MXPA05012493A - Combinacion de un antagonista del receptor de nmda y un inhibidor selectivo de reabsorcion de serotonina para el tratamiento de depresion y otros trastornos de estado de animo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un metodo para el tratamiento de depresion, incluyendo depresion resistente a tratamiento, y otros trastornos del estado de animo usando una combinacion de un antagonista del receptor de NMDA y un SSRI que es citalopram o escitalopram. Se ha demostrado inesperadamente que la combinacion tiene un efecto sinergistico y potenciado de cada compuesto como monoterapia, dando como resultado un efecto terapeutico incrementado a dosis mas bajas.

Description

bipolar, se sabe que el litio atenúa los cambios de estado de ánimo bipolares. Los antidepresivos más nuevos incluyen los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs), inhibidores selectivos de la reabsorción de norepinefrina (NARIs) y SSRI/NARIs dobles, llamados SNRIs. Los TCAs bloquean la reabsorción de monoaminas, elevando de esta manera los niveles de noradrenalina y serotonina (5- hidroxitriptamina; 5-HT). La imipramina y amitriptilina son ejemplos de TCAs. Los SSRIs regulan la serotonina. La trazodona controla las acciones de 5-HT mientras que la fluoxetina es un potente y selectivo inhibidor de la reabsorción de 5-HT. La 3-cloroimipramina, la cual inhibe la reabsorción tanto de 5-HT como de norepinefrina, ha sido extensamente usada como un antidepresivo en Europa y Canadá. Otros compuestos los cuales son de actual interés o han sido examinados como antidepresivos incluyen fluvoxamina (Luvox®), citalopram (Celexa®), escitalopram (Lexapro®), sertralina (Zoloft®), bupropion (Wellbutrin®, Zyban®), reboxetina (Edronax®) y mirtazapina (Remeron®). La fluvoxamina facilita la neurotransmisión serotoninérgica por medio de la inhibición potente y selectiva de la reabsorción de serotonina en las neuronas presinápticas. La reboxetina es un inhibidor de reabsorción de norepinefrina selectivo con utilidad potencial en el tratamiento de depresión severa. Aún otros compuestos tales como milnacipran (Ixel®), venlafaxina (Effexor®), duloxetina (Cymbalta®), mirtazapina y atomoxetina (Strattera®) bloquean ambos la reabsorción de 5-HT y norepinefrina. Muchos de estos compuestos, especialmente TCAs, tienen adversos efectos secundarios cuando se administran a niveles terapéuticos. Los efectos adversos que ocurren más frecuentemente durante el tratamiento con SSRIs son alteraciones gastrointestinales tales como nausea, diarrea/heces sueltas, constipación, con una incidencia de 6 a 37% (Leonard et al., Drugs 1992; 43 (Suppl. 2):3 -9) y disfunción sexual. La nausea es el principal efecto adverso en términos de incidencia. Estos efectos adversos, aunque leves a moderados en severidad, impiden a algunos pacientes someterse a tratamiento con SSRIs. Los efectos adversos de los TCAs incluyen boca seca, constipación, efectos anti-histaminérgicos, visión borrosa, sedación y ganancia de peso. Los MAOIs se usan raramente toda vez que esta clase de fármaco comúnmente tiene interacciones con numerosos otros fármacos y muchos alimentos. Los efectos secundarios más comunes de los MAOIs incluyen una reducción en la presión sanguínea al levantarse e insomnio. El litio en exceso es tóxico y otros efectos secundarios incluyen mareo, diarrea, somnolencia, temblores, nausea y ganancia de peso. Los TCAs pueden interactuar con MAOIs para producir fiebre, agitación, convulsiones e incluso la muerte. Además, los SSRI' s tienen interacciones con otros antidepresivos. Por ejemplo, los SSRIs pueden causar que los niveles de TCAs se incrementen dando como resultado ritmos cardiacos anormales. Se sabe que las interacciones de los SSRIs con MAOIs causan serias reacciones, algunas veces fatales, incluyendo hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales y cambios de estado mental que incluyen agitación extrema que progresa a delirio y coma. El síndrome de serotonina resulta de una excesiva estimulación de los receptores serotonérgicos centrales y periféricos. El síndrome de serotonina es un síndrome peligroso y potencialmente fatal que incluye rápidos cambios en signos vitales (fiebre, oscilaciones en la presión sanguínea), sudor, nausea, vómito, músculos rígidos, mioclono, agitación, delirio, convulsiones y coma. Riesgo incrementado de convulsiones; se requiere precaución. Los SSRIs no se administran conjuntamente debido a los niveles incrementados de SSRIs en la sangre. En contraste con los agentes descritos arriba, los NARIs tienen un perfil totalmente diferente. Casi no tienen afinidad para los sitios de reabsorción de serotonina y dopamina, o para los receptores adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos. Los efectos secundarios a partir del bloqueo de la reabsorción de norepinefrina y el incremento de su disponibilidad en el sistema nervioso central y periférico incluyen tremor, taquicardia y titubeo urinario. Los efectos secundarios potenciales de los NARIs incluyen nausea, dolor de cabeza, boca seca, sedación y temblores. La mayoría de los efectos secundarios dependen de la dosis. Por lo tanto, los pacientes que sufren de estos efectos secundarios se beneficiarían de la administración de una dosis más baja de fármacos, si la dosis más baja pudiera hacerse terapéuticamente efectiva.

Receptores de NMDA y trastornos de estado de ánimo El receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es un receptor postsináptico y ionotrófico el cual es responsivo a, entre otros, los aminoácidos excitadores glutamato y glicina y al compuesto sintético NMDA, por consiguiente el nombre del receptor. El receptor de NMDA controla el flujo tanto de iones (Ca ++) divalentes y como iones (Na+, K+) monovalentes al interior de las células neurales postsinápticas a través de un canal asociado a receptor (Foster et al., Nature 1987;329:395-396; Mayer et al, Trends in Pharmacol. Sci. 1990; 1 1 :254-260). Existe también un sitio de unión a glicina insensible a estricnina cercano al sitio de unión NMDA/glutamato/aspartato. La glicina es un co-agonista junto con glutamato en el complejo receptor de NMDA y la unión simultánea de los dos agonistas se requiere para la activación del canal del receptor de NMDA. La unión de agonistas de glicina parciales a ese sitio inhibe alostéricamente el sitio de unión a NMDA. Estos agonistas de glicina parciales también se consideran como antagonistas de NMDA. La activación anormal del receptor de NMDA que resulta de, entre otras causas, niveles sinápticos excesivos y/o prolongados del aminoácido excitador glutamato o estrés oxidante llevan al influjo de calcio incrementado. Los altos niveles de calcio intracelular activan las cascadas bioquímicas que afectan la función celular normal y, si se mantienen durante largos periodos de tiempo, dan como resultado la degradación de proteínas, ADN y membrana llevando a daño celular y finalmente a la muerte celular. Este fenómeno, conocido como excitotoxicidad, también se cree que es responsable del daño neurológico asociado con otros trastornos que varían de hipoglucemia y paro cardiaco a epilepsia. La excesiva activación de los receptores de glutamato también ha estado implicada en ansiedad y trastornos de ansiedad. Niveles en plasma de glutamato significativamente más altos han sido detectados en pacientes con trastornos de estado de ánimo que en sujetos de comparación. En pruebas de interacción social en ratas, el bloqueo de la excitación de glutamato basal desarrolló efectos tipo ansiolíticos (Brodkin et al, Pharmacol. Biochem. Behav. 2002; 73(2): 359-66). Además, existen reportes que indican una implicación similar en la neurodegeneración crónica de enfermedades de Huntington, Parkinson y Alzheimer (Mattson, Neuromolecular Med. 2003; 3(2) : 65-94). La activación del receptor de NMDA ha mostrado ser responsable de convulsiones post-ataques, y, en ciertos modelos de epilepsia, la activación del receptor de NMDA ha mostrado ser necesaria para la generación de ataques.

Los fármacos que actúan en el receptor de NMDA se espera por lo tanto que tengan un potencial terapéutico significativo. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,9043681 expedida a Cordi et al., (Cordi I), describe el uso de D-cicloserina, la cual se sabía modulaba al receptor de NMDA, para mejorar/incrementar la memoria y para tratar déficits cognitivos ligados a un trastorno neuronal. La D-cicloserina se describe como un agonista de glicina que se une al receptor de estricnina insensible a glicina. La patente de E.U.A. No. 5,061 ,721 , expedida a Cordi et al., (Cordi II), describe el uso de una combinación de D-cicloserina y D-alanina para tratar enfermedad de Alzheimer, deterioro de memoria asociado con la edad, déficit de aprendizaje y trastornos sicóticos, así como para mejorar la memoria o el aprendizaje en individuos saludables. La D-alanina se administra en combinación con D-cicloserina para reducir los efectos secundarios observados en pruebas clínicas de D-cicloserina, principalmente debido a su efecto inhibidor de crecimiento en bacterias que resultan en el agotamiento de la flora intestinal natural. La D-alanina invierte el efecto inhibidor de crecimiento de la D-cicloserina en bacterias. Se reporta también que la D-cicloserina realmente tiene un carácter agonista parcial. Se sabe que ciertos derivados de adamantano y compuestos relacionados tienen actividad antagonista del receptor de NMDA. Véase, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 6,071 ,966; 6,034, 134; y 5,061 ,703 todas incorporadas en la presente a manera de referencia. La patente de E.U.A. No . 5,086,072, expedida a Trullas et al., describe el uso de ácido 1 -aminociclopropancarboxílico (ACPC), el cual se sabe modula al receptor de NMDA como un agonista parcial del sitio de unión de glicina insensible a estricnina, para tratar trastornos de estado de ánimo incluyendo depresión mayor, trastorno bipolar, distimia y trastorno efectivo temporal. También se describe ahí que el ACPC imita las acciones de antidepresivos clínicamente efectivos en modelos de animales. De nuevo, en los ejemplos provistos, el compuesto se administró intraperitonealmente. WO 00/02551 , a Mueller et al., describe compuestos activos tanto en el sitio de reabsorción de serotonina como el receptor N-metil-D-aspartato que se pueden usar para tratar diferentes tipos de trastornos tales como depresión, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD), trastornos del sueño, disfunción sexual y trastornos de alimentación. De acuerdo con esta patente de PCT, una potente actividad en el sitio de reabsorción de serotonina es favorecida (menos de aproximadamente 100 nM), aunque una actividad intermedia en el receptor de NMDA es favorecida (ICso de aproximadamente 100 nM a 5 µ?). Se prefiere menos una actividad demasiado potente en el receptor de NMDA debido a posibles efectos secundarios tipo PCP. Sin embargo, a pesar del progreso, hacia 30% a 45% de los pacientes deprimidos quienes son tratados con antidepresivos muestran una respuesta sólo parcial o nula. Incluso entre pacientes quienes se considera que responden, puede haber síntomas residuales de depresión. La presencia de síntomas residuales ha estado asociada con una prognosis más deficiente y un riesgo más alto de recaída. La depresión refractaria, o depresión resistente a tratamiento, es un entidad clínica, por lo tanto identificada sólo sobre la base de un resultado clínico deficiente. En consecuencia, permanece la necesidad en la técnica por proporcionar un tratamiento en combinación para depresión que maximice la eficacia terapéutica en todas la poblaciones de pacientes, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios no deseados. d BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para tratar trastornos de estado de ánimo, incluyendo depresión, al administrar una combinación de un antagonista del receptor de NMDA funcional con uno de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI), que es citalopram o escitalopram. En una modalidad preferida, el antagonista del receptor de NMDA es memantina o neramexano y el SSRI es citalopram. En otra modalidad preferida, el antagonista del receptor de NMDA es memantina y el SSRI es escitalopram. En otra modalidad, el antagonista del receptor de NMDA es neramexano y el SSRI es citalopram. En otra modalidad más, el antagonista del receptor de NMDA es neramexano y el SSRI es escitalopram. En una modalidad, el antagonista del NMDA o el SSRI se administran para efectos sub-óptimos o sub-umbral, en donde la administración de la combinación potencia el efecto terapéutico. En otra modalidad, tanto el antagonista del NMDA como el SSRI se administran para efectos sub-óptimos o sub-umbral, en donde la administración de la combinación potencia o tiene un efecto terapéutico sinergístico. La presente invención proporciona también dos composiciones de ingredientes activos que comprenden (i) una primera cantidad de un antagonista del receptor de NMDA e (ii) una segunda cantidad de un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) que es citalopram o esciltalopram.

