas drogas se liberan de manera controlada; 4) el NMDA-RA se libera de manera controlada y el agente neuroactivo se libera de manera rápida; 5) la liberación inicial de amantadina está retrasada con relación a la liberación inicial de citalopram; 6) menos del 20% de NMDA-RA se libera dentro de las 3 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto; 7) menos del 42 % de NMDA-RA se libera dentro de las 6 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto; 8) menos del 64 % de NMDA- RA se libera dentro de las 10 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto; 9) menos del 85 % de NMDA-RA se libera dentro de las 15 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto; 10) al menos el 75 % de NMDA-RA se libera dentro de las 20 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto; 11) al menos el 75 % del agente neuroactivo se libera dentro de las 3 horas después de la administración de la forma de dosificación a un sujeto; 12) el NMDA-RA es amantadina, y el agente neuroactivo es un antidepresivo como citalopram o venlafaxina; 13) el NMDA-RA es amantadina y el agente neuroactivo es un agente ansiolítico como buspirona o trazodona.
Los antidepresivos apropiados son seleccionados del grupo que consiste de Inhibidores Selectivos de Recaptación de Serotonina (SSRI) como fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, y escitalopram, e Inhibidores de la
Recaptación de Serotonina y Norepinefrina (SNRI) como venlafaxina, milnacipran, y duloxetina.
Los antagonistas no competitivos del receptor N-Metil-D-Aspartato están representados por amantadina y memantina y agentes nuevos como budipina e ifenprodil.
Los agentes ansiolíticos apropiados son seleccionados del grupo consistente de los clasificados como similares a las benzodiazepinas, como lorazepam o oxazepam, y de los clasificados como no similares a las benzodiazepinas, como buspirona y trazodona. Otras realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde el
NMDA-RA está combinado con cualquier antidepresivo SSRI o SNRI, específicamente: 1) amantadina y citalopram, o 2) amantadina y venlafaxina. Otras realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas donde el NMDA-RA y el agente ansiolítico están combinados de la siguiente maneras: 1) amantadina y buspirona, o 2) amantadina y trazodona.
Los niveles terapéuticos para cada droga dependerán de la combinación específica de droga utilizada. Los niveles terapéuticos blanco de amantadina se encuentran dentro del rango de 100 ng a 1000 ng por mi de plasma. Los niveles terapéuticos blanco de citalopram se encuentran dentro del rango de 20 ng a 200 ng por mi de plasma. Los niveles terapéuticos blanco de buspirona se encuentran dentro del rango de 1 ng a 20 ng por mi de plasma. Los niveles terapéuticos blanco de venlafaxina se encuentran dentro del rango de 20 ng a 200 ng por mi de plasma.
Otras características, ventajas y realizaciones de la invención serán evidentes para aquellos con conocimientos en el arte con la descripción que sigue y los ejemplos que la acompañan.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Los siguiente dibujos son parte de la presente especificación y están incluidas para demostrar más ampliamente ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor entendida por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detalla de las realizaciones específicas aquí presentadas.
La FIG. 1 muestra un perfil de disolución in vitro de amantadina para el dispositivo osmótico en tabletas del Ejemplo 2.
La FIG. 2 muestra un cuadro con los puntajes que obtuvieron los pacientes 1 a 4 y A-D en la subescala III del UPDRS hasta la visita 7.
La FIG. 3 muestra un cuadro con los puntajes que obtuvieron los pacientes 1 a 4 y A-D en la subescala IV del UPDRS hasta la visita 7.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La amantadina se encuentra comercialmente disponible en forma de sal o libre de sal en compañías como Northeast General Pharmaceutical Factory (Shenyang,
China). Cuando se lo utiliza aquí, el término amantadina (o la abreviatura AMN) se refiere a todas las formas de sales de la misma como así también a la forma libre de sal. De acuerdo con la invención se puede utilizar AMN de cualquier tamaño de partícula apropiado. La memantina (MEM) se encuentra comercialmente disponible como EBIXA
(H. Lundeck A/S, Dinamarca), AXURA® (Merz Pharmaceuticals GmbH, Alemania) y AKATINOL (Merz Pharmaceuticals GmbH, Alemania y Phoenix, Argentina, bajo licencia).
El citalopram se encuentra comercialmente disponible en su forma de sal o libre de sal en compañías como Sekhsaria Chemicals Prívate Ltd. (Maharashtra, India). Cuando se los utiliza aquí, el término citalopram (o la abreviatura CIT) se refiere a todas las formas de sales de la misma como así también a la forma libre de sal. De acuerdo con la invención se puede utilizar CIT de cualquier tamaño de partícula apropiado. La venlafaxina se encuentra comercialmente disponible en su forma de sal o libre de sal en compañías como Medichem S.A. (Girona, España) y Uquifa México S.A. DE C.V. (Morelos, México). Cuando se lo utiliza aquí, el término venlafaxina (o la abreviatura VFX) se refiere a todas las formas de sales de la misma como así también a la forma libre de sal. De acuerdo con la invención se puede utilizar VFX de cualquier tamaño de partícula apropiado.
La buspirona se encuentra comercialmente disponible en su forma de sal o libre de sal en compañías como Southwest Synthetic Pharmaceutical General Factory (Chongqing City, República Popular de China). Cuando se lo utiliza aquí, el término buspirona (o la abreviatura BUS) se refiere a todas las formas de sales de la misma como así también a la forma libre de sal. De acuerdo con la invención se puede utilizar BUS de cualquier tamaño de partícula apropiado.
La trazodona se encuentra comercialmente disponible en su forma de sal o libre de sal en compañías como Vera Laboratories Ltd., Andra Pradesh, India. Cuando se lo utiliza aquí, el término trazodona (o la abreviatura TRA) se refiere a todas las
formas de sales de la misma como así también a la forma libre de sal. De acuerdo con la invención se puede utilizar TRA de cualquier tamaño de partícula apropiado.
Estos compuestos se encuentran en base libre, ácido libre, racémico, ópticamente puro, formas de sales diastereomérica y/o farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están consideradas dentro del alcance de la presente invención.
Se entiende por "liberación inmediata" que la liberación de un agente activo comienza dentro de los pocos segundos hasta no más de 15 minutos luego de la administración o exposición al ambiente de uso.
Se entiende por "liberación rápida" la liberación de un agente activo a un medio ambiente por un período de 1 a 59 minutos o por un período de hasta 3 horas una vez que la liberación comenzó y la liberación puede comenzar dentro de los pocos minutos (0,1 a 30) luego de su administración o hasta la finalización de un período de retraso (30 minutos hasta 8, 10 ó 12 horas o más) luego de su administración.
Se entiende por "liberación controlada" la liberación de un agente activo a un medio ambiente por un período de alrededor de tres horas hasta las 12 horas, 16 horas, 18 horas, 20 horas, un día o más de un día. Como se lo utiliza aquí, el término "liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación que provee la liberación de una droga por un período extendido de tiempo. La droga se libera generalmente según una manera predeterminada por un período extendido de tiempo. Realizaciones ejemplificativas específicas incluyen aquellas donde una cantidad sustancialmente constante de droga se libera por un período extendido de tiempo, o la droga se libera lentamente por un período extendido de tiempo y mantiene con éxito niveles sustancialmente constantes de droga en la sangre o en el tejido blanco por aproximandamente un período determinado de tiempo. Se entiende por "liberación sostenida" la liberación controlada de un agente activo que mantiene un nivel constante de droga en la sangre o en el tejido blanco.
Se entiende por "liberación extendida" la liberación controlada de un agente activo desde una forma de dosificación a un medio ambiente que permite al menos una reducción al doble en la frecuencia de dosificación comparado con la droga que se presenta en una forma de dosificación convencional (por ejemplo: una solución o una forma de dosificación sólida convencional de liberación rápida).
Se entiende por "liberación retrasada" la liberación de un agente activo a un medio ambiente que muestra un retraso inicial en la liberación de la droga luego de su administración, en otras palabras, la liberación del agente activo comienza en cualquier momento menos inmediatamente luego de su administración. El período de
retraso es generalmente de alrededor de 5 minutos a 12 horas, o 30 minutos a 10 horas, o 30 minutos a 8 horas, o 30 minutos a 6 horas
Se entiende por "perfil de liberación" el perfil provisto indicando la cantidad de un agente activo liberado a un medio ambiente en función del tiempo. Se entiende por "perfil de liberación de orden cero" un perfil de liberación provisto por la liberación constante de una cantidad por unidad de tiempo de un agente activo a un medio ambiente. Se entiende por "perfil de liberación de pseudo orden cero" un perfil de liberación que se aproxima a un perfil de liberación de orden cero. Se entiende por "perfil de liberación de primer orden" un perfil de liberación provisto por la liberación de un porcentaje constante por unidad de tiempo de una carga inicial de agente activo a un medio ambiente. Se entiende por "perfil de liberación de pseudo primer orden" un perfil de liberación que se aproxima a un perfil de liberación de primer orden. Las sales farmacéuticamente aceptables de las drogas aquí mencionadas están incluidas dentro del alcance de la invención. Como se lo utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos revelados donde el compuesto terapéutico se modifica al hacer sales acidas o base de los mismos. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas orgánicas o minerales del agente activo. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales, por ejemplo de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellos derivados de los ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en las ciencias farmacéuticas. Listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Alfonso R. Gennaro, ed.; Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990); Remington: the Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (Lippincott, Williams & Wilkins, 1995); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed. (Arthur H. Kibbe, ed.; Amer. Pharmaceutical Assoc., 1999); the Pharmaceutical Codex: Principies and Practice of Pharmaceutics
12th Ed. (Walter Lund ed.; Pharmaceutical Press, London, 1994); The United States Pharmacopeia: The National Formulary (United States Pharmacopeial Convention); y Goodman and Gilman's: the Pharmacological Basis of Therapeutics (Louis S. Goodman and Lee E. Limbird, eds.; McGraw Hill, 1992), cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se utiliza aquí para designar aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son apropiados para ser utilizados en los tejidos de los seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación conmensurable en una relación riesgo/beneficio razonable.
Como se lo utiliza aquí, el término "síntoma motor" o "disfunción motora" se refiere a los desórdenes motores que ocurren en pacientes que sufren enfermedad de
Parkinson. Estos desórdenes pueden ocasionarse debido a la etiología de la enfermedad de Parkinson, a la administración de droga contra la enfermedad de Parkinson, y/o a demencia asociada con la enfermedad de Parkinson. Los desórdenes motores pueden incluir aquinesia, bradiquinesia y disquinesia como así también otros desórdenes motores quinéticos observados en pacientes que sufren enfermedad de Parkinson.
Como se lo utiliza aquí, el término "liberación controlada" se refiere a una forma de dosificación que provee la liberación de una droga por un período de tiempo extendido. La droga generalmente es liberada aproximadamente de acuerdo con una manera predeterminada por un período de tiempo extendido. Ejemplos de realizaciones específicas incluyen aquellos donde una cantidad sustancialmente constante de droga se libera por un período de tiempo extendido, o la droga se libera lentamente por un período de tiempo extendido y exitosamente mantiene niveles sustancialmente constantes de droga en la sangre o en el tejido blanco por aproximadamente un período predeterminado de tiempo.
La Figura 1 muestra un perfil de disolución in vitro de AMN para el dispositivo osmótico en tabletas descripto en el Ejemplo 2. El perfil de liberación del dispositivo osmótico de la invención variará de aquel mostrado en la Figura 1 según los materiales utilizados para formar el núcleo y la membrana semipermeable que recubre el núcleo. Por ejemplo, el perfil de liberación puede ser influenciado por el material utilizado para formar la membrana semipermeable que recubre el núcleo, por el material utilizado para formar cualquier recubrimiento sobre la membrana
semipermeable, por los excipientes presentes en el núcleo, o por la presencia o ausencia de un osmoagente en el núcleo.
