KR20070104480A - 우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물 - Google Patents

우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ｎｍｄａ수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 NMDA 수용체 길항제, 및 시탈로프람 또는 에스시탈로프람인 SSRI의 배합물을 사용하여 치료-저항성 우울증을 포함하는 우울증 및 그 밖의 다른 기분장애를 치료하는 방법을 제공한다. 놀랍게도, 배합물은 단일요법으로서의 어느 하나의 화합물의 상승적 및 강화된 효과를 가져서 더 저용량에서 증진된 치료학적 효과를 제공한다.
NMDA 수용체 길항제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 메만틴, 네라멕산, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 우울증, 기분장애, 배합물

Description

우울증 및 그 밖의 기분장애의 치료를 위한 ＮＭＤＡ 수용체 길항제 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제의 배합물{COMBINATION OF AN NMDA RECEPTOR ANTAGONIST AND A SELECTIVE SEROTONIN REUPTAKE INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION AND OTHER MOOD DISORDERS}
도 1은 C57B1 마우스에서 0 내지 20 ㎎/㎏의 용량에서 부동성 (immobility)(좌측 패널) 및 운동활성 (locomotor activity)(우측 패널)에 대한 네라멕산의 효과를 나타낸 것이다 (각각 아노바 (Anova) F(4,52)=67.34, P<0.001 및 F(3,41)=6.056; P<0.01. 기호: * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 대 비히클).
도 2는 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 이미프라민의 효과를 나타낸 것이다 (각각 아노바 F(3,44)=17.94, P<0.001 및 F(2,27)=3.388, P<0.05. 기호: * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 대 비히클).
도 3은 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 플루옥세틴의 효과를 나타낸 것이다 (각각 아노바 F(3,36)=17.186, P<0.001 및 F(2,27)=1.42; NS. 기호: * P<0.05; ** P<0.01; *** P<0.001 대 비히클).
도 4는 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 벤라팍신의 효과를 나타낸 것이다 (각각 아노바 F(4,44)=30.02, P<0.001 및 F(2,27)=10.36, P<0.001. 기호: * P<0.05; ** P<0.01 대 비히클).
도 5는 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 이미프라민과 네라멕산 2.5 ㎎/㎏의 상호작용의 효과를 나타낸 것이다 (기호: * P<0.05 대 비히클; # P<0.05 대 IMI의 상응하는 용량; § P<0.05 대 NER의 상응하는 용량).
도 6은 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 이미프라민과 네라멕산 20 ㎎/㎏의 상호작용의 효과를 나타낸 것이다 (기호: * P<0.05 대 비히클; # P<0.05 대 IMI의 상응하는 용량; § P<0.05 대 NER의 상응하는 용량).
도 7은 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 플루옥세틴과 네라멕산 2.5 ㎎/㎏의 상호작용의 효과를 나타낸 것이다 (기호: * P<0.05 대 비히클; # P<0.05 대 IMI의 상응하는 용량; § P<0.05 대 NER의 상응하는 용량).
도 8은 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 플루옥세틴과 네라멕산 20 ㎎/㎏의 상호작용의 효과를 나타낸 것이다 (기호: * P<0.05 대 비히클; # P<0.05 대 IMI의 상응하는 용량; § P<0.05 대 NER의 상응하는 용량).
도 9는 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 벤라팍신과 네라멕산 2.5 ㎎/㎏의 상호작용의 효과를 나타낸 것이다 (기호: * P<0.05 대 비히클; # P<0.05 대 IMI의 상응하는 용량; § P<0.05 대 NER의 상응하는 용량).
도 10은 C57B1 마우스에서 부동성 (좌측 패널) 및 운동활성 (우측 패널)에 대한 벤라팍신과 네라멕산 20 ㎎/㎏의 상호작용의 효과를 나타낸 것이다 (기호: * P<0.05 대 비히클; # P<0.05 대 IMI의 상응하는 용량; § P<0.05 대 NER의 상응하는 용량).
본 발명은 NMDA 수용체 길항제와 시탈로프람 (citalopram) 또는 에스시탈로프람 (escitalopram)의 배합물을 사용하여 치료-내성 우울증을 포함한 우울증, 및 그 밖의 기분장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
기분장애
우울증, 양극성 장애 및 계절성 정동장애와 같은 기분장애는 일반적으로 몇 가지 부류의 항우울제로 치료된다. 기분장애의 치료에 효과적인 고전적인 정신병약제는 3가지 부류, 즉 트리사이클릭 항우울제 (TCA), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI) 및 리튬 염으로 구분될 수 있다. TCA 및 MAOI 약물은 양극성 장애의 우울기에 지시되는 반면에, 리튬은 양극성의 기분의 현저한 변화를 약화시키는 것으로 알려져 있다. 더 새로운 항우울제에는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NARI), 및 SNRI라고 불리는 이중 (dual) SSRI/NARI가 포함된다.
TCA는 모노아민의 재흡수를 차단함으로써 노르아드레날린 및 세로토닌 (5-하 이드록시트리프타민; 5-HT)의 레벨을 증가시킨다. 이미프라민 및 아미트리프틸린이 TCA의 예이다. SSRI는 세로토닌을 조절한다. 트라조돈은 5-HT의 작용을 조절하는 반면에, 플루옥세틴은 5-HT 재흡수의 강력하며 선택적인 억제제이다. 5-HT 및 노르에피네프린 재흡수 둘 다를 억제하는 3-클로로이미프라민이 유럽 및 캐나다에서 항우울제로 광범하게 사용되고 있다. 항우울제로서 현재 흥미가 있거나 시험된 그 밖의 화합물에는 플루복사민 (루복스 (Luvox®)), 시탈로프람 (셀렉사 (Celexa®)), 에스시탈로프람 (렉사프로 (Lexapro®)), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft®)), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin®), 지반 (Zyban®)), 레복세틴 (에드로낙스 (Edronax®)), 및 미르타자핀 (레메론 (Remeron®))이 포함된다. 플루복사민은 전시냅스성 뉴론 (presynaptic neuron) 내로의 세로토닌 재흡수의 강력하고 선택적인 억제를 통해서 세로토닌성 신경전달을 촉진시킨다. 레복세틴은 중증 우울증의 치료에 잠재적 유용성을 갖는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제이다. 밀나시프란 (익셀 (Ixel®)), 벤라팍신 (에펙소르 (Effexor®)), 둘록세틴 (심발타 (Cymbalta®)), 미르타자핀 및 아토목세핀 (스트라테라 (Strattera®))과 같은 그 밖의 또 다른 화합물들도 5-HT 및 노르에피네프린 재흡수 둘 다를 차단한다.
이들 다수의 화합물, 특히 TCA는 치료학적 레벨로 투여하는 경우에 유해한 부작용을 갖는다. SSRI로 치료하는 중에 가장 빈번하게 나타나는 유해한 효과는 약 6 내지 37%의 발생빈도 (incidence)를 갖는 오심, 설사/연한 변, 변비와 같은 위장관계 장애 (Leonard et al., Drugs 1992; 43 (Suppl. 2):3-9), 및 성기능부전이다. 오심이 발생빈도의 관점에서 주된 유해한 부작용이다. 이들 유해한 부작용 은 중등도 면에서는 경미 내지는 중등도의 것이지만, 환자가 SSRI 치료를 받는 것을 제지한다. TCA의 유해한 부작용에는 구강건조, 변비, 흐린 시야, 항히스타민성 효과, 진정 및 체중 증가가 포함된다. MAOI는 드물게 사용되는데, 이는 이러한 부류의 약물들이 종종 다수의 다른 약물 및 많은 식품들과 상호작용을 갖기 때문이다. MAOI의 가장 공통적인 부작용에는 기립시의 혈압 저하 및 불면증이 포함된다. 과량의 리튬은 독성이 있으며, 그 밖의 다른 부작용으로는 현기증, 설사, 졸음, 오심, 진전 및 체중 증가가 포함된다. TCA는 MAOI와 상호작용하여 열, 동요, 경련 및 사망까지도 발생시킨다.
또한, SSRI는 다른 항우울제와 상호작용을 갖는다. 예를 들어, SSRI는 TCA 레벨의 증가를 야기함으로써 비정상적인 심장박동을 일으킬 수 있다. SSRI와 MAOI의 상호작용은 고체온, 경직, 간대성근경련, 생명징후의 가능한 빠른 변동이 있는 자율 불안정성 (autonomic instability), 및 섬망과 혼수로 진행하는 과도한 동요를 포함하는 정신적 상태 변화를 포함한 심각하고, 때때로는 치명적인 반응을 야기하는 것으로 알려져 있다. 세로토닌 증후군은 중추 및 말초 세로토닌성 수용체의 과도한 자극으로부터 유래한다. 세로토닌 증후군은 생명징후 (열, 혈압의 진동), 발한, 오심, 구토, 경직 근육, 간대성근경련, 동요, 섬망, 발작, 및 혼수를 포함하는 위험하고, 잠재적으로 치명적인 증후군이다. 발작의 증가된 위험으로 주의가 필요하다. SSRI는 증가된 SSRI 혈중 레벨로 인하여 함께 투여되지 않는다.
상술한 약제들과는 반대로, NARI는 전체적으로 상이한 프로필을 갖는다. 이들은 세로토닌 및 도파민 흡수부위에 대해서, 또는 아드레날린성, 히스타민성 및 무스카린성 수용체에 대해서 거의 친화성을 갖지 않는다. 노르에피네프린 재흡수를 차단하고 중추 및 말초신경계에서의 그의 이용가능성을 증가시킴으로 인한 부작용에는 진전, 빈맥 및 배뇨지연 (urinary hesitancy)이 포함된다. NARI의 잠재적인 부작용에는 오심, 두통, 구강건조, 진정 및 진전이 포함된다.
대부분의 부작용은 용량-의존적이다. 따라서, 저용량이 치료학적으로 효과적일 수 있게 된다면 이러한 부작용을 겪는 환자들은 약물(들)의 저용량을 투여하는 혜택을 받을 수 있을 것이다.
NMDA 수용체 및 기분장애
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체는 특히 흥분성 아미노산인 글루타메이트 및 글리신 및 합성화합물 NMDA에 대해서 (따라서, 수용체 이름이 됨) 반응성인 후시냅스성 이오노트로픽 (postsynaptic ionotropic) 수용체이다. NMDA 수용체는 수용체 결합된 채널을 통해서 이가 (Ca++) 및 일가 (Na+, K+) 이온 둘 다의 후시냅스성 신경세포 내로의 유동을 조절한다 (Foster et al., Nature 1987; 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990; 11:254-260). 또한, NMDA/글루타메이트/아스파르테이트 결합부위에 인접하여 스트리키닌 무감각성 글리신 결합부위가 있다. 글리신은 NMDA 수용체 복합체에서 글루타메이트와 함께 공-작용제이며, NMDA 수용체 채널을 활성화시키기 위해서는 두가지 작용제의 동시 결합이 필요하다. 그 부위에 대한 부분적 글리신 작용제의 결합은 NMDA 결합부위를 다른자리 입체적으로 억제한다. 이러한 부분적 글리신 작용제도 또한 NMDA 길 항제인 것으로 생각된다.
다른 원인들 중에서도 흥분성 아미노산 글루타메이트 또는 산화성 스트레스의 과도하고/하거나 지속적인 시냅스성 레벨로 인하여 야기된 비정상적인 NMDA 레벨은 증가된 칼슘 유입을 유도한다. 생산된 높은 레벨의 세포내 칼슘은 정상적인 세포기능에 영향을 미치는 생화학적 캐스케이드를 활성화시키고, 만일 장시간 동안 유지된다면, 세포 손상 및 궁극적으로는 세포사를 유도하는 단백질, DNA 및 막 분해를 야기시킨다. 흥분성 독성으로 알려져 있는 이러한 현상은 또한, 저혈당 및 심장정지로부터 간질에까지 이르는 범위의 다른 질환들과 연관된 신경적 손상의 원인이 되는 것으로 생각된다.
글루타메이트 수용체의 과도한 활성화는 또한 불안 및 불안장애에 관련되었다. 유의적으로 더 높은 글루타메이트 레벨은 비교 피검자에게서 보다 기분장애가 있는 환자에게서 검출되었다. 랫트에 대한 사회적 상호관계 시험에서 기본적 글루타메이트 자극의 차단은 불안-유사 효과를 야기한다 (Brodkin et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 73(2):359-66). 또한, 헌팅톤병, 파킨슨병, 및 알츠하이머병의 만성적 신경변성에 유사하게 연루되는 것을 시사하는 보고도 있다 (Mattson, Neuromolecular Med. 2003; 3(2):65-94). NMDA 수용체의 활성화는 졸중후 경련의 원인이 되는 것으로 나타났으며, 특정의 간질 모델에서는 NMDA 수용체의 활성화가 발작의 생성에 필요한 것으로 나타났다.
