ES2229783T3 - Dispositivos para proporcionar una terapia faramaceutica prolongada. - Google Patents
Dispositivos para proporcionar una terapia faramaceutica prolongada.Info
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Abstract
Forma de dosificación (14, 15) para lograr un perfil de concentración ascendente en plasma tras la administración a un paciente, durante un período de tiempo prolongado, que comprende: (a) un núcleo de comprimido osmóticamente activo y longitudinalmente comprimido, que comprende al menos una capa (21 ó 20, 18) que contiene fármaco y una capa de empuje (29, 28), en el que la capa de empuje (29, 28) comprende un polímero expansible fluido adecuado, y en el que el núcleo de comprimido presenta una anchura circunferencial que es menor que su longitud y tiene extremos redondos más estrechos, en el que uno de los extremos comprende una capa que contiene fármaco y el otro extremo comprende la capa de empuje; (b) una membrana semipermeable (57, 56) que rodea a dicho núcleo de comprimido para formar un compartimiento; y (c) un orificio (55, 54), formado a través de la membrana semipermeable (57, 56) y en dicho núcleo de comprimido, a una localización adyacente a dicha por lo menos una capa (21 ó 20,18) de fármaco, para permitir que se libere el fármaco desde el compartimiento hacia el entorno fluido externo en respuesta al paso osmótico de fluido hacia el interior de dicho núcleo de comprimido.
Description
Dispositivos para proporcionar una terapia
farmacéutica prolongada.
La presente invención se refiere a dispositivos
para mantener un efecto farmacéutico terapéutico deseado durante un
período de terapia prolongado. En particular, la invención está
dirigida a dispositivos que proporcionan una liberación de fármaco
en el tubo digestivo a una velocidad de liberación ascendente
durante un período de tiempo prolongado. De esta manera, el fármaco
se libera a una velocidad ascendente durante una parte del período
de administración del fármaco, suficiente para mantener un efecto
farmacéutico terapéutico deseado durante un período de terapia
prolongado.
Para producir sus efectos farmacológicos, un
fármaco debe estar disponible en concentraciones apropiadas en su
sitio de acción en el cuerpo. Esta disponibilidad se ve afectada por
numerosos factores que incluyen la cantidad del fármaco
administrado, el grado y velocidad de su absorción desde su sitio de
administración, su distribución, unión o localización en los
tejidos, su biotransformación y su eliminación. Un indicador usado
habitualmente de la biodisponibilidad del fármaco es la
concentración de fármaco que se obtiene en la sangre o el plasma, u
otro fluido o tejido corporal apropiado, de un paciente tras la
administración del fármaco. Por conveniencia, esta concentración se
puede denominar en lo sucesivo como "concentración de fármaco en
plasma", que pretende incluir la concentración de fármaco medida
en cualquier fluido o tejido corporal apropiado. Las medidas de la
concentración de fármaco en plasma proporcionan información muy
útil, incluyendo, por ejemplo, información comparativa con respecto
a diferentes formas de dosificación del fármaco y/o diferentes vías
de administración del fármaco. Además, para muchos fármacos,
diversos efectos del fármaco, incluyendo tanto defectos
farmacológicos deseados, es decir, efectos farmacéuticos
terapéuticos, como efectos farmacológicos no deseados, es decir,
efectos secundarios, se han correlacionado con concentraciones
específicas de fármaco en plasma o intervalos de concentraciones de
fármaco en plasma.
Para las formas de dosificación del fármaco
administradas oralmente, la absorción transcurre en el tubo
digestivo ("g.i."), y se ve afectada por muchos factores que
incluyen las propiedades fisicoquímicas del microentorno local,
tales como el área superficial, el flujo sanguíneo y características
de membrana (que varían significativamente en las diferentes partes
del tubo digestivo), las propiedades fisicoquímicas de la entidad
farmacéutica, la concentración del fármaco, la existencia y
actividad de mecanismo de transporte específicos del fármaco, etc.
Un factor importante en la velocidad de absorción del fármaco
administrado como una forma de dosificación oral es la velocidad a
la que se libera el fármaco de la forma de dosificación. Las
velocidades de liberación de fármaco para formas de dosificación
orales se miden típicamente como una velocidad in vitro de
disolución, es decir, una cantidad de fármaco liberado a partir de
la forma de dosificación por unidad de tiempo.
Las formas convencionales de dosificación oral se
pueden describir como de "liberación inmediata" debido a que,
generalmente, casi toda la dosis de fármaco se libera a partir de la
forma de dosificación en un período de tiempo muy corto, es decir,
minutos, tras la dosificación. A medida que este bolo de fármaco
liberado es absorbido, la concentración de fármaco en plasma se
eleva rápidamente de forma típica hasta una concentración máxima o
pico, y disminuye subsiguientemente a medida que el fármaco es
distribuido, se une o se localiza en los tejidos, se biotransforma
y/o se elimina. El período de tiempo para esta declinación varía
para diferentes fármacos, y depende de muchos factores, pero este
período de tiempo será característico de un fármaco particular.
Generalmente, durante cierta parte del período de tiempo en el que
la concentración de fármaco en plasma se eleva, alcanza el pico y
declina, el fármaco proporciona sus efectos terapéuticos, es decir,
la concentración de fármaco en plasma logra o supera una
concentración eficaz. Además, en cierto punto durante este período
de tiempo, los efectos terapéuticos desaparecen, es decir, cuando la
concentración de fármaco en plasma disminuye hasta un nivel que está
por debajo de una concentración eficaz. Además, a menudo, durante
una parte de este tiempo próximo al tiempo en el que se logra la
concentración pico, es decir, cuando la concentración de fármaco en
plasma está en su intervalo más alto, se pueden poner de manifiesto
los efectos secundarios indeseados. En vista de lo anterior, se
apreciará que la eficacia continuada del fármaco ocurre durante el
período de tiempo cuando la concentración de fármaco en plasma está
dentro del intervalo eficaz de concentración de fármaco en plasma.
Sin embargo, debido a que la concentración de fármaco en plasma
disminuye con el tiempo, se deben administrar múltiples dosis de la
forma de dosificación de fármaco de liberación inmediata a
intervalos apropiados para asegurarse de que la concentración de
fármaco en plasma permanece o, nuevamente, se eleva hasta el
intervalo eficaz de concentración. Al mismo tiempo, sin embargo,
existe la necesidad de evitar o minimizar concentraciones de fármaco
en plasma que se eleven hasta, y/o que permanezcan durante demasiado
tiempo en, los mayores intervalos en los que se manifiestan los
efectos secundarios. En consecuencia, para muchos fármacos, se deben
administrar múltiples dosis separadas de la forma de dosificación de
liberación inmediata, a intervalos apropiados, para mantener un
equilibrio satisfactorio de efectos farmacológicos deseados e
indeseados durante un período prolongado de
terapia.
terapia.
Un foco de esfuerzo para mejorar la terapia
farmacéutica se ha dirigido a proporcionar formas de dosificación de
fármaco orales de liberación no inmediata que afectan a la absorción
del fármaco principalmente alterando la velocidad de liberación del
fármaco a partir de la forma de dosificación. Los ejemplos de tales
sistemas de suministro de liberación no inmediata incluyen sistemas
de liberación retrasada y sistemas de liberación sostenida. Las
formas de dosificación de liberación sostenida generalmente liberan
fármaco durante un período prolongado de tiempo, comparado con una
forma de dosificación de liberación inmediata. Hay muchos enfoques
para lograr la liberación sostenida de fármacos a partir de formas
de dosificación orales conocidas en la técnica. Estos enfoques
diferentes incluyen, por ejemplo, sistemas de difusión tales como
dispositivos de depósito y dispositivos de matrices, sistemas de
disolución tales como sistemas de disolución encapsulados (que
incluyen, por ejemplo, "pastillas de tiempo enanas") y sistemas
de disolución de matriz, sistemas de combinación de
difusión/disolución, sistemas osmóticos y sistemas de resinas de
intercambio iónico como se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 1990 ed., p.
1682-1685.
Se cree que es particularmente deseable
proporcionar formas de dosificación orales de liberación sostenida
que proporcionan una liberación de fármaco a una velocidad de
liberación sustancialmente constante durante un período de tiempo
prolongado. De esta manera, para muchos fármacos, la concentración
de fármaco en plasma asciende inicialmente durante un período corto
de tiempo a medida que comienza la liberación del fármaco, y después
permanece sustancialmente constante durante un período prolongado de
tiempo a medida que la liberación del fármaco continúa a una
velocidad constante. Para muchos fármacos, esta concentración de
fármaco en plasma sustancialmente constante se correlaciona con la
eficacia del fármaco sustancialmente constante durante un período
prolongado de terapia. Además, debido a que se evita una
concentración pico inicial de fármaco en plasma relativamente
elevada, los efectos secundarios dejan de ser un problema. En
consecuencia, las ventajas de formas de dosificación de liberación
constante incluyen la disminución del número de dosis de un fármaco
que es necesario administrar a lo largo del tiempo, y la provisión
de un mejor equilibrio de efectos farmacológicos deseados e
indeseados del fármaco.
Las formas de dosificación osmóticas, en
particular, han tenido un notable éxito proporcionando una
liberación constante de fármacos durante períodos prolongados de
tiempo. En general, las formas de dosificación osmóticas utilizan
una presión osmótica para generar una fuerza motora para embeber
fluido en un compartimiento formado, al menos en parte, por una
pared semipermeable que permite la difusión libre de fluido pero no
la del fármaco o del agente o agentes osmóticos, si están presentes.
Se puede lograr una velocidad sustancialmente constante de
liberación de fármaco diseñando el sistema para que proporcione una
presión osmótica relativamente constante y que tenga un medio de
salida adecuado para la formulación del fármaco para permitir que se
libere la formulación farmacéutica a una velocidad que corresponda a
la velocidad del fluido embebido como resultado de la presión
osmótica relativamente constante. Una ventaja significativa de los
sistemas osmóticos es que la operación depende del pH y de este modo
continúa a la velocidad determinada osmóticamente durante un período
prolongado de tiempo incluso a medida que la forma de dosificación
pasa por el tubo digestivo y encuentra microentornos diferentes que
tienen valores de pH significativamente diferentes.