Dependiendo de la combinación particular de ingredientes utilizados para preparar la forma de dosificación de la invención, se puede lograr una liberación inmediata y/o rápida del antidepresivo o agente ansiolítico.
El perfil de liberación de AMN para la formulación del Ejemplo 2 se describe generalmente como sigue y se muestra en la FIG. 1:
En ensayos de disolución estándar, los valores mencionados anteriormente pueden varias dependiendo de las condiciones empleadas. Aún más, los valores pueden tener una desviación estándar absoluta (STD) de ±10%, ±5% o ±3% en cada punto de tiempo dado. Por ejemplo, las cantidades liberadas a las dos horas podrían ser 25±5% (máximo) y 5±5% (mínimo). Asimismo, cada valor de la tabla anterior debería ser considerado que incluya un desvío estándar como se describe aquí.
Una forma de dosificación de liberación controlada pueda liberar droga de acuerdo con perfiles de liberación diferentes, por ejemplo, perfiles de liberación de orden cero, de pseudo cero orden, de primer orden, pseudo primer orden, sigmoidal o pulsados. Un perfil de liberación particular para la liberación controlada de droga puede ser seleccionado para un paciente de acuerdo con la respuesta clínica del paciente a la forma de dosificación por la cual se administró la droga. Por ejemplo, si un paciente no responde bien a un perfil de liberación de amantadina de primer orden, se puede evaluar en el paciente una forma de dosificación con un perfil de liberación sigmoidal, de orden cero u otro. La liberación de cada droga en una forma de dosificación puede optimizarse según el síntoma y el paciente que se trate. Por ejemplo, en un paciente puede ser mejor una forma de dosificación de liberación controlada dual, donde el NMDA-RA y el agente neuroactivo se liberan ambos de manera controlada; mientras que en otro paciente puede ser mejor una forma de dosificación combinada de liberación
controlada/rápida, donde el NMDA-RA se libera de manera controlada y el agente neuroactivo se libera de manera rápida.
Las tabletas de la invención proveerán generalmente cantidades cínicamente efectivas de NMDA-RA por un período de no menos de 3 horas y no más de 30 horas, no menos de 6 horas y no más de 24 horas, no menos de 12 horas y no más de 24 horas, o no más de 24 horas.
La composición de liberación controlada generalmente comienza a liberar NMDA-RA dentro de alrededor de 0-1 horas ó 0-3 horas después de la administración o dentro de las 4 horas después de la administración. El término "agente neuroactivo" se utiliza para referirse a un compuesto que ejerce su actividad farmacológica en el cerebro de un sujeto. Un agente neuroactivo está ejemplificado por un agente antidepresivo o un agente ansiolítico.
Cuando el agente antidepresivo o ansiolítico se presenta en una forma de liberación rápida, puede ser una composición de disolución inmediata que se disuelve en la cavidad bucal, estómago, yeyuno o duodeno. La composición de liberación rápida libera todo el antidepresivo o ansiolítico dentro de las 3 horas después de su administración.
La forma de dosificación oral también puede proveer un período de retraso en la liberación de NMDA-RA u otra droga de manera tal que, por ejemplo, el antidepresivo se libera en el estómago, yeyuno, íleon o duodeno, mientras que el NMDA-RA se libera en las porciones distales del tracto gastrointestinal, en la boca del estómago, de un sujeto al cual se administró la forma de dosificación. Se puede proveer un período de retraso mayor de manera que al menos una de los drogas se libera en el intestino delgado y/o colon después del período de retraso. La composición de liberación inmediata liberará todo el agente neuroactivo dentro de las 3 horas después de la administración a un sujeto (o exposición a un ambiente acuoso) y al menos el 65% del agente neuroactivo dentro de los 60 minutos después de la administración (o exposición a un ambiente acuoso).
La composición de liberación rápida y/o inmediata es una composición soluble y/o erosionable en agua que comprende generalmente un material inerte y no tóxico que es al menos parcialmente, y en general sustancialmente completamente soluble y/o erosionable en un medio ambiente de uso. La composición comprende un material sintético o natural que, a través de la disolución y/o erosión selectiva provee una liberación del agente neuroactivo. La elección de materiales apropiados para la composición dependerá de a cantidad deseada de droga liberada por la composición.
Ejemplos de materiales se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 4.576.604 otorgada a Guittard y col. y Nro. 4.673.405 otorgada a Guittard y col., y Nro. 6.004.582 otorgada a Faour y col. y en el texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, 2na* Edition. (A. Lieberman. ed. 1989, Marcel Dekker, Inc.), cuyas partes relevantes se incorporan aquí como referencia. En algunas realizaciones, la composición será soluble en la saliva, jugos gástricos o fluidos acidices.
Los materiales apropiados para hacer la composición de la invención soluble o erosionable en agua son, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, gomas polisacáridas solubles en agua tales como carragenina, fucoidano, goma ghatti, tragacanto, arabinogalactano, pectina, y xantano; sales de gomas polisacáridas solubles en agua tales como alginato de sodio, tragacanto sódico, y goma gatato de sodio; hidroxialquilcelulosa soluble en agua donde el grupo alquilo es lineal o ramificado de 1 a 7 carbonos tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y hidroxipropilcelulosa; celulosas sintéticas solubles en agua formadoras de láminas tales como metilcelulosa y los derivados de celulosa hidroxialquil metilcelulosa tales como un miembro seleccionado del grupo consistente de hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, y hidroxibutil metilcelulosa; croscarmelosa sódica; otros polímeros de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica; y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otros materiales que pueden ser utilizados para este propósito incluyen poli(vinilpirrolidona), polivinilalcohol, óxido de polietileno, una mezcla de gelatina y polivinil-pirrolidona, gelatina, glucosa, sacáridos, povidona, copovidona, copolímero de poli(vinilpirrolidona)-poli(vinil acetato). La composición puede comprender otros excipientes farmacéuticos que pueden alterar o no la manera en que se comporta la composición cuando se expone a un ambiente acuoso. El artesano con conocimientos comunes en el arte reconocerá que los materiales mencionados anteriormente incluyen polímeros formadores de películas.
Otros materiales que pueden ser utilizados en la composición incluyen hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel™ de FMC Corp.), copolímero poli(etilen-vinil acetato) (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2- hidroxietilmetacrilato (HEMA), MMA, te olímeros de HEMA:MMA:MA sintetizados en presencia de N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamina)-azobenzeno, azopolímeros, y pectinato de calcio.
En algunas realizaciones, la composición de liberación rápida será insoluble en el fluido de un primer ambiente de uso, como los jugos gástricos, los fluidos acídicos
o los líquidos polares, y será soluble y/o erosionable en el fluido del segundo ambiente de uso, como los jugos intestinales, sustancialmente neutral al pH o fluidos básicos, o líquidos apolares. En este caso, la forma de dosificación proveerá una liberación retrasada y rápida de la droga, es decir, una liberación rápida de la droga ocurre luego de que haya pasado un período inicial de retraso. Una amplia variedad de materiales poliméricos con conocidos por poseer estas diferentes propiedades de solubilidad y pueden ser incluidos en la composición. Estos materiales poliméricos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acetato de celulosa ftalato (CAP), acetato de celulosa trimelletato (CAT), poli(vinil acetato)ftalato (PVAP), hidroxipropil metilcelulosa ftalato (HP), copolímero de poli(metacrilato etilacrilato) (1:1) (MA-EA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:1) (MA-MMA), copolímero de poli(metacrilato metilmetacrilato) (1:2), Eudragit™ L-30-D (MA-EA, 1:1), Eudragit™ L-100-55 (MA-EA, 1:1), hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS), Coateric™ (PVAP), Aquateric™ (CAP), AQOAT™ (HPMCAS), copolímero de poli(vinilpirrolidona)-vinilo acetato, tales como el material provisto por BASF bajo su marca comercial Kollidon VA64, povidona, provista por BASF bajo su marca comercial Kollidon K 30, hidroxipropil metilcelulosa, provista por Dow bajo su marca comercial Methocel E-15, y combinaciones de los mismos. La composición también puede comprender ayudantes de disolución, modificadores de estabilidad y mej oradores de la bioabsorción.
Una realización de la invención incluye un dispositivo osmótico multicapa que comprende un núcleo, una membrana que rodea el núcleo y que tiene un pasaje en la misma, y una composición que rodea la membrana que contiene un agente neuroactivo. El núcleo comprende un NMDA-RA. La membrana puede ser permeable, impermeable, porosa o semipermeable. La membrana puede comprender uno o más pasajes y/o poros. En esta realización, la composición que contiene al agente neuroactivo es generalmente una composición de liberación inmediata y/o rápida. El dispositivo osmótico puede comprender capas adicionales interpuestas o alrededor de las capas mencionadas anteriormente. Tales dispositivos osmóticos pueden ser realizados de acuerdo con la Patente
Estadounidense Nro. 4.014.334 otorgada a Theeuwes y col., Patente Estadounidense Nro. 4.576.604 otorgada a Guittard y col., Patente Argentina Nro. 234.493, en las Patentes Estadounidenses Nro. 4.673.405 otorgada a Guittard y col., Nro. 5.558.879 otorgada a Chen y col., Nro. 4.810.502 otorgada a Ayer y col., Nro. 4.801.461 otorgada a Hamel y col., Nro. 5.681.584 otorgada a Savastano y col., Nro. 3.845.770,
Nro. 4.008.719 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4.058.122 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4.116.241 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4.160.452 otorgada a Theeuwes, Nro. 4.256.108 otorgada a Theeuwes, Patente Argentina Nro. 199.301, y otras patentes y literaturas científicas concernientes a la preparación de dispositivos osmóticos, cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia, y otras formulaciones de dispositivos osmóticos conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Otras referencias apropiadas concernientes a la preparación de dispositivos osmóticos, cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia, son la Patente Estadounidense Nro. 6.004.582 otorgada a Faour y col., Patente Estadounidense Nro. 6.352.721 otorgada a Faour, Patentes Estadounidense Nro. 6.491.949 otorgada a Faour y col., Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense Nro. US2002/0099361 otorgada a Faour, y la Solicitud Internacional PCT No. PCT/CR02/00006 otorgada a Vergez y col.
Los dispositivos osmóticos como los descriptos por Faour y col. (U.S. 6.004.582) son particularmente ventajosos para la liberación de dos drogas diferentes de un único dispositivo osmótico de tableta. Faour y col. revelan formulaciones de dispositivo osmótico que comprenden un núcleo que contiene droga de liberación controlada combinado con un recubrimiento de liberación rápida.
Formulaciones de liberación controlada que contienen la formulación farmacéutica de la invención pueden ser realizadas de acuerdo con Biorelated Polymers and Gels: Controlled Reléase and Applications in Biomedical Engineering (ed. Temo Okano; 1998); Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. Edith Mathiowitz; 1999); Future Strategies for Drug Delivery with Particulate Systems (ed. J.E. Diederichs; 1998); Controlled Reléase Series (ed. J.M. Anderson; 1987); Controlled Drug Delivery Series (Ed. S.D. Bruck; 1983); Controlled Reléase of Drugs Series (ed. M. Rosoff; 1989); Controlled Reléase Technology: Pharmaceutical Applications (ACS Symposium Series Nro. 348) (eds. P.I. Lee and W.R. Good; 1987); Extended Reléase Dosage Forms (ed. L. Krowczynski; 1987); Handbook of Pharmaceutical Controlled Reléase Technology (ed. D.L. Wise; 2000); Intelligent Materials for Controlled Reléase (ed. S.M. Dinh; 1999); Multicomponent Transport in Polymer Systems for Controlled Reléase (Polymer Science and Engineering Monograph Series) (ed. A. Polishchuk; 1997); Pharmaceutical Technology: Controlled Drug Reléase (ed. M. Rubenstein; 1987); Polymers for Controlled Drug Delivery (ed. P.J. Tarcha; 1991); Tailored Polymeric Materials for Controlled Deliverv Systems (ACS Symposium Series Nro. 709) (ed. I. McCulloch; 1998); Oral
Colon-Specific Drug Delivery (ed. D.R. Friend, 1992); y otras publicaciones conocidas por aquellos con conocimientos comunes en el arte, cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia.