En una modalidad preferida, los compuestos se formulan en la misma composición. En otra modalidad, los compuestos se formulan en composiciones separadas pero se proporcionan, por ejemplo, en un empaque de ampolletas o en otro co-empaque adecuado para la administración conjunta (de preferencia concurrente o casi concurrente y por lo menos el mismo día). BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1. La figura 1 muestra los efectos de neramexano en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) a dosis de 0 a 20 mg/kg en ratones C57BI. Anova (F=4,52)=67.34, P<0.001 y F(3,41)=6.056; PO.01 , respectivamente. Símbolos: * P<0.05; * * P<0.01 ; ** * P<0.001 vs. vehículo. Figura 2. La figura 2 muestra los efectos de imipramina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Anova (F=3,44)=17.94, PO.001 y F(2,27)=3.388; P<0.05, respectivamente. Símbolos: * PO.05 ; ** P<0.01 ; *** P<0.001 vs. vehículo. Figura 3. La figura 3 muestra los efectos de fluoxetina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Anova (F=3,36)= 17.186, P<0.001 y F(2,27)= 1 .42; NS, respectivamente. Símbolos: * P<0.05; ** P<0.01 ; *** P<0.001 vs. vehículo. Figura 4. La figura 4 muestra los efectos de venlafaxina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Anova (F=4,44)=30.02, P<0.001 y F(2,27)= 10.36; P<0.001 , respectivamente. Símbolos: * P<0.05 ; *** P<0.001 vs. vehículo. Figura 5. La figura 5 muestra efectos de la interacción de neramexano, 2.5 mg/kg, con imipramina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Símbolos: * P<0.05 vs. vehículo; # P<0.05 vs que corresponde a una dosis de IMI; § P<0.05 vs. que corresponden a una dosis de NER. Figura 6. La figura 6 muestra efectos de la interacción de neramexano, 20 mg/kg, con imipramina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Símbolos: * P<0.05 vs. vehículo; # P<0.05 contra la dosis correspondiente de IMI; § P<0.05 vs. que corresponde a la dosis de NER. Figura 7. La figura 5 muestra efectos de la interacción de neramexano, 2.5 mg/kg, con fluoxetina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Símbolos: * P<0.05 vs. vehículo; # P<0.05 vs dosis correspondiente de IMI; § P<0.05 vs. dosis correspondiente de NER. Figura 8. La figura 8 muestra los efectos de la interacción de neramexano, 20 mg/kg, con fluoxetina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Símbolos: * P<0.05 vs. vehículo; # P<0.05 vs dosis correspondiente de IMI; § P<0.05 vs. dosis correspondiente de NER. Figura 9. La figura 9 muestra los efectos de la interacción de neramexano, 2.5 mg/kg, con venlafaxina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Símbolos: * P<0.05 vs. vehículo; # P<0.05 vs dosis correspondiente de IMI; § P<0.05 vs. dosis correspondiente de NER. Figura 10. La figura 10 muestra los efectos de la interacción de neramexano, 20 mg/kg, con venlafaxina en la inmovilidad (panel izquierdo) y actividad locomotora (panel derecho) en ratones C57/BI. Símbolos : * P<0.05 vs. vehículo; # P<0.05 vs dosis correspondiente de IMI; § P<0.05 vs. dosis correspondiente de NER.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aproximadamente un tercio de los pacientes no responden a SSRIs u otros fármacos administrados como monoterapia. La presente invención proporciona de manera inesperada un efecto terapéutico incrementado sobre la monoterapia para el tratamiento de depresión y trastornos de estado de ánimo mediante el uso de una combinación de (i) un antagonista del receptor de NMDA y (ii) un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI), un inhibidor de reabsorción de norepinefrina (NARI), un SSRI/NARI doble (un SSRI) o un antidepresivo tricíclico (TCA). Estas combinaciones proporcionan un efecto aditivo (sinergístico) a dosis efectivas más bajas de cada compuesto en comparación con la monoterapia. Esto se demuestra abajo usando un modelo de depresión en animal. Los presentes inventores han concebido y demostrado por primera vez que la administración clínica de un derivado de 1 -aminociclohexano tal como memantina o neramexano, en combinación con un SSRI, NARI, SNRI o TCA, es un enfoque farmacoterapéutico inesperadamente valioso para el tratamiento de depresión, incluyendo el tratamiento de depresión resistente a tratamiento y otros trastornos de estado de ánimo. Las ventajas de la presente invención incluyen las siguientes: (i) proporcionar actividad antidepresiva incrementada (sobre la monoterapia) producida por una combinación de un antagonista del receptor de NMDA funcional y un SSRI, NARI, SNRI o TCA. Esta combinación mejorará la eficacia terapéutica de ambos compuestos sobre aquella lograda si cualquiera de ellos se administrara solo; (ii) proporcionar una terapia alternativa para pacientes que no respondan o que respondan parcialmente a la monoterapia depresiva y (iii) proporcionar eficacia terapéutica a dosis más bajas (por ejemplo, dosis sub-óptimas o sub-umbral), de esta manera reduciendo los efectos secundarios (descritos arriba) asociados con cada compuesto, y/o incrementar la eficacia de cualquier compuesto mediante mecanismos sinergísticos o aditivos. Antagonistas del receptor de NMDA Los antagonistas del receptor de NMDA tienen potencialmente un amplia gama de aplicaciones terapéuticas en numerosos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo neurodegeneración aguda (por ejemplo, asociada con apoplejía y traumas), neurodegeneración crónica (por ejemplo, asociada con enfermedad de Parkinson, AD, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica [ALS]), epilepsia, dependencia de drogas, depresión, ansiedad y dolor crónico (para revisiones véanse: Parsons et al., Drug News Perspect., 1998, 1 1 :523-533; Parsons et al, 1999, arriba; Jentsch y Roth, Neuropsychopharmacology, 1999, 20: 201-205 ; Doble, Therapie, 1995, 50: 319-337). La inhibición funcional de los receptores NMDA puede lograrse a través de acciones en diferentes sitios de reconocimiento dentro del complejo del receptor de NMDA, tales como: el sitio transmisor primario (competitivo), el sitio de fenciclidina localizado dentro del canal de cationes (no competitivo), el sitio modulador de poliamina y el sitio de glicina co-agonista insensible a estricnina (glicina B) (Parsons et al., 1999, arriba). Ya que los receptores NMDA también pueden jugar un papel fisiológico crucial en varias formas de plasticidad sináptica tales como aquellas implicadas en aprendizaje y memoria (véase, por ejemplo, Collingridge y Singer, Trends Pharmacol. Sci., 1990, 1 1 :290-296), los agentes neuroprotectores que poseen alta afinidad para los receptores NMDA es probable que deterioren la transmisión sináptica normal y de esta manera causen numerosos efectos secundarios. De hecho, muchos antagonistas del receptor de NMDA identificados hasta la fecha producen efectos secundarios altamente desagradables dentro de su escala terapéutica putativa. Así, las pruebas clínicas fallaron en soportar una adecuada utilidad terapéutica debido a numerosos efectos secundarios para estos antagonistas del receptor de NMDA tales como dizocilpina ((+)MK-801 ; maleato de (+)5-metil-10, l l - dihidro-5H-dibenzociclohepten-5, 10-imina), Cerestat® (CNS- 1 102), Licostinel® (ACEA 1021), Selfotel® (CGS- 19755) y D-CPP-eno (SDZ EAA 494; EAA-494-Leppik, Epilepsia, 1998, 30 (Supl 5):2-6; Sveinbjornsdottir et al, Epilepsia, 1993, 34:493-521 ; SCRIP 2229/30, 1997, p.21). El reto en el campo ha sido por lo tanto desarrollar antagonistas del receptor de NMDA que eviten la activación patológica de los receptores NMDA pero que permitan su actividad fisiológica. Dentro del significado de la presente invención, el término "fármacos antagonistas de NMDA" se usa para referirse a fármacos que pueden suprimir el disparo normal de disparos neuronales mediados por receptores NMDA. Los fármacos antagonistas de NMDA de la invención son derivados de 1-aminociclohexano tales como memantina y neramexano. Estos compuestos tienen también actividad antagonista de 5-HT3 y/o actividad antagonista del receptor nicotínico neuronal. Los antagonistas del receptor de NMDA útiles para la presente invención incluyen los siguientes: Memantina (l-amino-3,5-dimetil adamantano) es un análogo de 1 -aminociclohexano (amantadina) y se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4, 122, 193 ; 4,273,774; 5,061 ,703 ; y 5,614,560. Neramexano (l -amino-l ,3,3 ,5,5-pentametilciclohexano) es también un derivado de 1 - aminociclohexano y se describe en la patente de E.U.A. No. 6,034, 134. Memantina y neramexano, así como algunos otros 1- aminoalquil-ciclohexanos son antagonistas del receptor de NMDA no competitivos y sistémicamente activos que tienen afinidad moderada para el receptor. Exhiben fuertes características dependientes de voltaje y rápida cinética de bloqueo/desbloqueo (Parsons et al, 1999, arriba; Górtelmeyer et al, Arzneim-Forsch/Drug Res., 1992, 42:904-913; Winblad et al, Int. J. Geriat. Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids, 2000, 19: 133-49; Danysz et al, Curr. Pharm. Des., 2002, 8: 835-43; Jirgensons et al, Eur. J. Med. Chem., 2000, 35:555-565). Estos compuestos se disocian de los canales del receptor de NMDA mucho más rápidamente que los antagonistas del receptor de NMDA de alta afinidad tales como (+) MK-801 y atenúan la ruptura de la plasticidad neuronal producida por la sobre-estimulación tónica de los receptores NMDA. Gracias a su relativamente baja afinidad para el receptor, una fuerte dependencia de voltaje y una rápida cinética de desbloqueo del receptor, estos compuestos están esencialmente libres de los efectos secundarios de otros antagonistas del receptor de NMDA a dosis dentro de la escala terapéutica (Kornhueber et al., Eur. J. Pharmacol., 1991 , 206:297-31 1 ). De hecho, la memantina ha sido aplicada clínicamente durante más de 15 años mostrando una adecuada capacidad de tolerancia, con el número de pacientes tratados excediendo 200,000 (Parsons et al, 1 99, arriba). La memantina, neramexano y otros 1 -aminoalquilciclohexanos han sido sugeridos como útiles para aliviar varios trastornos neurodegenerativos progresivos tales como demencia en AD, enfermedad de Parkinson y espasticidad (véanse, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 5 ,061 ,703 ; 5,614,560 y 6,034, 134; Parsons et al, 1999, arriba; Móbius, ADAD, 1999, 13 : S 172- 178; Danysz et al, Neurotox. Res., 2000, 2:85-97; Winblad y Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999, 14: 135- 146; Górtelmeyer et al., 1992, arriba; Danysz et al, Curr. Pharm. Des., 2002, 8:835-843; Jirgensons et al, Eur. J. Med. Chem. 2000, 35 :555-565). Estas enfermedades resultan de alteraciones en la transmisión glutamatérgica, es decir, el influjo excesivo de calcio a través de los canales del receptor de NMDA, llevando a la destrucción de células cerebrales en áreas del cerebro específicas, llevando a la función deteriorada y finalmente a la destrucción de células cerebrales (Choi, J. Neurobiol., 23 : 1261 -1276, 1992; Rothman y Olney, Trends Neurosci., 10 :299, 1987; Kemp et al, Trends Pharmacol. Sci., 8 : 414, 1987). El tratamiento crónico de ratas adultas con memantina ha mostrado incrementar la inducción de la potenciación a largo plazo hipocampal, incrementar la durabilidad de la plasticidad sináptica, mejorar las capacidades de memoria espacial e invertir el deterioro de memoria producido por los antagonistas del receptor de N DA (Barnes et al, Eur. J. Neurosci., 1996; 8:65-571 ; Zajaczkowski et al, Neuropharm., 1997, 36:961 -971). Los derivados de 1 -aminociclohexano, y especialmente memantina, también han sido sugeridos como útiles en el tratamiento de demencia por SIDA (patente de E.U.A. No . 5,506,23 1), dolor neuropático (patente de E.U.A. No. 5,334,618), isquemia cerebral (patente de E.U.A. No. 5,061 , 703), epilepsia, glaucoma, encefalopatía hepática, esclerosis múltiple, apoplejía y discinesia tardía (Parsons et al, 1999, arriba). Además, la memantina y neramexano mostraron bloquear selectivamente la híperalgesia térmica y alodinia mecánica en algunos modelos de dolor crónico y neuropático a dosis que no afectan significativamente la actividad motriz sin efectos obvios en los reflejos motores. Los derivados de 1 -aminociclohexano también demostraron poseer actividades inmunomoduladoras, anti-maláricas, anti virus Boma y anti virus de la hepatitis C (véase, por ejemplo, patente de E.U.A. No. 6,034, 134 y referencias citadas ahí). Los derivados de 1 -aminociclohexano tales como memantina y neramexano (véase solicitud de patente No. 09/597, 102 y su solicitud de patente internacional correspondiente PCT EP 01/06964 publicada como WO 01/98253 el 27 de Diciembre de 2001 ; patente de E.U.A. No. 6,034, 134) también han sido sugeridos como funcionando por medio de las vías no mediadas por NMDA. Así, la memantina ha mostrado inhibir la corriente mediada por 5HT3 (en las células N1E- 1 15 nativas y HEK-293 heterólogas) y las corrientes mediadas por el receptor de NMDA (en cortes hipocámpicos de ratas) con un afinidad aproximadamente igual (Parsons et al., 1999, arriba; Rammes et al., 2001 , Neurosci. Lett. 306:81 -84). Al igual que la memantina, el neramexano también mostró inhibir las corrientes mediadas por el receptor 5HT3 (Rammes et al., 2001 , Neurosci. Lett. 306:81 -84). Se sabe que los antagonistas del receptor 5HT3 mejoran el aprendizaje y la memoria en animales (Carli et al, 1997, Behav. Brain Res., 82: 185- 194; Reznik and Staubli, 1997, J. Neurophysiol., 77 :517-521).