En la técnica se conocen dispositivos osmóticos
sorprendentemente simples pero muy eficaces, que comprenden un
fármaco en una mezcla con excipientes, que incluyen opcionalmente un
componente o componentes osmóticamente activos dentro del
compartimiento. Aunque eficaz para muchos fármacos, la velocidad de
liberación en estos dispositivos disminuye a menudo a lo largo del
tiempo, y puede que no se produzca el suministro completo de la
carga farmacéutica. Un tipo más sofisticado de dispositivo osmótico
comprende dos capas de componente en el compartimiento formado por
la pared semipermeable. Una capa de componente comprende fármaco en
una mezcla con excipientes, que incluye opcionalmente un componente
o componentes osmóticamente activos, que formará una formulación de
fármaco suministrable en el compartimiento, y la segunda capa de
componente comprende un componente o componentes osmóticamente
activos pero que no contiene fármaco. El componente o componentes
osmóticamente activos, en la segunda capa de componente, comprende
típicamente un osmopolímero u osmopolímeros que tienen pesos
moleculares relativamente grandes y que muestran "hinchamiento"
a medida que se embebe el fluido, de forma que no se produce la
liberación de estos componentes a través del medio de salida de la
formulación farmacéutica. La segunda capa de componente se denomina
como una capa "de empuje" puesto que, a medida que se embebe el
fluido, el osmopolímero u osmopolímeros se hinchan y empujan contra
la formulación farmacéutica suministrable de la primera capa de
componente para facilitar de ese modo la liberación de la
formulación farmacéutica a una velocidad sustancialmente constante.
Los dispositivos descritos anteriormente se conocen, por ejemplo, a
partir de las siguientes patentes US, de Alza Corporation: nº
4.327.725; nº 4.612.008; nº 4.783.337; y nº 5.082.668.
El documento WO 98/06380 describe una forma de
dosificación para lograr un perfil ascendente de concentración en
plasma tras la administración a un paciente durante un período
prolongado de tiempo, que comprende:
(a) una primera capa que comprende una dosis de
fármaco;
(b) una segunda capa que comprende una dosis de
fármaco, cuya segunda capa comprende más fármaco que la primera
capa;
(c) una tercera capa para sustituir a la primera
capa seguida de la segunda capa de la forma de dosificación;
(d) una pared semipermeable que rodea a las tres
capas; y
(e) una vía de paso en la pared que comunica con
la primera capa de fármaco para suministrar la primera capa de
fármaco seguida de la segunda capa de fármaco de la forma de
dosificación.
El documento WO 98/14168 describe formas de
dosificación para lograr un perfil ascendente de concentración en
plasma tras la administración a un paciente durante un período de
tiempo prolongado, que comprende:
una matriz de hidrogel que contiene una
pluralidad de pequeñas píldoras que liberan una dosis inicial de
fármaco y dosis ascendentes sucesivas de fármaco a lo largo del
tiempo, o
una multiplicidad de capas, en la que cada capa
está caracterizada por una dosis creciente de fármaco, o
un gradiente de concentración de fármaco
revestido de una dosis baja a alta de un sustrato polímero.
Aunque las formas de dosificación de liberación
constante han demostrado ser eficaces para muchas terapias
farmacéuticas diferentes, hay situaciones clínicas en las que éstas
no han sido totalmente satisfactorias. Se ha observado que para
algunos pacientes tratados con formas de dosificación de liberación
constante, para ciertas patologías o enfermedades, la eficacia
terapéutica del fármaco disminuye a períodos de tiempo antes del
final del período deseado de terapia, a pesar del mantenimiento de
la liberación sustancialmente constante del fármaco que sería de
esperar para proporcionar la eficacia continuada. En consecuencia,
existe la necesidad de proporcionar métodos y dispositivos para
mantener un efecto farmacéutico terapéutico deseado durante un
período prolongado de terapia deseado cuando las formas de
dosificación de liberación sostenida, que liberan fármaco a una
velocidad sustancialmente constante durante un período prolongado de
tiempo, no son satisfactorias.
Un aspecto de la presente invención se refiere a
la provisión de una terapia farmacéutica mejorada para aquellas
situaciones clínicas en las que la eficacia terapéutica de una
terapia farmacéutica administrada disminuye inesperadamente en
períodos de tiempo antes del final del período pretendido de
terapia. Se ha descubierto sorprendentemente que, en una situación
clínica ejemplar, la administración de fármaco a una velocidad de
liberación ascendente, en vez de ser sustancialmente constante,
durante un período prolongado de tiempo, proporcionó una eficacia
terapéutica que no disminuyó antes del final del período prolongado
de terapia.
Con el descubrimiento de que la administración de
fármaco, a una velocidad de liberación que asciende sustancialmente,
proporciona una terapia farmacéutica mejorada, surge una necesidad
de formas de dosificación oral de liberación sostenida adaptadas
para proporcionar tal velocidad de liberación durante un período de
tiempo prolongado adecuado. En consecuencia, otros aspectos de la
presente invención incluyen proporcionar formas de dosificación
orales de liberación sostenida que proporcionen una velocidad de
liberación ascendente del fármaco durante un período de tiempo
prolongado, métodos para obtener tales formas de dosificación, y
métodos para usar tales formas de dosificación para mantener la
eficacia terapéutica durante un período de terapia prolongado
deseado.
Se ha descubierto sorprendentemente que se pueden
lograr formas de dosificación osmóticas orales que muestran una
velocidad de liberación ascendente del fármaco durante un período de
tiempo prolongado. En particular, la presente invención se dirige a
formas de dosificación osmóticas que tienen núcleos de comprimidos
en forma de dos capas o de tres capas que se adaptan para
proporcionar velocidades de liberación ascendentes del fármaco
durante un período prolongado. Además, para proporcionar un comienzo
rápido inicial de la acción del fármaco, la presente invención
también se refiere a formas de dosificación que comprenden
adicionalmente una dosis de fármaco para liberación inmediata.
Las formas de dosificación osmóticas orales de
dos capas de la presente invención incluyen una primera capa de
componente, que comprende un fármaco seleccionado y excipientes para
formar una composición suministrable de fármaco cuando se hidrata, y
una segunda capa de empuje, que comprende un osmopolímero expansible
en fluidos y excipientes, contenidos en un compartimiento formado
por una membrana semipermeable y que tiene medios de salida para la
liberación del fármaco a partir del compartimiento. Las dos capas se
comprimen longitudinalmente en núcleos de comprimidos en forma de
dos capas que tienen una anchura circunferencial que es menor que su
longitud y que tienen extremos redondos más estrechos, en los que
uno de los extremos comprende la capa que contiene fármaco, y el
otro extremo comprende la capa de empuje, antes de que se aplique la
membrana semipermeable y se forme un orificio adecuado para la
liberación del fármaco a su través. De forma importante, los núcleos
de comprimidos en forma de dos capas descritos en este documento se
forman cuando se comprimen juntas dos capas de componente para
proporcionar un núcleo de un comprimido prensado longitudinalmente
("LCT") que tiene una capa diferente en cada extremo
estrecho.
La combinación de características que incluyen
las propiedades osmóticas de las capas de componente, las
propiedades de flujo de fluidos de la membrana semipermeable, y la
configuración del núcleo del comprimido, asegura que el fármaco se
libere a una velocidad ascendente durante un período de tiempo
prolongado. En una realización preferida, se logra una actividad
suficiente en la capa de empuje mediante el uso de una concentración
relativamente grande (al menos alrededor de 35%) de un soluto
osmóticamente eficaz, o un osmoagente, tal como cloruro de sodio.
Además, en la primera capa de componente se incluye preferiblemente
sorbitol.
Las formas de dosificación osmóticas orales de
tres capas de la presente invención incluyen un nuevo núcleo de
comprimido de tres capas rodeado por una membrana semipermeable y
que tiene un medio de salida adecuado para liberar la formulación
farmacéutica a través de la membrana semipermeable. El nuevo núcleo
de comprimido de tres capas tiene una primera capa que contiene
fármaco, una segunda capa que contiene fármaco y una tercera capa de
empuje, y tiene una anchura circunferencial, comprendiendo la forma
de dosificación (14, 15), para lograr un perfil de concentración
ascendente en plasma, tras la administración a un paciente durante
un período prolongado de tiempo:
(a) un núcleo de comprimido osmóticamente activo,
longitudinalmente comprimido, que comprende al menos una capa (21 ó
20, 18) que contiene el fármaco, y una capa de empuje (29, 28), en
el que la capa de empuje (29, 28) comprende un polímero expansible
fluido adecuado, y en el que el núcleo de comprimido tiene una
anchura circunferencial que es menor que su longitud y tiene
extremos redondos más estrechos, en el que uno de los extremos
comprende una capa que contiene fármaco, y el otro extremo comprende
la capa de empuje;
(b) una membrana semipermeable (57, 56) que rodea
a dicho núcleo de comprimido para formar un compartimiento; y
(c) un orificio (55, 54) formado a través de la
membrana semipermeable (57, 56) y en dicho núcleo de comprimido, a
una localización adyacente a dicha por lo menos una capa (21 ó 20,
18) de fármaco, para permitir que se libere el fármaco desde el
interior del compartimiento hacia el entorno fluido externo en
respuesta al paso osmótico de fluido hacia dicho núcleo de
comprimido.
En uso, mediante la cooperación de los
componentes de la forma de dosificación, el fármaco es liberado
sucesivamente de la primera capa que contiene fármaco y a
continuación de la segunda capa que contiene fármaco. Se ha
descubierto que un gradiente de concentración de fármaco facilita el
logro de una velocidad de liberación ascendente del fármaco durante
un período de tiempo prolongado. En consecuencia, los otros
excipientes en las capas que contienen fármaco se pueden variar de
forma más flexible y se pueden ajustar para otros fines tales como
la conveniencia de fabricación y elegancia farmacéutica. De esta
manera, se pueden fabricar fiable y eficazmente formas de
dosificación que muestran una liberación fiable de fármaco que
tienen la velocidad sostenida y ascendente deseada durante un
período de tiempo prolongado.
La configuración de núcleo de LCT, como se
describe anteriormente, potencia la hidratación del núcleo de tres
capas. Además, preferiblemente se incluye en la composición de la
pared semipermeable un agente que potencie el flujo. En una
realización actualmente preferida, la combinación de características
que incluyen la configuración de núcleo de tres capas de LCT, un
gradiente de concentración de fármaco adecuado entre la capa de
componente primera y segunda, las propiedades osmóticas de las capas
de componente y las propiedades de flujo de fluido de la membrana
semipermeable, logra la velocidad ascendente deseada de liberación
del fármaco durante un período de tiempo prolongado.
Existen numerosas situaciones clínicas y terapias
farmacéuticas que se podrían mejorar con el uso de formas de
dosificación que proporcionen una velocidad de liberación sostenida
y ascendente durante un período de tiempo prolongado. Las formas de
dosificación ejemplares, según se describen en este documento,
comprenden fármacos que actúan sobre el SNC y fármacos que actúan
sobre el sistema cardiovascular. Las personas expertas en la técnica
observarán que la invención es aplicable a muchos otros tipos de
fármacos y terapias farmacéuticas. Los ejemplos de tipos adecuados
de fármacos incluyen, pero no se limitan a, antiinfecciosos,
analgésicos, anestésicos, antiartríticos, antiasmáticos,
anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos,
antihistamínicos, antiinflamatorios, antimigrañas, antineoplásicos,
antiparkinsonianos, antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos,
antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, bloqueantes
de los canales de calcio, betabloqueantes, antiarrítmicos,
antihipertensivos, inhibidores de ACE, diuréticos, vasodilatadores,
descongestivos, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores,
parasimpaticomiméticos, prostaglandínicos, proteínicos, peptídicos,
sedantes y tranquilizantes.