La membrana semipermeable del dispositivo osmótico se encuentra formada de un material que es sustancialmente permeable al pasaje de fluido desde el medio de uso al núcleo y sustancialmente impermeable al pasaje del agente activo del núcleo. Mucho materiales que forman una pared semipermeable conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte de las ciencias farmacéuticas son apropiados para este propósito. Dichos materiales son a modo de ejemplo esteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, éteres de celulosa, éster-éter de celulosa, celulosa acilato, celulosa diacilato, celulosa triacilato, acetato de celulosa, celulosa diacetato, celulosa triacetato, acetato de celulosa propionato, acetato de celulosa butirato y etilcelulosa. El material preferido para la membrana semipermeable es acetato de celulosa comercialmente disponible por Eastman Chemical Products. La membrana semipermeable también puede contener un agente mejorador de flujo el cual incrementa el volumen de fluido en el núcleo, tales como azúcar, manitol, sucrosa, sorbitol, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polietilenglicol (peso promedio peso molecular 380-3700), propilenglicol, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa y mezclas de los mismos. Un mejorador de flujo preferido es PEG 400. La membrana semipermeable también puede contener plastificantes. Los plastificantes apropiados para la manufactura de la membrana semipermeable incluyen sebacato, dibutilsebacato, adipato, azelato, enzoato, citrato, trietilcitrato, tributilcitrato, gliceroltributirato, acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, estearato, isoebucato, esteres de ácido cítrico, dietiloxalato, monoglicérido acetilatado, aceites tales como oliva, sésamo y aceite de semilla de colza, y similares. Un plastificante preferido es triacetina. Se ha descubierto que una membrana semipermeable que comprende acetato de celulosa (CA) y poli(etilen glicol) (PEG), en particular PEG 400, funcionan bien cuando se los utiliza en combinación con otros materiales requeridos en el dispositivo osmótico en cuestión. Esta combinación particular de CA y PEG provee una membrana semipermeable que otorga al dispositivo osmótico un buen perfil de liberación controlada para el agente activo en el núcleo y retiene su integridad química y física en el medio de uso. El radio de CA:PEG generalmente se encuentra entre 50-99% por peso de CA: alrededor de 50-1% por peso de PEG, y alrededor de 95% por peso de CA: alrededor de 5% por peso de PEG. El radio puede varias para alterar la permeabilidad y en último caso del perfil de liberación del
dispositivo osmótico. Otros materiales pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de los acilatos de celulosa tales como acetato de celular, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de los mismos. Muchos polímeros apropiados incluyen aquellos revelados en la Patente Argentina Nro. 199.301, Patente Estadounidense Nro. 6.004.582 y las referencias aquí citadas, cuya entera descripción de incorpora aquí como referencia.
Materiales representativos incluyen un miembro seleccionado del grupo de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono, di y tricelulosa, aroilatos de mono, di y tricelulosa, y similares. Ejemplos de polímeros incluyen acetato de celulosa que posee un D.S. hasta 1 y un contenido de acetil de hasta 21%; acetato de celulosa que posee un contenido de acetil de 32 a 39.8%; diacetato de celulosa que posee un D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetil de 21 a 35%; triacetato de celulosa que contiene un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetil de 35 a 44.8%; y similares. Polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que posee un D.S. de 1.8 y un contenido de propionil de 39.2 a 45% y un contenido de hidroxil de 2.8 a 5.4%; acetato de celulosa butirato que posee un D.S. de 1.8, un contenido de acetil de 13 a 15% y un contenido de butiril de 34 a 39%; acetato de celulosa butirato que posee un contenido de acetil de 2 a 29%; un contenido de butiril de 17 a 53% y un contenido de hidroxil de 0.5 a 4.7%; triacilato de celulosa que posee un D.S. de 2.9 a 3 como el trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trisuccionato de celulosa, triclanoato de celulosa; diacilato de celulosa que posee un D.S. de 2.2 a 2.6 como el disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dipentato de celulosa, y similares. Polímeros semipermeables adicionales incluyen acetato dimetü acetaldehyde, acetato de celulosa etil carbamato, acetato de celulosa ftalato para uso en ambientes que poseen un pH bajo, acetato de celulosa metilcarbamato, acetato de celulosa dimetil aminoacetato, poliamidas semipermeables, poliuretanos semipermeables, polisteres sulfonatados semipermeables, polímeros semipermeables selectivamente cruzados formados por coprecipitación de un polyanion y un policato como se revela en las Patentes Estadounidenses Nro. 3.173.876, Nro. 3.276.586, Nro. 3.54.,005, Nro. 3.541.006, y Nro. 3,546,142; polímeros semipermeables como lo revelan Loeb y Sourirajan en la Patente Estadounidense Nro. 3.133.132; derivados de poliestireno poco cruzados; poli(sodio estiren sulfonato) cruzado, poli(vinilbenziltrimetil cloruro de amonio) cruzado, polímeros semipermeables que muestran una permeabilidad fluida de 10 "5 a
10 _1 (cc.mil/cm2.hr.atm) expresado como la diferencia en atmósferas de la presión hidrostática u osmótica en la pared semipermeable. Estos y otros polímeros se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 3.845.770, Nro. 3.916.899, Nro. 4.765.989 y Nro. 4.160.020; y en Handbook of Common Polymers (Scott, J. R. and Roff, W. J., eds.; 1971; CRC Press, Cleveland, Ohio).
El dispositivo osmótico de la invención comprende al menos un pasaje (poro, agujero o apertura) que comunica el exterior de la pared semipermeable con el núcleo del dispositivo. El pasaje puede ser formado de acuerdo con cualquiera de los métodos conocidos con que se forman pasajes en una membrana. Estos métodos incluyen, por ejemplo, 1) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable con una mecha o un láser; 2) incluir un material soluble en agua en la composición que forma la membrana semipermeable de manera que el poro se forme cuando el dispositivo osmótico se encuentre en el ambiente acuoso de uso; 3) perforar un orificio a través de la membrana semipermeable; 4) emplear un punzón de tabletas con un pinche para perforar un orificio a través de la lámina semipermeable; 5) formar una ruptura en la membrana durante el uso y después de la exposición del dispositivo osmótico al ambiente acuoso. El pasaje puede pasar a través de la membrana y a través de una o más de las láminas que recubren la membrana, o que se encuentren entre la membrana y el núcleo. El (los) pasaje(s) pueden tener la forma que se desee. En algunas realizaciones, el pasaje está perforado con láser y tiene la forma de un óvalo, una elipse, una ranura, una hendija, una cruz o un círculo.
Los métodos para formar pasajes en la membrana de los dispositivos osmóticos se revelan en las Patentes Estadounidenses Nro. 4.088.864 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4.016.880 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 3.916.899 otorgada a Theeuwes y col., Nro. 4.285.987 otorgada a Ayer y col., Nro. 4.783.337 otorgada a Wong y col., Nro. 5.558.879 otorgada a Chen y col., N° 4.801.461 otorgada a Hamel y col., y N° 3.845.770 otorgada a Theeuwes y col, como así también en publicaciones de literaturas científicas cuyos contenidos íntegros se incorporan aquí como referencia.
El núcleo de la tableta del dispositivo osmótico de la presente invención comprende un NMDA-RA, al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más materiales. Generalmente, las formulaciones de tabletas comprenderán alrededor de 0.1-99.9% por peso de NMDA-RA en el núcleo de la tableta no recubierta. Los rangos aceptables pueden variar según la respuesta terapéutica deseada, el tamaño de tableta, la cantidad y tipo de excipientes utilizados
en el núcleo del dispositivo, la cantidad de agente neuroactivo utilizado y el uso que se le dé al dispositivo osmótico.
Cuando la tableta de liberación controlada es un dispositivo osmótico a veces se agregan solutos osmóticamente efectivos, agentes osmóticos u osmoagentes. Estos osmoagentes pueden ayudar tanto en la suspensión como en la disolución del agente activo en el núcleo. Ejemplos de osmoagentes incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa, combinaciones de los mismos y otros materiales similares o equivalentes que son ampliamente conocidos en el arte. También se pueden agregar osmoagentes al núcleo del dispositivo osmótico para controlar la liberación del agente activo. La Patente Estadounidense Nro. 4.077.407 otorgada a Theeuwes y col., cuya entera descripción se incorpora aquí como referencia, revela osmoagentes apropiados.
El dispositivo osmótico de la invención también puede incluir una composición de desplazamiento en el núcleo. Tales dispositivos se forman con la inclusión de un material hinchable en la composición de desplazamiento. Luego de la exposición e inmersión en agua del material hinchable, la composición que se desplaza se hincha forzando, por lo tanto, a la composición que contiene droga, por ejemplo composición que contiene amantadina, a salir fuera de la forma de dosificación y a entrar en el ambiente de uso. Estos tipos de dispositivos osmóticos son muy conocidos y se revelan en muchas de las referencias aquí citadas.
Un recubrimiento, cubierta, caparazón, membrana, lámina o pared (estos términos se pueden utilizar indistintamente) que rodean el núcleo de la forma de dosificación de liberación controlada puede ser permeable, impermeable o semipermeable. El término "permeable" se utiliza para nombrar una pared que es permeable al paso del fluido y la droga. El término "impermeable" se utiliza para nombrar una pared que no permite el paso ni del fluido o la droga a menos que un pasaje o poro se forme en la pared. El término "semipermeable" se utiliza para nombrar una pared que es permeable al paso del fluido pero impermeable al paso de la droga. Una forma de dosificación de la invención puede tener cualquiera de estos tipos de paredes.
Las tabletas de la invención también puede comprender un agente absorbente, antioxidante, buffer, colorante, saborizante, endulzante, antiadherente, aglutinante,
diluyente de cápsulas y tabletas, excipiente de compresión directa, desintegrante, deslizante, lubricante, opacante y/o pulidor.
Como se lo utiliza aquí, el término "absorbente" se refiere a un agente capaz de mantener otras moléculas en su superficie por medios físicos o químicos (quimioabsorción). Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, carbón vegetal en polvo y activado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "antioxidante" se refiere a un agente que inhibe la oxidación y por lo tanto es utilizado para prevenir el deterioro de preparaciones por proceso oxidativo. Tales compuesto incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formil-sulfoxilato de sodio y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "agente buffer" se refiere a un compuesto utilizado para resistir al cambio de pH cuando hay dilución o adición de ácidos o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y deshidratado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "agente endulzante" se refiere a un compuesto utilizado para impartir sabor dulce a una preparación. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sucrosa y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "antiadherente" se refiere a agentes que previenen la adhesión de los ingredientes de la formulación a los punzones y moldes en una máquina de fabricación de tabletas durante el proceso de producción. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, glicerilbehenato, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "aglutinante" se refiere a una sustancia utilizada para causar la adhesión de las partículas de polvo en la granulación de la
tableta. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, poli(vinilpirrolidona), azúcar compresible (por ejemplo NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Cuando es necesario, los aglutinantes también pueden ser incluidos en las tabletas. Ejemplo de aglutinantes incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sales de los mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, polaxámeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colágeno, albúmina, gelatina, solventes celulósicos no acuosos, combinaciones de los mismos y similares. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilenosorbitano, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "diluyente" o "carga" se refiere a sustancias inertes empleadas como material de relleno para crear la masa de relleno deseada, las propiedades de fluidez y características de compresión en la preparación de tabletas y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol, y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "excipiente de compresión directa" se refiere a un compuesto utilizado en la compresión de las formulaciones de tableta. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, fosfato dibásico de calcio (por ejemplo Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "deslizante" se refiere a agentes empleados en las formulaciones de cápsulas y tabletas para promover la fluidez de la granulación. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte.