따라서, NMDA 수용체에 작용하는 약물이 유의적인 치료학적 잠재성을 갖는 것으로 예상된다. 예를 들어, 코르디 (Cordi) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,904,681 호 (코르디 I)는 NMDA 수용체를 조절하고, 기억을 개선/증진시키고, 신경적 장애에 연관된 인지 결함 (cognitive deficit)을 치료하는 것으로 알려져 있는 D-사이클로세린의 용도를 기술하고 있다. D-사이클로세린은 스트리키닌-무감각성 글리신 수용체에 결합하는 글리신 작용제로 알려져 있다.
코르디 등에게 허여된 미국 특허 제 5,061,721 호 (코르디 II)는 알츠하이머병, 노화-연관된 기억 손상, 학습 결함 및 정신병적 장애를 치료할 뿐만 아니라 건강한 개인에게서 기억 또는 학습을 개선시키는 D-사이클로세린 및 D-알라닌의 배합물의 용도를 기술하고 있다. D-알라닌을 D-사이클로세린과 함께 투여하여 D-사이클로세린의 임상실험에서 관찰된 부작용, 주로 천연적인 장내세균총의 상실을 일으키는 박테리아에 대한 그의 성장-억제효과에 기인하는 부작용을 감소시킨다. D-알라닌은 박테리아에 대한 D-사이클로세린의 성장-억제효과를 반전시킨다. 또한, D-사이클로세린이 실제로 부분적인 작용제 특성을 갖는 것으로 보고되었다.
특정의 아다만탄 유도체 및 관련된 화합물들은 NMDA 수용체 길항제 활성을 갖는 것으로 알려져 있다 (참조예: 미국 특허 제 6,071,966; 6,034,134; 및 5,061,703 로, 이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다).
트룰라스 (Trullas) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,086,072 호는 스트리키닌-무감각성 글리신 결합부위의 부분적 작용제로서 NMDA 수용체를 변조시키는 것으로 알려진 1-아미노사이클로프로판카복실산 (ACPC)의 주요 우울증, 양극성 장애, 기분변조 및 계절성 정서장애를 포함하는 기분장애를 치료하기 위한 용도를 기술하고 있다. 여기에는 또한 ACPC가 동물모델에서 임상적으로 효과적인 항우울제의 작용 을 모사한다고 기술되어 있다. 또한, 제시된 실시예에서 화합물은 복강내로 투여되었다.
뮐러 (Mueller) 등의 WO 00/02551에는 우울증, 중증강박신경장애 (OCD), 수면장애, 성기능부전 및 섭식장애와 같은 다양한 타입의 장애를 치료하기 위해서 사용될 수 있는 것으로, 세로토닌 재흡수 부위 및 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 둘 다에서 활성인 화합물이 기술되어 있다. 이 PCT에 따르면, 세로토닌 재흡수 부위에서는 강력한 활성이 바람직한 반면에 (약 100 nM 미만), NMDA 수용체에서는 중간의 활성이 바람직하다 ((약 100 nM 내지 5 μM의 IC50). NMDA 수용체에서의 너무 강력한 활성은 PCP-유사 부작용의 가능성으로 인하여 덜 바람직하다.
그러나, 진보에도 불구하고, 항우울제로 치료하는 우울증 환자의 30% 내지 45% 이상은 단지 부분적인 반응만을 나타내거나 반응을 나타내지 않는다. 응답자로 간주되는 환자들 중에도 우울증의 잔류 증상이 있을 수 있다. 잔류 증상의 존재는 더 불량한 예후 및 더 큰 재발의 위험과 연관되어 있다. 따라서, 무반응성 우울증 또는 치료-저항성 우울증은 단지 불량한 임상적 결과를 기초로 하여서만 확인되는 임상적 실체이다. 따라서, 본 기술분야에서는 원치 않는 유해한 부작용을 감소시키면서 모든 환자 집단에서 치료학적 효능을 최대화시키는, 우울증에 대한 배합치료를 제공할 필요성이 있다.
발명의 요약
본 발명은 기능적 NMDA 수용체 길항제와 선택적 세포토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 중의 하나인 시탈로프람 또는 에스시탈로프람의 배합물을 투여함으로써 우울증을 포함하는 기분장애를 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 메만틴 또는 네라멕산이고, SSRI는 시탈로프람이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 메만틴이고, SSRI는 에스시탈로프람이다.
또 다른 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 네라멕산이고, SSRI는 시탈로프람이다.
또 다른 추가의 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 네라멕산이고, SSRI는 에스시탈로프람이다.
한가지 구체예에서, NMDA 길항제 또는 SSRI는 최적-이하 또는 역치 이하 효과로 투여되며, 여기서 배합물의 투여는 치료학적 효과를 상승시킨다.
또 다른 구체예에서, NMDA 길항제 및 SSRI 둘 다는 최적-이하 또는 역치 이하 효과로 투여되며, 여기서 배합물의 투여는 상승적 치료학적 효과를 갖거나 상승시킨다.
본 발명은 또한, (i) 제1 양의 NMDA 수용체 길항제 및 (ii) 제2 양의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)인 시탈로프람 또는 에스시탈로프람을 포함하는 두 가지 활성 성분 조성물을 제공한다.
한가지 바람직한 구체예에서 화합물들은 동일한 조성물로 제제화된다.
또 다른 구체예에서, 화합물들은 별개의 조성물로 제제화되어, 예를 들어, 공동으로 (바람직하게는 동반, 또는 유사-동반 및 적어도 같은 날 안에) 투여하는데 적합한 블리스터 팩 또는 그 밖의 다른 공동-포장으로 제공된다.
환자의 대략 1/3은 단일요법으로 투여된 SSRI 또는 그 밖의 약물에 대하여 반응하지 않는다. 본 발명은 예기치 않게, (i) NMDA 수용체 길항제 및 (ii) 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르에피네프린 재흡수 억제제 (NARI), 이중 SSRI/NARI (SNRI) 또는 트리사이클릭 항우울제 (TCA)의 배합물을 사용함으로써 우울증 및 기분장애의 치료를 위한 단일요법에 비해서 증가된 치료학적 효과를 제공한다. 이들 배합물은 단일요법에 비해서 각각의 화합물의 더 작은 유효용량에서 상가적 (상승적) 효과를 제공한다. 이것은 이하에서 우울증의 동물 모델을 사용하여 입증된다.
본 발명자들은 메만틴 또는 네라멕산과 같은 1-아미노사이클로헥산 유도체를 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA와의 배합물로 임상적으로 투여하는 것이 치료-저항성 우울증을 포함하는 우울증, 및 그 밖의 다른 기분장애를 치료하기 위한 예상치 못하게 유용한 약물치료학적 접근방법이라는 것을 최초로 착상하여 입증하였다.
본 발명의 이점은 다음을 포함한다: (i) 기능적 NMDA 수용체 길항제와 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA의 배합물에 의해서 제공되는 (단일요법에 비해서) 증가된 항우울 활성을 제공한다. 이 배합물은 두 가지 화합물을 각각 단독으로 투여한 경우에 획득되는 것 이상으로 두 가지 화합물의 치료학적 효능을 개선시킬 수 있다; (ii) 항우울제 단일요법에 대해 무반응성이거나 부분적으로 반응성인 환자에 대한 대체요법을 제공한다; (iii) 더 저용량 (즉, 최적 이하 또는 역치 이하 용량)에서 치료학적 효능을 제공함으로써 이들 중의 어느 하나의 화합물과 연관된 부작용 (상기 언급한 바와 같음)을 감소시키고/시키거나, 상승적 또는 상가적 기전에 의해서 어느 하나의 화합물의 효능을 증가시킨다.
NMDA 수용체 길항제
NMDA 수용체 길항제는 잠재적으로 급성 신경변성 (예를 들어, 졸중 및 외상과 연관됨), 만성 신경변성 (예를 들어, 파킨슨병, AD, 헌팅톤병, 및 근위축성측삭경화증 [ALS]), 간질, 약물 의존성, 우울증, 불안 및 만성 통증을 포함하는 다수의 CNS 장애에서 광범한 치료학적 적용성을 갖는다 (참고예: Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, 11:523-533; Parsons et al., 1999, supra; Jentsch and Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205; Doble, Therapie, 1995, 50: 319-337).
NMDA 수용체의 기능적 억제는 일차 전달물질 부위 (경쟁적), 양이온 채널 내부에 위치하는 펜사이클리딘 부위 (비경쟁적), 폴리아민 변조부위, 및 스트리키닌-무감각성 공동-작용성 글리신 부위 (글리신 B)와 같은 NMDA 수용체 복합체 내의 상이한 인식부위에서의 작용을 통해서 수득될 수 있다 (Parsons et al., 1999, supra). NMDA 수용체는 또한, 학습 및 기억에 연루된 것과 같은 시냅스 가소성 (synaptic plasticity)의 다양한 형태에서 결정적인 생리학적 역할을 나타내기 때문에 (참조예: Collingridge and Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 11:290- 296), NMDA 수용체에 대하여 높은 친화성을 갖는 신경보호제는 정상적인 시냅스성 전달을 손상시킴으로써 다수의 부작용을 야기하는 것 같다. 실제로, 현재까지 확인된 다수의 NMDA 수용체 길항제는 그들의 추정상의 치료학적 범위 내의 용량에서 매우 바람직하지 않은 부작용을 나타낸다. 따라서, 임상실험은 디조실핀 ((+)MK-801; (+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조사이클로헵텐-5,10-이민 말리에이트), 세레스타트 (Cerestat®), 리코스티넬 (Licostinel®; ACEA 1021), 셀포텔 (Selfotel®; CGS-19755), 및 D-CPP-엔 (SDZ EAA 494; EAA-494-Leppik, Epilepsia, 1998, 39 (Suppl 5):2-6; Sveinbjornsdottir et al., Epilepsia, 1993, 34:493-521; SCRIP 2229/30, 1997, p.21)과 같은 NMDA 수용체 길항제에 대한 다수의 부작용으로 인하여 우수한 치료학적 유용성을 입증하는데 실패하였다. 따라서, 현장에서의 목표는 NMDA 수용체의 병리학적 활성화를 방지하여 그들의 생리학적 활성을 가능하게 하는 NMDA 수용체 길항제를 개발하는 것이다.
본 발명의 목적에서 용어 "NMDA 길항제 약물"은 NMDA 수용체-매개된 뉴론 발화의 정상적인 유발을 억제할 수 있는 약물을 의미하는 것으로 사용된다. 본 발명의 바람직한 NMDA 길항제 약물은 메만틴 및 네라멕산과 같은 1-아미노사이클로헥산 유도체이다. 이들 화합물은 또한 5HT3 길항제 활성 및/또는 뉴론성 니코틴 수용체 길항제 활성을 갖는다.
본 발명에 유용한 NMDA 수용체 길항제는 다음을 포함한다:
메만틴 (1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄)은 1-아미노사이클로헥산 (아만타딘)의 동족체이고, 미국 특허 제 4,122,193; 4,273,774; 5,061,703; 및 5,614,560 호 에 기술되어 있다. 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산)도 또한 1-아미노사이클로헥산의 유도체이며, 미국 특허 제 6,034,134 호에 기술되어 있다.
메만틴과 네라멕산 뿐만 아니라 몇 가지 그 밖의 다른 1-아미노알킬-사이클로헥산은 수용체에 대해서 중등도의 친화성을 갖는 전신적으로 활성인 비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다. 이들은 강력한 전압 의존성 특징 및 빠른 차단/비차단 동력학을 나타낸다 (Parsons et al., 1999, supra; Gortelmeyer et al., Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al., Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-43; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565). 이들 화합물은 (+)MK-801과 같은 고친화성 NMDA 수용체 길항제보다 훨씬 더 빠르게 NMDA 수용체 채널로부터 해리하고, NMDA 수용체의 긴장성 과자극 (tonic overstimulation)에 의해서 생성된 뉴론 가소성의 붕괴를 약화시킨다. 수용체에 대한 그들의 상대적으로 낮은 친화성, 강력한 전압 의존성 및 빠른 수용체 비차단 동력학으로 인하여, 이들 화합물은 치료학적 범위 내의 용량에서 다른 NMDA 수용체 길항제의 부작용이 필수적으로 결여되어 있다 (Kornhuber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991, 206:297-311). 실제로, 메만틴은 200,000명이 넘는 치료된 환자에게서 우수한 내성을 나타내면서 15년 이상 동안 임상적으로 적용되어 왔다 (Parsons et al., 1999, supra).
