ES2205558T3 - Sistema monolitico que contiene uno o mas farmacos, constituidos por tres capas con diferentes mecanismos de liberacion. - Google Patents
Sistema monolitico que contiene uno o mas farmacos, constituidos por tres capas con diferentes mecanismos de liberacion.Info
- Publication number
- ES2205558T3 ES2205558T3 ES98950099T ES98950099T ES2205558T3 ES 2205558 T3 ES2205558 T3 ES 2205558T3 ES 98950099 T ES98950099 T ES 98950099T ES 98950099 T ES98950099 T ES 98950099T ES 2205558 T3 ES2205558 T3 ES 2205558T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- layer
- release
- levodopa
- erodible
- inflatable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Un comprimido oral de tres capas, de liberación controlada, preparado por compresión de los granulados de las diferentes capas, constituido por una capa desintegrante, una capa erosionable y una capa hinchable, dos externas y una intermedia, en el que la capa hinchable contiene éster metílico de Levodopa, y las capas erosionable y desintegrante contienen éster metílico de Levodopa y Carbidopa.
Description
Sistema monolítico que contiene uno o más
fármacos, constituido por tres capas con diferentes mecanismos de
liberación.
La liberación controlada de fármacos permite la
revalorización de muchas moléculas activas determinando niveles más
estables del ingrediente activo en sangre y, consecuentemente, un
control terapéutico mejorado con una reducción de efectos
secundarios relacionados con niveles fluctuantes e incontrolados de
fármacos en sangre. Además, permite simplificar los esquemas de
dosificación con una mayor implicación y adherencia a la terapia por
parte del paciente, lo que trae consigo una mayor eficacia
clínica.
Una de las vías más usadas para la administración
de formulaciones de liberación controlada es la vía oral, para la
que se han propuesto sistemas monolíticos obtenidos por compresión.
Estos sistemas frecuentemente actúan como matrices con diferentes
mecanismos de liberación que pueden derivar de la erosión de la
matriz o de su transformación física debida al hinchamiento de un
componente hidrófilo, usualmente un polímero. Otras formas de
liberación constan de sistemas monolíticos revestidos con una
membrana polímera, en los que el mecanismo de liberación está
determinado por la difusión del fármaco a través de la membrana.
Recientemente han aparecido en la literatura de
patentes varias propuestas de sistemas monolíticos, caracterizados
por la presencia de diferentes capas, cada una de las cuales está
previsto que libere uno o más ingredientes activos a diferentes
velocidades. Por ejemplo, en la patente US. 4839177 se describe un
sistema de liberación constituido por un núcleo que contiene el
fármaco y un polímero que se hincha, de forma cilíndrica,
caracterizado por la presencia de un revestimiento insoluble
parcialmente, aplicado sobre una o más de sus caras.
La finalidad del revestimiento es modular el
hinchamiento de manera que se controle la liberación del fármaco. En
la solicitud de patente WO 94/06416, se ha descrito un comprimido
multicapas constituido por una primera capa que contiene uno o más
fármacos de formulación de liberación inmediata o controlada, una
segunda capa que contiene uno o más fármacos de formulación de
liberación lenta y una tercera capa con la función de barrera de
baja permeabilidad, que reviste la segunda capa o, alternativamente,
colocada entre las dos primeras capas. En la solicitud de patente WO
95/01781 también se describe un comprimido multicapas en el que está
previsto que una primera capa libere rápidamente una parte del
fármaco, y una segunda capa y, opcionalmente, una tercera que está
previsto que liberen el fármaco gradualmente. Por último, en el
documento EP 0 598 309 A2 se describe un comprimido multicapas para
la liberación controlada del ingrediente activo, constituido por al
menos una capa hinchable que contiene uno o más ingredientes activos
y al menos una capa soluble que contiene uno o más ingredientes
activos, en contacto con la capa hinchable.