Definiciones Los derivados de 1 -aminociclohexano como antagonistas de NMDA para usarse en la invención pueden ser representados por la fórmula general (I): (I) en donde: R* es -(A)n-CR, R2)m-NR3R4, n + m = 0, 1 ó 2 A se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior (C -C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior de (C2-C6) lineal o ramificado, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C i-C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C i-C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado y alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, o juntos forman alquileno (C2-Ci0) o alquenileno (C2-C10) o junto con n forman un azacicloalcano o azacicloalqueno de 3-7 miembros, incluyendo (alquilo de C \ -Ce), alquenilo de C2.C6 sustituido, azacicloalcano de 3-7 miembros o azacicloalqueno; o independientemente R3 o R4 se pueden unir con Rp, Rq, Rr o Rs para formar un cadena alquileno -CH(R6)-(CH2)t5 en donde t = 0 ó 1 y el lado izquierdo de la cadena alquileno está unido a U o Y y el lado derecho de la cadena alquileno está unido a N y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C i-C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilo y arilalquilo sustituidos; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con Rs para formar una cadena alquileno representada por la fórmula -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena alquenileno representada por las fórmulas -CH=CH-CH2-(CH2)t-, -CH=C=CH-(CH2)t o -CH2-CH=CH-(CH2)„ en donde t=0 ó 1 , y el lado izquierdo de la cadena alquileno o alquenileno está unido a W y el lado derecho del anillo alquileno está unido a N; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C i -C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-Ce) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, o R5 se combina con el carbono al cual está unido y el carbono de anillo adyacente para formar un doble enlace, Rp, Rq, Rr y Rs, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C i -C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C^-Ce) y arilo, arilo y arilalquilo sustituido o Rp, Rq, Rr o Rs independientemente pueden formar un doble enlace con U o con Y o al cual éste esté unido, o Rp, Rq, Rr o Rs se pueden combinar juntos para representar un puente alquileno inferior -(CH2)X- o un puente alquenileno inferior en donde x es 2-5, inclusive, el puente alquileno puede, a su vez, combinarse con R5 para formar un puente alquileno inferior -(CH2)y- o un puente alquenileno inferior adicionales, en donde y es 1 -3 , inclusive; los símbolos U, V, W, X, Y, Z representan átomos de carbono, e incluyen isómeros ópticos, diastereómeros, polimorfos, enantiómeros, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de compuestos dentro de la fórmula (I). El anillo definido por U-V-W-X-Y-Z se selecciona de preferencia del grupo que consiste en ciclohexano, ciclohex-2-eno, ciclohex-3-eno, ciclohex- l ,4-dieno, ciclohex- l ,5-dieno, ciclohex-2,4-dieno y ciclohex-2,5-dieno . Varias sales e isómeros (incluyendo estereoisómeros y enantiómeros) de los antagonistas NMDA pueden usarse. El término "sales" puede incluir sales ácidas de adición o sales de adición de bases libres. Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar las sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, maleteo, succínico o cítrico, etc. Todas estas sales (u otras sales similares) pueden prepararse mediante medios convencionales. La naturaleza de la sal o isómero no es crítica, siempre y cuando no sea tóxica y no interfiera sustancialmente con la actividad farmacológica deseada. Una sal que se prefiere para el método de la presente invención es clorhidrato de memantina. Una segunda sal preferida es mesilato de neramexano. El término "derivado de 1-aminociclohexano" se usa en la presente para describir un compuesto que se deriva de 1 -aminociclohexano (o un derivado disponible del mismo, tal como neramexano o memantina) en el procedimiento usado para crear un fármaco similar pero ligeramente diferente. El término "análogo" o "derivado" se usa en la presente en el sentido farmacéutico convencional, para referirse a una molécula que simule estructuralmente una molécula de referencia (tal como 1 -aminociclohexano), pero ha sido modificada de una manera dirigida y controlada para reemplazar uno o más sustituyentes de la molécula de referencia con un sustituyente alternativo, generando así una molécula que es estructuralmente similar a la molécula de referencia. La síntesis y tamizado de análogos (por ejemplo, usando análisis estructural y/o bioquímico), para identificar versiones ligeramente modificadas de un compuesto conocido que pudiera tener rasgos deteriorados o desviados (tales como potencia y/o selectividad más alta a un tipo de receptor dirigido específico, mayor capacidad para penetrar las barreras hemoencefálicas de mamíferos, menores efectos secundarios, etc.) es un enfoque de diseño de fármaco que se conoce bien en la química farmacéutica. Ejemplos no limitativos de derivados 1-aminociclohexano usados de acuerdo con la invención incluyen los derivados de 1-aminoalquilciclohexano seleccionados del grupo que consiste en: l-amino-l,3,5-trimetilciclohexano, 1 -amino- 1 (trans),3 (trans),5-trimetilcicIohexano, 1-amino-l (cis),3(cis),5-trimetilciclohexano, l-amino-l,3,3,5-tetrametilciclohexano, 1-amino-l ,3,3,5, 5-pentametilciclohexano (neramexano), l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l ,5,5 -trimetil-3, 3 -dietilciclohexano, 1-amino-l, 5, 5-trimetil-cis-3-etilciclohexano, l-amino-(lS,5S)cis-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-trans-3-etilciclohexano, l-amino-(lR,5S)trans-3-etil-l,5,5-trimetilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, 1 -amino- l-propyI-3 ,3,5, 5-tetrametilciclohexano, N-metil- 1-amino-l, 3, 3, 5, 5-pentametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametil-ciclohexano, N-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, 3,3,5,5-tetrametilciclohexilmetilamina, 1 -amino- l-propyl-3, 3, 5, 5-tetrametilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3, 5(trans)-tetrametilciclohexano (grupo amino 3-propil-l ,3,5, 5-tetrametilciclohexilamina semihidratada, l-amino-l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexano, 1-amino-l ,3,5-trimetilciclohexano, l-amino-l,3-dimetil-3-propilciclohexano, 1-amino-l, 3 (trans),5(trans)-trimetil-3(cis)-propilciclohexano, 1-amino-l, 3 -dimetil-3-etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3-trimetilciclohexano, cis-3-etil-l(trans)-3(trans)-5-trimetilciclohexamina, 1-amino-l, 3 (trans)-dimetilciclohexano, l,3,3-trimetil-5,5-dipropilciclohexilamina, l-amino-l-metil-3(trans)-propilciclohexano, l-metil-3(cis)-propilciclohexilamina, l-amino-l-metil-3(trans)-etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3-trimetil-5(cis)-etilciclohexano, 1-amino-l, 3, 3-trimetiI-5(trans)-etilciclohexano, cis-3-propil-l,5,5-trimetilciclohexilamina, trans-3-propil-l,5,5-trimetilciclohexilamina, N-etil-l,3,3,5,5-pentametilciclohexilamina, N-metil-l-amino-l,3,3,5.5-pentametilciclohexano, 1- amino-l-metilciclohexano, N,N-dimetil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, 2- (3,3,5,5-tetrametilciclohexil)etilamina, 2-metil-l-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)propil-2-amina, 2-(l,3,3,5,5-pentametilciclohexil-l)-etilamina semihidratada, N-(l ,3,3,5,5-pentametilciclohexil)-pirrolidina, l-amino-l,3(trans),5(trans)-triraetilciclohexano, l-amino-l,3(cis),5(cis)-trimetiIciclohexano, l-amino-(lR,SS)trans-5-etiI-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-(lSsSS)cis-5-etil-l,3,3-trimetilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3(cis)-isopropil-ciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetil-3(trans)-isopropil-ciclohexano, l-amino-l-metil-3(cis)-etil-ciclohexano5 l-amino-l-metil-3(cis)-metil-ciclohexano, 1 -amino-5,5-dietil-l ,3,3-trimetil-ciclo exano, 1 -amino- 1 ,3,3,5,5-pentametilciclohexano, l-amino-l,5,5-trimetiI-3,3-dietilciclohexano, l-amino-l-etil-3,3,5,5-tetrametilciclohexano, N-etil-l-amino-l,3,3,5,5-pentametilciclohexano, N-(l,3,5-trimetiIcicIohexil)pirrolidina o piperidina, N-[l53(trans),5(trans)-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-[l,3(cis),5(cis)-trimetiIcicIohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,3.,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l,3,5,5-tetrametil-3-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,5,5-trimetil-3,3-dietilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-cis-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(l S,SS)cis-5-etil-l ,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l ,3,3-trimetil-trans-5-etilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-[(lR,SS)trans-5-etil,3,3-trimetilciclohexil]pirrolidina o piperidina, N-(l -etil-3 ,3 ,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l -propil-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)pirrolidina o piperidina, N-(l ,3 ,3,5,5-pentametilciclohexil)pirrolidina, sus isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Ciertos derivados 1 -aminociclohexano de la fórmula general (I) incluyendo el caso en el que tres sustituyentes alquilo axiales, por ejemplo, Rp, Rr y R5 forman todos juntos una cabeza de puente para producir compuestos (los llamados 1 -aminoadamantanos) ilustrados por las fórmulas Ilb-IId abajo : Ciertos derivados de 1-aminociclohexano de la fórmula (I) en donde n + m = 0, U, V, W, X, Y y Z forman un anillo ciclohexano, y uno o ambos de R3 y R4 están unidos independientemente al anillo de ciclohexano por medio de puentes de alquileno formados a través de Rp, Rq, Rr, Rs o R= son representados por las siguientes fórmulas IlIa-IIIc: en donde Rq, Rr, Rs, Rr y R5 son como se definió arriba para la fórmula (I), R6 es hidrógeno, alquilo inferior (Ci -Cé) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C 6) lineal o ramificado, arilo, arilo o arilalquilo sustituido, Y es saturado o se puede combinar con R6 para formar un enlace carbono-hidrogeno con el anillo de carbono al cual está unido 1=0 ó 1 y k= 0, 1 ó 2 y representa un solo o doble enlace. Ejemplos no limitativos de derivados de 1 -aminociclohexano usados de acuerdo con la invención incluyen 1 -amino adamantano y sus derivados seleccionados del grupo que consiste en: l -amino-3-fenil adamantano, 1 -amino-metil adamantano, l -amino-3,5-dimetil adamantano (memantina), l -amino-3-etil adamantano, l -amino-3-isopropil adamantano, l -amino-3-n-butiI adamantano, l -amino-3 ,5-díetil adamantano, l -amino-3 ,5-diisopropil adamantano, l -amino-3,5-di-n-butil adamantano, 1 -amino-3-metil-5-etil adamantano, l -N-metilamino-3,5-dimetil adamantano. l-N-etilamino-3,5-dimetil adamantano, l -N-isopropil-amino-3,5-dimetil adamantano, l -N,N-dimetil-amino-3,5-dimetil adamantano, 1 -N-metil-N-isopropil-amino-3-metil-5-etíl adamantano, 1 -amino-3-butil-5-fenil adamantano, l -amino-3-pentil adamantano, l -amino-3 ,5-dipentil adamantano, l -amino-3-pentil-5-hexil adamantano, l -amino-3-pentil-5-ciclohexil adamantano, l -amino-3-pentil-5-fenil adamantano, l -amino-3 -hexil adamantano, [ -amino-3,5-dihexil adamantano, l -amino-3-hexil-5-ciclohexil adamantano, l -amino-3-hexil-5-fenil adamantano, Í -amino-3-ciclohexil adamantano, [ -amino-3,5-diciclohexil adamantano, l -amino-3-ciclohexil-5-fenil adamantano, -amino-3 ,5-difenü adamantano, -amino-3 ,5,7-trimetil adamantano, -amino-3,5-dimetil-7-etiI adamantano, -amino-3,5-dietil-7-metil adamantano, -N-pirrolidino y derivados 1-N-piperidina, -amino-3-metil-5-propil adamantano, -amino-3-metil-5-butil adamantano, -amino-3-metil-5-pentil adamantano, -amino-3-metil-5-hexil adamantano, -amino-3-metil-5-ciclohexil adamantano, -amino-3-metil-5-fenil adamantano, -amino-3-etil-5-propil adamantano, l-amino-3-etil-5-butil adamantano, l-amino-3-etil-5-pentil adamantano, l-amino-3-etil-5-hexil adamantano, l-amino-3-etil-5 -ciclohexil adamantano, l-amino-3--etil-5-fenil adamantano, l-amino-3-propil-5-butil adamantano, l-amino-3-propil-5-pentiI adamantano, l-amino-3-propil-5-hexil adamantano, l-amino-3-propiI-5-ciclohexil adamantano, l-amino-3-propil-5-fenil adamantano, l-amino-3-butil-5-pentil adamantano, l-amino-3-butil-5-hexil adamantano, l-amino-3-butil-5-ciclohexil adamantano, sus isómeros ópticos, diastereómeros, enantiómeros, hidratos, derivados N-metilo, ?,?-dimetiIo, N-etilo, N-propilo, sus sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los derivados 1-amino adamantano de las fórmula Ilb y lid, incluyendo memantina, se preparan generalmente mediante la alquilación de adamantanos halogenados, de preferencia bromo- o cloroadamantanos. Los adamantanos di- o tri- sustituidos se obtienen mediante procedimientos de halogenación y alquilación adicionales. El grupo amino se introduce ya sea mediante oxidación con trióxido de cromo y bromación con HBr o bromación con bromo y reacción con formamida seguida por hidrólisis. La función amino puede ser alquilada de acuerdo con métodos generalmente aceptados. La metilación puede, por ejemplo, llevarse a cabo mediante la reacción con formiato de clorometilo y reducción subsecuente. El grupo etilo puede introducirse mediante la introducción de la acetamida respectiva. Para más detalles acerca de la síntesis véase, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 5,061 ,703 y 6,034,134. Técnicas sintéticas adicionales para los compuestos anteriores pueden encontrarse en la solicitudes provisionales No. de serie 60/350,974 presentada el 7 de Noviembre de 2001 , No. de serie 60/337,858 presentada el 8 de Noviembre de 2001 y No . de serie 60/366,386 presentada el 21 de Marzo de 2002, todas incorporadas a manera de referencia. De conformidad con la invención, los derivados 1 - aminociclohexano de la fórmula (I) pueden aplicarse tal cuales o usarse en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables incluyendo, por ejemplo, las sales ácidas de adición tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, acetatos, succinatos y tartratos, o sus propias sales ácidas de adición con ácidos fumáricos, maleicos, cítricos o fosfóricos. Además, usando métodos conocidos por los expertos en la técnica, pueden crearse análogos y derivados de los compuestos de la invención los cuales tengan eficacia terapéutica mejorada para controlar depresión y otros trastornos de estado de ánimo, es decir, potencia y/o selectividad más alta en un tipo de receptor dirigido específico, ya sea una mayor o menor capacidad para penetrar barreras hemoencefálicas de mamíferos (por ejemplo, una velocidad de permeación de barrera hemoencefálica más alta o más baja), menores efectos secundarios, etc. El término "trastorno de estado de ánimo" incluye depresión mayor, trastorno bipolar, depresión unipolar, distimia, ciclotemia, trastorno afectivo estacional y depresión posparto. El término trastorno de estado de ánimo se refiere también a depresión secundaria que resulta de una enfermedad sistémica o neurológica. Ejemplos de enfermedades neurológicas incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de cabeza, tumores cerebrales, postapoplejía, demencia temprana y apnea de sueño, aunque las enfermedades sistémicas incluyen pero no están limitadas a infecciones, trastornos endocrinos, enfermedades vasculares de colágeno, deficiencias nutricionales y enfermedad neoplásica. La depresión secundaria también es común en los pacientes después de infarto de miocardio, quienes exhiben una mortalidad tres veces mayor que la de los pacientes postmiocardio no deprimidos. Según se usa en la presente, el término "depresión" se refiere a un síndrome clínico que incluye un estado de ánimo triste persistente o pérdida de interés en actividades, y el cual dura durante al menos 2 semanas en ausencia de tratamiento. El manual diagnostico y estadístico de trastornos mentales (DSM-IV-TR) y los criterios se pueden usar para diagnosticar pacientes que sufran como sufriendo de depresión (American Psychiatric Association. Diagnostic and Statical Manual of Mental Disorders-Text Revisión 4ta ed. Washington: American Psychiatric Association; 2000). De manera similar, la clasificación internacional de enfermedad, versión 10 (IDC-10) de la Organización Mundial de la Salud, lista los criterios para la depresión. El término depresión contempla todas las enfermedades y condiciones que están asociadas con la depresión que incluyen aquellas clasificadas en las escalas de clasificación IDC-10 y DSM-IV. Estas enfermedades o trastornos comprenden depresión mayor, trastorno distímico, episodios depresivos de trastornos bipolares y episodios depresivos asociados con otros trastornos de estado de ánimo, incluyendo trastornos de ánimo estacionales, tales como trastorno afectivo estacional, depresión subsindrómica, depresión de un solo episodio, depresión post-pato y trastornos de estado de ánimo debido a una condición medica general, trastorno de estado de animo inducido por sustancias, depresión recurrente o resistente a tratamiento, depresión inducida por abuso en la infancia, depresión atípica, disforia relacionada con síndrome menstrual, ciclotimia, depresión asociada con trastorno somatoforme y depresión resistente a tratamiento. El trastorno depresivo mayor y el trastorno distímico se diferencian con base en la cronicidad, severidad y persistencia. En depresión mayor el estado de ánimo deprimido tiene que estar presente durante dos semanas. En el trastorno distímico el estado de ánimo deprimido debe estar presente la mayoría de los días durante un periodo de dos años. Normalmente el trastorno depresivo mayor se caracteriza por su agudo contraste al funcionamiento usual. Una persona con un episodio depresivo mayor puede estar funcionando y sintiéndose normalmente y de repente desarrollar síntomas de depresión severos. En contraste, una persona con trastorno distímico tiene depresión crónica con síntomas menos severos que una depresión mayor. Los "antidepresivos tricíclicos" o "TCAs" incluyen aminas primarias, secundarias, terciarias y sustituidas incluyendo amitriptilina, clomipramina, trimipramina, doxepina, nortriptilina, desipramina y protriptilina. Los "inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina" "SSRIs" incluyen fluoxetina, paroxetina (Paxil®), citalopram (Celexa®), sertralina (Zoloft®), y fluvoxamina y enantiómeros de los mismos tales como escitalopram (es decir, Lexapro®). Las sales preferidas de estos son clorhidrato de fluoxetina, maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina y clorhidrato hemihidratado, bromhidrato de citalopram, oxalato de escitalopram y clorhidrato de sertralina. Los "inhibidores selectivos de la reabsorción de norepinefrina" o "NARIs" incluyen reboxetina y atomoxetina. Muy preferiblemente, mesilato de reboxetina y clorhidrato de atomoxetina. Los "inhibidores de la reabsorción de serotonina/norepinefrina" dobles o "SNRIs" incluyen venlafaxina, milnacipran y duloxetina. Muy preferiblemente, clorhidrato de venlafaxina, clorhidrato de milnacipran y clorhidrato de duloxetina. Dentro del significado de la presente invención, el término "fármacos antagonistas de NMDA" se usa para referirse a fármacos que pueden atenuar la actividad neuronal mediada por receptores NMDA. Los fármacos antagonistas de NMDA que se prefieren de la invención son derivados de 1 -aminociclohexano y análogos, incluyendo aminoadamantanos tales como memantina y neramexano. Un "antagonista funcional" de NMDA es cualquier compuesto que posee propiedades farmacéuticamente eficaces en humanos, y el cual reduce la actividad excesiva en los canales catiónicos responsivos a NMDA. Los antagonistas "funcionales" de acuerdo con la invención incluyen compuestos que son agonistas parciales del sitio de unión a glicina insensible a estricnina, así como los antagonistas competitivos y no competitivos en el complej o de receptor de NMDA en otros sitios de unión. Este término incluye también agentes que modifican al receptor de NMDA de cualquier manera. Un "antagonista competitivo" de NMDA es un compuesto que posee propiedades antagonistas competitivas cuando se le compara con los neurotransmisores endógenos glutamato y aspartato. Un "antagonista no competitivo" de NMDA es un compuesto que reduce la actividad en los canales catiónicos cerrados por NMDA en lugares que no son el sitio de unión a glicina insensibles estricnina o el sitio de unión a NMDA. Un ejemplo de este sitio está dentro del canal catiónico, tal como memantina. Se prefieren los antagonistas no competitivos.