메만틴, 네라멕산 및 그 밖의 다른 1-아미노알킬사이클로헥산은 AD에서의 치매, 파킨슨병 및 경련성에서과 같은 다양한 진행성 신경변성 장애의 완화에 유용한 것으로 시사되었다 (참고예: 미국 특허 제 5,061,703; 5,614,560 및 6,034,134 호; Parsons et al., 1999, supra; Mobius, ADAD, 1999, 13:S172-178; Danysz et al., Neurotox. Res., 2000, 2:85-97; Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Gortelmeyer et al., 1992, supra; Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-843; Jirgensons et al., Eur. J. Med. Chem., 2000, 35: 555-565). 이들 질병은 특정의 뇌 영역에서 뇌세포의 파괴를 유도하고, 뇌세포의 손상된 기능 및 궁극적으로는 뇌세포의 파괴를 유도하는 글루타메이트성 전파 (glutamatergic transmission)의 장애, 즉 NMDA 수용체 채널을 통한 칼슘의 과도한 유입으로 인한 것이다 (Choi, J. Neurobiol., 23: 1261-1276, 1992; Rothman and Olney, Trends Neurosci., 10: 299, 1987; Kemp et al., Trends Pharmacol. Sci, 8: 414, 1987). 메만틴에 의한 성숙 랫트의 만성적 처리는 해마의 장기간 강화의 유도를 증진시키고, 시냅스 가소성의 내구성을 증가시키고, 공간적 기억능력을 증진시키고, NMDA 수용체 작용제에 의해서 발생된 기억 손상을 반전시키는 것으로 나타났다 (Barnes et al., Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571; Zajaczkowski et al., Neuropharm., 1997, 36:961-971). 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 특히는 메만틴은 또한 AIDS 치매 (미국 특허 제 5,506,231 호), 신경병성 통증 (미국 특허 제 5,334,618 호), 뇌허혈 (미국 특허 제 5,061,231 호), 간질, 녹내장, 간성뇌증 , 다발성 경화증, 졸중, 및 지발성 디스키네시아 (Parsons et al., 1999, supra)의 치료에 유용한 것으로 시사되었다. 또한, 메만틴 및 네라멕산은 운동반사에 대한 명백한 효과가 없이 운동활성에 유의적인 영향을 미치지 않 는 용량에서 만성 및 신경병성 통증의 몇 가지 모델에서 열성 통각과민 및 기계적 이질통을 선택적으로 차단하는 것으로 나타났다. 1-아미노사이클로헥산 유도체는 또한, 면역조절, 항말라리아, 항-보르나 (Borna) 바이러스 및 항-간염 C 활성을 갖는 것으로 입증되었다 (참조예: 미국 특허 제 6,034,134 호 및 여기에 인용된 문헌).
메만틴 및 네라멕산과 같은 1-아미노사이클로헥산 유도체 (참조: 미국 특허출원 제 09/597,102 호 및 그의 상응하는 국제특허출원 PCT EP 01/06964 (2001년 12월 27일에 WO 01/98253으로 공개됨); 미국 특허 제 6,034,134 호)는 비-NMDA-매개된 경로를 통해서 작용하는 것으로 나타났다. 따라서, 메만틴은 5HT3-매개된 전류 (current)(천연 N1E-115 및 이종 HEK-293 세포에서) 및 NMDA 수용체-매개된 전류 (랫트의 해마 절편에서)를 대략 동등한 친화성을 가지고 억제하는 것으로 나타났다 (Parsons et al., 1999, supra; Rammes et al., 2001, Neurosci. Lett., 306:81-84). 메만틴과 마찬가지로 네라멕산도 또한 5HT3 수용체-매개된 전류를 억제하는 것으로 나타났다 (Rammes et al., 2001, Neirosci. Lett., 306:81-84). 5HT3 수용체 길항제는 동물에게서 학습 및 기억을 개선시키는 것으로 나타났다 (Carli et al., 1997, Behav. Brain Res., 82:185-194; Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77:517-521).
정의
본 발명에서 사용하기 위한 NMDA 길항제로서 1-아미노사이클로헥산 유도체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 광학이성체, 부분입체이성체, 다형체, 거울상이성질체, 수화물, 약제학적으로 허용되는 염 및 혼합물을 포함한다:
Figure 112007073156418-PAT00001
상기 식에서,
R*는 -(A)n-(CR1R2)m-NR3R4이며,
n+m은 0, 1 또는 2이고,
A는 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 및 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6)로 구성된 군으로부터 선택되며,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6), 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 및 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6)로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 함께 알킬렌 (C2-C10) 또는 알케닐렌 (C2-C10)을 형성하거나, N 원자와 함께 치환된 (알킬 (C1-C6), 알케닐 (C2-C6)) 3-7원 아자사이클로알칸 또는 아자사이클로알켄을 포함하는 3-7원 아자사이클로알칸 또는 아자사이클로알켄을 형성하거나; 또는 독립적으로 R3 또는 R4는 Rp, Rq, Rr 또는 Rs와 결합하여 알킬렌 쇄 -CH(R6)-(CH2)t를 형성할 수 있으며, 여기서 t는 0 또는 1이고, 알킬렌 쇄의 좌측은 U 또는 Y에 부착되고, 알킬렌 쇄의 우측은 N에 부착되며, R6는 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6), 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 독립적으로 R3 또는 R4는 R5와 결합하여 화학식 -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-로 표시되는 알킬렌 쇄, 또는 -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t- 또는 -CH2-CH=CH-(CH2)t-로 표시되는 알케닐렌 쇄를 형성할 수 있으며, 여기서 t는 0 또는 1이고, 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄의 좌측은 W에 부착되고, 알킬렌 환의 우측은 N에 부착되며;
R5는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 및 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6)로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R5는 이것이 부착된 탄소 및 인접한 다음 환의 탄소와 함께 결합 하여 이중결합을 형성하고,
Rp, Rq, Rr 및 Rs는 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6), 사이클로알킬 (C3-C6) 및 아릴, 치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs는 독립적으로 U 또는 Y 또는 이것이 부착된 것과 함께 이중결합을 형성할 수 있거나, 또는 Rp, Rq, Rr 및 Rs는 함께 결합하여 저급 알킬렌 -(CH2)x- 또는 저급 알케닐렌 브릿지를 나타낼 수 있으며, 여기서 x는 2-5이고, 알킬렌 브릿지는 다시 R5에 결합하여 추가의 저급 알킬렌 -(CH2)y- 또는 저급 알케닐렌 브릿지를 형성할 수 있으며, 여기서 y는 1-3이고;
기호 U, V, W, X, Y 및 Z는 탄소 원자를 나타낸다.
U-V-W-X-Y-Z로 정의되는 환은 바람직하게는 사이클로헥산, 사이클로헥스-2-엔, 사이클로헥스-3-엔, 사이클로헥스-1,4-디엔, 사이클로헥스-1,5-디엔, 사이클로헥스-2,4-디엔 및 사이클로헥스-2,5-디엔으로 구성된 군으로부터 선택된다.
NMDA 길항제의 다양한 염 및 이성체 (입체이성체 및 거울상이성질체 포함)가 사용될 수 있다. 용어 "염"에는 산부가염 또는 유리염기 부가염이 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성하기 위해서 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 및 아세트산, 말레산, 석신산 또는 시 트르산과 같은 유기산 등이 포함된다. 이들 염 (또는 그 밖의 유사한 염)은 모두 통상적인 방법에 의해서 제조될 수 있다. 염 또는 이성체의 성질은 중요하지 않지만, 단지 이것은 비독성이고, 바람직한 약물학적 활성을 실질적으로 저해하지 않아야 한다. 본 발명의 방법에 바람직한 염은 메만틴 하이드로클로라이드이다. 두번째로 바람직한 염은 네라멕산 메실레이트이다.
본 명세서에서 용어 "1-아미노사이클로헥산 유도체"는 1-아미노사이클로헥산 (또는 네라멕산 또는 메만틴과 같은 그의 이용가능한 유사체)으로부터 유사하지만 약간 상이한 약물을 생성시키기 위해서 사용된 방법에서 유도되는 화합물을 기술하기 위해서 사용된다.
본 명세서에서 용어 "동족체" 또는 "유도체"는 기준분자 (예를 들어, 1-아미노사이클로헥산)와 구조적으로 유사하지만, 기준분자의 하나 또는 그 이상의 특정 치환체를 대체 치환체로 치환시킴으로써 기준분자와 구조적으로 유사한 분자를 생성시키도록 표적화되고 조절된 방식으로 변형된 분자를 나타내는 통상적인 약제학적 개념으로 사용된다. 개선되거나 편향된 소질 (예를 들어, 특이적 표적화 수용체 타입에서 더 큰 효능 및/또는 선택성, 포유동물 혈액뇌장벽을 침투하는 더 큰 능력, 더 적은 부작용 등)을 가질 수 있는 공지된 화합물의 약간 변형된 버전을 확인하기 위한 동족체의 합성 및 선별 (예를 들어, 구조적 및/또는 생화학적 분석을 사용)은 약제학적 화학에서 잘 알려져 있는 약물 디자인 방법이다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노사이클로헥산 유도체의 비제한적인 예에는 다음의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 1-아미노알킬사이클로헥산 유도체가 포함된다:
1-아미노-1,3,5-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1(트랜스),3(트랜스),5-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1(시스),3(시스),5-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5-테트라메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산 (네라멕산),
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸사이클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸사이클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-시스-3-에틸사이클로헥산,
1-아미노-(1S,5S)시스-3-에틸-1,5,5-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-트랜스-3-에틸사이클로헥산,
1-아미노-(1R,5S)트랜스-3-에틸-1,5,5-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)피롤리딘,
3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실메틸아민,
1-아미노-1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5(트랜스)-테트라메틸사이클로헥산 (축방향 아미노기),
3-프로필-1,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실아민 반수화물,
1-아미노-1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,5-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-프로필사이클로헥산,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸-3(시스)-프로필사이클로헥산,
1-아미노-1,3-디메틸-3-에틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸사이클로헥산,
시스-3-에틸-1(트랜스)-3(트랜스)-5-트리메틸사이클로헥사민,
1-아미노-1,3(트랜스)-디메틸사이클로헥산,
1,3,3-트리메틸-5,5-디프로필사이클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-프로필사이클로헥산,
1-메틸-3(시스)-프로필사이클로헥실아민,
1-아미노-1-메틸-3(트랜스)-에틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(시스)-에틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3-트리메틸-5(트랜스)-에틸사이클로헥산,
시스-3-프로필-1,5,5-트리메틸사이클로헥실아민,
트랜스-3-프로필-1,5,5-트리메틸사이클로헥실아민,
N-에틸-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실아민,
N-메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,
1-아미노-1-메틸사이클로헥산,
N,N-디메틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,
2-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)에틸아민,
2-메틸-1-(3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)프로필-2-아민,
2-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실-1)-에틸아민 반수화물,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)-피롤리딘,
1-아미노-1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,3(시스),5(시스)-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-(1R,SS)트랜스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-(1S,SS)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(시스)-이소프로필-사이클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3(트랜스)-이소프로필-사이클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-에틸-사이클로헥산,
1-아미노-1-메틸-3(시스)-메틸-사이클로헥산,
1-아미노-5,5-디에틸-1,3,3-트리메틸-사이클로헥산,
1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,
1-아미노-1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸사이클로헥산,
1-아미노-1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥산,
N-에틸-1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥산,
N-(1,3,5-트리메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(트랜스),5(트랜스)-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[1,3(시스),5(시스)-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5-테트라메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,5,5-테트라메틸-3-에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,5,5-트리메틸-3,3-디에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-시스-5-에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1S,SS)시스-5-에틸-1,3,3-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3-트리메틸-트랜스-5-에틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-[(1R,SS)-트랜스-5-에틸,3,3-트리메틸사이클로헥실]피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-에틸-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1-프로필-3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실)피롤리딘 또는 피페리딘,
N-(1,3,3,5,5-펜타메틸사이클로헥실)피롤리딘,
이들의 광학이성체, 부분입체이성체, 거울상이성질체, 수화물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물.