Como se lo utiliza aquí, el término "lubricante" designa sustancias que se emplean en las formulaciones de tabletas para reducir la fricción durante la
compresión de las tabletas. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "opacante" se refiere a un compuesto empleado para recubrir una tableta o cápsula con un recubrimiento opaco. Puede ser empleado aisladamente o en combinación con un colorante. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "agente de pulido" se refiere a un compuesto empleado para dotar a las tabletas recubiertas con un brillo atractivo. Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, cera de carnauba, cera blanca, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "desintegrante" se refiere a un compuesto empleado en formas de dosificación sólidas para promover la ruptura de la masa sólida en partículas pequeñas que son más fácilmente dispersables o disueltas. Ejemplos de desintegrantes incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, almidones como el almidón de maíz, el almidón de papa, y los almidones pre- gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas, como bentonita, celulosa microcristalina (por ej. Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa polacrilina de potasio (por ej. Amberlite), alginatos, almidón glicolato de sodio, gomas como agar, guar, algarroba, karaya, pectina, tragacanto; crospovidona y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. Como se lo utiliza aquí, el término "colorante" se refiere a un compuesto empleado para dar color a las composiciones farmacéuticas sólidas (por ejemplo, a las tabletas). Estos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, FD&C Rojo N° 3, FD&C Rojo N° 20, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Azul N° 2, D&C Verde N° 5, D&C Naranja N° 5, D&C Rojo N° 8, caramelo, óxido férrico, rojo, otros colorantes FD&C y otros colorantes naturales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, cúrcuma, paprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en el arte. La cantidad de agente colorante que se emplee puede variar según se desee.
Como se lo utiliza aquí, el término "saborizante" se refiere a un compuesto empleado para dar un sabor y, a veces, un aroma placentero, a una preparación
farmacéutica. Ejemplos de agentes saborizantes incluyen aceites saborizantes y aromáticos saborizantes sintéticos y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y otras combinaciones de los mismos. Estos también pueden incluir aceite de canela, aceite de piróla, aceites de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hoja de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceites cítricos, incluyendo limón, naranja, uva, lima y jugo de uva, y esencias de fruta, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco, etcétera. Sabores que han demostrado ser particularmente útiles incluyen los comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza y de chicle y mezclas de estos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores, incluido el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en la cantidad que deseen aquellos con conocimientos comunes en el arte. Los sabores particularmente preferidos son los de uva y cereza y los sabores de cítricos como la naranja.
Las tabletas también pueden emplear uno o más agentes activos de superficie conocidos o co-solventes que mejoran la humectación o la desintegración del núcleo o las capas de la tableta.
Los plastificantes también pueden ser incluidos las tabletas para modificar las propiedades y características de los polímeros empleados en las capas o núcleo de las tabletas. Como se lo utiliza aquí, el término "plastificante" incluye todos los compuestos capaces de plastificar o ablandar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de hacer descender la temperatura de mezcla o la temperatura de transición vitrea (temperatura de punto de ablandamiento) del polímero o aglutinante. Los plastificantes, como el PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio del polímero en el que han sido incluidos, por lo tanto bajando su temperatura de transición vitrea o temperatura de punto de ablandamiento. Los plastificantes también reducen generalmente la viscosidad de un polímero. Es posible que el plastificante dote al dispositivo osmótico de la invención con ciertas propiedades físicas ventajosas.
Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas orgánicas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes tipo éster, éteres de glicol, polipropilenglicol, polímeros en multibloque, polímeros de único bloque, polietilenglicol de bajo peso
molecular, plastificantes tipo éster citratos, triacetina, propilenglicol y glicerina. Estos plastificantes también pueden incluir etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de polietilenglicol, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo y glicolato de afilo. Todos estos plastificantes están disponibles comercialmente en proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También ha sido contemplado y está dentro del alcance de la invención que una combinación de plastificantes sea utilizada en la presente formulación. Los plastificantes de base PEG están comercialmente disponibles o pueden ser obtenidos a través de una variedad de métodos, como los expuestos en Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY), cuyo contenido íntegro se incorpora aquí como referencia.
Las tabletas de la invención también pueden incluir aceites, por ejemplo, aceites fijos, como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoteárico; y esteres de ácidos grasos, como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos acetilados de ácidos grasos. También pueden ser mezclados con alcoholes como etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol, como 2,2-dimetil-l,3- dioxolano-4-metanol; con éteres, como polietilenglicol 450, con hidrocarburos de petróleo, como aceite mineral y vaselina; con agua, o con otras mezclas de los mismos; con o sin el agregado de un surfactante farmacéuticamente apropiado, agente de suspensión o agente de emulsión.
Los jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Los jabones apropiados incluyen sales de metal alcalino, de amonio y de trietanolamina de ácidos grasos. Los detergentes apropiados incluyen detergentes catiónicos, como por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridino, y acetatos de alquilama; detergentes amónicos, como por ejemplo, sulfonatos alquílicos, arílicos y olefínicos, sulfates alquílicos, olefínicos y monoglicéricos, y sulfoccinatos; detergentes no- iónicos, como por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácido graso, y copolímeros de polioxietileno-btoc£-polioxipropileno; y detergentes anfotéricos,
como por ejemplo, sales de amonio cuaternario de β-aminopropionatos de alquilo y de 2-alquilimidazolinas; y mezclas de los mismos.
Muchos otros componentes, no mencionados arriba, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización del perfil de liberación deseado del agente activo, incluyendo, a modo de ejemplo y sin ser limitantes, glicerilmonoestearato, nylon, butirato de acetato de celulosa, d, 1-ácido poliláctico, 1,6 - hexanodiamina, dietilentriamina, almidones, derivados de almidones, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maléico), glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3 - dimetacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato.
Debe ser entendido que los compuestos empleados en el arte de una formulación farmacéutica generalmente sirven a una variedad de funciones o propósitos. Así, si un compuesto mencionado aquí es citado sólo una vez o es empleado para definir más de un término, su propósito o función no debería limitarse únicamente al propósito o la función mencionada.
Los inventores de la presente han descubierto que las formas de dosificación de la invención proveen un beneficio clínico mejorado sobre cada droga por separado. Por ejemplo, en el caso donde CIT solo provee un beneficio clínico observado en un paciente para el tratamiento de los desórdenes motores, la combinación de AMN y CIT provee un beneficio clínico aún mayor en el mismo sujeto. De la misma manera, en el caso donde AMN sola provee un beneficio clínico observado en un paciente para el tratamiento de los desórdenes motores, la combinación de AMN y CIT provee un beneficio clínico aún mayor en el mismo sujeto. En otras palabras, la administración combinada de un NMDA con un agente neuroactivo provee un beneficio clínico mejorado sobre cada agente por separado en la moderación de la gravedad de los desórdenes motores. Cuando se la administra a un paciente que se encuentra con terapia con L-dopa, el NMDA-RA, como amantadina, en forma de liberación controlada, con el agente neuroactivo, como citalopram, en forma de liberación rápida reducirá las disquinesias causadas por el tratamiento con levodopa. Consecuentemente, esta combinación permite reducir las dosis diarias de L-dopa mientras que mejora los movimientos de pinza y reduce las disquinesias asociadas con la administración de L-dopa. Más generalmente, la administración combinada de amantadina y un antidepresivo o agente ansiolítico proveerán los efectos descriptos anteriormente. La administración combinada de AMN y CIT produce una mejora en
la funcionalidad motora en los pacientes con Enfermedad de Parkinson y también mejora las fluctuaciones motoras inducidas por terapia farmacológica. La combinación disminuye específicamente tanto la incidencia de las disquinesias monofásicas como las bifásicas, los períodos "on-off" y la pérdida de eficacia de levodopa a largo plazo (fenómeno wearing-off). En relación con esto, las medidas clínicas estándar, la subescala III y IV del UPDRS, Escala de Movimiento Anómalo Involuntario (AIMS), y los períodos "on-off ' mejoran semanalmente luego de la administración de la combinación de ambas drogas. En la performance motora, la combinación mejorará la bradiquinesia, que es uno de los principales síntomas cardinales de la enfermedad.
El tratamiento de diferentes tipos de desórdenes motores, por ejemplo, aquinesia, bradiquinesia o disquinesia en un paciente puede requerir diferentes regímenes de dosificación de las drogas. Las cantidades apropiados son fácilmente determinadas de manera clínica al observar la respuesta clínica del paciente a un régimen de dosificación en particular.
Aquellos con conocimientos comunes en el arte apreciarán que las cantidades particulares de NMDA-RA y del agente neuroactivo utilizadas en la forma de dosificación variarán de acuerdo con, entre otras cosas, el rendimiento farmacocinético, farmacológico, terapéutico y/o farmacodinámico deseado en un mamífero al cual se administró.
Todas las formas de dosificación de la invención proveerán niveles plasmáticos clínicamente efectivos de NMDA-RA y del agente neuroactivo por al menos un período predeterminado de tiempo luego de la administración a un sujeto. La cantidad de cada droga presente puede ser dependiente o independiente una de la otra. En cooperación, las drogas proveen un beneficio clínico mejorado comparado con la administración de cada droga por separado.
El término "cantidad clínicamente efectiva" se refiere a la cantidad de droga suficiente para, después de un período de tiempo, proveer un beneficio clínico deseado en un sujeto al que se le administró la droga. Ya que las drogas proveen un efecto cooperativo, la cantidad clínicamente efectiva de la droga presente en una forma de dosificación puede ser menor o igual a la cantidad terapéuticamente conocida para esa droga para tratar una indicación particular. En otras palabras, las cantidades terapéuticamente o subterapéuticamente efectivas de una o ambas drogas pueden están incluidas en la forma de dosificación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de agente activo que es suficiente
para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada, o, en otras palabras, la cantidad suficiente para producir una respuesta biológica apreciable cuando se lo administra a un paciente. El término "cantidad subterapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de agente activo que es menor que la cantidad terapéuticamente efectiva pero aún es suficiente para producir la respuesta terapéutica requerida o deseada cuando se lo administra a un paciente, debido por ejemplo, al efecto cooperativo entre las drogas.
Debe aclararse que existe una diferencia entre efecto terapéutico y efecto clínico. Un efecto terapéutico se refiere a un efecto beneficioso para reducir la ocurrencia, reducir la frecuencia, reducir la severidad o sustancialmente eliminar los síntomas motores no deseados asociados con los efectos del parkinsonismo y la disquinesia inducida por levodopa a los cuales se hace referencia aquí. Un efecto clínico puede incluir un efecto terapéutico y también puede incluir otros efectos tales como ocurrencia reducida y/o severidad de la toxicidad, y tolerabilidad mejorada de las drogas. Se espera que la combinación de drogas reduzca la ocurrencia y/o severidad de la bradiquinesia de manera superior que un NMDA-RA solo o un agente neuroactivo solo.