El término "tratar" según se usa en la presente, se refiere a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir las manifestaciones sintomáticas exageradas de los trastornos o condición al cual aplique este término, o uno o más síntomas de esos trastornos o condición. El término "tratamiento", según se usa en la presente, se refiere al acto de tratar, y "tratar" se acaba de definir arriba. Para la presente invención, el término tratar significa aliviar o eliminar uno o más de los síntomas de un trastorno depresivo reconocido tal como depresión, trastorno bipolar o trastorno afectivo estacional. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva", según se usa en la presente, se refiere a una cantidad de combinación de fármacos para aliviar o eliminar síntomas de un trastorno depresivo tal como un trastorno depresivo mayor severo, trastorno bipolar; trastorno afectivo estacional, distimia, ciclotemia. El término "combinación" aplicado a ingredientes activos se usa en la presente para definir una sola composición farmacéutica (formulación) que comprende ambos fármacos de la invención (es decir, un antagonista del receptor y un NMDA y SSRI, NARI, SNRI o TCA) o dos composiciones farmacéuticas (formulaciones) que comprende cada una un solo fármaco de la invención (es decir, una antagonista del receptor de NMDA y un SSRI), que se administraran conjuntamente. El término "potenciar" significa incrementar el efecto de, o actuar sinergísticamente con un fármaco o un agente biológico. En otra modalidad, el término potenciar significa que cantidades sub-óptimas o sub-umbral de compuestos individuales se pueden administrar en combinación para hacer un efecto terapéutico el cual sea casi igual a o mayor que el efecto del compuesto individual como monoterapia. En una modalidad de la presente invención, el antagonista del receptor de NMDA potencia el efecto terapéutico de un SSRI, un SNRI, un NARI o un TCA.