Del análisis de los sistemas descritos en las
patentes antes citadas, se pone en evidencia que el comportamiento
de cada capa en cuanto a la liberación es independiente de la
posición relativa de las capas, pero depende enteramente de su
formulación. En ningún documento anterior se ha tenido en cuenta la
posibilidad de usar la interacción entre capas adyacentes que tienen
diferentes mecanismos de liberación. En ningún documento anterior se
ha descrito la posibilidad de producir, en un sistema monolítico,
una cinética de liberación total de (los) ingrediente(s)
activo(s) en función de las posiciones relativas de las
capas, diferente de la suma de las contribuciones individuales de
cada capa individual.
Tres mecanismos bien conocidos de la liberación
de fármacos de formulaciones farmacéuticas para administración oral
están basados en procesos de desintegración, erosión e
hinchamiento.
En particular:
- el mecanismo de desintegración permite una
liberación rápida del fármaco, que se disuelve y es absorbido con
una cinética de primer orden;
- el mecanismo de erosión permite una liberación
gradual del fármaco con una cinética próxima a la liberación
constante, o de orden cero;
- el mecanismo de hinchamiento permite una
liberación lenta del fármaco con una cinética definida como anómala
de Fickian.
Se ha encontrado ahora que, en sistemas
monolíticos de tres capas en los que una capa esta basada en
desintegración (capa D), una capa está basada en erosión (capa E) y
una capa está basada en hinchamiento (capa R), de acuerdo con el
mecanismo de liberación y con la posición relativa de cada capa, los
tres mecanismos interaccionan para dar una liberación global del
fármaco que difiere sustancialmente de la suma simple de las
contribuciones individuales. La liberación del fármaco cambia de
acuerdo con el mecanismo propio de una determinada capa y
dependiendo de la posición relativa de las capas que forman el
sistema monolítico. De acuerdo con un primer objetivo de la
invención, se proporciona una forma de liberación controlada para
administración oral, constituido por un sistema monolítico que
comprende una capa desintegrante, una capa erosionable y una capa
hinchable, de las que dos son externas y una intermedia, conteniendo
cada capa, opcionalmente, uno o más fármacos.
En particular, de acuerdo con una realización
preferente de la invención, cuando la capa desintegrante (capa D) se
interpone entre la capa erosionable (capa E) y la capa hinchable
(capa R), se desintegra rápidamente por contacto con agua, causando
una liberación inmediata del (los) fármaco(s) y, al mismo
tiempo, la eliminación de las dos capas externas. Como consecuencia
de ello, la disolución del (los) fármaco(s)
contenido(s) en las capas externas por los efectos del
mecanismo de erosión e hinchamiento se realiza de manera lenta y
controlada.
La utilidad del sistema monolítico de tres capas
es particularmente evidente en el caso de la administración
simultánea de dos ingredientes activos que tienen diferentes
propiedades químicas, físicas y farmacocinéticas. Por ejemplo,
Levodopa y Carbidopa se asocian usualmente en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson, ya que Carbidopa es un inhibidor periférico
del sistema enzimático implicado en la transformación metabólica de
Levodopa a dopamina. El éster metílico de Levodopa es un prefármaco
de la Levodopa, caracterizado por una solubilidad alta en agua y una
rápida absorción después de administración oral. El éster metílico
de Levodopa se absorbe rápidamente y se hidroliza completamente a
Levodopa a nivel presistémico. Terapéuticamente es importante que la
transformación de Levodopa a dopamina tenga lugar a nivel cerebral y
no periférico, puesto que es deseable la actividad de la amina
biogénica en el sistema nervioso central, mientras que es indeseable
a nivel periférico, donde puede producir efectos secundarios. La
administración simultánea y preferiblemente secuencial del inhibidor
prolonga la permanencia en la circulación sistémica del ingrediente
activo Levodopa y limita su conversión en dopamina a nivel
periférico, con el consiguiente aumento de eficacia a nivel
central.