화학식 1의 특정한 1-아미노사이클로헥산 유도체는 3개의 축방향 알킬 치환체, 예를 들어, Rp, Rr 및 R5가 모두 함께 브릿지헤드 (bridgehead)를 형성하여 이하의 화학식 2b 내지 2d로 예시되는 화합물 (소위 1-아미노아다만탄)을 수득하는 경우를 포함한다:
Figure 112007073156418-PAT00002
Figure 112007073156418-PAT00003
Figure 112007073156418-PAT00004
Figure 112007073156418-PAT00005
n+m이 0이고, U, V, W, X, Y 및 Z가 사이클로헥산 환을 형성하며, R3 및 R4 중의 하나 또는 둘 다가 독립적으로 Rp, Rq, Rr, Rs 또는 R5를 통해서 형성된 알킬렌 브릿지를 경유하여 상기의 사이클로헥산 환에 결합한 화학식 1의 특정한 1-아미노 사이클로헥산 유도체는 하기 화학식 3a 내지 3c로 표시된다:
Figure 112007073156418-PAT00006
Figure 112007073156418-PAT00007
Figure 112007073156418-PAT00008
상기 식에서, Rq, Rr, Rs, Rr 및 R5는 상기에서 화학식 1에 대해서 정의한 바와 같으며, R6는 수소, 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬 (C1-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알케닐 (C2-C6), 직쇄 또는 측쇄 저급 알키닐 (C2-C6), 아릴, 치환된 아릴 또는 아릴알킬이고, Y는 포화되거나 R6와 결합하여 이것이 부착된 환 탄소와 함께 탄소-수소 결합을 형성할 수 있으며, l은 0 또는 1이고, k는 0, 1 또는 2이며, -----는 단일 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명에 따라 사용되는 1-아미노사이클로헥산 유도체의 비제한적인 예에는 1-아미노 아다만탄, 및 다음의 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 그의 유도체가 포함된다:
1-아미노-3-페닐 아다만탄,
1-아미노-메틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄 (메만틴),
1-아미노-3-에틸 아다만탄,
1-아미노-3-이소프로필 아다만탄,
1-아미노-3-n-부틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디에틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디이소프로필 아다만탄,
1-아미노-3,5-디-n-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만탄,
1-N-메틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N-에틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N-이소프로필-아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N,N-디메틸-아미노-3,5-디메틸 아다만탄,
1-N-메틸-N-이소프로필-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸-5-사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-펜틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-헥실 아다만탄,
1-아미노-3,5-디헥실 아다만탄,
1-아미노-3-헥실-5-사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-헥실-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3,5-디사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-사이클로헥실-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3,5-디페닐 아다만탄,
1-아미노-3,5,7-트리메틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디메틸-7-에틸 아다만탄,
1-아미노-3,5-디에틸-7-메틸 아다만탄,
1-N-피롤리디노 및 1-N-피페리딘 유도체,
1-아미노-3-메틸-5-프로필 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-메틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-프로필 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-에틸-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-부틸 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-사이클로헥실 아다만탄,
1-아미노-3-프로필-5-페닐 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-펜틸 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-헥실 아다만탄,
1-아미노-3-부틸-5-사이클로헥실 아다만탄,
이들의 광학이성체, 부분입체이성체, 거울상이성질체, 수화물, N-메틸, N,N-디메틸, N-에틸, N-프로필 유도체, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 이들의 혼합물.
메만틴을 포함하는 화학식 2b 및 2d의 1-아미노 아다만탄 유도체는 일반적으 로 할로겐화 아다만탄, 바람직하게는 브로모- 또는 클로로아다만탄의 알킬화에 의해서 제조된다. 이치환 또는 삼치환된 아다만탄은 추가의 할로겐화 및 알킬화 공정에 의해서 수득된다. 아미노기는 크로뮴트리옥사이드에 의한 산화반응 및 HBr에 의한 브롬화반응 또는 브롬에 의한 브롬화반응 및 포름아미드와의 반응에 이은 가수분해에 의해서 도입된다. 아미노 작용기는 일반적으로 허용되는 방법에 따라서 알킬화될 수 있다. 메틸화반응은 예를 들어, 클로로메틸 포르메이트와의 반응 및 후속 환원반응에 의해서 이루어질 수 있다. 에틸기는 각각의 아세트아미드의 환원반응에 의해서 도입된다. 합성에 대한 더 상세한 내용은 예를 들어, 미국 특허 제 5,061,703 및 6,034,134 호를 참고로 한다. 전술한 화합물에 대한 추가의 합성기술은 모두 참고로 포함되어 있는 가특허출원 제 60/350,974 호 (2001. 11. 7 출원), 제 60/337,858 호 (2001. 11. 8 출원) 및 제 60/366,386 호 (2002. 3. 21 출원)에서 볼 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 1-아미노사이클로헥산 유도체는 그 자체로 적용되거나, 또는 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 아세테이트, 석시네이트 또는 타르트레이트와 같은 산부가염, 또는 푸마르산, 말레산, 시트르산 또는 인산과의 그들의 산부가염을 포함하는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.
또한, 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 방법을 사용하여 우울증 또는 그 밖의 다른 기분장애를 조절하는데 있어서 개선된 치료학적 효능, 즉 특이적으로 표적화된 수용체 타입에서 더 높은 효능 및/또는 선택성, 포유동물 혈액뇌 장벽을 침투하는 더 크거나 작은 능력 (예를 들어, 더 크거나 작은 혈액뇌장벽 침투율), 더 작은 부작용 등을 갖는 본 발명의 화합물의 동족체 및 유도체가 생성될 수 있다.
용어 "기분장애"는 주요 우울증, 양극성 장애, 기분변조, 계절성 정서장애 및 분만후 우울증을 포함한다. 용어 기분장애는 또한, 전신 또는 신경 질환으로 인한 이차적 우울증을 의미한다. 신경적 질환의 예로는 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 두부 외상, 뇌종양, 졸중후 장애, 조기 치매, 및 수면성 무호흡이 포함되는 한편, 전신 질환으로는 감염증, 내분비 장애, 콜라겐 혈관 질환, 영양적 결핍 및 종양성 질환이 포함된다. 이차 우울증은 또한 심근경색후 환자에게서도 공통적이며, 이러한 환자들은 비-우울증인 심근경색 후의 환자에 비해서 3배의 사망율을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "우울증"은 치료가 없이는 적어도 2주일 동안 지속하는, 지속적인 슬픈 기분이나 활동에서의 관심의 상실을 포함하는 임상적 증후군을 나타낸다. 정신장애의 진단적 및 통계학적 매뉴얼 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; DSM-IV-TR) 판정기준을 사용하여 우울증을 앓고 있는 환자를 진단할 수 있다 (American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Text Revision. 4th ed. Washington: American Psychiatric Association; 2000). 유사하게, 세계보건기구 (World Health Organization)의 질병국제분류 (International Classification of Disease), 버전 10 (IDC-10)은 우울증에 대한 판정기준을 열거하고 있다.
용어 우울증은 IDC-10 및 DSM-IV 등급 스케일에서 분류된 것을 포함하여 우울증과 연관된 모든 질병 및 상태를 포함한다. 이러한 질병 또는 장애는 주요 우울증, 기분저하증, 양극성 장애의 우울성 에피소드, 및 계절성 정동장애와 같은 계절성 감정장애, 우울증 아형, 단일 에피소드 우울증, 분만후 우울증 및 일반적 내과상태에 기인한 기분장애, 물질 유도된 기분장애, 재발성 또는 치료-저항성 우울증, 소아남용 유도된 우울증, 비정형성 우울증, 조울병, 월경-관련된 불쾌감, 신체형 장애와 연관된 우울증, 및 치료-저항성 우울증을 포함하는 그 밖의 다른 기분장애와 연관된 우울성 에피소드를 포함한다.
주요 우울성 장애 및 기분저하증은 만성도, 중증도 및 지속성을 기초로 하여 구분된다. 주요 우울증에서, 우울한 기분은 2주일 동안 존재하여야 한다. 기분저하증에서는 우울한 기분이 2년의 기간에 걸쳐서 대부분의 날들에 존재하여야 한다. 통상적으로 주요 우울성 장애는 그의 통상적인 기능에 대한 뚜렷한 대비를 특징으로 한다. 주요 우울성 에피소드를 갖는 사람은 정상적으로 작용하고 느끼며, 우울증의 중증 증상을 갑자기 발현시킬 수 있다. 이와는 반대로, 기분저하증을 갖는 사람은 주요 우울증보다 덜 심각한 증상을 갖는 만성 우울증을 나타낸다.
"트리사이클릭 항우울제" 또는 "TCA"는 아미트리프틸린, 클로미프라민, 트리미프라민, 독세핀, 노르트리프틸린, 데시프라민 및 프로트리프틸린을 포함하는 일급, 이급, 삼급 및 치환된 아민을 포함한다.
"선택적 세로토닌 재흡수 억제제" 또는 "SSRI"는 플루옥세틴, 파록세틴 (팍실 (Paxil®)), 시탈로프람 (셀렉사 (Celexa®)), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft ®)) 및 플루복사민, 및 에스시탈로프람 (즉, 렉사프로 (Lexapro®))과 같은 그의 거울상이성질체를 포함한다. 이들의 바람직한 염은 플루옥세틴 하이드로클로라이드, 플루복사민 말리에이트, 파록세틴 하이드로클로라이드 및 하이드로클로라이드 반수화물, 시탈로프람 하이드로브로마이드, 에스시탈로프람 옥살레이트, 및 세르트랄린 하이드로클로라이드를 포함한다.
"선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제" 또는 "NARI"는 레복세틴 및 아토목세틴, 더욱 바람직하게는 레복세틴 메실레이트 및 아토목세틴 하이드로클로라이드를 포함한다.
이중 "세로토닌/노르에피네프린 재흡수 억제제" 또는 "SNRIs"는 벤라팍신, 밀나시프란 및 둘록세틴, 더욱 바람직하게는 벤라팍신 하이드로클로라이드, 밀나시프란 하이드로클로라이드 및 둘록세틴 하이드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "NMDA 길항제 약물"은 NMDA 수용체-매개된 뉴론 활성을 약화시킬 수 있는 약물을 의미하는 것으로 사용된다. 본 발명의 바람직한 NMDA 길항제 약물은 메만틴 및 네라멕산과 같은 아미노아다만탄을 포함하는 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 동족체이다. NMDA "기능적 길항제"는 인간에게서 약제학적으로 효과적인 특성을 가지며, NMDA 반응성 양이온 채널에서 과도한 활성을 감소시키는 모든 화합물이다. 본 발명에 따르는 "기능적" 길항제에는 스트리키닌-무감각성 글리신 결합부위의 부분적 작용제 및 그 밖의 다른 결합부위에서 NMDA 수용체 복합체에서의 경쟁적 및 비경쟁적 길항제인 화합물이 포함된다. 이 용어는 또한, 어떤 식으로든 NMDA 수용체를 변조시키는 약제를 포함한다.
NMDA "경쟁적 길항제"는 내인성 신경전달물질 글루타메이트 및 아스파르테이트와 비교하여 경쟁적 길항제 특성을 갖는 화합물이다.
NMDA "비경쟁적 길항제"는 스트리키닌-무감각성 글리신 결합부위 또는 NMDA 결합부위 이외의 위치에서 NMDA-게이트화 양이온 채널에서의 활성을 감소시키는 화합물이다. 이러한 부위의 예는 메만틴과 같이 양이온 채널 내에 있다. 비경쟁적 길항제가 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상의 진행을 반전, 경감, 억제하거나, 그들의 명백한 증상적 발현을 방지하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "치료"는 바로 위에서 "치료하는"이 정의된 것과 같은 치료하는 작용을 나타낸다. 본 발명에서, 치료한다는 용어는 우울증, 양극성 장애 또는 계절성 정동장애와 같은 인식된 우울성 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 경감시키거나 제거하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "약제학적 유효량"은 심각한 주요 우울성 장애; 양극성 장애; 계절성 정동장애, 기분저하증, 조울증과 같은 우울성 장애의 증상을 경감시키거나 제거하는 약물의 배합물의 양을 나타낸다.
활성 성분에 적용된 용어 "배합물"은 본 명세서에서 본 발명의 두 가지 약물 (즉, NMDA 수용체 길항제 및 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA)을 포함하는 단일 약제학적 조성물 (제제), 또는 공동으로 투여될 각각 본 발명의 단일 약물 (즉, NMDA 수용체 길항제 및 SSRI)을 포함하는 두개의 별개의 약제학적 조성물 (제제)을 정의하 는 것으로 사용된다.
용어 "강화시킨다"는 약물 또는 생물학적제제의 효과를 증가시키거나, 이들과 상승적으로 작용하는 것을 의미한다. 또 다른 구체예에서, 강화시킨다는 용어는 개개 화합물의 최적 이하 또는 역치 이하 양을 함께 투여하여 단일요법으로서의 개개 화합물의 효과와 대략 동등하거나 더 큰 치료학적 효과를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, NMDA 길항제는 SSRI, SNRI, NARI 또는 TCA의 치료학적 효과를 강화시킨다. 또 다른 구체예에서, SSRI, SNRI, NARI 또는 TCA는 NMDA 길항제의 치료학적 효과를 강화시킨다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "공동으로 투여"는 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA를 하나의 조성물로 동시에, 또는 상이한 조성물로 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 나타내도록 사용된다. 그러나, "공동"으로 간주되는 순차적 투여의 경우에는, 1-아미노사이클로헥산 유도체와 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA를 포유동물에서 우울증 또는 또 다른 기분장애와 연관된 증상 또는 거동을 치료, 방지 또는 억제하는 유익한 효과를 여전히 생성시키도록 허용하는 시간 간격으로 별도로 투여되어야 한다. 예를 들어, 1-아미노사이클로헥산 유도체 및 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA는 반드시 같은 날에 (예를 들어, 각각 하루에 1회 또는 2회), 바람직하게는 서로 1시간 이내에, 가장 바람직하게는 동시에 투여되어야 한다.