La situación clínica ejemplar descrita en este
documento implica el tratamiento de ADHD con terapia de fenidato de
metilo. En consecuencia, la presente invención también se refiere a
formas de dosificación orales de liberación sostenida de fenidato de
metilo que proporcionan una velocidad de liberación sostenida y
ascendente de un fármaco durante un período de tiempo
prolongado.
Se ha descubierto además que las formas de
dosificación orales de liberación sostenida de fenidato de metilo,
que proporcionan una velocidad de liberación ascendente de un
fármaco durante un período de tiempo prolongado, se pueden usar para
proporcionar una terapia eficaz de una vez al día para ADHD. De este
modo, la presente invención también se refiere a la mejora de la
terapia farmacéutica para ADHD eliminando la necesidad de múltiples
dosis diarias de fenidato de metilo pero proporcionando una eficacia
terapéutica durante el día que se compara a la eficacia terapéutica
proporcionada por múltiples dosis de fenidato de metilo de
liberación inmediata.
Las características y ventajas anteriormente
descritas, así como otras, serán más manifiestas a partir de la
siguiente descripción detallada de la invención y de las
reivindicaciones que se acompañan.
Aunque la presente invención se ilustra en este
documento mediante formas de dosificación ejemplares que contienen
fármacos ejemplares específicos, métodos para obtener tales formas
de dosificación y métodos para usar formas de dosificación que
contienen fenidato de metilo para proporcionar un resultado
terapéutico deseado, la invención no está limitada a las
realizaciones ejemplares. La invención abarca de forma amplia a
formas de dosificación orales de liberación sostenida que
proporcionen una velocidad de liberación ascendente del fármaco
durante un período de tiempo prolongado para mantener la eficacia
terapéutica durante un período de terapia prolongado deseado, con
respecto a cualquier fármaco y terapia farmacéutica apropiados, como
sería manifiesto para un experto en la materia a la luz de las
descripciones de la presente memoria.
La Figura 1 es una vista en sección transversal
de una forma de dosificación osmótica de dos capas según la presente
invención.
La Figura 2 es una vista en sección transversal
de una forma de dosificación osmótica de tres capas, que comprende
adicionalmente un revestimiento farmacéutico de liberación inmediata
y un revestimiento estético, según la presente invención.
La Figura 3 es una gráfica que ilustra la
cantidad de fármaco liberada durante el tiempo a partir de una
realización preferida de la presente invención como se describe en
el Ejemplo 6.
La Figura 4 es una gráfica que ilustra la
concentración de fármaco en plasma a lo largo del tiempo, obtenida
tras la administración de fenidato de metilo según un régimen
experimental (diamantes en blanco) y un régimen estándar (círculos
oscuros) como se describe en el Ejemplo 7.
Muchas terapias farmacéuticas eficaces utilizan
formas de dosificación orales de liberación inmediata, administradas
a intervalos espaciados, para proporcionar y mantener un efecto
terapéutico deseado durante un período de terapia prolongado.
Además, las formas de dosificación de liberación sostenida para
muchos fármacos son conocidas y, en particular, se conocen las
formas de dosificación orales de liberación constante. Existen
muchos ejemplos de terapias farmacéuticas eficaces que utilizan
formas de dosificación orales de liberación constante para
proporcionar un efecto terapéutico deseado durante un período de
terapia prolongado. En muchos casos, estas terapias farmacéuticas
ofrecen ventajas con respecto a las terapias farmacéuticas que
utilizan formas de dosificación orales de liberación inmediata
administradas a intervalos espaciados. Sin embargo, existen
situaciones clínicas en las que la forma de dosificación de
liberación constante ha mostrado inesperadamente disminuciones en la
eficacia terapéutica a períodos de tiempo antes del final del
período de terapia prolongado deseado.
Un ejemplo de una situación clínica en la que la
terapia farmacéutica, con formas de dosificación orales de fármaco
de liberación sostenida que proporcionan una velocidad
sustancialmente constante de liberación de fármaco durante un
período de tiempo prolongado, no ha sido completamente satisfactoria
es el uso de fármacos estimulantes del sistema nervioso central
(SNC) para tratar diversas patologías y trastornos que incluyen el
trastorno de falta de atención (ADD) y trastorno de falta de
atención con hiper-actividad (ADHD). Estos
trastornos normalmente se diagnostican en niños, pero también pueden
ocurrir en adultos. El tratamiento de estos y otros estados
psicológicos con fármacos estimulantes del SNC tiene una larga
historia. Hace 25 años, el fenidato de metilo sustituyó a la
anfetamina como el estimulante principal prescrito para tratar el
ADHD en niños.
La terapia de fenidato de metilo en niños con
ADHD se ha estudiado intensamente, y la eficacia y seguridad de este
tratamiento están bien demostradas. Se ha demostrado que la terapia
con fenidato de metilo es muy eficaz reduciendo los síntomas de
hiperactividad, falta de atención y compulsividad en niños con ADHD.
El objetivo de la terapia farmacéutica es controlar los síntomas del
comportamiento durante la jornada diaria mientras el paciente está
en la escuela o está inmerso de otro modo en actividades en las que
el control de los síntomas beneficia a la capacidad del paciente
para aprender y/o participar de otro modo beneficiosamente en
actividades. Sin embargo, debido a temores relacionados con los
efectos secundarios, la terapia farmacéutica se discontinúa
típicamente durante al menos una parte de la tarde y durante la
noche en la mayoría de los pacientes. Dependiendo de las
circunstancias particulares del paciente, la terapia farmacéutica se
puede discontinuar o no igualmente durante los fines de semana.
El tratamiento utiliza habitualmente fenidato de
metilo de liberación inmediata, administrado dos o tres veces al
día. Por diversas razones, los pacientes experimentan a menudo
dificultad para cumplir con este programa de administración. Debido
al abuso potencial, el fenidato de metilo es una sustancia
controlada y de este modo el acceso al fármaco es un problema
especial. Este régimen de dosificación generalmente requiere que se
administre al menos una dosis durante el día escolar y, como norma,
a los niños no se les permite autoadministrarse el fármaco en la
escuela. Por esta razón, el personal escolar autorizado generalmente
asume la responsabilidad de administrar el fármaco a los niños
durante la jornada escolar; sin embargo, este enfoque provoca
cuestiones de privacidad médica y potencial estigmatización del niño
por sus compañeros. Además, la cuestión del cumplimiento se hace más
complicada ya que típicamente se debe verificar y/o monitorizar el
transporte, almacenamiento y suministro del fármaco, y se deben
coordinar y adecuar los horarios de las diferentes partes
implicadas, es decir, el niño, los educadores y el personal escolar
autorizado. El resultado desafortunado es que las dosis se
administran tarde o se pierden, dando todo ello como resultado una
disminución de la eficacia de la terapia.
Por todas las razones citadas anteriormente,
parece que una forma de dosificación oral de liberación sostenida de
fenidato de metilo, que proporcione una liberación sustancialmente
constante del fármaco durante un período prolongado, para eliminar
de ese modo la necesidad de la administración de la dosis durante la
jornada escolar, sería una mejora bien recibida. De hecho, tal forma
de dosificación de liberación sostenida de fenidato de metilo ha
estado disponible comercialmente durante varios años. Sin embargo,
la experiencia clínica con esta forma de dosificación ha sido
decepcionante por cuanto los síntomas de comportamiento en los
pacientes que toman la forma de dosificación de liberación
controlada están peor controlados al final del día en comparación
con los pacientes que toman múltiples dosis de la forma de
dosificación de liberación inmediata. Además, el comienzo de acción
más lento de la forma de dosificación de liberación controlada,
comparado con la forma de dosificación de liberación inmediata, es
insatisfactorio para muchos pacientes.
Se ha descubierto sorprendentemente que la
administración de fenidato de metilo a una velocidad de liberación
que es sustancialmente ascendente, en vez de sustancialmente
constante, durante un período de tiempo prolongado proporcionó una
eficacia terapéutica similar a la eficacia obtenida con múltiples
dosis de formas de dosificación de fenidato de metilo de liberación
inmediata. Para un breve repaso, en un estudio clínico se realizó
una comparación de la eficacia del comportamiento, de la atención y
la eficacia cognitiva del placebo y del fenidato de metilo
administrados según tres regímenes diferentes de velocidad de
liberación, es decir, liberación inmediata, liberación constante y
liberación ascendente. El fenidato de metilo de liberación inmediata
se administró como dos dosis separadas entre sí. El régimen de
liberación constante se administró como una dosis de carga inicial
administrándose el resto de la cantidad total en pequeñas dosis
iguales a intervalos muy próximos entre sí que se prolongan más allá
del tiempo de administración de la segunda dosis de liberación
inmediata. El régimen de liberación ascendente se administró como
una dosis de carga inicial, administrándose el resto de la cantidad
total en pequeñas dosis crecientes, a intervalos muy próximos entre
sí, que se prolongan más allá del tiempo de administración de la
segunda dosis de liberación inmediata.
En este estudio, se observó que el régimen de
liberación constante tenía una eficacia técnica reducida comparada
con el régimen de liberación inmediata a períodos de evaluación
después de la administración de la segunda dosis de liberación
inmediata. Por otro lado, el régimen de liberación ascendente
demostró una eficacia clínica comparable con el régimen de
liberación inmediata durante estos períodos de evaluación. De este
modo, el régimen de liberación ascendente evitó la disminución en la
eficacia terapéutica observada con el régimen de liberación
constante a períodos de tiempo posteriores durante el período de
terapia prolongado.
Aunque no se realiza ninguna aseveración con
respecto al mecanismo o mecanismos de acción de la presente
invención, se señala que se ha propuesto el desarrollo de una
tolerancia aguda a fenidato de metilo como una explicación para la
disminución insatisfactoria de la eficacia terapéutica que se ha
observado en algunos casos. El apoyo a esta teoría se demostró en un
segundo estudio clínico en el que se observó una disminución de la
eficacia de fenidato de metilo durante un período prolongado de
terapia tanto cuando se utilizó un régimen de liberación constante
como cuando se administraron dosis muy próximas entre sí de formas
de dosificación de fenidato de metilo de liberación inmediata. Sin
embargo, se observó que un régimen de liberación ascendente mantenía
la eficacia terapéutica durante todo el período prolongado de
terapia.