El control de la velocidad de liberación de estos
dos ingredientes activos tiene un gran interés terapéutico, pero
presenta problemas técnicos siempre que se desee administrarlos en
un sistema único a diferentes cinéticas de liberación, porque los
dos fármacos tienen solubilidades en agua muy diferentes (500 mg/ml
para el éster metílico de Levodopa a 20ºC; 2,5 mg/ml para Carbidopa
a 37ºC). Además, los tratamientos con Levodopa implican diferentes
esquemas de dosificación dependiendo de los síntomas de la
enfermedad de Parkinson. En algunos casos, para tratar rápidamente
temblores o falta de atención debidos a bajos niveles de fármaco en
sangre, se necesita que el efecto comience rápidamente, mientras
que, en otras situaciones, es necesario mantener el nivel efectivo
de Levodopa en plasma durante un tiempo prolongado. Esta necesidad
dual que concierne al mismo ingrediente activo, requiere la
disponibilidad de preparados farmacéuticos que liberan el fármaco a
diferentes velocidades. Por tanto, el problema de una liberación
controlada es particularmente manifiesto en el caso de formulaciones
de Levodopa y Carbidopa para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson, lo que se evidencia particularmente, por ejemplo, en el
artículo publicado en Neurology, 42 (1-suplem. 1),
enero de 1992. En este artículo se subraya que las composiciones de
Levodopa de liberación controlada actualmente disponibles en el
mercado tienen un tiempo de espera en su actividad que comúnmente se
elimina administrando una dosis de liberación inmediata junto con la
dosis de liberación controlada. Por tanto, es de sumo interés, para
que el paciente esté conforme, disponer de una formulación de
liberación modificada que produzca el nivel combinado de una
liberación controlada con una formulación de liberación
inmediata.
Los sistemas monolíticos de tres capas de este
invención reproducen, mediante la administración de una sola unidad
de dosis, la administración doble y simultánea de una formulación de
liberación controlada y una formulación de liberación inmediata. De
acuerdo con una realización preferente, la invención proporciona
sistemas monolíticos de tres capas que contienen los dos
ingredientes activos, éster metílico de Levodopa y Carbidopa, en
forma de comprimidos obtenidos por compresión de mezclas granulares.
Cada mezcla tiene una composición caracterizada por diferentes
mecanismos de liberación y está contenida en una capa individual de
un sistema multicapas con el fin de que resulte un sistema
monolítico con cinéticas de liberación combinadas. La dosis total de
fármaco a administrar se distribuye en tres capas de diferente
manera, de acuerdo con el mecanismo de liberación de cada capa, en
función de los objetivos terapéuticos y de acuerdo con las
propiedades químicas y físicas del fármaco a liberar.
La capa desintegrante está basada en un
excipiente que se puede desintegrar rápidamente en contacto con
agua, mezclado con una porción de los ingredientes activos y otros
excipientes que favorecen la preparación del granulado y la
compresión de la mezcla. En particular, las sustancias
desintegrantes se seleccionan entre los así llamados
superdesintegrantes que son, en general, sustancias polímeras que
pertenecen a la clase de derivados reticulados de
carboximetilcelulosa, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona
reticulada y divinilbenceno metacrilato potásico. También pueden ser
útiles desintegrantes que pertenecen a la clase de almidones o
ciclodextrinas y derivados. Los superdesintegrantes pueden estar
presentes en un porcentaje de 3% a 10% en peso, y los desintegrantes
en un porcentaje de 3% a 30%.
La capa erosionable está basada en excipientes
que pertenecen a la clase de sustancias de naturaleza lipídica y/o
de polímeros solubles, que imparten a la capa la propiedad de ser
erosionables gradualmente. Tales coadyuvantes son, en el caso de
sustancias lipídicas, glicéridos semisintéticos y, en el caso de
polímeros solubles, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa,
poli(alcohol de vinilo), ciclodextrinas y sus derivados.
Tiene una importancia particular para la capa erosionable, el
procedimiento de preparación de la mezcla granular que se somete a
compresión para formar la capa erosionable del sistema monolítico.