용량 또는 양에 적용된 용어 "치료학적으로 유효한"은 필요한 포유동물에게 투여하면 목적하는 활성을 생성시키기에 충분한 화합물 또는 약제학적 조성물의 양 을 나타낸다. 1-아미노사이클로헥산 유도체, 예를 들어, 메만틴 또는 네라멕산, 및 SSRI, 예를 들어, 시탈로프람 또는 에스시탈로프람, NARI, SNRI 또는 TCA를 포함하는 약제학적 조성물에 관하여 본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량/유효용량"은 배합한 경우에 포유동물에게 투여시에 효과적인 반응을 생성시키기에 충분한 각각의 화합물의 양/용량을 나타낸다.
용어 "역치 이하 (sub-threshold)"는 반응을 생성시키기에 부적합한 활성 성분의 양, 즉 활성 성분을 단일요법으로 사용한 경우의 최소유효량 이하의 양을 나타낸다.
같은 맥락에서 용어 "최적 이하 (sub-optimal)"는 반응을 생성하지만, 더 많은 양으로 수득될 수 있는 그의 최대범위는 아닌 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 "상가적 (additive)"은 두 가지 화합물을 투여한 배합효과로서, 전반적인 반응이 화합물을 단일요법으로 투여한 경우의 반응의 합과 동등하거나, 거의 동등한 경우를 나타낸다.
용어 "상승적 (synergistic)"은 두 가지 치료학적 화합물을 투여한 배합효과로서, 전반적인 반응이 두 가지 개별적인 효과의 합보다 큰 경우를 나타낸다. 용어 상승작용은 또한, 단일요법으로 투여한 경우에는 측정가능한 반응을 나타내지 않지만, 또 다른 치료학적 화합물과 배합하여 투여한 경우에는 두번째 화합물 단독인 경우에 나타나는 것보다 더 큰 전반적 반응을 생성시키는 한가지 화합물의 양을 투여한 배합효과를 나타낸다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용된 것으로서, 문구 "약제학적으로 허용되 는"은 생리적으로 허용되며, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여한 경우에 일반적으로 부적합한 반응을 나타내지 않는 이러한 조성물의 분자 독립체 및 그 밖의 성분을 나타낸다. 바람직하게는, 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방정부 또는 주정부의 관리기관에 의해서 승인되거나, 포유동물, 더욱 특히는 인간에게서 사용하기 위하여 미국약전 또는 그 밖의 다른 일반적으로 인정되고 있는 약전에 열거된 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 적용된 용어 "담체"는 활성 성분 (예를 들어, 1-아미노사이클로헥산 유도체 또는 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA)과 함께 투여되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 나타낸다. 이러한 약제학적 담체는 물, 식염용액, 덱스트로즈 수용액, 글리세롤 수용액, 및 낙화생유, 대두유, 광유, 호마유 등과 같은 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함하는 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 문헌 ("Remington's Pharmaceuticals Sciences", E.W. Martin, 18th Edition)에 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로 용어 "피검자"는 포유동물을 나타낸다. 특히, 이 용어는 상기의 배경기술에서 거론된 우울증 또는 기분장애를 나타내는 인간을 나타낸다.
용어 "약" 또는 "대략"은 통상적으로 소정의 값 또는 범위의 20% 이내, 더욱 바람직하게는 10% 이내, 가장 바람직하게는 5% 이내를 의미한다. 대용으로, 특히 생물학적 시스템에서 용어 "약"은 대략 로그 범위 (즉, 10배까지의 범위) 내, 바람직하게는 소정의 값의 2의 인수의 범위 내를 의미한다.
약제학적 제제 및 투여
본 발명의 방법과 관련하여, 치료학적 유효량의 NMDA 수용체 길항제 (예를 들어, 메만틴 또는 네라멕산) 및/또는 치료학적 유효량의 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA (예를 들어, 에스시탈로프람), 및 임의로 추가의 담체 또는 부형제 (모두 약제학적으로 허용됨)를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 상기의 화합물들은 단일 조성물로, 또는 공동으로 (같은 날에, 바람직하게는 서로 1시간 이내에, 가장 바람직하게는 동시에) 투여될 수 있는 두 개의 별개의 조성물로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 단일 조성물로, 또는 바람직하게는 동시에 투여되는 두 개의 별개의 조성물로 제제화된다. 조성물은 하루에 한번 투여하거나, 하루에 두 번 투여하도록 제제화될 수 있다. 따라서, NMDA 수용체 길항제 b-i-d 및 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA는 하나로, 또는 각각의 투여를 위한 두 개의 별개의 조성물로 1일 2회 투여될 수 있다. 또는 두개를 하루에 한번 투여할 수 있다 (또는 반대로 할 수도 있다). 또는 이들을 각각 하나 또는 두 개의 별개의 조성물로 하루에 한번 투여할 수도 있다.
기술된 조성물에서, NMDA 수용체 길항제 및 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA는 둘 다 치료학적 유효량으로 존재할 수 있거나, 이들 중의 하나 또는 둘 다는 최적 이하 또는 역치 이하 양으로 존재할 수 있다. 최적의 치료학적 유효량은 정확한 투여의 방식, 약물이 투여되는 형태, 투여가 지시된 적응증, 관련된 피검자 (예를 들어, 체중, 건강, 연령, 성별, 특정의 치료제에 대한 반응성 등), 및 담당 의사 또 는 수의사의 선호도 및 경험을 고려하여 실험적으로 결정되어야 한다. 본 발명에서 기술된 바와 같이, 여기서는 두 가지 화합물의 상승적 효과가 있기 때문에, 하나 또는 둘 다는 단일요법으로서의 그의 상응하는 유효량보다 더 적은 양으로 배합하여 효과적일 수 있다.
화합물들은 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단위 투약형 제제로 경구적으로, 국소로, 비경구적으로 또는 점막으로 (예를 들어, 협측으로, 흡입에 의해서, 또는 직장으로) 투여될 수 있다. 통상적으로는 경구적 경로를 사용하는 것이 바람직하다. 화합물들은 캡슐제, 정제 등의 형태로, 또는 반고체 또는 액체 제제로서 경구적으로 투여될 수 있다 (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). 경구적으로 투여된 약제는 또한, 확산-조절 시스템, 삼투성 장치, 용해-조절 매트릭스 및 부식성/분해성 매트릭스를 포함하는 시간-조절 방출 비히클의 형태로 투여될 수도 있다.
정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여하기 위해서는, 화합물을 결합제 (예를 들어, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제 (예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨, 소르비톨 및 그 밖의 다른 환원성 및 비환원성 당, 미세결정성 셀룰로즈, 칼슘 설페이트 또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 실리카, 스테린산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트 등); 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트), 착색제 및 방향제, 젤라틴, 감미제, 천연 및 합성 고무 (예를 들어, 아카시아, 트라가칸트 또는 알지네이트), 완충 염류, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등과 같은 비독성의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합시킬 수 있다.
정제는 본 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해서 코팅될 수 있다. 코어는 또한 예를 들어, 아라비아 고무, 젤라틴, 탈크, 티타늄 디옥사이드 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 대용으로, 정제는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 폴리머로 코팅할 수 있는데, 여기서는 폴리머를 용이하게 휘발할 수 있는 유기용매 또는 유기용매의 혼합물에 용해시킨다.
연질 젤라틴 캡슐제의 제제화를 위해서는, 활성 성분을 예를 들어, 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 정제를 위해서 상기에 언급된 부형제, 예를 들어, 락토즈, 사카로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로즈 유도체 또는 젤라틴을 사용한 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체를 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수도 있다.
조성물은 또한, 예를 들어, 폴리글리콜산/락트산 (PGLA)로부터 제작된 마이크로스피어 또는 마이크로캡슐 내에 도입될 수도 있다 (참조예: 미국 특허 제 5,814,344; 5,100,669 및 4,849,222 호; PCT 공개 WO 05/11010 및 WO 93/07861). 약물의 조절된 방출을 획득하는데 유용한 생체적합성 폴리머에는 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리입실론 카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 하이드로젤의 교차-결합되거나 양친매성인 블럭 코폴리머가 포함된다.
활성 성분은 수성 매질 내에서 매우 가용성이기 때문에 반고체 또는 액체 형태인 화합물의 제제화는 본 기술분야의 기술의 범위 내이다. 통상적으로, 활성 성분(들), 예를 들어, 메만틴 및 SSRI는 제제의 0.1 내지 99 중량%, 더욱 특히는 주사를 목적으로 하는 제제의 0.5 내지 20 중량% 및 경구 투여에 적합한 제제의 경우에는 0.2 내지 50 중량%를 구성할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액제, 시럽, 에멀젼 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용하기 전에 물 또는 그 밖의 다른 적합한 비히클로 재조제하기 위한 건조 생성물로 존재할 수도 있다. 경구 투여를 위한 제제는 적합하게는 활성 화합물의 조절되거나 지연된 방출을 제공하기 위하여 적절하게 제제화될 수 있다. 경구용 시간-조절 방출 약제학적 제제의 특정한 예는 미국 특허 제 5,366,738 호에 기술되어 있다.
액체 형태의 경구 투여를 위해서는, 화합물을 비독성의 약제학적으로 허용되는 담체 (예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물), 현탁화제 (예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수소화된 식용 지방), 유화제 (예를 들어, 레시틴 또는 아카시아), 비-수성 비히클 (예를 들어, 편도유, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분별된 식물유), 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산) 등과 배합시킬 수 있다. 항산화제 (예를 들어, BHA, BHT, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 시트르산)와 같은 안정화제를 또한 첨가하여 투약형을 안정화시킬 수도 있다. 예를 들어, 용액제는 약 0.2 중량% 내지 약 20 중량% 의 메만틴을 함유할 수 있으며, 나머지는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 방향제, 사카린 및 농조화제로서 카복시메틸-셀룰로즈 또는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 그 밖의 다른 부형제를 함유할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서는, 화합물을 편리하게 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 가압 팩으로부터의 에어로졸 스프레이 제제 또는 분무기의 형태로 송달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 단위 투약량은 계량된 양을 송달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하는 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제제화될 수도 있다.
주사에 의한 비경구적 적용을 위한 용액제는 활성 성분의 약제학적으로 허용되는 수용성 염의 수용액을, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로 제조할 수 있다. 이들 용액제는 또한, 안정화제 및/또는 완충제를 함유할 수도 있으며, 편리하게는 다양한 단위 투약형 앰플로 제공될 수 있다.
직장 투여를 위한 단위 투약형은 용액제 또는 현탁제일 수 있거나, 중성 지방 염기와의 혼합물로 화합물을 포함하는 좌제 또는 체류 관장제, 또는 식물유 또는 파라핀유와의 혼합물로 활성 성분을 포함하는 젤라틴 직장용 캡슐제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 제제는 비경구적으로, 즉 정맥내 (i.v.), 뇌실내 (i.c.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 근육내 (i.m.), 진피하 (s.d.) 또는 진피내 (i.d.) 투여하거나, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속적 주입에 의한 직접적인 주사에 의해서 송달될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께 단위 투약형으로, 예를 들어, 앰플 또는 수회-용량 용기 내에서 제공될 수 있다. 대용으로, 활성 성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열성물질-비함유 멸균수로 재조제하기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명은 또한, NMDA 길항제 및 SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA를 함유하는 하나 또는 그 이상의 용기 및 왼쪽에 ㎖ 단위를 나타내는 것을 포함하는 약제학적 팩 또는 키트를 제공한다.
투약량
본 명세서에 기술된 바와 같이, 본 발명의 조성물에서 성분들의 용량은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여되는 용량이 시험동물에서의 결과 및 환자의 개별적인 상태를 고려한 후에 결정된 양을 초과하지 않을 수 있도록 결정된다. 구체적인 용량은 물론 투약방법, 연령, 체중, 성별, 감수성, 사료, 투약기간, 배합에 사용된 약물, 및 질병의 중증도와 같은 환자 또는 피검 동물의 상태에 따라서 달라진다. 특정의 조건 하에서 적절한 용량 및 투약시기는 상술한 인덱스를 기초로 하는 시험에 의해서 결정될 수 있지만, 표준 임상기술에 따라서 의사의 판단 및 각각의 환자의 상황 (연령, 일반적인 상태, 증상의 중증도, 성별 등)에 따라 조정하고 궁극적 으로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 독성 및 치료학적 효능은 실험동물에서의 표준 약제학적 방법에 의해서, 예를 들어, LD50 (집단의 50%에 대한 치사용량) 및 ED50 (집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 치료학적 효과와 독성 효과 사이의 용량비는 치료학적 인덱스이며, 이것은 ED50/LD50 비로 표현될 수 있다. 큰 치료학적 인덱스를 나타내는 조성물이 바람직하다.