La forma de dosificación oral de la invención puede asumir cualquier figura o forma conocida en el arte de las ciencias farmacéuticas. El dispositivo de la invención puede ser una pildora, esfera, tableta, barra, plato, paraboloide de revolución, elipsoide de revolución o similares. La forma de dosificación también puede incluir marcas, cortes, huecos, letras y/o números en su superficie para propósitos de decoración, identificación, y/o otros propósitos.
Una composición comprende un agente neuroactivo que puede ser aplicado sobre otra capa por comprensión o rocío. El recubrimiento por rocío es más fino y liviano que el recubrimiento por compresión, y el dispositivo osmótico que incluye el rocío como recubrimiento es, por lo tanto, más pequeño que un dispositivo similar con recubrimiento por compresión. Aún más, el uso de un recubrimiento con droga por rocío soluble y/o erosionable en agua permite la carga de mayores cantidades de droga que las utilizadas en un recubrimiento con droga por compresión soluble y/o erosionable en agua. Un dispositivo osmótico de menor tamaño generalmente resulta en una confianza incrementada en el paciente a tomar el dispositivo osmótico y por lo tanto es ventajoso.
Las formas de dosificación sólidas de la invención pueden ser recubiertas con un recubrimiento final, como se lo hace generalmente en el arte, para proveer el brillo,
color, gusto y otras características estéticas deseadas. Materiales apropiados para preparar la capa final son muy conocidos en el arte y se encuentran en las revelaciones de muchas de las referencias aquí citadas e incorporadas como referencia.
El tratamiento de los síntomas motores no deseados se realiza al administrar un NDMA-RA en combinación con un agente neuroactivo de manera tal que cada droga está presente en una cantidad suficiente para producir su respectivo efecto clínico deseado. El peso radio de NMDA-RA al agente neuroactivo va desde 1.5 a
120.
La cantidad total de droga presente en cada forma de dosificación estará limitada por la forma física de la forma de dosificación como así también por la cantidad total de excipientes requeridos en la forma de dosificación para proveer el efecto clínico/terapéutico deseado. Las dosis diarias de AMN, Ifenprodil, CIT, MEM, BUS, y TRA se encuentran en el rango de 100-600 mg, 5-40 mg, 20-60 mg, 5-40 mg, 10-60 mg y 150-600 mg respectivamente. Las dosis de las drogas están indicadas como base librer, ácido libre o sales.
Se encuentra en realización un estudio conforme a un diseño de estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, con 2 fases de tratamiento: una fase de "lead-in" de 3 semanas de duración, abierto, con titulación de amantadina; seguida por una fase "add-on" de 6 semanas de duración con el agregado de citalopram; realizado en pacientes con Enfermedad de Parkinson que sufren bradiquinesia y fluctuaciones motoras severas, disquinesias inducidas por el tratamiento con L-Dopa, como se describe en el Método B del Ejemplo 9. La subescala III de la Escala Unificada de Enfermedad de Parkinson (UPDRS III), la Escala de Movimiento Anómalo Involuntario (AIMS), los ítems 23 y 31 de la subescala III de la Escala Unificada de Enfermedad de Parkinson (UPDRS III 23 y UPDRS III 31 respectivamente) se utilizan para evaluar una mejoría en la performance motora mientras que la subescala IV de la Escala Unificada de Enfermedad de Parkinson (UPDRS IV) y la Escala de Movimiento Anómalo Involuntario (AIMS) se utilizan para evaluar las fluctuaciones motoras. Los primeros 4 pacientes tratados con la combinación de Amantadina y Citalopram (pacientes 1-4), y los primeros 4 pacientes control tratados con amantadina y placebo (pacientes A-D) muestran los siguientes resultados durante las 6 primeras semanas de tratamiento (7 visitas).
El curso longitudinal de la Enfermedad de Parkinson en los pacientes 1, 2, y 4, seguido por los puntajes del UPDRS III evaluados en las primeras 4 visitas muestra
una mejora en la performance motora en las primeras tres semanas de tratamiento con amantadina solamente. El curso longitudinal de la Enfermedad de Parkinson en los pacientes 1, 2 y 4, seguido por los puntajes del UPDRS III evaluados en las visitas 5,
6 y 7 muestra una mejora superior en la performance motora que aquella obtenida con amantadina solamente. En otras palabras, la combinación de AMN y CIT muestra un efecto superior con el tratamiento combinado (Fig., 2, UPDRS III, pacientes 1, 2 y 4) sobre el control. Los pacientes tratados con placebo no muestran efecto superior con el tratamiento combinado (Fig. 2, UPDRS III, pacientes A, B, C, y D).
El curso longitudinal de la Enfermedad de Parkinson en el paciente 3 seguido por los puntajes del UPDRS III hasta la visita 7 muestra que no hay mejoría en la performance motora con el tratamiento combinado (Fig. 2, UPDRS III, paciente 3).
El curso de la severidad y las características de las disquinesias inducidas por L-dopa evaluadas en los pacientes 1, 2, y 4, seguida por los puntajes del UPDRS IV en las primeras cuatro visitas, muestra una mejora en las fluctuaciones motoras durante las 3 primeras semanas de tratamiento con amantadina solamente. El curso de la severidad y las características de las disquinesias inducidas por L-dopa evaluadas en los pacientes 1, 2, y 4, seguido por los puntajes del UPDRS IV en las visitas 5, 6, y
7 muestra una mejora superior en las fluctuaciones motoras con la combinación de drogas que aquella obtenida con amantadina solamente. (Fig. 3, UPDRS IV, pacientes 1, 2 y 4). El curso de la severidad y las características de las disquinesias inducidas por levodopa evaluadas en el paciente 3 seguido por el puntaje del UPDRS IV hasta la visita 7 no muestra mejora en las fluctuaciones motoras con el tratamiento combinado (Fig. 3, UPDRS IV, paciente 3).
Los puntajes del AIMS obtenidos en los pacientes tratados muestran una tendencia a un beneficio clínico superior luego del tratamiento con amantadina y citalopram comparado con los pacientes tratados con amantadina y placebo. De esta manera, surge que el tratamiento combinado es efectivo en la reducción de las disquinesias en los pacientes con Parkinson.
El método de administración oral de un NMDA-RA, como AMN y un agente neuroactivo, como CIT, a un sujeto que sufre de síntomas motores no deseados asociados con uno o más desórdenes, tales como Enfermedad de Parkison, reduce la ocurrencia, frecuencia o severidad de uno o más síntomas de movimiento motor o sustancialmente elimina la ocurrencia de uno o más síntomas de movimiento motor.
El método de la invención provee la administración oral de una o dos veces por día de una forma de dosificación oral a un sujeto que sufre de síntomas de
movimiento motor no deseados asociados con la Enfermedad de Parkinson o demencia. La forma de dosificación comprende una cantidad terapéuticamente efectiva o subterapéuticamente efectiva de un NMDA-RA, una cantidad terapéuticamente efectiva o subterapéuticamente efectiva de un agente neuroactivo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, donde, cuando la forma de dosificación es administrada a un sujeto, el NMDA-RA se libera de acuerdo con un perfil de liberación rápida, controlada o sostenida, el agente neuroactivo se libera de acuerdo con un perfil de liberación rápida, controlada o sostenida, y la liberación de uno o ambos (de NMDA-RA y de agente neuroactivo) es opcionalmente retrasada por un período de tiempo, donde la ocurrencia, la frecuencia o severidad de uno o más de los síntomas de movimiento motor es reducido o sustancialmente eliminado.
La invención también provee el uso de una combinación de una cantidad de NMDA-RA y una cantidad de agente neuroactivo para la manufactura de un medicamento oral para el tratamiento o mejora del estado clínico de un paciente que sufre de síntomas de movimiento motor no deseados asociados con uno o más desórdenes, tales como la Enfermedad de Parkinson o la demencia. El medicamento puede ser manufacturado de acuerdo con los métodos aquí descriptos. El medicamento puede ser utilizado en la práctica del método de tratamiento aquí descripto. Los siguientes ejemplos no deben ser considerados exhaustivos, sino meramente ilustrativos de algunas de las muchas realizaciones contempladas en la presente invención. Los métodos aquí descriptos pueden ser seguidos para la preparación de dispositivos osmóticos, tabletas y cápsulas de acuerdo con la invención.
EJEMPLO 1
Dispositivo osmótico multicapa que contiene amantadina
El siguiente método general se utilizó para preparar dispositivos osmóticos que pueden luego ser recubiertos con una composición que contiene citalopram de acuerdo con la invención. El método descripto arriba se utilizó para preparar tabletas que contienen la siguiente formulación:
NÚCLEO
Amantadina clorhidrato 300,0 mg
Osmoagente 0,10-40,00 mg
Diluyente 0,1-20,00 mg
Aglutinante 1,00-10,00 mg
Plastificante 0,10-6,00 mg
Deslizante 0,1-1,00 mg
Lubricante 0,10-3,00 mg
RECUBRIMIENTO A (membrana semipermeable) Ester de celulosa 9,50-88,50 mg
Plastificante 0,5-1,50 mg
RECUBRIMIENTO B OPCIONAL (lámina inerte soluble en agua) Polímero soluble en agua 1,00-15,00 mg
Opacante 1,00-20,00 mg
Antiadherente 1,00-25 mg
Colorante 0,1-1,00 mg
Los rangos son proporcionales a las dosis de 150 y 600 mg.
Primero se prepara el núcleo de la composición al mezclar la amantadina clorhidrato, un osmoagente, un diluyente y un aglutinante en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación se inicia con el agregado gradual en la mezcladora de la solución de granulación que contiene un plastificante y agua purificada para producir una mezcla húmeda. Después, la mezcla húmeda se granula y se seca en un lecho fluido para remover el agua. Luego, los granulos secos se tamizan en una malla USP para reducir el tamaño. Después, los granulos tamizados son mezclados con un deslizante y un lubricante. La mezcla final se comprime para obtener los núcleos.
Una primera composición que cubre los núcleos se preparará de la siguiente manera: éster de celulosa y un plastificante se agregan a una solución de solventes y se mezclan para formar una solución polimérica. Esta solución se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para formar los núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. Al menos un orificio se perfora a través del recubrimiento para proveer núcleos osmóticos perforados.
Una segunda composición opcional que cubre los núcleos osmóticos perforados se prepara de la siguiente manera: se mezcla un polímero soluble en agua, un opacante, un antiadherente y un colorante con un solvente. Esta mezcla polimérica se rocía sobre los núcleos osmóticos perforados para obtener tabletas recubiertas por un film.
El osmoagente, diluyente, aglutinante, plastificante, deslizante, lubricante, éster de celulosa, polímero soluble en agua (desintegrante), opacante, y polímero para formar film utilizados en la presente formulación son seleccionados de los respectivos grupos de ingrediente establecidos anteriormente.
EJEMPLO 2 Dispositivo osmótico que contiene AMN en el núcleo y CIT en el recubrimiento que lo rodea
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar tableta multicapa de dispositivos osmóticos que contienen amantadina clorhidrato (150, 300 y 600 mg) en el núcleo osmótico y citalopram HBr (5, 10 y 20 mg) en el recubrimiento externo que contiene droga. Las tabletas de dispositivos osmóticos preparadas de acuerdo con el método revelado en el Ejemplo 1 están recubiertas con una composición que contiene citalopram y con un recubrimiento de terminación que contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Los rangos son proporcionales a las dosis de de 5 y 20 mg. La composición del recubrimiento C que se utiliza para recubrir las tabletas osmóticas del Ejemplo 1 se prepara de la siguiente manera: citalopram bromhidrato, un polímero de película soluble en agua, un desintegrante y un plastificante se agregan al agua purificada para obtener la suspensión de recubrimiento. Esta suspensión se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para obtener tabletas recubiertas con droga. Un recubrimiento de terminación, recubrimiento D, que comprende Opadry en agua purificada se aplica sobre las tabletas recubiertas por película para obtener las tabletas de dispositivos osmóticos multicapa.