Los mejores resultados se han obtenido granulando una mezcla que
contiene una porción de los dos fármacos, los glicéridos
semisintéticos, la mitad de la cantidad de lactosa y los otros
excipientes con una solución alcohólica de polivinilpirrolidona.
Para conseguir comprimir el sistema y la liberación óptima del
ingrediente activo, este granulado se mezcla con el segundo
granulado, obtenido con la cantidad restante de lactosa granulada
con una solución alcohólica de polivinilpirrolidona. El contenido de
sustancias lipídicas en la capa erosionable puede variar entre 1% y
5% en peso.
La capa hinchable está basada en un polímero que
se hincha en agua, que pertenece a la clase de derivados de
celulosa, como hidroximetilcelulosa con un peso molecular (Mw) entre
10.000 y 1.000.000 Da, carboximetilcelulosa de viscosidad media a
alta y poli(óxido de etileno) con un peso molecular entre 100.000 y
8.000.000. Tiene una importancia particular para el funcionamiento
de la capa hinchable, la preparación de la mezcla granular del
ingrediente activo con el polímero hinchable y los otros
ingredientes para granulación y compresión, que deben llevarse a
cabo usando una solución de ftalato de carboximetilcelulosa en
acetona y agua (95:5), en la que se disuelve triacetina como agente
plastificante en una cantidad igual a 20% del polímero
aglutinante.
El sistema monolítico de tres capas en forma de
comprimido de acuerdo con la invención, se prepara por compresión en
una prensa rotatoria provista de tres tolvas de carga, cada una
llena con uno de los tres granulados que corresponden a las tres
capas de diferente mecanismo de liberación. La prensa deposita la
cantidad apropiada de granulado en una secuencia predeterminada para
obtener un sistema monolítico de tres capas con el perfil de
liberación deseado. El lecho de polvo constituido por las tres
diferentes mezclas granulares se comprime a una presión que permite
producir un sistema monolítico coherente con una resistencia
mecánica adecuada. El sistema monolítico multicapas de la invención
puede tener una línea de fractura para que se puedan usar mitades de
comprimidos.
La forma preferida del sistema monolítico de la
invención es la de un cilindro, aunque puede tener formas
geométricas diferentes tales como oval, ovoide, elipsoide y
asimétrica.
Para evaluar la liberación in vitro de los
ingredientes activos del sistema monolítico de tres capas, se usó el
aparato de disolución de tipo 2 (descrito en USP XXII <711>,
págs. 1578-1579) con una velocidad de rotación de la
paleta de 100 rpm. En el fondo del recipiente de disolución se puso
un tamiz cuadrado (l=33 mm, aberturas=1,25 mm) para evitar que se
pegaran a él los comprimidos multicapas. Durante la primera hora de
disolución, se usó como medio disolvente fluido gástrico artificial
sin enzimas, según se describe en USP XXII. En las 4 horas
siguientes, el fluido de disolución se sustituyó por un tampón de
fosfato de pH 5,5, descrito en la British Pharmacopoeia 1993. Todos
los fluidos de disolución se controlaron termostáticamente a 37ºC.
La liberación del ingrediente activo se determinó por cromatografía
de líquidos a alta presión (HPLC), tomando muestras a intervalos
preestablecidos que corresponden a: 30, 60, 120, 240 y 300 minutos.
Los resultados obtenidos se presentan en las Tablas 1, 2 y 3.
De estos resultados se deduce que la interacción
entre los mecanismos de liberación en el sistema monolítico de tres
capas, en el caso del sistema RED, en el que la capa erosionable es
la capa central (Tabla 1), da una liberación inicial rápida de los
ingredientes activos en los primeros 60 minutos de disolución,
siguiendo una liberación más lenta, casi lineal, de LDME, éster
metílico de Levodopa, que es completa antes de 300 minutos a partir
del comienzo del ensayo de disolución. En el caso del sistema DRE,
en el que la capa hinchable es la capa central (Tabla 2), se observa
una cinética anómala de Fickian para ambos ingredientes activos de
acuerdo con el análisis N.A. Peppas's de Fickian, y una liberación
no de Fickian del fármaco de los polímeros, Pharm. Acta, Helv. 1985,
60, 4110-4111 durante todo el proceso de liberación,
sin evidencia de liberación bifásica. Finalmente, en el caso del
sistema RDE, en el que la capa desintegrante es la capa central
(Tabla 3), se observa una liberación lineal en los primeros 180
minutos de disolución.