Con el descubrimiento de que la eficacia
farmacéutica se puede mejorar durante un período prolongado de
terapia en algunas circunstancias con la administración de fármaco
en una velocidad de liberación ascendente durante un período
prolongado, surge la necesidad de disponer de formas de dosificación
orales de liberación sostenida adaptadas para proporcionar tal
velocidad de liberación. En un aspecto de la presente invención, se
ha descubierto sorprendentemente que las formas de dosificación
osmóticas orales de dos capas se pueden adaptar para satisfacer esta
necesidad. En otro aspecto, se ha descubierto sorprendentemente que
las formas de dosificación osmóticas orales de liberación sostenida,
que tienen nuevos núcleos de tres capas, se pueden producir logrando
también una liberación sostenida de formulaciones farmacéuticas a
una velocidad ascendente durante un período de tiempo
prolongado.
Como es conocido en la técnica anterior, las
formas de dosificación osmóticas que comprenden núcleos prensados de
comprimidos requieren un período de tiempo corto tras la
administración, en la que se hidratan suficientemente para empezar a
liberar el fármaco. Para algunas terapias farmacéuticas, el ligero
retraso en la liberación inicial del fármaco es insatisfactorio.
Este problema se supera con la adición de una dosis inicial de
fármaco suministrada en un revestimiento de liberación inmediata
aplicado a la superficie de la membrana semipermeable. En
realizaciones preferidas de la presente invención, como se describe
en este documento, tal revestimiento de fármaco de liberación
inmediata se aplica sobre la superficie de las formas de
dosificación osmóticas de dos capas o de tres capas.
Para los fines de la presente descripción, se
aplican las siguientes definiciones:
En aras de la claridad y por conveniencia, en
esta memoria, se utiliza la convención de designar el tiempo de la
administración de fármaco como cero horas (t = 0 horas) y a los
tiempos después de la administración en unidades apropiadas de
tiempo, por ejemplo, t = 30 minutos o t = 2 horas, etc.
Tal como se usa en esta memoria, el término
"fármaco" se refiere generalmente a una sustancia
farmacológicamente activa que, cuando se suministra a un organismo
vivo, produce un efecto deseado, habitualmente beneficioso. Las
composiciones farmacéuticas generalmente se utilizan clínicamente en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Además,
algunas composiciones farmacéuticas muestran quiralidad y, de este
modo, tienen más de un isómero óptico. Debido a que los diferentes
isómeros ópticos pueden mostrar diferentes efectos farmacológicos,
puede ser ventajoso utilizar una forma sustancialmente pura de un
isómero óptico de un fármaco, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo. En consecuencia, el término "fármaco" se refiere a
una forma clínicamente útil de una composición farmacéutica,
incluyendo una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e
incluyendo un isómero sustancialmente puro de la composición
farmacéutica y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aunque
en las realizaciones de este documento se presenta un número
limitado de fármacos, la invención no se ha de limitar por las
realizaciones ejemplares, sino que es completamente aplicable a
otros fármacos adecuados, como entenderán las personas expertas en
la técnica.
La cantidad de fármaco incorporada en las formas
de dosificación de la presente invención varía dependiendo del
fármaco particular, de la indicación terapéutica y del período de
administración deseado, por ejemplo, cada 12 horas, cada 24 horas,
etc. Se pueden administrar una o más formas de dosificación,
dependiendo de la dosis de fármaco deseada a administrar.
La expresión "velocidad de liberación" de
fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberada de una forma de
dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo, miligramos de
fármaco liberado por hora (mg/h). Las velocidades de liberación de
fármaco se calculan en condiciones de ensayo de disolución in
vitro de la forma de dosificación, conocidas en la técnica. Como
se usa en este documento, una velocidad de liberación de fármaco
obtenida a un tiempo específico "tras la administración" se
refiere a la velocidad de liberación de fármaco in vitro
obtenida en el tiempo específico tras la implementación de un ensayo
de disolución apropiado. El ensayo de disolución utilizado en los
Ejemplos descritos en este documento se realizó sobre formas de
dosificación situadas en portamuestras de alambre metálico unidas a
un indicador de baño USP Tipo VII y sumergidos en aproximadamente 50
ml de agua acidificada (pH = 3) equilibrada en un baño de agua de
temperatura constante, a 37ºC. Se inyectaron partes alícuotas de las
disoluciones de velocidad de liberación en un sistema cromatográfico
para cuantificar las cantidades de fármaco liberadas durante los
intervalos de ensayo.
Una medida de referencia usada habitualmente para
evaluar la liberación de fármaco a partir de formas de dosificación
orales es el tiempo en el que se ha liberado el 90% del fármaco de
una forma de dosificación. Esta medida se denomina como
"T_{90}" para la forma de dosificación.
La expresión dosis "de liberación inmediata"
de un fármaco se refiere a una dosis que se libera de forma
sustancialmente completa en un período de tiempo de alrededor de 1
hora o menos, y, preferiblemente, alrededor de 30 minutos o menos.
Una dosis de liberación inmediata de fármaco aplicada como un
revestimiento sobre la superficie de una forma de dosificación, como
se usa en este documento, se refiere a una dosis de un fármaco
preparado en un excipiente adecuado, farmacéuticamente aceptable,
para formar una disolución de revestimiento que se disolverá
rápidamente con la administración para proporcionar de ese modo una
dosis de liberación inmediata de fármaco. Como se sabe en la
técnica, tales revestimientos de fármaco de liberación inmediata
pueden contener el mismo fármaco o fármacos diferentes que el
contenido en la forma de dosificación subyacente.
La expresión "velocidad de liberación
periódica" se refiere a la cantidad de fármaco liberada a partir
de una forma de dosificación durante un intervalo periódico
específico según se determina al final de ese intervalo periódico
específico, es decir, a cada intervalo periódico cuando se realiza
una determinación, representando la cantidad de fármaco liberada la
velocidad de liberación periódica durante ese intervalo periódico.
Por ejemplo, la cantidad de fármaco liberada según se determina a t
= 1 h representa la velocidad de liberación periódica a partir de la
forma de dosificación durante la primera hora tras la
administración, y la cantidad de fármaco liberada según se determina
a t = 2 h representa la velocidad de liberación periódica durante la
segunda hora después de la administración, etc.
La expresión "velocidad de liberación
ascendente" se refiere a una velocidad de liberación periódica
que aumenta con respecto a la velocidad de liberación periódica
inmediatamente anterior, en la que los intervalos periódicos son los
mismos. Por ejemplo, cuando la cantidad de fármaco liberada a partir
de una forma de dosificación se mide en intervalos horarios, y la
cantidad de fármaco liberada durante la quinta hora después de la
administración (determinada a t = 5 horas) es mayor que la cantidad
de fármaco liberada a partir de la forma de dosificación durante la
cuarta hora después de la administración (determinada a t = 4
horas), se produce una velocidad de liberación ascendente desde la
cuarta hora hasta la quinta hora.
Se apreciará que la primera velocidad de
liberación periódica medida, por ejemplo, la velocidad de liberación
periódica a t = 1 hora (excepto igual a 0), será siempre mayor que
la velocidad de liberación durante el período anterior, por ejemplo,
la hora antes de que se administrara la dosificación, y, de este
modo, la primera velocidad de liberación periódica siempre
constituye una aparición de una velocidad de liberación
ascendente.
Las velocidades de liberación ascendentes
descritas en este documento se refieren a la velocidad de liberación
a partir de una forma de dosificación adaptada para proporcionar una
liberación sostenida de fármaco, y no incluye la liberación de
fármaco a partir de ningún revestimiento de fármaco de liberación
inmediata que se pueda aplicar a la forma de dosificación. En
realizaciones de formas de dosificación que comprenden
adicionalmente una dosis de liberación inmediata de un fármaco
aplicado como un revestimiento sobre la forma de dosificación
subyacente, la liberación de fármaco medida a t = 1 hora
generalmente reflejará tanto el fármaco liberado a partir del
revestimiento de fármaco de liberación inmediata como cualquier
fármaco liberado a partir de la forma de dosificación subyacente;
sin embargo, la cantidad de fármaco liberada a partir del
revestimiento de fármaco se descarta a la hora de determinar si la
velocidad de liberación de fármaco a t = 2 horas es mayor que la
velocidad de liberación de fármaco a t = 1
hora.
hora.
Tal como se usa en esta memoria con referencia al
período de tiempo durante el cual se proporciona una velocidad de
liberación ascendente, "un período de tiempo prolongado" se
refiere a un período de tiempo que comienza a t = 0 horas y que
continúa durante al menos el punto medio, y preferiblemente más allá
del punto medio, del T_{90} pertinente de la forma de
dosificación. Debido a que las formas de dosificación de la presente
invención están destinadas a proporcionar una liberación sostenida
de fármaco, un T_{90} adecuado para los fines de esta invención es
al menos aproximadamente 6 horas y, en consecuencia, el "período
de tiempo prolongado" durante el cual se proporciona una
velocidad de liberación ascendente es al menos 3 horas.
Según las definiciones dadas anteriormente, una
"velocidad de liberación ascendente durante un período de tiempo
prolongado" se refiere a velocidades de liberación ascendentes de
fármaco obtenidas desde el momento de la administración de la forma
de dosificación hasta, y preferiblemente más allá, del punto medio
del T_{90} pertinente de la forma de dosificación. Como
ilustración, considérese una situación en la que una forma de
dosificación tiene un T_{90} de alrededor de 8 horas. En esta
situación, una "velocidad de liberación ascendente durante un
período de tiempo prolongado" se logra cuando la velocidad de
liberación a cada hora, a lo largo de t = 4 horas, es mayor que la
velocidad de liberación en la hora inmediatamente anterior.
Preferiblemente, la velocidad de liberación continúa ascendiendo
durante períodos de tiempo más allá de t = 4 horas.
En la técnica se conocen formas de dosificación
osmóticas orales de dos capas, y métodos para obtener y usar tales
formas de dosificación, por ejemplo, como se describe y reivindica
en las siguientes patentes US, de Alza Corporation: nº 4.327.725;
nº 4.612.008; nº 4.783.337; y nº 5.082.668. Las formas de
dosificación osmóticas de dos capas de la técnica anterior logran
una liberación sostenida de formulaciones farmacéuticas en las que
un período inicial relativamente breve de velocidades de liberación
ascendentes es seguido de velocidades de liberación sustancialmente
constantes durante una parte principal del período de T_{90}. El
logro de una velocidad de liberación ascendente durante un período
de tiempo prolongado de al menos el 50% del período de T_{90} no
se encuentra en la técnica anterior. Las formas de dosificación de
la presente invención son útiles para proporcionar una terapia
farmacéutica eficaz y continua durante un período prolongado de
terapia, sin mostrar una disminución en la eficacia durante la parte
final del período prolongado de terapia.