본 발명의 약물 배합물은 비교적 저용량에서 매우 효과적일 뿐만 아니라, 낮은 독성을 가지고 적은 부작용을 나타낸다. 인간의 치료학적 치료시에 본 발명의 배합물에서 활성 화합물의 적합한 1일 용량은 경구 투여의 경우에는 약 0.01-10 ㎎/체중 ㎏이고, 비경구 투여의 경우에는 0.001-10 ㎎/체중 ㎏이다. SSRI, NARI, SNRI 또는 TCA의 1일 용량은 NMDA 수용체 길항제의 1일 용량과는 매우 상이할 수 있지만, 이 용량은 두가지 활성 성분에 대해서 동일할 수도 있다.
본 발명의 단위 투약량에서 사용될 수 있는 1-아미노사이클로헥산 유도체 메만틴의 특정한 양은 약 1 ㎎ 내지 약 60 ㎎/일의 범위이며, 네라멕산의 경우에는 약 10-100 ㎎/일이다. 한가지 구체예에서, 메만틴은 약 5-20 ㎎/일의 범위로 투여되며, 네라멕산은 약 25-75 ㎎/일의 범위이다.
SSRI의 경우에 투약량은 약물에 따라서 좌우되지만 적합한 용량은 플루복사민의 경우에는 약 50-300 ㎎/일일 수 있으며; 플루옥세틴의 경우에는 10-40 ㎎/일일 수 있고, 80 ㎎/일까지 증가시킬 수 있으며; 세르트랄린의 경우에는 50-200 ㎎/ 일이고; 파록세틴의 경우에는 20-50 ㎎/일이며; 바람직한 구체예로 에스시탈로프람의 경우에는 1-30 ㎎/일이며; 또 다른 바람직한 구체예에인 시탈로프람의 경우에는 10-60 ㎎/일이고; 부프로프리온의 경우에는 75-200 ㎎/일일 수 있다.
마찬가지로, TCA 또는 그 밖의 다른 사이클릭 항우울제의 경우에 투약량은 또한 약물에 따라서 좌우된다. 적합한 용량은 이미프라민의 경우에는 약 150 ㎎-250 ㎎/일; 데시프라민의 경우에는 25-300 ㎎/일; 노르트리프틸린의 경우에는 50-75 ㎎/일 (일부의 개체에게는 150 ㎎까지의 용량이 필요하다); 클로미프라민의 경우에는 150-300 ㎎/일; 아미트리프탈린의 경우에는 200-300 ㎎/일; 독세핀의 경우에는 75-300 ㎎/일; 벤라팍신의 경우에는 150-300 ㎎/일일 수 있다.
몇 가지 특히 바람직한 구체예에서, 재흡수 억제제가 시탈로프람인 경우에 본 발명의 배합물을 투여받을 인간에게 투여될 양은 1일에 약 10 ㎎ 내지 약 60 ㎎, 바람직하게는 1일에 약 20 내지 약 40 ㎎의 범위 이내일 수 있다. 재흡수 억제제가 에스시탈로프람인 경우에 본 발명의 배합물을 투여받을 인간에게 투여될 양은 1일에 약 1 내지 약 30 ㎎, 바람직하게는 1일에 약 5 내지 약 20 ㎎의 범위 이내일 수 있다. NMDA 수용체 길항제가 메만틴인 경우에 본 발명의 배합물을 투여받을 인간에게 투여될 양은 약 1 ㎎ 내지 60 ㎎, 바람직하게는 약 5 내지 20 ㎎의 범위 이내일 수 있다. NMDA 길항제가 네라멕산인 경우에 범위는 약 10 내지 100 ㎎, 바람직하게는 약 25 내지 75 ㎎이어야 한다.
바람직한 구체예에서, 활성 성분 중의 어느 하나 또는 둘 다의 양은 최적 이하 또는 역치 이하가며, 효과는 배합에 의해서 강화된다. 예를 들어, 한가지 구체 예에서 NMDA 길항제가 메만틴이고, SSRI가 시탈로프람인 경우에, 메만틴은 약 2.5 내지 10 ㎎/일로 투여되고, 시탈로프람은 약 10 내지 60 ㎎/일로 투여된다. NMDA 길항제가 메만틴이고, SSRI가 에스시탈로프람인 경우에, 메만틴은 약 2.5 내지 10 ㎎/일로 투여되고, 에스시탈로프람은 약 1 내지 30 ㎎/일로 투여된다. 또 다른 구체예에서, NMDA 길항제가 메만틴이고, SSRI가 시탈로프람인 경우에, 메만틴은 약 1 내지 60 ㎎/일로 투여되고, 시탈로프람은 약 5 내지 10 ㎎/일로 투여된다. NMDA 길항제가 메만틴이고, SSRI가 에스시탈로프람인 경우에, 메만틴은 약 1 내지 60 ㎎/일로 투여되고, 에스시탈로프람은 약 2.5 내지 5 ㎎/일로 투여된다.
또 다른 구체예에서 NMDA 길항제가 네라멕산이고, SSRI가 시탈로프람인 경우에, 네라멕산은 약 10 내지 20 ㎎/일로 투여되고, 시탈로프람은 약 10 내지 60 ㎎/일로 투여된다. NMDA 길항제가 네라멕산이고, SSRI가 에스시탈로프람인 경우에, 네라멕산은 약 10 내지 20 ㎎/일로 투여되고, 에스시탈로프람은 약 1 내지 30 ㎎/일로 투여된다. 또 다른 구체예에서, NMDA 길항제가 네라멕산이고, SSRI가 시탈로프람인 경우에, 네라멕산은 약 10 내지 100 ㎎/일로 투여되고, 시탈로프람은 약 5 내지 10 ㎎/일로 투여된다. NMDA 길항제가 네라멕산이고, SSRI가 에스시탈로프람인 경우에, 네라멕산은 약 10 내지 100 ㎎/일로 투여되고, 에스시탈로프람은 약 2.5 내지 5 ㎎/일로 투여된다. 이하의 실시예에서와 같이, 네라멕산의 치료-이하의 용량은 2.5 ㎎ 정도로 작을 수 있다.
또 다른 구체예에서, 두 가지 화합물은 최적 이하 또는 역치 이하 용량으로 투여되며, 배합물은 상승적 치료학적 효과를 나타낸다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 치료 저항성이거나 덜 반응성이거나 무반응성인 환자의 경우에 각각의 성분의 양은 두 가지 활성 성분을 공동 투여한 경우에 하나 이상의 증상 또는 마커에 의해서 측정되는 항우울 효과를 유도하는데 충분하다.
<실시예>
본 발명은 또한, 특정의 실시예를 이용하여 기술된다. 그러나, 명세서의 어디에서나 이러한 실시예의 사용은 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위 및 의미 또는 예시된 용어를 어떤 식으로든 제한하는 것은 아니다. 마찬가지로, 본 발명은 본 명세서에 기술된 특정의 바람직한 구체예로 제한되지는 않는다. 실제로, 본 발명의 다수의 변형 및 변화는 본 명세서를 읽으면 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이며, 본 발명의 의의 및 범위를 벗어남이 없이 만들어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 단지 청구범위에 제시된 것과 동등한 전체 범위와 함께 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다.
실시예 1: 메만틴과 에스시탈로프람의 배합물을 사용한 강제 수영 시험
SSRI에 의한 단일요법은 일반적으로 우울증에 대한 모델인 강제 수영 시험에서 효과가 없는 것으로 밝혀져 있다. 이 모델은 부분적으로 SSRI 치료-저항성 우울증 (재발성 우울증)을 나타내는 것이다. 따라서, NMDA 길항제와 SSRI 항우울제의 배합물을 이 모델에서의 유효성에 대하여 측정하고자 한다.
재료 및 방법
동물 . 수컷 위스타 (Wistar) 랫트 (250-270 g)는 약물을 투여하기 전에 임 의로 22℃의 항온에서 유지시킬 수 있다. 군당, 10-12마리의 랫트를 사용한다. 군에는 대조군 (비히클 단독), 단일요법군 (메만틴 또는 에스시탈로프람 단독), 및 메만틴과 에스시탈로프람의 배합물을 투여하는 하나 이상의 군 (하나를 초과하는 군이 존재하면, 각각의 활성 성분의 최적 이하 또는 역치 이하 양을 포함하는 각각의 활성 성분의 상이한 양이 사용된다)이 포함된다. 상이한 투약량을 예시하는 "그리드 (grid)"는 다음과 같을 수 있다:
ESC ㎎/랫트 MEM ㎎/랫트 0.007 0.018 0.035
0.018 실험군 I 실험군 IV 실험군 VII
0.035 실험군 II 실험군 V 실험군 VIII
0.054 실험군 III 실험군 VI 실험군 IX
약물. 메만틴 (1-아미노-3,5-디메틸아다만탄)은 메르츠 파마슈티칼스 (Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Germany) 및 포리스트 래보래토리즈 (Forest Laboratories, New York, NY)로부터 입수할 수 있다. 에스시탈로프람은 포리스트 래보래토리즈 (Forest Laboratories, New York, NY) 및 룬드벡 에이/에스 (Lundbeck A/S, Copenhagen, Denmark)로부터 입수할 수 있다. 약물은 복강내 주사를 위해서 증류수 또는 식염수 (임의로 보존제를 함유)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체 내에 용해시킬 수 있다. 투여는 실험하기 1시간 전에 이루어질 것이다. 2-4 ㎖의 수성 담체 중에서 약 0.001-10 ㎎/㎏의 범위로 투여된다. 메만틴과 에스시탈로프람의 배합물 군의 경우에는 에스시탈로프람의 투약량이 0.25-0.5 ㎎/㎏ 범위이고, 메만틴의 투약량은 약 2.5-5.0 ㎎/㎏ 범위일 수 있다.
강제 수영 시험. 이것은 문헌 (Porsolt et al., Eur. J. Pharmacol. 1978; 27(4): 379-91)에 기술되고, 데트케 (Detke et al., Psychopharmacology 1995; 121: 66-72)에 의해서 변형된 방법에 따라서 수행된다. 간단히, 랫트를 물이 충진된 실린더 내에 넣어서 동물이 실린더 바닥과 접촉할 수 없도록 한다. 5초 간격에 걸쳐서 주된 거동을 평가하기 위한 시간 샘플링 기술을 사용하여 활동적인 거동의 3가지 구체적인 거동적 요소를 기록하여 항우울제 약물 효과를 평가한다. 이들 거동은 기어오름 거동, 수영 거동 및 부동성을 포함한다. 비처리 또는 비히클 처리 대조동물과 비교하여 부동성의 지속기간의 감소 및 기어오름 또는 수영 거동의 증가가 약물 치료의 항우울제-유사 활성과 연관된다.
결과
메만틴과 에스시탈로프람의 배합물은 대조동물 또는 메만틴 또는 에스시탈로프람을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 부동성의 유의적으로 감소된 지속기간 및 수영 또는 기어오름 거동의 증가를 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 이 효과는 각각을 단일요법으로 투여한 경우에 비해 메만틴과 에스시탈로프람 둘 다의 더 저용량 (즉, 이들을 단일요법으로 투여하였다면 역치 이하인 용량)에 의해서 수득될 수 있는 것으로도 예상된다. 예를 들어, 비록 두 가지의 배합물에 의해서 보다는 메만틴이나 에스시탈로프람 중의 하나를 더 고용량으로 사용한 경우에 의해서지만, 단일요법에 의해서 동일시간 차이가 관찰될 수 있다. 실제로, 하나 또는 두 개의 성분은 최적 이하 또는 역치 이하 양으로 투여될 수 있다.
실시예 2: 네라멕산과 에스시탈로프람의 배합물을 사용한 강제 수영 시험
재료 및 방법
재료 및 방법은 메만틴을 네라멕산 (1-아미노-1,3,3,5,5-펜타메틸-사이클로헥산메실레이트 - 역시 메르츠 파마슈티칼스 (Merz Pharmaceuticals)로부터 입수할 수 있음)으로 대체시키는 것을 제외하고는, 상기한 바와 실질적으로 동일할 수 있다. 상이한 투약량을 예시하는 "그리드"는 다음과 같을 수 있다:
ESC ㎎/랫트 MER ㎎/랫트 0.007 0.018 0.035
0.018 실험군 I 실험군 IV 실험군 VII
0.035 실험군 II 실험군 V 실험군 VIII
0.054 실험군 III 실험군 VI 실험군 IX
결과
네라멕산과 에스시탈로프람의 배합물은 대조동물 또는 메만틴 또는 에스시탈로프람을 단독으로 투여한 경우와 비교하여 부동성의 유의적으로 감소된 지속기간 및 수영 또는 기어오름 거동의 증가를 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 이 효과는 각각을 단일요법으로 투여한 경우에 비해 네라멕산과 에스시탈로프람 둘 다의 더 저용량 (즉, 이들을 단일요법으로 투여하였다면 역치 이하인 용량)에 의해서 수득될 수 있는 것으로도 예상된다. 예를 들어, 비록 두 가지의 배합물에 의해서 보다는 네라멕산이나 에스시탈로프람 중의 하나를 더 고용량으로 사용한 경우에 의해서지만, 단일요법에 의해서 동일시간 차이가 관찰될 수 있다. 실제로, 하나 또는 두 개의 성분은 최적 이하 또는 역치 이하 양으로 투여될 수 있다.