En otra modalidad, el SSRI, S RI, NARI, TCA potencia el efecto terapéutico del antagonista de NMDA. Dentro del significado de la presente invención, el término "administración conjunta" se usa para referirse a la administración del derivado de 1 -aminociclohexano y un SSRI, NARI, SNRI o TCA simultáneamente en una composición, o simultáneamente en diferentes composiciones, o secuencialmente. Para que la administración secuencial se considere "conjunta", sin embargo, el derivado de 1 -aminociclohexano y SSRI, NARI, SNRI o TCA se debe administrar separado por un intervalo de tiempo que aún permita el efecto benéfico resultante para tratar, prevenir, detener un síntoma o comportamiento asociado con depresión u otro trastorno de estado de ánimo en un mamífero. Por ejemplo, el derivado de 1 -aminociclohexano y SSRI, NARI, SNRI o TCA se deben administrar el mismo día (por ejemplo, cada uno, uno o dos veces al día), de preferencia dentro de una hora uno de otro, y muy preferiblemente simultáneamente. El término "terapéuticamente efectivo" aplicado a dosis o cantidad se refiere a una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que es suficiente para dar como resultado una actividad deseada después de su administración a un mamífero que lo requiera. Según se usa en la presente con respecto a las composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de 1 -aminociclohexano, por ejemplo, memantina o neramexano y un SSRI, por ej emplo, citalopram o escitalopram, NARI, SNRI o TCA, el término "cantidad/dosis terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad/dosis de cada compuesto que, cuando se combina, es suficiente para producir una respuesta efectiva después de su administración a un mamífero. El término "sub-umbral" se refiere a la cantidad de un ingrediente activo inadecuada para producir una respuesta, es decir, una cantidad debajo de la cantidad efectiva mínima cuando el ingrediente activo se usa como monoterapia. El término "sub-óptima" en el mismo contexto significa una cantidad de un ingrediente activo que produce una respuesta pero no a su grado completo, la cual podría lograrse con una cantidad más alta. El término "aditivo" se refiere a] efecto combinado de administrar dos compuestos, en donde la respuesta global es igual a, o casi igual a la suma de las respuestas a que si los compuestos se administraran como monoterapia. El término "sinergístico" se refiere al efecto combinado de administrar dos compuestos terapéuticos en donde la respuesta general es mayor que la suma de los dos efectos individuales. El término sinergia se refiere también al efecto combinado de administrar un compuesto que, cuando se administra como monoterapia, no produce respuesta medible sino que, cuando se administra en combinación con otro compuesto terapéutico, produce una respuesta completa que es mayor que aquella producida por el segundo compuesto solo. La frase "farmacéuticamente aceptable", según se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de estas composiciones que son fisiológicamente tolerables y que no producen típicamente reacciones desagradables cuando se administran a un mamífero (por ejemplo, humano). De preferencia, según se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" significa que está aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listada en la farmacopea de Estados Unidos u otra farmacopea generalmente reconocida para usarse en mamíferos, y más particularmente en humanos. El término "vehículo" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención, se refiere a un diluyente, excipiente o vehículo con el cual se administra un compuesto activo (por ejemplo, un derivado de 1 -aminociclohexano o SSRI, NARI, SNRI o TCA). Los vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa, soluciones acuosas de glicerol y aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin, 1 8° Edición. El término "sujeto" según se usa en la presente se refiere a un mamífero. En particular, el término se refiere a humanos que presentan depresión o un trastorno de estado de ánimo como el descrito en la sección de antecedentes arriba. El término "alrededor de" o "aproximadamente" normalmente significa dentro de 20%, muy preferiblemente dentro de 10% y más preferiblemente aún dentro de 5% de un valor o escala dado. Como alternativa, especialmente en sistemas biológicos, el término "alrededor de" significa dentro de aproximadamente un log (es decir, un orden de magnitud) de preferencia dentro de un factor de 2 de un valor dado.

Formulaciones farmacéuticas y administración En conjunto con los métodos de la presente invención, se proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de NMDA (tal como memantina o neramexano) y/o una cantidad terapéuticamente efectiva de un SSRI, NARI, SNRI o TCA, (tal como escitalopram) así como, opcionalmente, un vehículo o excipiente adicional (todos farmacéuticamente aceptables). Estas combinaciones pueden ser formuladas como una sola composición o como dos composiciones separadas, las cuales se pueden administrar conjuntamente (dentro del mismo día, de preferencia dentro de una hora una de otra) y muy preferiblemente en forma simultanea). De preferencia, se formula una composición individual o como dos composiciones separadas, las cuales se pueden administrar de preferencia simultáneamente. Las composiciones pueden formularse para administración una vez al día o administración dos veces al día. Así, el antagonista del receptor de NMDA b-i-d y el SSRI, NARI, SNRI o TCA pueden administrarse b-i-d como uno o como dos composiciones diferentes para cada administración. O las dos se pueden administrar una vez al día (o viceversa). O se pueden administrar cada una, una vez al día como una o como dos composiciones diferentes. En las composiciones descritas, tanto el antagonista del receptor de NMDA como el SSRI, NARI, SNRI o TCA pueden estar presentes en cantidades terapéuticamente efectivas, o uno o ambos de ellos pueden estar en una cantidad sub-óptima o de sub-umbral. La cantidad terapéuticamente óptima debe determinarse experimentalmente, tomando en cuenta el modo de administración exacto, la forma en la cual el fármaco se administra, la indicación hacia la cual está dirigida la administración, el sujeto implicado (por ejemplo, peso corporal, salud, edad, sexo, respuesta a un agente terapéutico particular, etc.) y la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo. Según se describe en la presente, ya que existe un efecto sinergístico de los dos compuestos, uno o ambos serán efectivos en la combinación a una cantidad más baja que su cantidad efectiva correspondiente como monoterapia. Los compuestos pueden administrarse oralmente, tópicamente, parenteralmente o mucosamente (por ejemplo, bucalmente, mediante inhalación o rectalmente) en formulaciones unitarias de dosis que contengan vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Normalmente es deseable usar la ruta oral. Los compuestos pueden administrarse oralmente en forma de una cápsula, una tableta o similar, o como una formulación semisólida o líquida (véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack 5 Publishing Co., Easton, PA). Los medicamentos oralmente administrados también se pueden administrar en forma de un vehículo de liberación controlada con tiempo, incluyendo sistemas de difusión controlada, dispositivos osmóticos, matrices de disolución controlada y matrices erosionables/degradables. Para administración oral en forma de una tableta o cápsula, los compuestos pueden combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y otros azúcares reductores y no reductores, celulosa microcristalina, sulfato de calcio o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, o sílice, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, behenato de glicerilo, estearato de calcio y similares); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón de sodio) o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio), agentes colorantes y saborizantes, gelatina, edulcorantes, gomas naturales y sintéticas (tales como acacia, tragacanto o alginato), sales reguladoras de pH, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Las tabletas pueden ser recubiertas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Los núcleos también pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Como alternativa, las tabletas pueden ser recubiertas con un polímero conocido por una persona capacitada en la técnica, en donde el polímero sea disuelto en un solvente orgánico fácilmente volátil o mezcla de solventes orgánicos. Para la formulación de cápsulas de gelatina suave, las sustancias activas pueden ser mezcladas por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos de las sustancias activas usando ya sea los excipientes mencionados arriba para tabletas, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También líquidos o semisólidos del fármaco pueden ser rellenos en cápsulas de gelatina dura. Las composiciones también pueden introducirse en microesferas o microcápsulas, por ejemplo, fabricarse a partir de ácido poliglicólico/ácido láctico (PGLA) (véase, por ejemplo, patentes de E.U.A. Nos. 5,814,344; 5,100,669 y 4,849,222; publicaciones de PCT No. WO 95/1 1010 y WO 93/07861). Los polímeros biocompatibles útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, incluyen por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y ácido pliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrelazados o anfifáticos de hidrogeles. La formulación de los compuestos en forma semisólida o líquida está dentro de la capacidad de la técnica, ya que el ingrediente activo es altamente soluble en medios acuosos. Normalmente las sustancias activas, por ejemplo, memantina y un SSRI, constituirán entre 0.1 y 99% en peso de la formulación, más específicamente entre 0.5 y 20% en peso para formulaciones diseñadas para inyección y entre 0.2 y 50% en peso para formulaciones adecuadas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes, emulsiones o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Las preparaciones para administración oral pueden formularse adecuadamente para dar la liberación controlada o pospuesta del compuesto activo. Un ejemplo particular de una formulación farmacéutica de liberación controlada con tiempo oral se describe en la patente de E.U.A. No. 5,366,738. Para administración oral en forma líquida, los compuestos pueden combinarse con vehículos farmacéuticamente aceptables e inertes y no tóxicos (por ejemplo, etanol, glicerol, agua), agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, esteres grasos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados), conservadores (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) y similares. Los agentes estabilizadores tales como antioxidantes (BHA, BHT, propil galato, ascorbato de sodio, ácido cítrico) también se pueden añadir para estabilizar las formas de dosis. Por ejemplo, las soluciones pueden contener alrededor de 0.2% a aproximadamente 20% en peso de memantina, el resto siendo azúcar y la mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, estas formulaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa como un agente espesante u otros excipientes conocidos por las personas capacitadas en la técnica. Para su administración por inhalación, los compuestos pueden suministrarse convenientemente en forma de una presentación de aspersión por aerosol a partir de empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un inhalador o insuflador que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las soluciones para aplicaciones parenterales mediante inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable e hidrosoluble de las sustancias activas, de preferencia en una concentración de aproximadamente 0.5% a alrededor de 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizadores y/o agentes reguladores de pH y convenientemente se pueden proporcionar en varias ampolletas de unidad de dosis. Las unidades de dosis para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones o se pueden preparar en formas de supositorios o enemas de retención que comprendan los compuestos en mezcla con una base grasa neutra, o cápsulas rectales de gelatina que comprendan las sustancias activas mezcladas con aceite vegetal o aceite de parafina. Las formulaciones de la invención se pueden suministrar parenteralmente, es decir, mediante ruta intravenosa (i.v.), intracerebroventricular (Lev.), subcutánea (s.c), intraperitoneal (i.p.), intramuscular (i.m.), subdérmica (s.d.) o intradérmica (i.d.), mediante inyección directa, por medio de, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes de varias dosis, con un conservador agregado. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril, antes de usarse. La invención proporciona también un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más recipientes que contienen al antagonista de NMDA y al SSRI, NARI, SNRI o TCA, y aquellos a la izquierda representan las unidades mi. Dosis Según se describe en la presente, la dosis de los componentes en las composiciones de la presente invención se determinan para asegurarse que la dosis administrada continuamente o intermitentemente no exceda una cantidad determinada después de la consideración de los resultados en animales de prueba y las condiciones individuales de un paciente. Una dosis específica naturalmente varía dependiendo del procedimiento de dosificación, las condiciones de un paciente o un sujeto animal, tales como edad, peso corporal, sexo, sensibilidad, alimentación, periodo de dosificación, fármacos usados en combinación y seriedad de la enfermedad. La dosis y los tiempos de dosificación adecuados bajo ciertas condiciones se pueden determinar mediante la prueba a base de los índices descritos arriba pero se puede refinar y finalmente decidir de acuerdo con el juicio del practicante y las circunstancias de cada paciente (edad, condición general, severidad de síntomas, sexo, etc.) de acuerdo con las técnicas clínicas estándares. La toxicidad y eficacia terapéutica de las composiciones de la invención pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándares en animales experimentales, por ejemplo, al determinar la LD50 (la dosis letal a 50% de la población) y la ED5o (la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico y se puede expresar como la relación ED50/LD 50. Las composiciones que exhiben grandes índices terapéuticos son las que se prefieren. La combinación de fármacos de la invención no sólo es altamente efectiva a dosis relativamente bajas sino que también posee baja toxicidad y produce menos efectos secundarios. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos activos en la combinación de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.01 - 10 mg/kg de peso corporal sobre una administración peroral y 0.001 -10 mg/kg de peso corporal en una administración parenteral. Las dosis diarias de los S SRI, NARI, SNRI o TCA pueden diferir bastante de las dosis diarias del antagonista del receptor de NMDA, pero las dosis también pueden ser las mismas para ambas sustancias activas. Las cantidades específicas del derivado de 1 -aminociclohexano memantina que pueden usarse en las cantidades de dosis unitaria de la invención están en una escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg/día y para neramexano, alrededor de 10-100 mg/día. En una modalidad, memantina se administra en una escala de aproximadamente 5-20 mg/día y neramexano en una escala de alrededor de 25-75 mg/día. Para los SSRIs, aunque la dosis depende del fármaco, las dosis adecuadas pueden ser de aproximadamente 50-300 mg/día, para fluvoxamina; 10-40 mg/día para fluoxetina, puede incrementarse a 80 mg/día; 50-200 mg/día para sertralina; 20-50 mg/día para proxetina; 1 -30 mg/día para una modalidad preferida, escitalopram; 10-60 mg/día para otra modalidad preferida citalopram y 75-200 mg/ día para bupropion. En forma similar, para los TCAs u otros antidepresivos cíclicos, la dosis depende también del fármaco. Las dosis adecuadas pueden ser de alrededor de 150 mg/250 mg/día para imipramina; 25-300 mg/día para desipramina; entre 50-75 mg por día, con algunos individuos requiriendo hasta 150 mg para nortriptilina; 150-300 mg/día de clomipramina; 200-300 mg/día de amitriptilina; 75-300 mg/día de doxepina; y 150-300 mg/día de venlafaxina. En algunas modalidades particularmente preferidas, cuando el inhibidor de reabsorción es citalopram, la cantidad que se administrará a un humano quien recibirá la combinación de la presente invención estará dentro de la escala de alrededor de 10 mg a aproximadamente 60 mg al día, de preferencia alrededor de 20 a aproximadamente 40 mg al día. Cuando el inhibidor de reabsorción es escitalopram, la cantidad que se administrará a un humano quien recibirá la combinación de la invención estará dentro de la escala de alrededor de 1 mg a aproximadamente 30 mg al día, de preferencia alrededor de 5 a aproximadamente 20 mg al día. Cuando el antagonista del receptor de NMDA sea memantina, la cantidad que se administrará a un humano quien recibirá la combinación de la invención estará dentro de la escala de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg al día, de preferencia alrededor de 5 a aproximadamente 20 mg. Cuando el antagonista de NMDA sea neramexano, la cantidad debe ser de alrededor de 10 a 100 mg, de preferencia de alrededor de 25 a 75 mg. En una modalidad preferida, la cantidad de uno o del otro ingrediente activo o de ambos, es sub-óptima o sub-umbral y el efecto es potenciado por la combinación. Por ejemplo, en una modalidad, cuando el antagonista de NMDA es memantina y el SS I es citalopram, memantina se administra a aproximadamente 2.5 a 10 mg/día y citalopram aproximadamente 10 a 60 mg/día. Cuando el antagonista NMDA es memantina y el SSRI es escitalopram, la memantina se administra aproximadamente 2.5 a 10 mg/día y el escitalopram a aproximadamente 1 a 30 mg/día. En otra modalidad, cuando el antagonista de NMDA es memantina y el SSRI es citalopram la memantina se administra aproximadamente 1 a 60 mg/día y el citalopram a aproximadamente 5 a 10 mg/día. Cuando el antagonista de NMDA es memantina y el SSRI es escitalopram, la memantina se administra aproximadamente 1 a 60 mg/día y el escitalopram a aproximadamente 2.5 a 5 mg/día. En otra modalidad, cuando el antagonista de NMDA es neramexano y el SSRI es citalopram, el neramexano se administra aproximadamente 10 a 20 mg/día y el citalopram a aproximadamente 10 a 60 mg/día. Cuando el antagonista de NMDA es neramexano y el SSRI es escitalopram, el neramexano se administra aproximadamente 10 a 20 mg/día y el escitalopram a aproximadamente 1 a 30 mg/día. En otra modalidad, cuando el antagonista de NMDA es neramexano y el SSRI es citalopram, el neramexano se administra aproximadamente 10 a 100 mg/día y el citalopram a aproximadamente 5 a 10 mg/día. Cuando el antagonista de NMDA es neramexano y el SSRI es escitalopram, el neramexano se administra aproximadamente 10 a 1 00 mg/día y el escitalopram a aproximadamente 2.5 a 5 mg/día. Así como para los ejemplos abajo, una dosis sub-terapéutica de neramexano puede ser tan baja como de 2.5 mg. En otra modalidad, ambos compuestos se administran en dosis sub-óptimas o sub-umbral y la combinación da como resultado un efecto terapéutico sinergístico . En otra modalidad preferida, en el caso de pacientes resistentes a tratamiento, menos responsivos o incluso refractarios, la cantidad de cada ingrediente es suficiente para ocasionar un efecto antidepresivo medida por al menos un síntoma o marcador, después de la administración conjunta de los dos ingredientes activos.