Las formas de dosificación osmóticas orales de
dos capas de la presente invención incluyen una primera capa de
componente, que comprende un fármaco seleccionado y excipientes para
formar una composición farmacéutica suministrable cuando se hidrata,
y una segunda capa de empuje, que comprende un osmopolímero
expansible fluido y excipientes, en las que las dos capas se
comprimen longitudinalmente en núcleos de comprimidos de dos capas
que tienen una anchura circunferencial, comprendiendo la forma de
dosificación (14, 15), para lograr un perfil ascendente de
concentración en plasma después de la administración a un paciente
durante un período de tiempo prolongado:
(a) un núcleo de comprimido osmóticamente activo,
longitudinalmente comprimido, que comprende al menos una capa (21 ó
20, 18) que contiene el fármaco, y una capa de empuje (29, 28), en
el que la capa (29, 28) de empuje comprende un polímero expansible
fluido adecuado, y en el que el núcleo de comprimido tiene una
anchura circunferencial que es menor que su longitud, y tiene
extremos redondos más estrechos, en el que uno de los extremos
comprende una capa que contiene fármaco, y el otro extremo comprende
la capa de empuje;
(b) una membrana semipermeable (57, 56) que rodea
a dicho núcleo de comprimido para formar un compartimiento; y
(c) un orificio (55, 54) formado a través de la
membrana semipermeable (57, 56) y en dicho núcleo de comprimido a
una localización adyacente a dicha por lo menos una capa (21 ó 20,
18) de fármaco para permitir que se libere al fármaco desde el
compartimiento hacia el entorno fluido externo en respuesta al paso
osmótico de fluido hacia el interior de dicho núcleo de comprimido;
antes de que se aplique la membrana semipermeable y se forme un
orificio adecuado para la liberación de fármaco a su través. La
combinación de características que incluyen las propiedades
osmóticas de las capas de componente, las propiedades de flujo del
fluido de la membrana semipermeable y la configuración del núcleo
del comprimido asegura que el fármaco se libere a una velocidad
ascendente durante un período de tiempo prolongado.
De forma importante, los núcleos de comprimido de
dos capas de la presente invención están configurados de forma que
cada capa de componente es sustancialmente redonda en la dimensión
transversal, con una anchura circunferencial y una longitud entre un
extremo superior y un extremo inferior. Las dos capas se comprimen
juntas longitudinalmente de forma que el núcleo de comprimido de dos
capas resultante tiene la misma anchura circunferencial que las
capas componentes y una longitud que combina las longitudes de las
capas de componente. En la configuración global, el núcleo de
comprimido de dos capas tiene una anchura circunferencial que es
menor que su longitud, y tiene un extremo superior redondo
"estrecho" y un extremo inferior redondo "estrecho", y en
el que cada extremo estrecho comprende una capa de comprimido de
componente diferente.
Para los fines de esta descripción, los núcleos
de comprimido descritos anteriormente se denominan como núcleos de
comprimido longitudinalmente prensados ("LCT"). Esta
configuración de LCT asegura que, a medida que la capa de empuje se
expande longitudinalmente en el compartimiento formado por la
membrana semipermeable, el área superficial de la capa de empuje en
contacto con la membrana semipermeable aumenta más que cuando se
usan otras configuraciones.
En una realización preferida, se logra una
actividad suficiente en la capa de empuje mediante el uso de una
concentración relativamente grande (al menos aproximadamente 35%) de
un soluto osmóticamente eficaz, u osmoagente, tal como cloruro
sódico. En consecuencia, el tamaño de la capa de empuje es
relativamente grande y puede ser ligeramente mayor que la primera
capa de componente que contiene el fármaco y los excipientes.
Además, para ciertas realizaciones, se encontró que el sorbitol es
un excipiente útil en la primera capa de componente. Se ha
descubierto sorprendentemente que la combinación de características
descritas anteriormente, incluyendo la configuración de núcleo de
LCT, el porcentaje relativamente elevado de osmoagente y, en algunas
realizaciones ejemplares, el uso de sorbitol como excipiente,
proporciona la velocidad de liberación ascendente deseada durante un
período de tiempo prolongado a partir de formas de dosificación
osmóticas orales de dos capas. En los Ejemplos 1 a 3, a
continuación, se detallan realizaciones ejemplares de tales formas
de dosificación osmóticas de dos capas.
En la Figura 1 se muestra, en sección
transversal, una realización de una forma de dosificación 15
osmótica oral de dos capas. Los componentes no se dibujan a escala.
El núcleo de LCT de dos capas comprende una primera capa 21 de
componente, que contiene fármaco y excipientes seleccionados, y una
segunda capa 29 de empuje, que contiene al menos un osmopolímero
expansible fluido y que contiene opcionalmente al menos un
osmoagente junto con excipientes seleccionados. Los excipientes
adecuados son conocidos en la técnica, e incluyen diluyentes,
vehículos, aglutinantes, cargas y auxiliares del procesamiento. Una
membrana semipermeable 57 rodea al núcleo de comprimido de dos capas
para formar un compartimiento, y se forma un orificio 55 de tamaño
adecuado a través de la membrana semipermeable y hacia el interior
de la primera capa 21 de componente para permitir que se libere la
formulación farmacéutica desde el interior del compartimiento. Como
se ilustra, el orificio 55 se forma preferiblemente en el extremo
estrecho de la forma de dosificación que comprende a la primera capa
de componente. En uso, mediante la cooperación de los componentes de
la forma de dosificación osmótica de dos capas, el fármaco se libera
desde la primera capa que contiene fármaco, a una velocidad de
liberación ascendente, durante un período de tiempo prolongado.
Aunque no se muestra en la Figura 1, se puede proporcionar una dosis
de liberación inmediata de un fármaco aplicando un revestimiento que
contiene fármaco a una forma de dosificación de dos capas, si se
desea, como se describe en cualquier otra parte de este
documento.
Además de las formas de dosificación osmóticas de
dos capas descritas anteriormente, se ha descubierto
sorprendentemente que también se pueden lograr formas de
dosificación osmóticas orales que muestran una velocidad de
liberación ascendente de fármaco durante un período de tiempo
prolongado con un nuevo núcleo de comprimido de tres capas rodeado
por una membrana semipermeable y que tiene un medio de salida
adecuado para liberar la formulación farmacéutica a través de la
membrana semipermeable. El nuevo núcleo de comprimido de tres capas
tiene una primera capa que contiene fármaco, una segunda capa que
contiene fármaco y una tercera capa de empuje. En uso, mediante la
cooperación de los componentes de la forma de dosificación, el
fármaco se libera sucesivamente, de manera sostenida y controlada, a
partir de la primera capa que contiene fármaco y después a partir de
la segunda capa que contiene fármaco, de forma que se logra una
velocidad de liberación ascendente durante un período de tiempo
prolongado.
Se ha descubierto que un gradiente de
concentración de fármaco entre las capas primera y segunda que
contienen fármaco del núcleo de tres capas facilita la consecución
de una velocidad de liberación ascendente de fármaco durante un
período de tiempo prolongado a partir de una forma de dosificación
osmótica de tres capas. En consecuencia, los otros excipientes, en
las capas que contienen fármaco, se pueden variar de forma más
flexible y ajustar para otros fines tales como idoneidad de
fabricación y elegancia farmacéutica. Por ejemplo, las formas de
dosificación osmóticas de tres capas preferiblemente evitan el uso
de sorbitol como excipiente. Esto proporciona una eficacia en la
fabricación y ventajas en cuanto a la caducidad del producto, puesto
que el sorbitol es muy higroscópico y atrae humedad durante el
almacenamiento, lo que crea dificultades en la fabricación y manejo
así como problemas de estabilidad a largo plazo. Además, se puede
lograr una suficiente actividad en la capa de empuje con el uso de
una concentración relativamente menor (menor que alrededor de 25%)
de un soluto osmóticamente eficaz, de forma que el tamaño de la capa
de empuje puede ser más pequeña con relación al tamaño de las dos
capas que contienen fármaco. Preferiblemente, la capa de empuje es
más pequeña que el tamaño combinado de las capas primera y segunda
que contienen fármaco. Una ventaja para una capa de empuje de un
tamaño más pequeño es que se pueden alojar mayores dosis de fármaco,
si se desea, sin que el tamaño global de la forma de dosificación se
haga tan grande como para engendrar retos de fabricación y/o para
que sea inaceptable para los pacientes.
En una realización actualmente preferida, la
velocidad de hidratación de la forma de dosificación osmótica de
tres capas se mejora con la inclusión de un agente potenciador del
flujo en la membrana semipermeable. Además, la configuración del
núcleo de comprimido longitudinalmente prensado ("LCT"), como
se describe anteriormente, para las formas de dosificación osmóticas
de tres capas también potencia la hidratación. En una realización
actualmente preferida, la combinación de características que
incluyen la configuración de núcleo de tres capas de LCT, un
gradiente adecuado de concentración de fármaco entre las capas
primera y segunda de componente, las propiedades osmóticas de las
capas de componente y las propiedades de flujo del fluido de la
membrana semipermeable logra la velocidad ascendente deseada de
liberación de fármaco durante un período de tiempo prolongado.
Ventajosamente, tales realizaciones preferidas muestran un
funcionamiento consistente y fiable, y se pueden fabricar
eficazmente a gran escala.
En la Figura 2 se muestra, en sección
transversal, una realización preferida de una forma de dosificación
osmótica oral de tres capas que comprende adicionalmente una dosis
de liberación inmediata de fármaco aplicada como un revestimiento, y
un revestimiento estético 14. El núcleo de LCT de tres capas
comprende una primera capa 20 de componente, que contiene un fármaco
seleccionado en una forma farmacéuticamente aceptable junto con
excipientes seleccionados; una segunda capa 18 de componente, que
contiene una concentración mayor de fármaco junto con excipientes
seleccionados; y una tercera capa 28 de empuje, que contiene al
menos un osmopolímero y que contiene opcionalmente al menos un
osmoagente junto con excipientes seleccionados. Una membrana
semipermeable 56 rodea al núcleo de comprimido de tres capas para
formar un compartimiento, y se forma un orificio 54 de tamaño
adecuado a través de la membrana semipermeable y en la primera capa
de componente para permitir que se libere a la formulación
farmacéutica desde el interior del compartimiento. Como se ilustra,
el orificio 54 se forma preferiblemente en el extremo estrecho de la
forma de dosificación que comprende la primera capa de componente.
En uso, mediante la cooperación de los componentes de la forma de
dosificación osmótica de tres capas, el fármaco se libera
sucesivamente, de manera sostenida y controlada, a partir de la
primera capa que contiene fármaco y después a partir de la segunda
capa que contiene fármaco a una velocidad de liberación ascendente
durante un período de tiempo
prolongado.
prolongado.
Como se muestra en la Figura 2, la realización
preferida comprende además una dosis de liberación inmediata de
fármaco contenida en un revestimiento 60 aplicado sobre la
superficie de la forma de dosificación osmótica de tres capas. El
fármaco se mezcla con excipientes adecuados tales como, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, para preparar una disolución para
revestirla sobre la superficie de la membrana semipermeable de la
forma de dosificación osmótica de tres capas que se disolverá
rápidamente y liberará el fármaco después de la administración.