실시예 3: SSRI, SNRI 및 TCA 와 배합한 네라멕산의 항우울제 효과
네라멕산을 단독으로 및 3가지 공지의 항우울제 (이미프라민 (IMI), 플루옥세틴 (FLU) 및 벤라팍신 (VEN))와의 배합물로 사용한 항우울제-유사 활성은 마우스 꼬리 현수 시험 (tail suspension test; TST)을 사용하여 연구되었다.
방법
실험은 본질적으로 문헌 (Popik et al., Brit. J. Pharmacol. 2003; 139:1196-1202)에 기술된 바와 같이 수행되었다.
실험 디자인. 용량-반응분석은 꼬리 현수 시험에서 NER, IMI, FLU 및 VEN에 대해서 수행되었다. 유사한 분석을 수행하여 운동활성에 대한 약물의 비특이적 효과를 평가하였다. 이들 화합물의 TST 활성을 기초로 하여, 부동성의 유의적인 감소를 나타내는 최저 용량 (모든 항우울제의 경우에 5 ㎎/㎏) 및 그의 측정치에서 최대 또는 최대하 효과를 나타내는 용량 (모든 항우울제에 대해서 20 ㎎/㎏)의 두 가지 용량을 배합시험을 위해서 선택하였다. 이들 용량을 사용하여 2.5 및 20 ㎎/㎏의 MER과의 배합물의 항우울제-유사 활성을 평가하였다.
동물 . 실험의 시작 당시에 체중이 약 25 g인 수컷 C57/B1 마우스 (IMP, Lodoz, Poland로부터 수득됨)를 본 시험에서 사용하였다. 마우스를 표준 실험실 케이지에 군별로 수용하고, 온도-조절된 환경 (21±2℃)에서 12-시간 명/암 사이클 (점등 07:00, 소등 19:00)로 유지시켰다. 시판 사료 및 수돗물은 마음대로 이용할 수 있었다. 군당 적어도 12마리의 마우스를 TST 시험에서 사용하였으며, 군당 11마리의 마우스를 운동활성을 평가하기 위해서 사용하였다. 동물의 부족으로 인하여 일부의 경우에는 TST에 사용된 마우스를 일주일 후에 운동활성시험에 사용하였다. 이것은 본 시험을 위해서 통상적으로 채택되는 방법이다.
약물. 네라멕산 HCl (MRZ 2/579, 배취: "Ch.: P9-1475", "R 911840", MERZ), 이미프라민 HCl (시그마 (Sigma), I-7379, 롯트 (Lot) 083K1037), 플루옥세틴 HCl (토크리스 (Tocris) 0927, 배취 3A/39689) 및 벤라팍신 HCl (포리스트 리서치 인스티튜트 (Forest Research Institute), 포리스트 롯트 # FMD-VEN-001, 제조자: 시플라 (Cipla))을 몇 분 동안의 초음파 처리의 도움을 받아서 멸균 생리식염수 (비히클)에 용해시켰다. 모든 약물은 10 ㎖/㎏ (0.2 ㎖/마우스)의 용적으로 투여되었다.
모든 실험은 지침 (National Institutes of Health Guide for Care and Use of Laboratory Animals, 공고번호 85-23, 1985 개정됨)에 따라서 수행되었다.
약물 투여. TST 시험: 약물은 TST하기 40분 (비히클 또는 NER) 및 30분 (비히클 또는 항우울제) 전에 투여되었다. 부동성은 스테루 (Steru) 등의 방법 (Psychopharmacology 85:367-370, 1985)에 따라 꼬리를 현수시킴으로써 유도되었다. 마우스를 각각 꼬리의 끝으로부터 약 1 ㎝ 위치에 있는 1 ㎝ 폭의 종이 접착테이프를 사용하여 편평한 표면으로부터 75 ㎝ 위에 매달았다. 부동성의 지속기간을 6분 동안 기록하였다. 3마리의 마우스를 동시에 관찰하였다. 마우스는 이들이 수동적으로 매달리고 완전히 움직임이 없을 때에만 부동성인 것으로 간주되었다. 훈련된 관찰자는 컴퓨터 및 "포르솔트 (PORSOLT)" 프로그램을 사용하여 부동성의 지속기간을 측정하였다. 실험은 항상 맹검방식으로, 즉 실험자가 처리조건을 모르는 채로 수행되었다.
운동 시험. 실험을 시작하기 적어도 1시간 전에 마우스를 순화시키기 위해서 실험실로 옮겼다. 약물은 시험하기 40분 (비히클 또는 NER) 및 30분 (비히클 또는 항우울제) 전에 투여되었다. 시험 중에, 마우스는 알루미늄 액토미터 (actometer)(맞춤품, 원통형, 직경 30 ㎝)에 위치하게 하고, 그들의 총운동을 6분 동안 측정하였다. 마우스는 평가하기 전에 장치에 순응시키지 않았다.
데이타의 평가. 부동성 (초로 나타냄) 및 운동활성 (임의의 단위/6분) 데이타를 윈도우 (Windows)용 스태티스티카 (Statistica) 5.0을 사용하여 통계학적 분석에 사용하였다.
파트 1 (TST 및 운동활성에서 모든 화합물에 대하여 용량-반응분석)의 경우에는 원-웨이 (one-way) ANOVAs에 이어서 던칸 시험 (Duncan's test)이 사용하였다. 파트 2 (다양한 용량의 NER의 효과와 다양한 용량의 항우울제의 효과 사이의 상호작용)의 경우에는, 투-웨이 (two-way) ANOVAs (인자로서 NER의 용량 및 항우울제의 용량을 사용) 및 원-웨이 ANOVAs (모든 용량, 비히클 포함)에 이어서 던칸 시험이 사용하였다. 비히클 처리로부터의 데이타 및 몇가지 다른 처리에 의한 데이타를 몇 개의 독립적인 실험을 통해서 저장하여 단일의 개개 군을 형성시켰다.
결과
A. 단일요법
꼬리 현수 시험 . 4가지 화합물은 모두 5 ㎎/㎏의 MED를 사용한 꼬리 현수 시험에서 용량-의존적 항우울제-유사 활성을 나타내었다 (도 1, 2, 3 및 4).
운동 시험 . 그러나, 동일한 화합물들은 자발적 운동활성에 대하여 상이한 효과를 나타내었다. 즉, NER은 시험한 모든 용량 (5, 10 및 20 ㎎/㎏)에서 운동활성을 증가시켰으며, IMI는 시험한 모든 용량 (10 및 20 ㎎/㎏)에서 이것을 감소시켰다. FLU는 운동활성을 변화시키지 않았으며, VEN은 40 ㎎/㎏에서는 이것을 증가시켰지만 20 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. 이들 데이타는 도 1, 2, 3 및 4에 나타내었다.
B. 이미프라민과의 배합물
꼬리 현수 시험. 비히클과 함께 투여되는 경우에, NER은 20 ㎎/㎏에서는 부동성을 감소시켰지만 2.5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. 비히클과 함께 투여되는 경우에, IMI도 또한 20 ㎎/㎏에서는 부동성을 감소시켰지만 5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. NER 2.5 ㎎/㎏과 IMI 5 ㎎/㎏의 배합물은 부동성을 유의적으로 감소시켰다. 이 효과는 비히클, 2.5 ㎎/㎏ NER 단독 및 5 ㎎/㎏ IMI 단독의 효과로부터 통계학적으로 유의적이었다 (도 5 및 6).
투-웨이 ANOVA는 IMI 용량, NER 용량 및 상호작용의 유의적인 효과를 나타내었다: 각각 F(2,98) = 133.20; F(2,98) = 222.48 및 F(4,98) = 25.01, 모든 경우에 P < 0.001.
운동 시험. 비히클과 함께 투여되는 경우에, NER은 20 ㎎/㎏에서는 운동활성을 증가시켰지만 2.5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. 비히클과 함께 투여되는 경우에, IMI도 또한 20 ㎎/㎏에서는 운동활성을 감소시켰지만 5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. NER 2.5 ㎎/㎏과 IMI 5 ㎎/㎏의 배합물은 운동활성에 영향을 미치지 않았다. 그러나, NER 20 ㎎/㎏과 IMI 5 ㎎/㎏ 또는 IMI 20 ㎎/㎏의 배합물은 20 ㎎/㎏으로 사용된 NER에 비해서 운동활성의 현저한 감소를 야기하였다 (도 5 및 6).
투-웨이 ANOVA는 IMI 용량, NER 용량 및 상호작용의 유의적인 효과를 나타내었다: 각각 F(2,90) = 38.489; F(2,90) = 29.76 및 F(4,90) = 11.78, 모든 경우에 P < 0.001.
C. 플루옥세틴과의 배합물
꼬리 현수 시험. 비히클과 함께 투여되는 경우에, NER은 20 ㎎/㎏에서 부동성을 감소시켰으며, 예기치 않게 2.5 ㎎/㎏에서는 부동성을 증가시켰다. 비히클과 함께 투여되는 경우에, FLU는 20 ㎎/㎏에서는 부동성을 감소시켰지만 5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. NER 2.5 ㎎/㎏과 FLU 5 ㎎/㎏의 배합물은 비히클에 비해서 부동성을 변화시키지 않았지만, 이것은 2.5 ㎎/㎏의 NER에 비해서 (그러나, 5 ㎎/㎏의 FLU 단독은 아님) 부동성을 감소시켰다 (도 7 및 8).
투-웨이 ANOVA는 FLU 용량, NER 용량 및 상호작용의 유의적인 효과를 나타내었다: 각각 F(2,95) = 36.38; F(2,95) = 205.0 및 F(4,95) = 5.53, 모든 경우에 P < 0.001.
운동 시험. 비히클과 함께 투여되는 경우에, NER은 20 ㎎/㎏에서는 운동활성을 증가시켰지만 2.5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. 비히클과 함께 투여되는 경우에, FLU는 운동활성에 영향을 미치지 않았다. NER 2.5 ㎎/㎏과 FLU 5 ㎎/㎏의 배합물도 또한 운동활성에 영향을 미치지 않았다 (도 7 및 8).
투-웨이 ANOVA는 NER 용량의 유의적인 효과를 나타내었지만 (F(2,88) = 32.85; P < 0.001), FLU 용량 (F(2,88) = 0.07; NS) 또는 상호작용 (F(4,88) = 0.55; NS)은 그렇지 않았다.
D. 벤라팍신과의 상호작용
꼬리 현수 시험. 비히클과 함께 투여되는 경우에, NER은 2.5 및 20 ㎎/㎏ 둘 다에서 부동성을 감소시켰다. 비히클과 함께 투여되는 경우에, VEN은 5 및 20 ㎎/㎏에서 역시 부동성을 감소시켰다. NER 2.5 ㎎/㎏과 VEN 5 ㎎/㎏의 배합물은 부동성을 유의적으로 감소시켰다. 이 효과는 비히클, 2.5 ㎎/㎏ NER 단독 및 5 ㎎/㎏ VEN 단독의 효과로부터 둘 다 통계학적으로 유의적이었다 (도 9 및 10).
투-웨이 ANOVA는 VEN 용량, NER 용량 및 상호작용의 유의적인 효과를 나타내었다: 각각 F(2,97) = 112.23; F(2,97) = 211.38 및 F(4,97) = 15.04, 모든 경우에 P < 0.001.
운동 시험. 비히클과 함께 투여되는 경우에, NER은 20 ㎎/㎏에서는 운동활성을 증가시켰지만 2.5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. 비히클과 함께 투여되는 경우에, VEN도 또한 20 ㎎/㎏에서는 운동활성을 증가시켰지만 5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. NER 2.5 ㎎/㎏과 VEN 5 ㎎/㎏의 배합물은 운동활성에 영향을 미치지 않았다. 그러나, NER 20 ㎎/㎏과 VEN 5 ㎎/㎏ 또는 VEN 20 ㎎/㎏의 배합물은 20 ㎎/㎏으로 단독으로 사용된 NER에 비해서 운동활성의 현저한 증가를 야기하였다 (도 9 및 10).