Ejemplos La invención se describe también por medio de ejemplos particulares. Sin embargo, el uso de estos ejemplos en cualquier lugar de la descripción es únicamente ilustrativo y de ninguna manera limita el alcance y significado de la invención o de cualquier término ejemplificado. Asimismo, la invención no está limitada a ninguna modalidad preferida particular descrita en la presente. De hecho, se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de la invención y serán aparentes para aquellos expertos en la técnica después de leer esta descripción y se pueden hacer sin alejarse de su espíritu y alcance. La invención por lo tanto deberá ser limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones anexas junto con el alcance completo de equivalentes a las cuales tienen derecho las reivindicaciones.

Ejemplo 1 Prueba de natación forzada usando una combinación de memantina y escitalopram La monoterapia con un S SRI se encuentra que es típicamente inefectiva en la prueba de natación forzada, la cual es un modelo para depresión. Este modelo es, en parte, representativo de la depresión resistente al tratamiento con SSRI (depresión recurrente). En consecuencia, la combinación de un antagonista de NMDA con antidepresivos de SSRI se medirá para eficacia en este modelo.

Materiales y métodos Animales. Ratas Wistar macho (250-270 g) serán mantenidas a una temperatura constante de 22°C, ad libitum, antes de la administración del fármaco. Se usarán 10- 12 ratas por grupo. Los grupos incluyen un control (sólo vehículo), monoterapia (memantina o escitalopram únicamente) y al menos un grupo al que se le administró una composición de memantina y escitalopram (si es más de un grupo, se usarán diferentes cantidades de cada ingrediente activo, incluyendo una cantidad sub-óptima o sub-umbral de cada ingrediente activo). Una "rejilla" ilustrativa de las diferentes cantidades de dosis puede ser: Tabla 1 Fármacos. Memantina (1 -amino-3,5-dimetiladamantano) está disponible de Merz Pharmaceuticals, Frankfurt, Alemania y Forest Laboratories, Nueva York, NY. Escitalopram está disponible de Forest Laboratories y Lundbeck A/S, Copenhague, Dinamarca. Los fármacos serán disueltos en un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como agua destilada o solución salina (opcionalmente con un conservador) para inyección intraperitoneal. La administración será una hora antes de la experimentación. Una escala de aproximadamente .001- 10 mg/kg será administrada en 2-4 mi de vehículo acuoso . Para el grupo de combinación de memantina y escitalopram, la dosis de escitalopram serán de alrededor de entre 0.25-0.5 mg/kg y la dosis de memantina de aproximadamente 2.5-5.0 mg/kg. Prueba de natación forzada. Ésta se llevará a cabo de acuerdo con el método descrito en Porsolt et al., Eur. J. Pharmacol. 1978; 27(4) : 379-91 y modificado por Detke et al, Psychopharmacology 1995; 121 :66-72. Brevemente, se ponen ratas en cilindros llenos de agua de tal manera que el animal no pueda tener contacto con el fondo del cilindro. Usando una técnica de muestreo de tiempo para calificar los comportamientos predominantes durante intervalos de 5 segundos, tres componentes de comportamiento específicos de los comportamientos activos se califican para evaluar los efectos del fármaco antidepresivo. Estos comportamientos incluyen comportamiento de trepamiento, comportamiento de natación e inmovilidad. En comparación con animales de control tratados con vehículo o no tratados, las disminuciones en duración de inmovilidad y los incrementos en los comportamientos de trepamiento o natación están asociados con la actividad tipo antidepresiva del tratamiento con fármaco.

Resultados Se espera que la combinación de memantina y escitalopram dé como resultado una duración significativamente reducida de la inmovilidad y un incremento en los comportamientos de natación o trepamiento, en comparación con el control, o cuando memantina y escitalopram se administran solos. Se espera también que este efecto se logrará con dosis más bajas (es decir, dosis sub-umbral si se administraran como monoterapia) tanto de memantina como de escitalopram en comparación con cada uno administrado como monoterapia. Por ejemplo, la diferencia al mismo tiempo podría observarse con monoterapia, aunque dosis más altas ya sea de memantina o escitalopram que con la combinación de ambas. De hecho, uno o ambos ingredientes se administran en una cantidad sub-óptima o sub-umbral.

Ejemplo 2 Prueba de natación forzada usando una combinación de neramexano y Materiales y métodos Los materiales y métodos serán sustancialmente los mismos que arriba excepto por el reemplazo de memantina con neramexano (mesilato de 1 -amino-1 ,3,3,5, 5-pentametil-ciclohexano también disponible de Merz Pharmaceuticals). Una "rejilla" ilustrativa de las diferentes cantidades de dosis puede ser: Tabla 2 Resultados Se espera que la combinación de neramexano y escitalopram dé como resultado una duración significativamente reducida de la inmovilidad y un incremento en los comportamientos de natación o trepamiento, en comparación con el control, o cuando memantina y escitalopram se administran solos. Se espera también que este efecto se logre con dosis más bajas (es decir, dosis sub-umbral a que si fueran administradas como monoterapia) tanto de neramexano como de escitalopram en comparación con cada uno administrado como monoterapia. Por ejemplo, la misma diferencia de tiempo podría observarse con monoterapia, aunque dosis más altas ya sea de neramexano o escitalopram que con la combinación de ambos. De hecho, uno o ambos ingredientes serán administrados en una cantidad sub-óptima o sub-umbral.

Ejemplo 3 Efectos antidepresivos de neramexano en combinación con un SSRI, SNRI y TCA La actividad tipo anti-depresiva de neramexano (NER), solo o en combinación con tres fármacos antidepresivos conocidos (imipramina (IMI), fluoxetina (FLU) y venlafaxina (VEN) se investigó usando la prueba de suspensión de cola de ratón (TST).