El osmoagente, diluyente, aglutinante, plastificante, deslizante, lubricante, éster de celulosa, polímero soluble en agua (desintegrante), opacante, y polímero para formar film utilizados en la presente formulación son seleccionados de los respectivos grupos de ingrediente establecidos anteriormente.
EJEMPLO 3 Dispositivo osmótico que contiene AMN y CIT en el núcleo
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar un dispositivo osmótico en tabletas que contienen amantadina (150, 300 y 600 mg) y citalopram (5, 10 y 20 mg) juntas en el núcleo del dispositivo osmótico. El dispositivo osmótico en tabletas contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Primero se prepara el núcleo de la composición al mezclar durante 5 minutos amantadina HC1, citalopram HBr, cloruro de sodio, celulosa microcristalina, HPMC 2208, óxido de polietileno (MW 600.000) y povidona en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación se inicia al agregar gradualmente a la mezcladora una solución de granulación que contiene polietilenglicol 400 y agua purificada mezclando continuamente hasta obtener una mezcla húmeda. Después, la mezcla húmeda se granula y seca a 45-55°C durante 30 minutos en un lecho fluido para remover el agua. Luego, los granulos secos se tamizan en una malla de 30 USP para reducir el tamaño. Después los granulos tamizados se mezclan con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, previamente tamizados en una malla de 60, en una mezcladora en V durante 5 minutos. Esta mezcla final se comprime para obtener los núcleos.
Una primera composición para recubrir los núcleos se prepara de la siguiente manera: se agregan acetato de celulosa y polietilenglicol 400 a la acetona y agua purificada y se mezclan para formar una solución polimérica. Esta solución polimérica se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para formar núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. Se perfora un orificio de 0.5 a través del recubrimiento para proveer los núcleos perforados.
Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada se aplica sobre las tabletas para obtener el dispositivo osmótico en tabletas multicapa.
EJEMPLO 4 Dispositivo osmótico que contiene AMN en el núcleo y BUS en el recubrimiento que lo rodea
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar un dispositivo osmótico en tabletas multicapa que contiene amantadina HC1 (150, 300 y 600 mg) en el núcleo osmótico y buspirona HC1 (5, 7,5 y 15 mg) en el recubrimiento externo que contiene droga. El dispositivo osmótico en tabletas contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Primero se prepara el núcleo de la composición al mezclar durante 5 minutos amantadina HC1, manitol, celulosa microcristalina y copolividona en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación se inicia al agregar a la mezcladora la solución de granulación que contiene polietilenglicol 400 y agua purificada mezclando continuamente para producir una mezcla húmeda. Después, la mezcla húmeda se granula y se seca a 40-50°C durante 20 minutos en un lecho fluido para remover el agua. Luego los granulos secos se tamizan a través de una malla de 30 USP para reducir el tamaño. Después, los granulos tamizados se mezclan con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, previamente tamizados en una malla de 60, en una mezcladora en V durante 5 minutos. La mezcla final se comprime para proveer los núcleos.
Una primera composición para recubrir los núcleos se prepara de la siguiente manera: se agregan acetato de celulosa y polietilenglicol 400 a la acetona y se mezclan para obtener una solución polimérica. Esta solución se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para formar los núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. Se perfora un orificio de 0.5 mm a través del recubrimiento para proveer los núcleos perforados.
Una segunda composición para recubrir los núcleos perforados se prepara de la siguiente manera: se agrega buspirona HC1, HPMC 2910, crospovidona y polietilenglicol 400 al agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Esta suspensión se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para obtener tabletas recubiertas con una carga de droga.
Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada se aplica sobre las tabletas recubiertas por un film para obtener el dispositivo osmótico en tabletas multicapa.
EJEMPLO 5 Dispositivo osmótico que contiene AMN y BUS en el núcleo
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar un dispositivo osmótico en tabletas que contienen amantadina (150, 300 y 600 mg) y buspirona (5, 7,5 y 15 mg) juntas en el núcleo del dispositivo osmótico. El dispositivo osmótico en tabletas contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Primero se prepara el núcleo de la composición al mezclar durante 5 minutos amantadina HC1, buspirona HC1, cloruro de sodio, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación se inicia al agregar gradualmente a la mezcladora una solución de granulación que contiene polietilenglicol 400 y agua purificada mezclando continuamente hasta obtener una mezcla húmeda. Después, la mezcla húmeda se granula y seca a 45-55°C durante 30 minutos en un lecho fluido para remover el agua. Luego, los granulos secos se tamizan en una malla de 30 USP para reducir el tamaño. Después, los granulos tamizados se mezclan con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, previamente tamizados en una malla de 60, en una mezcladora en V durante 5 minutos. Esta mezcla final se comprime para obtener los núcleos.
Una primera composición para recubrir los núcleos se prepara de la siguiente manera: se agregan acetato de celulosa y polietilenglicol 400 a la acetona y agua purificada y se mezclan para formar una solución polimérica. Esta solución polimérica se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para formar núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. Se perfora un orificio de 0.5 a través del recubrimiento para proveer los núcleos perforados. Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada se aplica sobre las tabletas para obtener el dispositivo osmótico en tabletas multicapa.
EJEMPLO 6
Dispositivo osmótico que contiene AMN y VFX en el núcleo
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar un dispositivo osmótico en tabletas que contienen amantadina (150, 300 y 600 mg) y venlafaxina (150, 75 y 37,5 mg) juntas en el núcleo del dispositivo osmótico. El dispositivo osmótico en tabletas contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
* Indica líquidos utilizados para fabricar las tabletas, pero los líquidos están en su mayor parte ausentes en la tableta final. Primero se prepara el núcleo de la composición al mezclar durante 5 minutos amantadina HC1, venlafaxina HC1, manitol, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación se inicia al agregar gradualmente a la mezcladora una solución de granulación que contiene polietilenglicol 400 y agua purificada mezclando continuamente hasta obtener una mezcla húmeda. Después, la mezcla húmeda se granula y seca a 45-55°C durante 30 minutos en un lecho fluido para remover el agua. Luego, los granulos secos se tamizan en una malla de 30 USP para reducir el tamaño. Después, los granulos tamizados se mezclan con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, previamente tamizados en una malla de 60, en una mezcladora en V durante 5 minutos. Esta mezcla final se comprime para obtener los núcleos.
Una primera composición para recubrir los núcleos se prepara de la siguiente manera: se agregan acetato de celulosa y polietilenglicol 400 a la acetona y se
mezclan para formar una solución polimérica. Esta solución polimérica se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para formar núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. Se perfora un orificio de 0.5 a través del recubrimiento para proveer los núcleos perforados.
Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada se aplica sobre las tabletas para obtener el dispositivo osmótico en tabletas multicapa.
EJEMPLO 7 Matriz de tableta que contiene AMN y CIT
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar matrices de tabletas que contienen amantadine (150, 300 y 600 mg) y citalopram (5, 10 y 20 mg). Las tabletas contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Primero se prepara el núcleo de la composición al mezclar durante 5 minutos amantadina HC1, citalopram HBr, manitol, celulosa microcristalina y hidroxipropilmetilcelulosa 2208 4000cps y copolividona en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación se inicia al agregar gradualmente a la mezcladora una solución de granulación que contiene polietilenglicol 400 y agua purificada mezclando continuamente hasta obtener una mezcla húmeda. Después, la mezcla húmeda se granula y seca a 45-55°C durante 30 minutos en un lecho fluido para remover el agua. Luego, los granulos secos se tamizan en una malla de 30 USP para reducir el tamaño. Después, los granulos tamizados se mezclan con dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, previamente tamizados en una malla de 60,
en una mezcladora en V durante 5 minutos. Esta mezcla final se comprime para obtener matrices de tabletas.
EJEMPLO 8 Determinación de efecto clínico La combinación de amantadina con un SSRI, SNRI o agente ansiolítico es una combinación eficaz para reducir las disquinesias inducidas por levodopa, y para potenciar el efecto terapéutico de levodopa. El efecto clínico de estas combinaciones se caracteriza en las siguientes evaluaciones clínicas en pacientes con enfermedad de
Parkinson: 1) Escala de Evaluación Unificada de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) parte III (examen motor); 2) UPDRS parte IV, ítems 32 - 35 (presencia y severidad de disquinesias); 3) registros diarios del promedio de duración de los estados "off" y "on"; y 4) promedio diario de la dosis de levodopa.
EJEMPLO 9 Método para tratar pacientes con enfermedad de Parkinson Los pacientes con enfermedad de Parkinson serán dosados de la siguientes manera. En realizaciones específicas, tanto AMN o MEM se utilizan como el NMDA-RA, y tanto como CIT, BUS o TRA se utilizan como agente neuroactivo.
Método A: una vez al día se administra a los pacientes la combinación de amantadina y un SSRI, SNRI o agente ansiolítico agregado a su régimen con L-dopa. Los pacientes habrán sido tratados con un régimen de L-dopa antes de la administración de la combinación de amantadina. Los pacientes se clasifican según: 1) UPDRS parte III (examen motor); 2) UPDRS parte IV, ítems 32 - 35 (presencia y severidad de las disquinesias); 3) registros diarios del promedio del tiempo de duración de los estados "off" y "on"; y 4) promedio de la dosis diarias de L-dopa antes de la dosificación con la combinación de amantadina para determinar el nivel basal de la enfermedad. Luego de 4 semanas de administración de la combinación de amantadina agregada al régimen de L-dopa, los pacientes habrán mejorado en uno o más de las cuatro evaluaciones.
Una realización del método para tratar sujetos con enfermedad de Parkinson se describe generalmente de la siguiente manera. Los pacientes con enfermedad de Parkinson que se encuentran con terapia de L-dopa son dosados una vez por día con la combinación de amantadina y un SSRI, SNRI o agente ansiolítico agrega a la terapia de L-dopa. En otras palabras, la L-dopa se administra generalmente en una forma de dosificación separada de aquella de la invención. El régimen de dosificación para la
amantadina es de 50 a 800 mg diarios de acuerdo con la respuesta de cada paciente. El régimen de dosificación para el SSRI, SNRI o agente ansiolítico es de dosis subterapéuticas tales como 5 mg de citalopram, 12 mg de venlafaxina y 25 mg de buspirona a dosis terapéuticas de 40 mg de citalopram, 40 mg de buspirona y 150 mg de venlafaxina. Cada droga se titula según el nivel de disminución de las disquinesias, disminución de los efectos del Parkinson y producción de actividades neuroprotectoras. De esta manera, el régimen de dosificación se ajusta para cada individuo según el nivel de respuesta a las evaluaciones mencionadas a continuación. Los pacientes se clasifican según: 1) UPDRS parte III (examen motor); 2) UPDRS parte IV, ítems 32 - 35 (presencia y severidad de disquinesias); 3) registro diario del promedio del tiempo de duración de los estados "off" y "on"; 4) promedio de la dosis diarias de L-dopa antes de la administración de la combinación de amantadina para determinar el nivel base de la enfermedad; 5) Escala de Hamilton para Depresión (HAM-D) e Inventario de Depresión de Beck (BDI); 6) Escala de Evaluación Cognitiva para la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-Cog) y Entrevista Clínica basada en la Impresión de Cambio (CIBIC plus). Se aprecian mejoras en los puntos 1 a 4 en los casos de fluctuaciones motoras y disquinesias inducidas por terapia antiparkinsoniana; y se observan mejoras en los puntos 5-6 en el caso de efectos neuroprotectores y antiparkinsonianos, luego de un período de 4 a 18 semanas de dosificación con la combinación de drogas.