투-웨이 ANOVA는 VEN 용량 및 NER 용량의 유의적인 효과를 나타내었지만 상호작용을 나타내지 않았다: 각각 F(2,90) = 13.97; F(2,90) = 30.02 (두 가지 경우에 P < 0.001) 및 F(4,90) = 1.597 (NS).
고찰
NER은 5-20 ㎎/㎏의 용량으로 꼬리-현수시험에서 부동성의 지속시간을 감소시켰다. 3가지 시험 중의 하나에서 (도 7), NER (2.5 ㎎/㎏)은 부동성 시간을 증가시켰으며; 3가지 시험 중의 둘에서는 이 용량이 부동성 시간에 영향이 없었으며, 따라서 NER-유도된 부동성 시간의 증가는 인위적인 것으로 간주된다. IMI, FLU 및 VEN은 5-20 ㎎/㎏의 용량에서 부동성의 지속시간의 감소를 나타내었다.
NER과 배합된 각각의 항우울제는 유의적인 통계학적 상호작용을 가지고 항우울제-유사 효과를 나타내었다. 특히, IMI의 저용량 및 고용량은 NER의 저용량 및 고용량 둘 다의 효과를 강화시켰다. FLU의 고용량은 NER의 저용량 및 고용량 둘 다의 효과를 강화시켰다. VEN의 고용량은 NER의 저용량 및 고용량 둘 다의 효과를 강화시키는 반면에, VEN의 저용량은 NER의 저용량의 효과는 강화시켰지만 NER의 고용량의 효과는 증강시키지 않았다.
TST 운동활성
IMI5 IMI20 FLU5 FLU20 VEN5 VEN20 IMI5 IMI20 FLU5 FLU20 VEN5 VEN20
NER2 .5 ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ - - - - - ↑
NER20 ↑ ↑ - ↑ - ↑ ↓ ↓ - - ↑ ↑
운동활성시험에서 NER은 5-20 ㎎/㎏의 용량에서 일관된 운동 촉진을 나타내었지만 2.5 ㎎/㎏에서는 그렇지 않았다. IMI는 10-20 ㎎/㎏ (5 ㎎/㎏는 아님)의 용량에서 운동활성을 감소시켰다. FLU (5-20 ㎎/㎏)는 일반적으로 운동활성에 영향을 미치지 않았다. 40 ㎎/㎏의 용량에서 VEN은 운동을 촉진시켰으며, 이 효과는 또한 두 가지 시험 중의 하나에서 20 ㎎/㎏의 용량의 경우에도 관찰되었다 (도 9 및 10); 5 ㎎/㎏의 용량은 효과가 없었다.
NER과 배합된 각각의 항우울제는 운동에 대하여 복잡한 효과를 나타내었다. IMI의 경우에 이들 효과는 유의적인 통계학적 상호작용을 수득하지만, FLU 또는 VEN은 그렇지 않다. 구체적으로, IMI는 저용량 및 고용량 둘 다에서 고용량의 NER의 운동촉진효과를 감소시키는 것으로 나타났다. NER의 두 가지 용량에 의해서 고용량의 VEN은 NER 개개 용량을 단독으로 사용한 경우에 비해서 더 큰 운동촉진효과를 유도하는 것으로 나타났다. 유사한 강화는 고용량의 VEN을 저용량의 NER과 함께 사용한 경우에 관찰되었다.
실시예 4: 알츠하이머병에서 우울증의 치료시에 에스시탈로프람과 배합한 메만틴의 평가
알츠하이머병 (AD)에 기인한 우울증이 있는 환자에게서 메만틴 단독, 및 에스시탈로프람과 배합한 메만틴의 안전성 및 효능을 평가하기 위하여 다음의 시험을 수행한다.
시험 디자인. 이 시험은 메만틴 (MEM)을 사용한 12주일 동안의 오픈-라벨, 이중-맹검 파일롯 시험 (open-label, double-blind pilot study)에 이어서 MEM과 함께 위약, 또는 MEM과 함께 에스시탈로프람 (ESC)을 사용한 12주일 동안의 무작위 이중-맹검 처리를 포함한다.
환자 집단. 총 16명의 환자를 참가시킨다. 환자들은 반드시 50세 이상이어야 하며, 개연적인 AD (MRI 또는 CT 스캔에 의해서 확인됨)에 대한 NINCDS-ADRDA 판정기준 및 AD의 우울증에 대한 NIMH 판정기준에 부합하여야 한다. 환자들은 스크리닝 및 기준선에서 적어도 15이며 24이하인 최소-정신상태검사 (Mini-Mental State Examination; NMSE) 스코어 및 적어도 18의 해밀톤 우울증 등급 스케일 스코어 (Hamilton Depression Rating Scale Score)를 가져야 한다.
약물 치료. 일주일 동안의 오픈-라벨 치료 중에, 환자들에게는 5 ㎎/㎏를 투여하며, 2주일에는 10 ㎎/일 b.i.d.로 조정한다. 10 ㎎/일을 허용할 수 없는 환자들은 시험으로부터 제외된다. 2주일의 종료시에 환자에게는 1주일 동안 메만틴을 15 ㎎/일 (3회/일)로 증가시키고, 4주일 시작할 때에는 20 ㎎/일 (4회/일)로 증가시킨다. 용량-제한적 상황이 있는 환자에게서는 용량을 15 ㎎/일 또는 10 ㎎/일로 감소시킬 수 있다.
환자는 5-8주 및 9-12주 동안 20 ㎎/일로 유지시킨다. 더 저용량 상태의 환자는 그 다음의 고용량으로 재공격할 수 있다.
시험의 나머지 기간 동안 (24주일까지)에는 환자에게 이들이 12주일의 마지막에 복용한 것과 동일한 용량을 투여한다. 12주일 후에는 용량 조절이 허용되지 않는다.
12주일의 종료시에 환자에게는 무작위로 10 ㎎의 에스시탈로프람 또는 위약을 배정한다. 메만틴과 에스시탈로프람 또는 위약의 용량은 함께 (동시에) 복용되어야 한다.
모든 용량은 경구용 정제로 한다.
평가. 환자는 스크리닝시, 기준선, 및 2, 4, 8, 12, 14, 16, 20 및 24주일의 종료시에 모두 10회 평가한다. 다음의 평가를 지시된 시간에 수행한다:
MMSE: 스크리닝, 기준선 및 12 및 14주일의 종료시, 또는 초기 종료시;
치매에서의 우울증에 대한 코르넬 스케일 (Cornel Scale)(CSDD): 조기 종료를 포함한 매회 방문시 마다;
임상적 총감정 (Clinical Global Impression; CGI): 매 방문시 마다 및 조기 종료시;
24-아이템 해밀톤 우울증 등급 스케일 (HAMD): 스크리닝, 기준선, 12 및 24주의 종료시, 또는 조기 종료시;
몽고메리 에스버그 (Montgomery Asberg) 우울증 등급 스케일 (MADRS): 기준선, 12 및 24주의 종료시, 또는 조기 종료시;
알츠하이머병 평가 스케일-인식 서브스케일 (ADAS-cog): 기준선, 12 및 24주의 종료시, 또는 조기 종료시; 및
알츠하이머병 협력시험 (Cooperative Study)-일상생활 활동 (Activities of Daily Living)의 목록작성 (ADCS-ADL): 기준선, 12 및 24주의 종료시, 또는 조기 종료시.
결과
메만틴과 에스시탈로프람의 배합물은 단일요법으로서의 메만틴과 비교하여 모두는 아니지만 대부분의 평가 스케일에서 증가된 효능을 나타내는 것으로 예상된다.
결론
이들 데이타는 NMDA 수용체 길항제와 SSRI, SNRI 또는 TCA의 배합물이 어느 하나의 화합물의 항우울제 효능을 증가시킬 수 있고, 단일요법으로 투여된 어느 하나의 약제의 항우울제 활성에 무반응성인 환자, 또는 부작용으로 인하여 단일요법의 치료학적 유효량을 허용할 수 없는 환자에게서 효과적일 수 있음을 입증한다. 이 효과는 NMDA 길항제가 메만틴 또는 네라멕산이고, 제 2 화합물이 시탈로프람 또는 에스시탈로프람인 SSRI인 경우에 더 더욱 확고하는 것으로 예상된다. 추가로, 배합물에 의해서 제공되는 강화작용은 화합물 중의 어느 하나 또는 둘 다의 감소된 용량의 투여를 가능하게 함으로써 유해한 부작용을 감소시킨다.
데이타는 또한, 치료-저항성 (재발성) 우울증을 치료하는 효능을 뒷받침한다. 비록 SSRI가 일반적으로 치료-저항성 우울증의 치료에 효과적이지 않지만, 메만틴 또는 네라멕산과 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 배합물, 특히 메만틴과 에스시탈로프람의 배합물이 치료 저항성 우울증에 효과적일 것으로 예상된다.
기술된 모든 특허 및 참고문헌들은 본 명세서에 온전히 그대로 포함된다.
네라멕산을 단독으로 및 3가지 공지의 항우울제 (이미프라민 (IMI), 플루옥세틴 (FLU) 및 벤라팍신 (VEN))와의 배합물로 사용한 항우울제-유사 활성은 마우스 꼬리 현수 시험 (tail suspension test; TST)을 사용하여 연구되었다. IMI는 저용량 및 고용량 둘 다에서 고용량의 NER의 운동촉진효과를 감소시키는 것으로 나타났다. NER의 두 가지 용량에 의해서 고용량의 VEN은 NER 개개 용량을 단독으로 사용한 경우에 비해서 더 큰 운동촉진효과를 유도하는 것으로 나타났다. 유사한 강화는 고용량의 VEN을 저용량의 NER과 함께 사용한 경우에 관찰되었다.

Claims (22)

  1. 우울증, 기분저하증, 계절성 정동장애, 양극성 장애 및 분만후 우울증으로 구성된 군으로부터 선택된 기분장애의 치료에 효과적인
    (i) 제1 치료 유효량의 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 길항제인 네라멕산; 및
    (ii) 제2 치료 유효량의 이미프라민, 플루옥세틴 또는 벤라팍신
    을 포함하는, 상기 장애를 치료하기 위한 배합물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상승적 치료학적 효과를 제공하는 배합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 이미프라민을 포함하는 배합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 플루옥세틴을 포함하는 배합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 벤라팍신을 포함하는 배합물.
  6. 제 1 항에 있어서, NMDA 수용체 길항제 및 파트 (ii)의 화합물이 역치 이하 양으로 투여되는 배합물.
  7. 제 3 항에 있어서, 이미프라민이 150 내지 250 ㎎/일의 투약량으로 투여되고, 네라멕산이 10 내지 100 ㎎/일로 투여되는 배합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 이미프라민이 150 내지 250 ㎎/일의 투약량으로 투여되고, 네라멕산이 25 내지 75 ㎎/일로 투여되는 배합물.
  9. 제 4 항에 있어서, 플루옥세틴이 10 내지 80 ㎎/일의 투약량으로 투여되고, 네라멕산이 10 내지 100 ㎎/일로 투여되는 배합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 플루옥세틴이 10 내지 80 ㎎/일의 투약량으로 투여되고, 네라멕산이 25 내지 75 ㎎/일로 투여되는 배합물.
  11. 제 5 항에 있어서, 벤라팍신이 150 내지 300 ㎎/일의 투약량으로 투여되고, 네라멕산이 10 내지 100 ㎎/일로 투여되는 배합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 벤라팍신이 150 내지 300 ㎎/일의 투약량으로 투여되고, 네라멕산이 25 내지 75 ㎎/일로 투여되는 배합물.
  13. 제 1 항에 있어서, NMDA 수용체 길항제와 이미프라민, 플루옥세틴 또는 벤라팍신의 배합물의 투여가 단일요법으로서의 어느 하나의 화합물의 치료에 비해서 치 료학적 반응을 강화시키는 것인 배합물.
  14. 제 1 항에 있어서, 기분장애가 전신 또는 신경 질환으로 인한 이차 우울증인 배합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 신경 질환이 다발성 경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 두부 외상, 뇌종양, 졸중후 장애, 조기 치매, 또는 수면성 무호흡인 배합물.
  16. 제 14 항에 있어서, 전신 질환이 감염증, 내분비 장애, 콜라겐 혈관 질환, 영양적 결핍 또는 종양성 질환인 배합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 장애가 심근경색-후 환자에서의 이차 우울증인 배합물.
  18. 네라멕산인 NMDA 수용체 길항제, 및 이미프라민, 플루옥세틴 또는 벤라팍신, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 우울증, 기분저하증, 계절성 정동장애, 양극성 장애 및 분만후 우울증으로 구성된 군으로부터 선택된 기분장애를 치료하기 위한 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 이미프라민을 포함하는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 플루옥세틴을 포함하는 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 벤라팍신을 포함하는 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서, 고체 경구 투약형인 조성물.
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