Como se muestra en la Figura 2, también se
prefiere proporcionar un revestimiento estético 62 opcional,
aplicado sobre la superficie de revestimiento 60 que contiene
fármaco. Como se sabe en la técnica, tales revestimientos estéticos
proporcionan ventajas, incluyendo el enmascaramiento del sabor, un
aspecto mejorado y una "capacidad de deslizamiento" para
facilitar su ingestión, y proporcionan etapas adicionales de
procesamiento tales como impresión, envasado, etc. En los Ejemplos 4
a 6 y en los Ejemplos 8 y 9, a continuación, se detallan
realizaciones ejemplares de las formas de dosificación osmóticas de
tres capas que muestran una velocidad de liberación sustancialmente
ascendente durante un período de tiempo prolongado.
Se ha demostrado el mantenimiento continuo de la
eficacia terapéutica durante un período prolongado de terapia
mediante la administración de las formas de dosificación osmóticas
orales que muestran una velocidad de liberación ascendente durante
un período de tiempo prolongado de la presente invención. En el
Ejemplo 7 a continuación se describe un ejemplo. En particular, se
ha descubierto que tales formas de dosificación osmóticas que
contienen fenidato de metilo se pueden usar para proporcionar una
terapia efectiva una vez al día para ADHD. Este descubrimiento
representa una mejora importante en la terapia farmacéutica para
ADHD, eliminando la necesidad de múltiples dosis diarias de fenidato
de metilo pero proporcionando una eficacia terapéutica durante el
día que es comparable a la eficacia terapéutica proporcionada por
múltiples dosis de fenidato de metilo de liberación inmediata.
Se obtuvieron formas de dosificación osmótica
orales de dos capas según los procedimientos de fabricación
convencionales conocidos en la técnica. De forma breve, se
prepararon separadamente, mediante métodos de granulación, una
primera capa de componente, que contiene hidrocloruro de fenidato de
metilo y excipientes seleccionados, y una segunda capa de empuje,
que contiene osmopolímeros adecuados, 40% en peso de un osmoagente,
y excipientes seleccionados. A continuación, las preparaciones
mediante granulación de la capa primera de componente y la capa
segunda de empuje se comprimieron longitudinalmente para formar
núcleos de LCT de dos capas. Entonces se revistió una membrana
semipermeable seleccionada alrededor de los núcleos de LCT de dos
capas, y se formó a su través un orificio de 0,762 mm(30 mil)
adecuado para la liberación de fármaco y en la primera capa de
componente.
Cada forma de dosificación comprende, según se
prepara:
| 14,08 mg | hidrocloruro de fenidato de metilo | |
| 90,26 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico 200.000) | |
| 5,5 mg | poli(vinilpirrolidona) (peso molecular medio numérico 40.000) | |
| 0,11 mg | estearato de magnesio | |
| 0,555 mg | hidroxitolueno butilado |
| 71,032 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico 7.000.000) | |
| 52,8 mg | cloruro sódico | |
| 6,6 mg | poli(vinilpirrolidona) (peso molecular medio numérico 40.000) | |
| 1,32 mg | óxido férrico rojo | |
| 0,132 mg | estearato de magnesio | |
| 0,555 mg | hidroxitolueno butilado |
| 15,3 mg | acetato de celulosa (39,8% de contenido de acetilo) | |
| 1,7 mg | poli(etilenglicol) (peso molecular medio numérico 3350) |
Las velocidades de liberación periódica a partir
de la forma de dosificación se determinaron de forma horaria durante
diez horas usando un ensayo de disolución in vitro. En la
forma de dosificación quedó una cantidad residual de fármaco de 0,72
mg. Los resultados se muestran en la Tabla 1 junto con una
indicación de si se produjo o no una velocidad de liberación
ascendente.
Como se puede observar a partir de la Tabla 1, el
fármaco se liberó a partir de las formas de dosificación a una
velocidad ascendente durante un período de tiempo prolongado, es
decir, más del 90% del fármaco se liberó en t = 8 horas, y las
velocidades de liberación ascendentes aparecieron a lo largo de t =
6 horas, un período prolongado de tiempo bastante más allá del punto
medio del T_{90}.
Las formas de dosificación osmóticas orales de
dos capas se obtuvieron según los procedimientos de fabricación
convencionales en la técnica. De forma breve, se prepararon
separadamente, mediante métodos de granulación, una primera capa de
componente, que contiene hidrocloruro de fenidato de metilo,
sorbitol y excipientes seleccionados, y una segunda capa de empuje,
que contiene osmopolímeros adecuados, 40% en peso de un osmoagente y
excipientes seleccionados. A continuación, las preparaciones de la
granulación de la primera capa de componente y de la segunda capa de
empuje se comprimieron longitudinalmente juntas para formar núcleos
de LCT de dos capas. Entonces se revistió una membrana semipermeable
seleccionada alrededor de los núcleos de LCT de dos capas, y se
formó a su través un orificio adecuado de 0,762 mm (30 mil) para la
liberación del fármaco.
Cada forma de dosificación comprende, según se
prepara:
| 12,8% | hidrocloruro de fenidato de metilo | |
| 54,75% | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 200.000) | |
| 25,4% | sorbitol | |
| 5% | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 11.200) | |
| 2% | estearato de magnesio | |
| 0,05% | hidroxitolueno butilado |
| 53,85% | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 7.000.000) | |
| 40% | cloruro sódico | |
| 5% | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 11.200) | |
| 1% | óxido férrico rojo | |
| 0,1% | estearato de magnesio | |
| 0,05% | hidroxitolueno butilado |
| 47,5% | acetato de celulosa (39,8% de contenido de acetilo) | |
| 47,5% | acetato de celulosa (32% de contenido de acetilo) | |
| 5% | poli(etilenglicol) (peso molecular medio numérico de 3350) |
Las velocidades de liberación periódica a partir
de la forma de dosificación se determinaron por horas durante doce
horas. No quedó ninguna cantidad residual de fármaco en la forma de
dosificación. En la Tabla 2 se muestran los resultados junto con una
indicación de los casos de una velocidad de liberación
ascendente.
Como se puede observar a partir de la Tabla 2, en
t = 9 horas se liberó más del 90% del fármaco, y aparecieron
velocidades de liberación ascendentes a lo largo de t = 8 horas, un
período de tiempo prolongado mucho más allá del punto medio del
T_{90}.
Se obtuvieron formas de dosificación osmóticas
orales de dos capas, que comprenden adicionalmente una dosis de
liberación inmediata de fármaco aplicada como un sobrerrevestimiento
sobre la membrana semipermeable, según los procedimientos de
fabricación convencionales conocidos en la técnica. De forma breve,
se prepararon separadamente, mediante métodos de granulación, una
primera capa de componente, que contiene hidrocloruro de fenidato de
metilo, sorbitol y excipientes seleccionados, y una segunda capa de
empuje, que contiene osmopolímeros adecuados, 39,8% en peso de un
osmoagente y excipientes seleccionados. A continuación, las
preparaciones de la granulación de la primera capa de componente y
de la segunda capa de empuje se comprimieron juntas
longitudinalmente para formar núcleos de LCT de dos capas. Entonces
se revistió una membrana semipermeable seleccionada alrededor de los
núcleos de LCT de dos capas, y se formó a su través un orificio
adecuado de 0,762 mm (30 mil) para la liberación del fármaco. Se
preparó una mezcla de sobrerrevestimiento, que contiene fármaco, y
se revistió sobre la membrana semipermeable de la forma de
dosificación osmótica. Opcionalmente, también se aplica un
sobrerrevestimiento que enmascara el sabor.
Cada forma de dosificación de dos capas osmótica
comprende, según se prepara:
| 14 mg | hidrocloruro de fenidato de metilo | |
| 61 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 2.000.000) | |
| 27,5 mg | sorbitol | |
| 5,5 mg | polivinilpirrolidona | |
| 2,2 mg | estearato de magnesio | |
| 0,055 mg | hidroxitolueno butilado |
| 72 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 7.000.000) | |
| 53 mg | cloruro sódico | |
| 6,6 mg | polivinilpirrolidona | |
| 1,3 mg | óxido férrico rojo | |
| 0,132 mg | estearato de magnesio | |
| 0,066 mg | hidroxitolueno butilado |
| 20 mg | acetato de celulosa (39,8% de contenido de acetilo) | |
| 20 mg | acetato de celulosa (32% de contenido de acetilo) | |
| 2 mg | poli(etilenglicol) (peso molecular medio numérico de 4000) |
Se prepara un sobrerrevestimiento que contiene
fármaco, de liberación inmediata, que comprende 60% de
hidroxipropilmetilcelulosa y 40% de hidrocloruro de fenidato de
metilo, y se reviste una disolución final de 10 mg (es decir, que
contiene 4 mg de sal de fenidato de metilo) sobre la membrana
semipermeable de la forma de dosificación osmótica.
Las velocidades de liberación periódica a partir
del sobrerrevestimiento de fármaco y de la forma de dosificación
osmótica se determinaron a 30 minutos, 1 hora y después de forma
horaria durante las siguientes nueve horas. Los 4 mg de fenidato de
metilo contenidos en el sobrerrevestimiento farmacéutico se
liberaron en los primeros 30 minutos, y la velocidad de liberación
periódica mostrada a t = 1 hora de 0,41 mg constituye el fármaco
liberado a partir de la forma de dosificación osmótica de dos capas
durante el segundo intervalo de 30 minutos. No quedó cantidad
residual de fármaco en la forma de dosificación. En la Tabla 3 se
muestran los resultados horarios junto con una indicación de las
apariciones de una velocidad ascendente.
Como se puede observar a partir de la Tabla 3,
excluyendo el sobrerrevestimiento de fármaco de liberación
inmediata, más del 90% del fármaco se liberó en t = 9 horas, y las
velocidades de liberación ascendentes aparecieron a lo largo de t =
8 horas, un período de tiempo prolongado mucho más allá del punto
medio del T_{90}.
Se obtuvieron formas de dosificación osmóticas
orales de tres capas según los procedimientos de fabricación
convencionales conocidos en la técnica. De forma breve, se
prepararon separadamente, mediante métodos de granulación, una
primera capa de componente, que contiene hidrocloruro de
pseudoefedrina y excipientes seleccionados, una segunda capa de
componente, que contiene una concentración mayor de hidrocloruro de
pseudoefedrina y excipientes seleccionados, y una tercera capa de
empuje, que contiene osmopolímeros adecuados, un osmoagente y
excipientes seleccionados. A continuación, las preparaciones de la
granulación de la primera capa de componente, de la segunda capa de
componente y de la tercera capa de empuje se comprimieron juntas
longitudinalmente para formar núcleos de LCT de tres capas. Entonces
se revistió una membrana semipermeable seleccionada alrededor de los
núcleos de LCT de tres capas, y se formó a su través un orificio
adecuado de 0,762 mm (30 mil) para la liberación del fármaco.