Métodos Los experimentos se llevaron a cabo esencialmente como se describió por Popik et al, Brit. J. Pharmacol. 2003; 139 : 1 196-1202. Diseño experimental. Los análisis de respuesta a dosis se llevaron a cabo para NER, IMI, FLU y VEN en la prueba de suspensión de cola. Se llevó a cabo un análisis similar para evaluar los efectos no específicos de los fármacos en la actividad locomotora. Con base en la actividad TST de estos compuestos, se seleccionaron dos dosis para el estudio de combinación: la dosis más baj a que produjo una reducción significativa de inmovilidad (5 mg/kg en el caso de todos los antidepresivos) y la dosis que produjo un efecto máximo o sub-máximo en esta medida (20 mg/kg para todos los antidepresivos). Estas dosis se usaron para evaluar la actividad tipo antidepresiva de la combinación con 2.5 a 20 mg/kg de NER. Animales. Ratones C57/B 1 macho obtenidos de IMP, Lodz, Polonia y que pesaban alrededor de 25 g en el inicio del experimento fueron empleados en este estudio. Los ratones fueron alojados por grupos en jaulas de laboratorio estándares y se les mantuvo en un ambiente de temperatura controlada (21 + 2°C) con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (luz encendida: 07:00, apagada 19:00). Alimento comercial y agua de la llave estuvieron disponibles ad libitum. Al menos 12 ratones por grupo se usaron en el estudio TST y 1 1 ratones por grupo se usaron para evaluar la actividad locomotora. Debido a la escasez de animales, en algunos casos, los ratones que se usaron para el TST, se usaron una semana después en el estudio de actividad locomotora. Este es un procedimiento comúnmente aceptado para esta prueba. Fármacos. Clorhidrato de neramexano (MRZ 2/579), Lote: "Ch. : P9- 1475", "R 91 1 840", METZ), clorhidrato de Imipramina (Sigma, 1-7379, Lote 083K1037), clorhidrato de Fluoxetina (Tocris 0927, Lote 3A/39689) y clorhidrato de Venlafaxina (Forest Research Institute, Forest Lot# FMD-VEN-001 , fabricante: Cipla) fueron disueltos en solución salina fisiológica estéril (vehículo) asistida por pocos minutos de sonificación. Todos los fármacos se administraron en el volumen de 10 ml/kg (0.2 ml/ratón), IP. Todos los experimentos se llevaron a cabo de acuerdo con los Institutos Nacionales de Guía Sanitaria para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (publicación No. 85-23, revisada 1985).

Administración del fármaco. Prueba TST: Los fármacos se administraron 40 minutos (vehículo o HER) y 30 minutos (vehículo o antidepresivos) antes del TST. La inmovilidad se indujo mediante suspensión de cola de acuerdo con el procedimiento de Steru et al., (Psychopharmacology 85 :367-370, 1985). Los ratones fueron colgados individualmente a 75 cm sobre la superficie plana con una cinta adhesiva de papel ancha de 1 cm puesta alrededor de 1 cm desde la punta de la cola. Se registró la duración de inmovilidad durante 6 minutos. Se observaron tres ratones simultáneamente. Los ratones se consideraron inmóviles sólo cuando colgaban pasivamente y completamente sin movimiento. Un observador entrenado, usando una computadora y el programa "PORSOLT", midió la duración de la inmovilidad. Los experimentos siempre se llevaron a cabo de una manera ciega, es decir, sin que el experimentador estuviera al tanto de las condiciones del tratamiento. Prueba locomotora. Al menos una hora antes del inicio del experimento, los ratones fueron transferidos a la habitación experimental para su aclimatación. Los fármacos se administraron 40 minutos (vehículo o NER) y 30 min (vehículo o antidepresivos) antes de la prueba. Durante la prueba, los ratones fueron puestos en los actómetros de aluminio (hechos a la medida, cilindricos, 30 cm de diámetro) y sus movimientos brutos se midieron durante 6 minutos. Los ratones no fueron adaptados al aparato antes de la evaluación. Evaluación de datos. Los datos de inmovilidad (en segundos) y actividad locomotriz (unidades arbitrarias/6 minutos) se usaron para el análisis estadístico con el uso de Statistica 5.0 para Windows. Para la parte 1 (análisis de respuesta a dosis para todos los compuestos en la TST y actividad locomotriz), se usaron ANOVAs de una vía seguidas por la prueba de Duncan. Para la parte 2 (interacción entre efectos de varias dosis de NER y efectos de varias dosis de antídepresivos), se usaron ANOVAs de dos vías (con la dosis de NER y dosis de un antidepresivo, como factores) y ANOVAs de una vía (todas las dosis, incluyendo vehículo) seguidas por la prueba de Duncan. Los datos del tratamiento con vehículo y los datos de algunos otros tratamientos fueron agrupados a través de varios experimentos independientes para crear grupos respectivos individuales.

Resultados A. Monoterapia Prueba de suspensión de cola. Todos los cuatro compuestos revelaron actividad tipo depresiva dependiente de dosis en la prueba de suspensión de cola, con la MED de 5 mg/kg (figuras 1 , 2, 3 y 4). Prueba locomotora. Los mismos compuestos, sin embargo, produjeron efectos diferentes en la actividad locomotora espontánea. Así, NER incrementó la actividad locomotora a todas las dosis investigadas (5, 10 y 20 mg/kg), IMI la redujo a todas las dosis investigadas (10 y 20 mg/kg), FLU no cambió la actividad locomotora y VEN la incrementó a 40, pero no 20 mg/kg. Estos datos se presentan en las figuras 1 , 2, 3 y 4.

B. Combinación con Imipramina Prueba de suspensión de cola. Cuando se da con vehículo, el NER a 20, pero no 2.5 mg/kg redujo la inmovilidad. Cuando se da con vehículo, el IMI a 20, pero no 5 mg/kg también redujo la inmovilidad. La combinación de NER 2.5 con IMI 5 mg /kg redujo significativamente la inmovilidad. Este efecto fue estadísticamente significativo a partir del efecto del vehículo, NER a 2.5 mg/kg solo así como IMI a 5 mg/kg solo (figuras 5 y 6) . La ANOVA de dos vías demostró efectos significativos de la dosis de IMI, dosis de NER y la interacción: F(2,98)=133.20; F(2,98)=222.48 y F(4,98)=25.01 , respectivamente, P<0.001 en todos los casos. Prueba locomotora. Cuando se dio con vehículo, NER a 20, pero no 2.5 mg/kg incrementó la actividad locomotora. Cuando se administró con vehículo, IMI a 20, pero no 5 mg/kg redujo la actividad locomotora. La combinación de NER 2.5 con IMI 5 mg /kg no afectó la actividad locomotora. Sin embargo, la combinación de NER usado a 20 mg/kg con IMI 5 mg/kg o IMI 20 dio como resultado una reducción marcada de la actividad locomotora en comparación con NER usado a 20 mg/kg (figuras 5 y 6) . La ANOVA de dos vías demostró efectos significativos de la dosis de IMI, dosis de NER y la interacción: F(2,90)=38.489; F(2,90)=29.76 y F(4,90)= l 1 .78, respectivamente, P<0.001 en todos los casos.

C. Combinación con fluoxetina Prueba de suspensión de cola. Cuando se dio con vehículo, NER a 20 mg/kg redujo, e, inesperadamente a 2.5 mg/kg incrementó la inmovilidad. Cuando se dio con vehículo, el FLU a 20, pero no 5 mg/kg redujo la inmovilidad. La combinación de NER 2.5 con FLU 5 mg/kg no cambió la inmovilidad en comparación con vehículo, sin embargo sí redujo la inmovilidad en comparación con NER a 2.5 mg/kg (pero no FLU a 5 mg/kg solo), figura 7 y 8. La ANOVA de dos vías demostró efectos significativos de la dosis de FLU, dosis de NER y la interacción: F(2,95)=36.38; F(2,95)=205.0 y F(4,95)=5.53, respectivamente, P<0.001 en todos los casos. Prueba locomotora. Cuando se dio con vehículo, NER a 20, pero no 2.5 mg/kg incrementó la actividad locomotora. Cuando se dio con vehículo, FLU no afectó la actividad locomotora. La combinación de NER 2.5 con FLU 5 mg/kg tampoco afectó la actividad locomotora (figuras 7 y 8). La ANOVA de dos vías demostró efectos significativos de la dosis de NER F(2,88)=32.85; P<0.00 1 pero no la dosis de FLU F(2,88)=0.07; NS o interacción: F(4,88)=0.55; NS.

D. Interacción con venlafaxina Prueba de suspensión de cola. Cuando se administró con vehículo, NER redujo la inmovilidad tanto a 2.5 como a 20 mg/kg. Cuando se administró con vehículo, VEN a 5 y 20 mg/kg también redujo la inmovilidad. La combinación de NER 2.5 con VEN 5 mg/kg redujo significativamente la inmovilidad. Este efecto fue estadísticamente significativo a partir tanto del efecto del vehículo, NER a 2.5 mg/kg solo, así como VEN a 5 mg/kg solo (figuras 9 y 10). La ANOVA de dos vías demostró efectos significativos de la dosis de VEN, dosis de NER y la interacción: F(2,97)=l 12.23 ; F(2,97)=21 1 .38 y F(4,97)=15.04, respectivamente, P<0.001 en todos los casos. Prueba locomotora. Cuando se administró con vehículo, NER a 20, pero no 2.5 mg/kg incrementó la actividad locomotora. Cuando se administró con vehículo, VEN a 20, pero no 5 mg/kg también incrementó la actividad locomotora. La combinación de NER 2.5 con VEN 5 mg /kg no afectó la actividad locomotora. Sin embargo, la combinación de NER 20 mg/kg con VEN 5 mg/kg o VEN a 20 mg/kg dio como resultado un marcado incremento de la actividad locomotora en comparación con NER solo a 20 mg/kg (figuras 9 y 10). La ANOVA de dos vías demostró efectos significativos de la dosis de VEN y dosis de NER pero ninguna interacción: F(2,90)=13.97; F(2,90)=30.02 (P<0.001 en ambos casos) y F(4,90)=1.597, respectivamente. Discusión NER redujo la duración de inmovilidad en la prueba de suspensión de cola a dosis de 5-20 mg/kg. En uno de los tres estudios (figura 7), NER (2.5 mg/kg) incrementó el tiempo de inmovilidad; en dos de los tres estudios, esta dosis no tuvo efecto en el tiempo de inmovilidad, por lo tanto el incremento en el tiempo de inmovilidad inducido por NER se considera que es insignificante. IMI, FLU y VEN produjeron una reducción en la duración de inmovilidad a dosis de 5-20 mg/kg. Cada uno de los antidepresivos combinados con NER produjeron efectos secundarios y efectos tipo antidepresivos con interacción estadística significativa. Específicamente, dosis bajas y altas de IMI potenciaron los efectos tanto de una dosis baj a como alta de NER. La dosis alta de FLU potenció los efectos tanto de la dosis alta como baja de NER. La dosis alta de VEN potenció los efectos tanto de la dosis baja como alta de NER, mientras que la dosis baja de VEN potenció los efectos de la dosis tanto baja pero no alta de NER.

Tabla 3 En los estudios de actividad locomotora, NER produjo estimulación locomotora consistente a dosis de 5-20 mg/kg, pero no a 2.5 mg/kg. IMI a dosis de 10-20 (pero no 5) mg/kg redujo la actividad locomotora. FLU (5-20 mg/kg) generalmente no afectó la actividad locomotora. VEN a la dosis de 40 mg/kg estimuló la locomoción, este efecto se observó también para la dosis de 20 mg/kg en uno de dos estudios (figura 9 y 10); la dosis de 5 mg/kg fue sin efecto. Cada uno de los antidepresivos combinados con NER, produjo efectos complejos en la locomoción. Para IMI, pero no FLU o VEN, estos efectos producen una interacción estadística significativa. Específicamente, IMI tanto a baja como a altas dosis pareció reducir los efectos estimuladores locomotores de la alta dosis de NER. FLU no tuvo influencia en los efectos de NER en la locomoción en ninguna de las dosis probadas. Con ambas dosis de NER, una alta dosis de VEN pareció producir un efecto estimulador locomotor más grande que las dosis respectivas de NER solo. Una potenciación similar se observó cuando la alta dosis de VEN se usó con una baja dosis de NER.