Método B: se administra a los pacientes la combinación de amantadina y citalopram para demostrar una eficacia superior de la administración combinada de amantadina y citalopram comparada con amantadina y placebo, ya sea en la mejoría de la performance motora, sobre todo en la bradiquinesia, y/o en la reducción de las fluctuaciones motoras, particularmente en las disquinesias inducidas por el tratamiento con L-Dopa, en pacientes con Enfermedad de Parkinson. El estudio se realiza conforme a un diseño de estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, con 2 fases de tratamiento: una fase de "lead-in" de 3 semanas de duración, abierto, con titulación de amantadina; seguida por una fase "add-on" de 6 semanas de duración con el agregado de citalopram; el ensayo incluirá pacientes con Enfermedad de Parkinson que sufren de bradiquinesia y fluctuaciones motoras severas (disquinesias) inducidas por el tratamiento con L-Dopa.
Se recluían un total de 104 pacientes en 4 centros de estudio, para asegurarse que 80 pacientes completen el tratamiento de acuerdo con el siguiente protocolo: Población de Pacientes
Pacientes ambulatorios de ambos sexos, de entre 30 y 75 años, con diagnóstico de Enfermedad de Parkinson primaria que presentan bradiquinesia y fluctuaciones motoras (disquinesias) severas inducidas por el tratamiento con levodopa.
Criterios de Inclusión * Pacientes que hayan padecido Enfermedad de Parkinson durante por lo menos 5 años, pacientes con sintomatología de más de 1 año de evolución y pacientes con bradiquinesia de más de 1 año de evolución.
* Pacientes que se encuentren en la etapa II a IV de los Estadios de Hoehn y Yahr, y pacientes que hayan recibido tratamiento con L-dopa/Tnhibidores de la Decarboxilasa durante un período mínimo de 2 años.
* Pacientes que presenten bradiquinesia con un puntaje de 2 a 4 en el ítem 31 de la escala UPDRS.
* Pacientes con sus facultades cognitivas intactas, según lo definido por un MiniMental ≥ 26, y que tengan la capacidad de otorgar su consentimiento informado por escrito.
* El Investigador y el paciente deben estar dispuestos a postergar cualquier reducción del régimen de dosificación de L-dopa hasta la finalización del estudio.
Criterios de Exclusión * Pacientes con diagnóstico de síndrome parkinsoniano secundario, como por ejemplo vascular, postinflamatorio, inducido por drogas, neoplásico y postraumático, y pacientes que estén bajo otro tratamiento farmacológico antiparkinsoniano excepto la combinación L-dopa/Tnhibidores de la decarboxilasa.
* Pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor (DSM-IV) en los últimos 12 meses.
* Pacientes embarazadas o en período de lactancia, y pacientes reclutados en otros protocolos que incluyan drogas en investigación o intervenciones quirúrgicas.
* Pacientes que sufran hipersensibilidad a cualquiera de las drogas que se utilizarán en el estudio, reconocida por alergias conocidas a drogas de la misma clase. * Pacientes que hayan ingerido cualquier droga de investigación durante los 30 días previos al inicio del estudio.
Esquema de Dosificación
El siguiente gráfico muestra los dos brazos:
Día 21 Día 35 Día 63
Semana 3 Semana 5 Semana 9
Grupo 1: Brazo abierto de Amantadina + Citalopram Grupo 2: Brazo abierto de Amantadina + Placebo
Administración
Grupo 1: Brazo abierto de Amantadina + Citalopram Período de Lead-in, abierto, de titulación de amantadina: (Semanas 1, 2 y 3) Amantadina HC1: se administran 50 mg de amantadina dos veces por día durante 1 semana. Durante la 2o semana de tratamiento se podrá realizar la titulación a 100 mg de amantadina dos veces por día. Durante la 3o semana se podrá realizar la titulación a 150 mg de amantadina dos veces por día.
Período de "add-on", randomizado a doble ciego: (Semanas 4 a 9) Citalopram: se administran 20 mg de citalopram con un régimen de una vez por día, durante 3 semanas más 1 cápsula de placebo administrada diariamente con un régimen de una vez por día para propósitos de cegado. Se administran 40 mg de citalopram con un régimen de una vez por día, durante 1 semanas más 1 cápsula de placebo administrada diariamente con un régimen de una vez por día para propósitos de cegado. Durante el período de "add-on", se debe continuar con la administración abierta de amantadina hasta la semana 9, con la dosis máxima alcanzada en la fase de "lead-in". No se acepta subtitulación ni titulación de amantadina durante la fase de "add-on".
Grupo 2: Brazo abierto de Amantadina + placebo
Período de "lead-in", abierto de titulación de amantadina: (Semanas 1, 2 y 3) Amantadina HC1: se administran 50 mg dos veces por día durante 1 semana. Durante la 2o semana de tratamiento se podrá realizar la titulación a 100 mg de amantadina dos veces por día. Durante la 3o semana se podrá realizar la titulación a 150 mg de amantadina dos veces por día.
Período de "add-on", randomizado, a doble ciego:
Se administran 2 cápsulas de placebo diariamente, dos veces por día para propósitos de cegado. Durante el período de "add-on", se debe continuar con la administración abierta de amantadina hasta la semana 9, con la dosis máxima alcanzada en la fase de lead-in. No se acepta subtitulación ni titulación de amantadina durante la fase de "add-on".
Criterios de titulación y subtitulación de amantadina:
Criterios de Eficacia: la amantadina se titula durante las 3 semanas de la fase de lead-in hasta la dosis necesaria para obtener una mejoría del 40% en los puntajes del UPDRS III y/o UPDRS IV en comparación con el puntaje basal; si no se logra una mejoría del 40%, se debe realizar una titulación semanal de hasta 150 mg dos veces por día.
Criterios de Seguridad: En caso de que ocurra un evento adverso relacionado con la amantadina, se podrá realizar subtitulación durante el período de lead-in, hasta 50 mg dos veces por día. Si el evento adverso persistiera, el paciente deberá ser retirado del ensayo. No se acepta subtitulación durante la fase de doble ciego.
Evaluaciones de Eficacia a) La Escala de Evaluación Unificada de la Enfermedad de Parkinson
(Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS) se utiliza como una escala de evaluación general para cuantificar la condición motora y la presencia y severidad de las disquinesias. La Escala UPDRS se compone de 4 partes:
La primera parte evalúa: estado mental, comportamiento y estado de ánimo, e incluye la evaluación del deterioro intelectual, trastornos del pensamiento, depresión y motivación.
La segunda parte evalúa actividades de la vida cotidiana e incluye la evaluación del habla, salivación, deglución, escritura, corte de alimentos y manejo de utensilios, el acto de vestirse, la higiene, dar vueltas en la cama y ajustar la ropa de cama, caídas, bloqueos al caminar, deambulación, temblores y síntomas sensoriales relacionados con el parkinsonismo.
La tercera parte evalúa las actividades motoras e incluye evaluación del lenguaje, expresión facial, temblor de reposo, temblor de acción o postural de las manos, rigidez, movimiento de pinza (finger taps), movimientos con las manos,
movimientos alternantes rápidos con las manos, agilidad en las piernas, levantarse de una silla, postura, marcha, estabilidad postural, bradiquinesia e hipoquinesia corporal. La cuarta parte evalúa complicaciones del tratamiento durante la semana previa a la evaluación e incluye evaluación de disquinesias, fluctuaciones clínicas y otras complicaciones.
Cada evaluación tiene un número asignado para alcanzar un total de 40 puntos en la escala global. Cada punto recibe un puntaje desde 0, que significa menor severidad, a 4, que significa mayor severidad.
El puntaje total de la subescala IV del UPDRS se emplea para evaluar la severidad y las características de las disquinesias inducidas por L-Dopa. El puntaje total se calcula como la suma de todas los puntajes asignados en los ítems de disquinesia: 32, 33, 34 y 35; los ítems de fluctuaciones clínicas (calculados como la suma de todas los puntajes asignados en los ítems 36, 38 y 39). Los ítems 32, 33, 34 y 35 se registran de acuerdo con la información histórica y el ítem 33 también se evalúa de acuerdo con un examen en consultorio. El rango de puntaje total es de 0 a 13 para las disquinesias y de 0 a 7 para las fluctuaciones motoras.
El puntaje total de la subescala III del UPDRS se emplea para examinar los síntomas parkinsonianos. La funcionalidad motora se evalúa como el puntaje total calculado tanto como la suma de todas los puntajes asignados en los ítems 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30 y 31. El valor del puntaje motor oscilará entre 0 y 56, siendo cero el valor de menor severidad y cincuenta y seis el perfil de mayor severidad para los síntomas parkinsonianos.
La subescala III del UPDRS se evalúa durante los períodos "ON' y "OFF". Se obtienen puntajes separados por cada evaluación. El ítem 31 de la subescala III de UPDRS se evalúa individualmente para evaluar la bradiquinesia (combinando lentitud, vacilación, balanceo de brazos, amplitud del balanceo, y pobreza de movimientos en general). El puntaje asignado por el médico en el ítem 31 se considera 0= ninguno, 1= mínima, 2= leve, 3= moderada y 4= marcada lentitud, pobreza de movimientos o poca amplitud de movimientos. El ítem 23 de la subescala III del UPDRS evalúa los movimientos de pinza
(finger taps) y se utiliza una escala de 4 puntos para evaluarlos, siendo 0= normal, 1= leve lentitud y/o reducción en amplitud, 2= moderadamente deteriorado, 3= severamente deteriorado y 4= apenas puede realizar la tarea.
La subescala I del UPDRS se utiliza para evaluar el estado mental, comportamiento y estado de ánimo; es una escala de cuatro ítems, con valoración de
deterioro intelectual, trastornos del pensamiento, depresión y motivación, cada ítem tiene una escala de evaluación de cuatro puntos.
La subescala II del UPDRS evalúa actividades de la vida cotidiana y se utiliza para los períodos "on" y "off". Esta escala tiene 13 ítems, cada uno con 4 puntos de escala de evaluación, los ítems son: habla, salivación, deglución, escritura, corte de alimentos y manejo de utensilios, el acto de vestirse, higiene, el acto de acostarse y acomodar la ropa de cama, caídas, bloqueos al caminar, deambulación, temblor y molestias sensoriales.