Cada forma de dosificación comprende, según se
prepara:
| 4,4 mg | hidrocloruro de pseudoefedrina | |
| 15,3 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 300.000) | |
| 1,1 mg | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 9.200) | |
| 1,1 mg | estearato de polioxietileno 40 | |
| 0,11 mg | estearato de magnesio |
| 13,5 mg | hidrocloruro de pseudoefedrina | |
| 2,59 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 300.000) | |
| 0,9 mg | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 9.200) | |
| 0,9 mg | estearato de polioxietileno 40 | |
| 0,018 mg | óxido férrico rojo | |
| 0,09 mg | estearato de magnesio |
| 22,2 mg | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 7.000.000) | |
| 12 mg | cloruro sódico | |
| 2 mg | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 9.200) | |
| 2 mg | estearato de polioxietileno 40 | |
| 1,2 mg | polímero de ácido acrílico reticulado | |
| 0,4 mg | óxido férrico rojo | |
| 0,2 mg | estearato de magnesio |
| 11,4 mg | acetato de celulosa (39,8% de contenido de acetilo) | |
| 0,6 mg | polietilenglicol (peso molecular medio numérico de 3350) |
Las velocidades de liberación periódica a partir
de la forma de dosificación osmótica se determinaron de forma
horaria durante 7 horas, y los resultados se muestran en la Tabla 4
junto con una indicación de las apariciones de una velocidad de
liberación ascendente.
Como se puede observar a partir de la Tabla 4,
alrededor del 87% del fármaco se liberó durante las primeras 7
horas, y se obtuvieron velocidades de liberación ascendentes durante
este período.
Se obtuvieron formas de dosificación osmóticas
orales de tres capas que tienen un gradiente de concentración de
fármaco en el que la concentración de fármaco fue mayor en la
segunda capa de componente que en la primera capa de componente, y
que también tienen gradientes de viscosidad en los que la viscosidad
de la primera capa de componente fue menor que la viscosidad de la
segunda capa de componente, y la viscosidad de la segunda capa de
componente fue menor que la viscosidad de la tercera capa de empuje,
según procedimientos de fabricación convencionales conocidos en la
técnica.
Cada forma de dosificación comprende, según se
prepara:
| 8,6% | nicardipina | |
| 54,8% | sorbitol | |
| 36,8% | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 200.000) |
| 45% | nicardipina | |
| 50% | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 300.000) | |
| 5% | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 9.200) |
| 68,75% | poli(óxido de etileno) (peso molecular medio numérico de 7.000.000) | |
| 20% | cloruro sódico | |
| 5% | hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular medio numérico de 9.200) | |
| 5% | polímero de ácido acrílico reticulado | |
| 1% | óxido férrico | |
| 0,25% | estearato de magnesio |
| 95% | acetato de celulosa (39,8% de contenido de acetilo) | |
| 5% | polietilenglicol (peso molecular medio numérico de 3350) |
las formas de dosificación tuvieron orificios de
salida de 0,635 mm (25 mil) formados a través de la membrana
semipermeable para permitir la liberación de la formulación
farmacéutica desde el compartimiento. Se logró una velocidad de
liberación ascendente durante un período de tiempo prolongado de
alrededor de 16 horas con las formas de dosificación del Ejemplo
5.
Se prepararon realizaciones preferidas de las
formas de dosificación osmóticas de tres capas de la presente
invención, que comprenden adicionalmente una dosis de liberación
inmediata de fármaco aplicada como un sobrerrevestimiento, según se
muestra en la Figura 2, según procedimientos de fabricación de
comprimidos osmóticos convencionales.
La primera capa de componente contenía lo
siguiente (en porcentaje en peso: 9,40% de hidrocloruro de fenidato
de metilo, 83,71% de poli(óxido de etileno) (Polyox
N-80, un producto de marca de Union Carbide,
Danbury, CT), 5% de polivinilpirrolidona (Kolidon
29-32, producto de BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,34%
de ácido succínico, 0,5% de ácido esteárico, y 0,05% de
hidroxitolueno butilado.
La segunda capa de componente contenía lo
siguiente (en porcentaje en peso): 13,65% de hidrocloruro de
fenidato de metilo, 78,80% de poli(óxido de etileno) (marca Polyox
N-80, producto de Union Carbide, Danbury, CT), 5% de
polivinilpirrolidona (Kolidon 29-32, producto de
BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 195% de ácido succínico, 0,5% de ácido
esteárico, 0,05% de hidroxitolueno butilado, y 0,05% de óxido
férrico amarillo como agente colorante.
La tercera capa de empuje contenía lo siguiente
(en porcentaje en peso): 73,7% de poli(óxido de etileno) de alto
peso molecular (marca Polyox 303, producto de Union Carbide,
Danbury, CT), 20% de cloruro sódico, 5% de polivinilpirrolidona
(marca Kolidon 29-32, producto de BASF Corp., Mt.
Olive, NJ), 0,25% de ácido esteárico, 0,05% de hidroxitolueno
butilado, y 1% de óxido férrico verde como agente colorante.
Cada una de la primera capa de componente, de la
segunda capa de componente y de la tercera capa de empuje se
prepararon separadamente en composiciones granuladas en una
granuladora de lecho fluido. Las composiciones granuladas se
comprimieron entonces secuencial y longitudinalmente en una prensa
giratoria para comprimidos, para producir los núcleos de LCT de tres
capas. Para cada forma de dosificación, 40 mg de la granulación de
la primera capa de componente y 75 mg de la granulación de la
segunda capa de componente se rellenaron primero secuencialmente y
se forzaron a 100 newtons en la matriz. Seguidamente, se añadieron a
la matriz 90 mg de la granulación de la tercera capa de empuje, y la
compresión final se realizó a 1.500 newtons.
La composición de la membrana semipermeable tenía
83% en peso de acetato de celulosa (CA 398-10, que
tiene un contenido de acetilo de 39,8%, producto de Eastman
Chemical, Kingsport, TN) y 17% en peso de copolímero de óxido de
etileno y de óxido de propileno (marca Poloxamer 188, producto de
BASF Corp., Mt. Olive, NJ) añadido como un potenciador del flujo.
Los dos ingredientes se disolvieron en una mezcla de 99,5% de
acetona y de 0,5% de agua, para formar una disolución con 5% de
sólidos. En un aparato para el revestimiento en bandeja, la
disolución se pulverizó entonces sobre los núcleos de LCT de tres
capas hasta un peso de 25,7 mg y un grosor de 0,1016 a 0,127 mm (4 a
5 mil).
Una vez se ha aplicado la membrana semipermeable
para formar un compartimiento que contiene a los núcleos de LCT de
tres capas, se taladra un orificio de 0,76 mm (40 mil) a través de
la membrana semipermeable, en el extremo estrecho del
compartimiento, próximo a la primera capa de componente, para formar
de ese modo las formas de dosificación osmóticas de tres capas
preferidas, que contienen cada una 14 mg de fenidato de metilo. Cada
forma de dosificación tenía aproximadamente 12 mm de longitud, con
un diámetro aproximado de 5,3 mm.
El sobrerrevestimiento de fármaco, para
proporcionar una dosis inicial de fármaco de liberación inmediata,
contiene aproximadamente 30% en peso de hidrocloruro de fenidato de
metilo, aproximadamente 70% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa
(producto con nombre comercial Methocel E3, de Dow Chemical Co.,
Midland, MI), y una cantidad en trazas de ácido fosfórico (es decir,
20 ml de ácido fosfórico añadido a 87 kg de fármaco en disolución).
Se prepara una disolución de revestimiento acuosa disolviendo y
mezclando los ingredientes en agua para formar una disolución con
una composición con 10% de sólidos. En un aparato de revestimiento
en bandeja, la disolución se pulverizó entonces sobre las membranas
semipermeables de las formas de dosificación osmóticas de tres capas
hasta un peso de alrededor de 14,0 mg que comprende una dosis de
liberación inmediata de fenidato de metilo de alrededor de 4 mg.
La composición de sobrerrevestimiento estética
final pesaba 16,9 mg y contenía una capa subyacente de Opadry II,
amarilla (producto de nombre de marca de Colorcon, West Point, PA) y
una capa superior de Opadry, transparente, con una cantidad en
trazas de cera de carnauba, un agente para dar deslizamiento,
preparada y aplicada según lo siguiente: primeramente, se suspende
Opadry II (10%) en agua (90%) y se pulveriza sobre las formas de
dosificación sobrerrevestidas con el fármaco; seguidamente, se
suspende Opadry transparente (5%) en agua (95%) y se pulveriza sobre
las formas de dosificación sobrerrevestidas con el fármaco y con
Opadry II; finalmente, las formas de dosificación se hacen girar en
el aparato de revestimiento con la cera de carnauba durante diez
minutos para permitir que se distribuyan uniformemente alrededor de
100 ppm de cera sobre el sobrerrevestimiento de Opadry
transparente.
Muchas formas de dosificación farmacéuticas
utilizan un fármaco en forma salina, tal como la sal de hidrocloruro
de fenidato de metilo que se utiliza en este documento. Tales formas
salinas de los fármacos preparados en disolución acuosa, sin
embargo, tienen tendencia a la degradación y, de este modo, a menudo
tienen problemas de estabilidad y de caducidad. Se ha descubierto
que la adición de un agente apropiado que ajuste el pH, a la
disolución acuosa, disminuye la degradación indeseada y mejora la
estabilidad del producto. En particular, en realizaciones preferidas
de formas de dosificación osmóticas de tres capas que comprenden
hidrocloruro de fenidato de metilo, se ha descubierto que la
degradación del ingrediente farmacéutico se puede minimizar mediante
la adición de agentes antidegradación adecuados, es decir, ácido
succínico en las capas de componente primera y segunda, y ácido
fosfórico en el sobrerrevestimiento de fármaco. Otros agentes
antidegradación adecuados incluyen compuestos que se disuelven en un
medio acuoso, son farmacéuticamente aceptables, es decir, no tóxicos
y adecuados para la administración oral a seres humanos, y que
muestran una capacidad suficiente para ajustar el pH, es decir,
tienen un pH no mayor que 4 y preferiblemente 3 o inferior. Los
ejemplos adicionales incluyen fosfato de potasio, fosfato de sodio,
ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido
clorhídrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido oxálico, ácido
láctico, ácido malónico, ácido glicérico y ácido ascórbico.