Ejemplo 4 Evaluación de memantina en combinación con escitalopram en el tratamiento de depresión en enfermedad de Alzheimer Para evaluar la seguridad y eficacia de la memantina sola, y memantina en combinación con escitalopram en pacientes con depresión debido a enfermedad de Alzheimer (AD), se llevó a cabo el siguiente estudio : Diseño del estudio. El estudio comprendía en un estudio piloto doblemente ciego y abierto durante 12 semanas con memantina (MEM) seguido por 12 semanas de un tratamiento de doble ceguera aleatorizado ya sea con MEM más placebo o MEM más escitalopram (ESC). Población de pacientes. Se inscribieron un total de 16 pacientes. Los pacientes deben tener más de 50 años de edad y satisfacer los criterios de NINCDS-ADRDA para probable AD (confirmada con un análisis MRI o CT), y los criterios de NIMH para depresión por AD . Los pacientes deben tener un examen de estado mini mental (MMSE) y una puntuación de por lo menos 15 y no más de 24, y una puntuación en la escala de clasificación de depresión de Hamilton de al menos 18 en el análisis y línea de base. Tratamiento con fármaco. Durante la primera semana del tratamiento abierto, a los pacientes se Ies administrará 5 mg/día, hasta 10 mg/día b.i.d. en la semana dos. Los pacientes incapaces de tolerar 10 mg/día serán removidos del estudio. Al final de la semana dos, los pacientes incrementarán a 15 mg/día de memantina (3 veces/día) durante 1 semana, incrementando a 20 mg/día (4 veces/día) en el inicio de la semana 4. La dosis puede ser reducida a 15 mg/día o 10 mg/día en pacientes con eventos limitantes de dosis. Los pacientes serán mantenidos en 20 mg/día durante las semanas 5-8 y 9- 12. Los pacientes en dosis más bajas pueden ser reubicados a la siguiente dosis más alta.

Durante el resto del estudio (hasta la semana 24), los pacientes tomarán la misma dosis que la que estaban tomando al final de la semana 12. No se permitirá ajuste de dosis después de la semana 12. AI final de la semana 12, a los pacientes les serán asignados aleatoriamente 10 mg de escitalopram o un placebo. La dosis de memantina y escitalopram o placebo debe tomarse junta (al mismo tiempo). Todas las dosis son tabletas orales. Evaluación. Los pacientes serán evaluados 10 veces: en el análisis, línea de base y al final de las semanas 2, 4, 8, 12, 14, 16, 20 y 24. Las siguientes evaluaciones se llevarán a cabo en los momentos indicados: MMSE: análisis, línea de base y al final de las semanas 12 y 24, o hasta una terminación temprana; Escala de Cornell para Depresión en Demencia (CSDD): en cada visita incluyendo la terminación temprana; Impresión Global Clínica (CGI): en cada visita y terminación temprana; Escala de Clasificación de Depresión de Hamilton de 24 puntos (HAMD): en el estudio, línea de base, al final de las semanas 12 y 24 o después de una terminación temprana; Escala de Clasificación de Montgomery Asberg (MADRS): en la línea de base, al final de las semanas 12 y 24 o después de una terminación temprana; Subescala de la Escala Cognitiva de Evaluación de Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog): línea de base, al final de las semanas 12 y 24 o después de una terminación temprana y Inventario del Estudio Cooperativo de Enfermedad de Alzheimer-Actividades de Vida Cotidiana (ADCS-ADL): línea de base, al final de las semanas 12 y 24 o después de una terminación temprana.

Resultados Se espera que la combinación de memantina y escitalopram demuestre eficacia incrementada en casi todas si no es que en todas las escalas de evaluación en comparación con memantina como monoterapia.

Conclusión Estos datos demuestran que la combinación de un antagonista del receptor de NMDA y un SSRI, SNRI o TCA incrementará la eficacia antidepresiva de cada compuesto, y puede ser efectiva en pacientes que no respondan a la actividad antidepresiva de cualquier agente administrado como monoterapia, o en pacientes incapaces de tolerar cantidades terapéuticamente efectivas de monoterapia debido a efectos secundarios. Se espera que este efecto sea todavía más robusto cuando el antagonista de NMDA sea memantina o neramexano y el segundo compuesto sea un S SRI que sea citalopram o escitalopram. Además, la potenciación producida con la combinación permite la administración de dosis reducidas ya sea de cada uno o de ambos compuestos, reduciendo así los efectos secundarios adversos. Los datos soportan también la eficacia para tratar la depresión resistente a tratamiento (recurrente). Aunque los SSRIs generalmente no son efectivos para el tratamiento de depresión resistente a tratamiento, se espera que la combinación de memantina o neramexano con citalopram y escitalopram, especialmente memantina y escitalopram, será efectiva para el tratamiento de depresión resistente a tratamiento.

Todas las referencias de patentes y literaturas descritas en la presente se incorporan en la presente en su totalidad.

Claims (39)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar un trastorno de estado de ánimo seleccionado del grupo que consiste en depresión, distimia, trastorno afectivo estacional, trastorno bipolar y depresión posparto en un paciente, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que lo requiera una combinación que comprende una terapéuticamente efectiva: (i) primera cantidad de un compuesto que posea propiedades antagonistas funcionales para el complejo receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) y (ii) segunda cantidad de un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina (SSRI) que sea citalopram o escitalopram, en donde la combinación de la primera y la segunda cantidades es efectiva para tratar el trastorno.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la combinación produce un efecto terapéutico sinergístico.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) es un antagonista de receptor de NMDA no competitivo.

4. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el antagonista del receptor de NMDA es memantina o neramexano.

5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SSRI es citalopram y el antagonista del receptor de NMDA es memantina.

6. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SSRI es escitalopram y el antagonista del receptor de NMDA es memantina.

7. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SSRI es citalopram y el antagonista del receptor de NMDA es neramexano.

8. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el SSRI es escitalopram y el antagonista del receptor de NMDA es neramexano.

9. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque al menos uno del antagonista del receptor de NMDA funcional y el compuesto SSRI de la parte (ii) se administra en una cantidad de sub-umbral.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque al menos uno del antagonista del receptor de NMDA funcional y el compuesto SSRI de la parte (ii) se administra en una cantidad sub-óptima.

1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el citalopram se administra a una dosis de aproximadamente 10 a 60 mg/día y la memantina se administra de aproximadamente 1 a 60 mg/día.

12. El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el citalopram se administra a aproximadamente 20 a 40 mg/día y la memantina se administra a aproximadamente 5 a 20 mg/día.

13. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el escitalopram se administra a una dosis de aproximadamente 1 a 30 mg/día y la memantina se administra a una dosis de aproximadamente 1 a 60 mg/día.

14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el escitalopram se administra a una dosis de aproximadamente 5 a 20 mg/día y la memantina se administra a una dosis de aproximadamente 5 a 20 mg/día.

15. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el citalopram se administra a una dosis de aproximadamente 10 a 60 mg/día y el neramexano se administra de aproximadamente 10 a 100 mg/día.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el citalopram se administra a aproximadamente 20 a 40 mg/día y el neramexano se administra a aproximadamente 2-75 mg/día.

17. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el escitalopram se administra a una dosis de aproximadamente 1 a 30 mg/día y el neramexano se administra de aproximadamente 10 a 100 mg/día.

18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el escitalopram se administra a una dosis de aproximadamente 5 a 20 mg/día y el neramexano se administra de aproximadamente 25 a 75 mg/día.

19. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la administración de la combinación del antagonista de NMDA y SSRI potencia la respuesta terapéutica en comparación con el tratamiento de cada compuesto como monoterapia.

20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es memantina y se administra a aproximadamente 2.5 a 10 mg/día, y el SSRI es citalopram y se administra a aproximadamente 10 a 60 mg/día.

21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es memantina y se administra a aproximadamente 2.5 a 10 mg/día, y el segundo compuesto es escitalopram y se administra a aproximadamente 1 a 30 mg/día.

22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es memantina y se administra a aproximadamente 1 a 60 mg/día, y el S SRI es citalopram y se administra a aproximadamente 5 a 10 mg/día.

23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es memantina y se administra a aproximadamente 1 a 60 mg/día, y el SSRI es escitalopram y se administra a aproximadamente 2.5 a 5 mg/día.

24. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es neramexano y se administra a aproximadamente 10 a 100 mg/día, y el SSRI es citalopram y se administra a aproximadamente 5 a 10 mg/día.

25. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es neramexano y se administra a aproximadamente 10 a 100 mg/día, y el SSRI es escitalopram y se administra a aproximadamente 2.5 a 5 mg/día.

26. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es neramexano y se administra a aproximadamente 10 a 20 mg/día, y el SSRI es citalopram y se administra a aproximadamente 10 a 60 mg/día.

27. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el antagonista de NMDA es neramexano y se administra a aproximadamente 10 a 20 mg/día, y el SSRI es escitalopram y se administra a aproximadamente 1 a 30 mg/día.

28. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el trastorno del estado de ánimo es depresión secundaria que resulta de una enfermedad sistémica o neurológica.

29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la enfermedad neurológica es esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, trauma de cabeza, tumores cerebrales, post-apoplejía, demencia temprana o apnea del sueño.

30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la enfermedad sistémica es infección, trastorno endocrino, enfermedad vascular de colágeno, deficiencia nutricional o enfermedad neoplásica.

3 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el trastorno es depresión secundaria en pacientes post-infarto de miocardio.

32. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque el antagonista de NMDA funcional tiene la siguiente fórmula (I): R5 R* I I Rp-? Y^ s Rq Rr (I) en donde : R* es -(A)n-CRIR2)m-NR3R4, n + m = 0, 1 ó 2 A se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior (C Cg) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior de (C2-Ce) lineal o ramificado, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior C i -C ) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-Ce) lineal o ramificado, arilo, arilo sustituido y arilalquilo, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C i -Ce) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado y alquinilo inferior (C2-Ce) lineal o ramificado, o juntos forman alquileno (C2-C i0) o alquenileno (C2-C J O) o junto con n forman un azacicloalcano o azacicloalqueno de 3-7 miembros, incluyendo (alquilo de Ci -Ce), alquenilo de C2.CÓ sustituido, azacicloalcano de 3 -7 miembros o azacicloalqueno; o independientemente R3 o R4 se pueden unir con Rp, Rq, Rr o Rs para formar un cadena alquileno -CH(R6)-(CH2)t, en donde t = 0 ó 1 y el lado izquierdo de la cadena alquileno está unido a U o Y y el lado derecho de la cadena alquileno está unido a N y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C] -C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, arilo, arilo y arilalquilo sustituidos; o independientemente R3 o R4 pueden unirse con Rs para formar una cadena alquileno representada por la fórmula -CH2-CH2-CH2-(CH2)t-, o una cadena alquenileno representada por las fórmulas -CH=CH-CH2-(CH2)t-5 -CH=C=CH-(CH2)t o -CH2-CH=CH-(CH2)t) en donde t=0 ó 1 , y el lado izquierdo de la cadena alquileno o alquenileno está unido a W y el lado derecho del anillo alquileno está unido a N; R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, o R5 se combina con el carbono al cual está unido y el carbono de anillo adyacente para formar un doble enlace, Rp, Rq, Rr y Rs, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior (C j-Cg) lineal o ramificado, alquenilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo inferior (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C6) y arilo, arilo y arilalquilo sustituido o Rp, Rq, Rr o Rs independientemente pueden formar un doble enlace con U o con Y o al cual éste esté unido, o Rp, Rq, Rr o Rs se pueden combinar juntos para representar un puente alquileno inferior -(CH2)X- o un puente alquenileno inferior en donde x es 2-5 , inclusive, el puente alquileno puede, a su vez, combinarse con R5 para formar un puente alquileno inferior -(CH2)y- o un puente alquenileno inferior adicionales, en donde y es 1 -3, inclusive; y en donde los símbolos U, V, W, X, Y, Z representan átomos de carbono, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el anillo definido por U-V-W-X-Y-Z se selecciona del grupo que consiste en ciclohexano, ciclohex-2-eno, ciclohex-3-eno, ciclohex-l ,4-dieno, ciclohex-l ,5-dieno, ciclohex-2,4-dieno y ciclohex-2,5-dieno.

34. Una composición caracterizada porque comprende un antagonista del receptor de NMDA funcional y un SSRI que es citalopram o escitalopram, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

35. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el antagonista del receptor de NMDA es clorhidrato de memantina y el SSRI es bromhidrato de citalopram.

36. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el antagonista del receptor de NMDA es clorhidrato de memantina y el SSRI es oxalato de escitalopram.

37. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el antagonista del receptor de NMDA es mesilato de neramexano y el SSRI es bromhidrato de citalopram.

38. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque el antagonista del receptor de NMDA es mesilato de neramexano y el SSRI es oxalato de escitalopram.

39. La composición de conformidad con la reivindicación 34, caracterizada porque es una forma de dosis sólida oral.