Las subescalas I y II se utilizan como puntos de evaluación secundarios. b) La Escala de Movimiento Anómalo Involuntario (Abnormal Involuntary
Movement Scale - AIMS) es un instrumento clínico de calificación que mide las disquinesias. Incluye escalas de áreas corporales individuales que evalúan la severidad de las dificultades en el movimiento en diferentes áreas del cuerpo, como por ejemplo, movimientos faciales, orales, de las extremidades y del tronco. El médico asigna un puntaje de cinco puntos a cada área, considerando 0= ninguna, 1= mínima, 2= leve, 3= moderada y 4= severa. Se calcula una escala total que resulte de la suma de los puntajes de las áreas corporales individuales. c) Autoevaluación del estado de movilidad. Se indica a los pacientes que realicen la autoevaluación del estado de movilidad cada dos horas durante el tiempo de vigilia durante los dos días previos a cada visita del estudio. Los pacientes reciben formularios diarios y mediante símbolos deben anotar tres diferentes posibles estados: buena movilidad ("ON'), rigidez o pobre movilidad ("OFF") o movimientos involuntarios ("DISQUIΝESIAS"). Así se calcula un valor total de horas como la suma de horas de vigilia para cada estado al final de cada período de estudio. d) BRAIΝ TEST: es un programa de computadora que se basa en la prueba de realizar golpeteos de dedos en forma alternativa. Utiliza una computadora personal con un teclado como el dispositivo de prueba. La indicación consiste en presionar la tecla "S" y la ";" que se encuentran a 15 cm de distancia en los teclados 101/102, al igual que los teclados en la mayoría de las computadoras del tamaño de las notebook. Las teclas indicadas se encuentran marcadas con puntos de papel adhesivo color rojo de 10 mm de diámetro. Los sujetos que realizan la prueba deben sentarse confortablemente frente al teclado a una altura que les permita mover los brazos por encima del mismo cuando sus codos se encuentran flexionados a 90°. Utilizando el dedo índice el sujeto debe presionar alternativamente las teclas indicadas durante un período de 60 segundos. Antes de comenzar las pruebas, se indica a los sujetos
realizar la prueba con la mayor rapidez y exactitud posible. Los datos generados son analizados para producir diversas variables. La prueba debe realizarse en ambas extremidades superiores. e) Test de MiniMental de Folstein- MMSE. El Test de MiniMental es una medición breve, cuantitativa de la condición cognitiva en el adulto. Se utiliza para evaluar el deterioro cognitivo y para estimar la severidad de este deterioro. Incluye una serie de preguntas que evalúan la memoria, el lenguaje, los cálculos y la orientación del paciente. Se compone de una escala de 30 puntos. Los puntajes del examen inferiores a 24 indican un deterioro significativo del estado cognitivo por lo que estos pacientes no son incluidos en el protocolo de estudio. La realización del MiniMental incluye una serie de preguntas que el investigador realiza sobre el paciente para definir el puntaje del examen en el registro. f) DSM -IV TR (Criterios para el Episodio Depresivo Severo) g) Estadios de Hoehn y Yahr Modificados.
Evaluaciones de Seguridad
La seguridad se evalúa en base a la anamnesis y exámenes físicos periódicos. Los pacientes son monitoreados para verificar su estado de salud general y la eventual aparición de eventos adversos a lo largo de toda la duración del estudio. Análisis Estadístico
Se utilizarán técnicas no paramétricas para muestras múltiples independientes y apareadas: la prueba de Kruskal Wallis y la prueba de Friedman.
EJEMPLO 10 Cápsula que contiene Amantadina (CR) y Citalopram (IR)
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar cápsulas que contienen amantadina HC1 (150, 300 y 600 mg) y Citalopram HBr (5, 10 y 20 mg).
Las cápsulas contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Un primer microgranulado (grupo de microgránulos) se prepara de la siguiente manera: Se mezclan durante 5 minutos amantadina HC1 y lactosa monohidrato en un lecho fluido. Se agregan etilcelulosa, polietilenglicol 400 a la acetona para formar una solución. Esta solución se rocía sobre los granulos para obtener microgránulos recubiertos.
Un segundo microgranulado se prepara de la siguiente manera: se mezclan durante 5 minutos citalopram HBr y almidón seco en un lecho fluido. Se agrega azúcar y talco al agua purificada para formar una suspensión de recubrimiento. Esta suspensión se rocía sobre los granulos en un lecho fluido para obtener los microgránulos recubiertos.
Las dos microgranulaciones se ubican en unas cápsulas de tamaño apropiado. El peso radio de la primera a la segunda formulación en este ejemplo es de alrededor 1:1; sin embargo, el radio puede ajustarse según se necesite para proveer una forma de dosificación de cápsula con las dosis apropiadas de agentes activos.
EJEMPLO 11
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar dispositivos osmóticos en tabletas multicapa que contienen venlafaxina (37.5, 75 y 150 mg) en el núcleo y memantina (10 y 40 mg) en el recubrimiento externo que contiene droga. La venlafaxina se libera de manera controlada y la memantina se libera de manera rápida. El dispositivo osmótico en tabletas contiene los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas.
INGREDIENTE | CANTIDAD (mg)
El núcleo de la composición se prepara mezclando por 3 minutos venlafaxina, manitol, celulosa y la mitad del dióxido de silicio coloidal en una mezcladora de alto rendimiento. El proceso de granulación comienza con el agregado gradual de un fluido granulador que comprende polietilenglicol 400, povidona, y agua purificada a la mezcladora, mezclando continuamente hasta obtener una mezcla húmeda. Esta mezcla se granula y seca a 40-50° C durante 15 minutos en un lecho fluido para remover el fluido granulador. Los granulos secos se tamizan en una malla para reducción de tamaño. Los granulos tamizados se mezclan con el resto del dióxido de silicio coloidal, previamente tamizado en una malla 60, y se mezclan con el estearato de magnesio, previamente tamizado en una malla 60. La mezcla final se comprime para obtener los núcleos.
Una primera composición para cubrir los núcleos se prepara de la siguiente manera. Se agregan acetato de celulosa 398 y polietilenglicol 400 a la acetona y se mezcla hasta formar una mezcla polimérica. Esta mezcla se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para formar los núcleos recubiertos por una membrana semipermeable. Este primer recubrimiento también se puede preparar con las
cantidades de los ingredientes indicados en la tabla que sigue. Se agregan acetato de celulosa 398, acetato de celulosa 320 y polietilenglicol 400 a una mezcla de cloruro de metileno, metanol y acetona y se mezclan hasta formar una mezcla polimérica que se rocía sobre las tabletas. Se perfora un orificio de 0.5 mm en el recubrimiento.
Una segunda composición que cubre los núcleos perforados se prepara de la siguiente manera. Se agregan memantina HC1, HPMC 2910, crospovidona y polietilenglicol 400 a la acetona para formar una mezcla polimérica. Esta mezcla se rocía sobre las tabletas en una paila perforada para obtener tabletas recubiertas por una película.
Un recubrimiento final que comprende Opadry en agua purificada se aplica sobre las tabletas para obtener dispositivos osmóticos en tabletas multicapas.
EJEMPLO 12 Matriz de tableta que contiene NMDA-RA y un agente neuroactivo
El procedimiento del Ejemplo 7 se utiliza para preparar matrices de tabletas que contienen un NMDA-RA y un agente neuroactivo que proveen una liberación sostenida de cada agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
La formulación general mencionada se utiliza para preparar matrices de tabletas que contienen una combinación de dos clases de drogas diferentes. La primera clase de droga es un NMDA-RA, y la segunda clase de droga es independientemente seleccionada del grupo que consiste de agentes antidepresivos o agentes ansiolíticos. Una primera combinación incluye un NMDA-RA y un antidepresivo. Una segunda combinación incluye un NMDA-RA y un agente ansiolítico.
En una realización, el antidepresivo es seleccionado del grupo que consiste de un SSRI y un SNRI. En una realización específica, el SSRI es seleccionado del grupo que consiste de fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram, y escitalopram. En otra realización específica, el SNRI es seleccionado del grupo que consiste de venlafaxina, milnacipran, y duloxetina.
En otra realización, el agente ansiolítico es seleccionado del grupo que consiste en los clasificados como similares a las benzodiazepinas y en los clasificados como no similares a las benzodiazepinas. En una realización específica, la benzodiazepina es seleccionada del grupo que consiste de lorazepam y oxazepam. En otra realización específica, los no similares a las benzodiazepinas son seleccionados del grupo que consiste de buspirona y trazodona. Aún en otra realización, el NMDA-RA es seleccionado del grupo que consiste de AMN, MEM, e ifenprodil.
De esta manera, se preparan las siguientes combinaciones de formas de dosificación de liberación sostenida dual de acuerdo con este ejemplo donde las drogas mencionadas se utilizan en matrices de tabletas.
"X" muestra una combinación de droga que puede ser utilizada.
Debe entenderse que la combinación de drogas mencionadas no se limita a utilizarse sólo en formulaciones de matrices de tabletas. Las mismas pueden ser incluidas en cualquier formulación revelada en la presente para la práctica de los métodos de tratamientos descriptos.
EJEMPLO 13 Cápsula que contiene Amantadina (retrasada y controlada) y Citalopram
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar cápsulas que contienen Amantadina HCl (150, 300 y 600 mg) y Citalopram HBr (5, 10 y 20 mg). La liberación inicial de AMN está retrasada al menos una hora con relación a la liberación inicial de CIT. Las cápsulas contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Un primer microgranulado (grupo de microgránulos) se prepara de la siguiente manera. Se mezclan Amantadina HCl y lactosa monohidrato durante 5 minutos en un lecho fluido. Se agregan etilcelulosa, polietilenglicol 400 a la acetona para formar una solución. Esta solución se rocía sobre los granulos en el lecho fluido para obtener microgránulos recubiertos. A continuación se agregan acetoftalato de celulosa y polietilenglicol 400 a la acetona para formar una solución, luego esta solución se rocía sobre los granulos en el lecho fluido para obtener microgránulos entéricos recubiertos.
Un segundo microgranulado se prepara de la siguiente manera. Se mezclan Citalopram bromhidrato y almidón seco durante 5 minutos en un lecho fluido. Se agregan azúcar y talco al agua purificada para formar una suspensión de recubrimientos. Esta suspensión se rocía sobre los granulos en un lecho fluido hasta obtener microgránulos recubiertos.
Los dos microgranulados se ubican en los caparazones de cápsulas de tamaño adecuado. El peso radio del primero al segundo microgranulado es 1:1; sin embargo, el radio se puede ajustar según las necesidades para proveer una forma de dosificación en cápsula con las dosis adecuadas de los agentes activos.
EJEMPLO 14 Cápsula que contiene Venlafaxina (liberación controlada) y Memantina
(liberación retrasada e inmediata)
El siguiente procedimiento se utiliza para preparar cápsulas que contienen venlafaxina HCl (37,50; 75 y 150 mg) y Memantina HCl (10, 20 y 40 mg). La liberación inicial de MEM está retrasada en al menos una hora en relación a la liberación inicial de VFX. Las cápsulas contienen los siguientes ingredientes en las cantidades indicadas:
Un primer microgranulado (grupo de microgránulos) se prepara de la siguiente manera. Se mezclan durante 5 minutos Venlafaxina HCl y lactosa monohidrato en un lecho fluido. Se agregan Etilcelulosa y polietilenglicol 400 a la acetona para formar una solución. Esta solución se rocía sobre los granulos en un lecho fluido para obtener microgránulos recubiertos.
Un segundo microgranulado (grupo de microgránulos) se prepara del a siguiente manera. Se mezclan durante 5 minutos Memantina HCl y lactosa monohidrato en un lecho fluido. Se agregan Etilcelulosa y polietilenglicol 400 a la acetona para formar una solución. Esta solución se rocía sobre los granulos en un lecho fluido para obtener microgránulos recubiertos. A continuación se agregan Acetoftalato de Celulosa y polietilenglicol 400 a la acetona para formar a una solución. Esta solución se rocía sobre los granulos en el lecho fluido para obtener microgránulos recubiertos entéricos recubiertos.
Los dos microgranulados se ubican en los caparazones de cápsulas de tamaño adecuado. El peso radio del primero al segundo microgranulado es 1:1; sin embargo, el radio se puede ajustar según las necesidades para proveer una forma de dosificación en cápsula con las dosis adecuadas de los agentes activos.
Lo que antecede es una descripción detallada de realizaciones particulares de la invención. Se reconoce que se puede alejar de las realizaciones reveladas dentro del alcance de la invención y que modificaciones obvias ocurrirán a personas con conocimientos en el arte. Aquellos con conocimientos en este arte, a la luz de la presente descripción, apreciarán que pueden realizarse muchos cambios en las realizaciones específicas que aquí se revelan y aún obtener un resultado parecido o similar, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Todas las realizaciones descriptas y reivindicadas aquí pueden ser realizadas y ejecutadas sin excesiva experimentación a la luz de la presente descripción.