Las velocidades de liberación periódica para
formas de dosificación de veinticuatro muestras preparadas como se
describe, se determinaron de forma horaria durante 12 horas y se
representan en la forma gráfica en la Figura 3. Las cantidades
medias liberadas cada hora se muestran en la Tabla 5, junto con una
indicación de las apariciones de una velocidad de liberación
ascendente. Es de observar que toda la dosis de liberación inmediata
de 4 mg se había liberado esencialmente dentro de la primera hora, y
esta cantidad se ignoró con respecto a la determinación de que había
aparecido una velocidad de liberación ascendente a t = 2 horas, es
decir, la cantidad media a t = 2 horas se comparó con la cantidad
media a t = 1 hora, menos 4 mg que representan la dosis de
liberación inmediata.
Como se puede observar a partir de la Tabla 5,
excluyendo el sobrerrevestimiento de fármaco de liberación
inmediata, más del 90% del fármaco se liberó en t = 8 horas, y
aparecieron velocidades de liberación ascendentes a lo largo de t =
6 horas, un período de tiempo prolongado mucho más allá del punto
medio del T_{90}.
Se estudió la eficacia terapéutica de dosis
individuales de formas de dosificación osmóticas de tres capas, que
contienen 14 mg de fenidato de metilo y que comprenden
adicionalmente un sobrerrevestimiento de fármaco de liberación
inmediata que contiene 4 mg de fenidato de metilo, y se comparó
con múltiples dosis de fenidato de metilo de liberación inmediata.
Los parámetros de seguridad y de eficacia terapéutica se evaluaron
durante un período de 2 horas en los mismos pacientes tratados con
los siguientes regímenes en diferentes días: el régimen experimental
en el que la forma de dosificación osmótica de tres capas se
administró una sola vez a t = 0 horas, y el régimen estándar en el
que se administró fenidato de metilo de liberación inmediata
(Ritalin®) tres veces, a t = 0 horas, t = 4 horas y t = 8 horas.
Debido a que los pacientes consumían actualmente fenidato de metilo,
las dosis de fenidato de metilo administradas durante cada régimen
variaron en cierta manera para adecuarlas tanto como fuera posible a
la "dosis habitual" que se le administraba rutinariamente a
cada paciente. Para fines comparativos, las dosis reales se
normalizaron a una única dosis de 18 mg de la dosis osmótica de tres
capas y a 15 mg de Ritalin® administrado como tres dosis de 5
mg.
Se determinaron las concentraciones de fármaco en
plasma en todos los pacientes al mismo tiempo durante los períodos
de estudio para cada régimen. Los tiempos seleccionados
correspondieron al tiempo justo antes de la administración, y 1,5
horas y 2,5 horas después de la administración, de la primera de las
dos dosis de fenidato de metilo de liberación inmediata (es decir, a
t = 0 horas, t = 1,5 horas, t = 2,5 horas, t = 4 horas, t = 5,5
horas, t = 6,5 horas), y justo antes de la administración, y a 1,5
horas y a 3,5 horas después de la administración, de la tercera
dosis (es decir, a t = 8 horas, t = 9,5 horas y t = 11,5 horas).
En la Figura 4, se muestran, en forma gráfica,
las concentraciones de fármaco en plasma obtenidas de un grupo de
participantes en el estudio (n = 16) que se trataron con el régimen
experimental (representados por diamantes en blanco) y tratados con
el régimen estándar (representados con círculos en negro). Una
comparación de las Figuras 3 y 4 demuestra una correlación entre las
velocidades de liberación in vitro a lo largo de alrededor de
t = 8 horas y las concentraciones de fármaco en plasma in
vivo a lo largo de alrededor de 9,5 horas.
Como se muestra en la Figura 4, la concentración
de fármaco en plasma después de cada administración de una dosis de
liberación inmediata se eleva de forma relativamente rápida y
después decae a una velocidad generalmente característica hasta que
se administra la siguiente dosis. La concentración de fármaco en
plasma después de la administración de la forma de dosificación
osmótica de tres capas también muestra una elevación inicial
relativamente rápida, debido enormemente a la liberación de fármaco
procedente del sobrerrevestimiento de fármaco de liberación
inmediata. Subsiguientemente, sin embargo, la concentración de
fármaco en plasma no decae sino que continúa hasta ascender
sustancialmente (salvo por una ligera "depresión" entre t = 5,5
horas y t = 6,5 horas) a lo largo de un período de tiempo de 9,5
horas. Particularmente sorprendente es la diferencia durante los
períodos de tiempo de alrededor de 1 hora antes y alrededor de 1,5
horas después de la administración de la segunda y de la tercera
dosis de liberación inmediata. Con el régimen estándar, durante
estos períodos, la concentración de fármaco en plasma disminuye
hasta una concentración mínima y después se eleva nuevamente hasta
una concentración pico. Con el régimen experimental, durante estos
mismos períodos de tiempo, la concentración de fármaco en plasma
asciende de forma sustancialmente suave y no muestra picos ni
depresiones.
Los parámetros de seguridad y terapéuticos,
incluyendo las funciones de comportamiento, de atención y cognitiva,
se evaluaron de forma horaria durante las primeras tres horas y las
últimas tres horas del período de estudio, y en los intervalos de
dos horas entre medias. La eficacia clínica del régimen experimental
fue muy comparable a la eficacia clínica del régimen estándar
durante el período de estudio de 12 horas. Una terapia eficaz de una
vez al día para ADHD proporciona muchas ventajas y ofrece una mejora
significativa en la terapia farmacéutica, eliminando la necesidad de
múltiples dosis diarias de fenidato de metilo a la vez que
proporciona una eficacia terapéutica continua durante el día.
Se obtuvieron formas de dosificación osmóticas
orales de tres capas según los procedimientos de fabricación del
Ejemplo 6, pero comprendiendo el doble de fenidato de metilo, es
decir, un total de 28 mg de fenidato de metilo contenido en las
capas primera y segunda de componente, y 8 mg de fenidato de metilo
en el sobrerrevestimiento de fármaco. Todos los demás ingredientes
también se duplicaron de forma que los porcentajes en peso son los
mismos que en el Ejemplo 6. También se duplicó la tercera capa de
empuje. La membrana semipermeable tuvo la misma composición que en
el Ejemplo 6, pero se aplicó hasta un peso de alrededor de 34
mg.
Estas formas de dosificación muestran una
liberación de 36 mg de fenidato de metilo con alrededor de 8 mg
liberados inmediatamente, y los 28 mg restantes liberados a una
velocidad de liberación ascendente durante un período de tiempo
prolongado.
Se obtuvieron formas de dosificación osmóticas
orales de tres capas según los procedimientos de fabricación del
Ejemplo 6, pero comprendiendo un total de 42 mg de fenidato de
metilo contenido en las capas de componente primera y segunda, y 12
mg de fenidato de metilo en el sobrerrevestimiento de fármaco. La
primera capa de componente contenía lo siguiente (en porcentaje en
peso): 11,5% de hidrocloruro de fenidato de metilo, 81,6% de
poli(óxido de etileno) (Marca Polyox N-80, producto
de Union Carbide, Danbury, CT), 5% de polivinilpirrolidona (Kolidon
29-32, producto de BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,3%
de ácido succínico, 0,5% de ácido esteárico, 0,05% de hidroxitolueno
butilado, y 0,05% de óxido férrico amarillo como agente colorante.
La segunda capa de componente contenía lo siguiente (en porcentaje
en peso): 19,8% de hidrocloruro de fenidato de metilo, 72,7% de
poli(óxido de etileno) (marca Polyox N-80, producto
de Union Carbide, Danbury, CT), 5% de polivinilpirrolidona (Kolidon
29-32, producto de BASF Corp., Mt. Olive, NJ), 1,95%
de ácido succínico, 0,5% de ácido esteárico, y 0,05% de
hidroxitolueno butilado. La tercera capa de empuje también se
duplicó como en el Ejemplo 6, y la membrana semipermeable tuvo la
misma composición que en el Ejemplo 6, pero se aplicó hasta un peso
de alrededor de 34 mg.
Estas formas de dosificación muestran una
liberación de 54 mg de fenidato de metilo, con alrededor de 12 mg
liberados inmediatamente y los 42 mg restantes liberados a una
velocidad de liberación ascendente durante un período de tiempo
prolongado.
Claims (13)
1. Forma de dosificación (14, 15) para lograr un
perfil de concentración ascendente en plasma tras la administración
a un paciente, durante un período de tiempo prolongado, que
comprende:
(a) un núcleo de comprimido osmóticamente activo
y longitudinalmente comprimido, que comprende al menos una capa (21
ó 20, 18) que contiene fármaco y una capa de empuje (29, 28), en el
que la capa de empuje (29, 28) comprende un polímero expansible
fluido adecuado, y en el que el núcleo de comprimido presenta una
anchura circunferencial que es menor que su longitud y tiene
extremos redondos más estrechos, en el que uno de los extremos
comprende una capa que contiene fármaco y el otro extremo comprende
la capa de empuje;
(b) una membrana semipermeable (57, 56) que rodea
a dicho núcleo de comprimido para formar un compartimiento; y
(c) un orificio (55, 54), formado a través de la
membrana semipermeable (57, 56) y en dicho núcleo de comprimido, a
una localización adyacente a dicha por lo menos una capa (21 ó 20,
18) de fármaco, para permitir que se libere el fármaco desde el
compartimiento hacia el entorno fluido externo en respuesta al paso
osmótico de fluido hacia el interior de dicho núcleo de
comprimido.
2. Forma de dosificación según la reivindicación
1, en la que el núcleo de comprimido es una bicapa (14) que
comprende una única capa (21) que contiene fármaco y la capa de
empuje (29).
3. Forma de dosificación según la reivindicación
1 ó 2, en la que la capa de empuje comprende además un
osmoagente.
4. Forma de dosificación según la reivindicación
3, en la que el osmoagente es cloruro sódico.
5. Forma de dosificación según la reivindicación
3 ó 4, en la que al menos el 35% de la capa de empuje comprende el
osmoagente.
6. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la forma de dosificación
comprende además un sobrerrevestimiento (60) de capa de fármaco de
liberación inmediata.
7. Forma de dosificación según la reivindicación
6, en la que el revestimiento comprende además un agente
antidegradación.
8. Forma de dosificación según la reivindicación
7, en la que el agente antidegradación es ácido fosfórico.
9. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que la membrana semipermeable
(57, 56) comprende acetato de celulosa y un agente potenciador del
flujo.
10. Forma de dosificación según la reivindicación
9, en la que el agente potenciador de flujo es un copolímero de
óxido de etileno y óxido de propileno.
11. Forma de dosificación según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende un fármaco que actúa
sobre el SNC.
12. Forma de dosificación según la reivindicación
11, en el que el fármaco que actúa sobre el SNC se selecciona de
entre fenidato de metilo, fenidato de
d-treo-metilo, anfetamina,
dextroanfetamina, metanfetamina, fenilisopropilamina y pemolina.
13. Forma de dosificación según la reivindicación
12, en la que el fármaco es fenidato de metilo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
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