Las Tablas 4, 5 y 6 presentan los porcentajes de
fármacos liberados por las capas individuales, que representan las
cinéticas de liberación características del mecanismo de liberación
de cada capa. La Tabla 4 presenta la liberación rápida de los dos
ingredientes activos de la capa desintegrante. La Tabla 5 presenta
la cinética de liberación casi lineal de los dos ingredientes
activos de la capa basada en el mecanismo de erosión. Finalmente, la
Tabla 6 muestra la típica cinética conocida como anómala de Fickian,
referida al fármaco contenido en la capa hinchable.
Una comparación entre el perfil de las capas
individuales con la liberación obtenida con el sistema de tres capas
de los Ejemplos 1, 2 y 3, demuestra claramente la interacción
producida por la combinación de las tres capas en un sistema
monolítico. La comparación demuestra que tres diferentes mecanismos
capaces de liberar el fármaco de matrices de acuerdo con diferentes
cinéticas, si se combinan en un sistema monolítico de tres capas,
por efecto de su interacción dan origen a cinéticas de liberación
total que son totalmente diferentes de las de las capas
individuales, cinéticas de liberación que además difieren de acuerdo
con las posiciones relativas de las capas en el sistema monolítico
de tres capas.
La interacción entre los mecanismos de liberación
en el sistema monolítico es más evidente en la Tabla 7, en la que se
indican los porcentajes totales de ingredientes activos liberados de
los tres sistemas monocapa puestos juntos en el medio de disolución.
En este experimento, cada sistema de monocapa tiene la misma
composición que las capas individuales que constituyen los sistemas
monolíticos de la invención y ha sido preparado comprimiendo
individualmente la mezcla granular usada para la preparación de las
capas desintegrante, erosionable e hinchable del sistema monolítico
de tres capas.
Los mismos perfiles de liberación descritos en
las Tablas 1, 2 y 3 se han obtenido con composiciones del sistema
monolítico de tres capas RED, DRE y RDE en las que la cantidad de
los componentes (tanto ingredientes activos como excipientes) se
redujo en un tercio.
La liberación in vitro de formulaciones de
liberación modificada no siempre se correlaciona con el
comportamiento in vivo. La falta de correlación in
vitro e in vivo generalmente es debida a limitaciones de
la tecnología de la producción de sistemas de liberación
responsables de los mecanismos de liberación del ingrediente activo
que ocurren en los ensayos in vitro. Los perfiles in
vitro no son siempre representativos de la cinética in
vivo de las formulaciones de liberación modificada.
Con el fin de verificar la correspondencia entre
el comportamiento in vivo e in vitro del sistema
monolítico de tres capas, se ha efectuado un estudio de
biodisponibilidad con voluntarios sanos (n=6) de acuerdo con un
diseño aleatorio superior. En cada uno de los períodos de estudio,
que estaban separados por un período de lavado de siete días, cada
voluntario recibió, con el estómago vacío, una dosis única de las
formulaciones. Las formulaciones experimentales se seleccionaron,
sobre la base de perfiles de liberación in vitro, como las
más interesantes para aplicaciones terapéuticas. Se han ensayado los
sistemas RDE y DRE que tienen capas de composición equivalente pero
dispuestas en un orden diferente.
Como tratamiento de referencia se usó la
combinación de compromiso comúnmente usada en terapia. Se administró
una dosis del producto comercial Sinemet® CR: (200 mg de Levodopa,
50 mg de Carbidopa anhidra) (forma de liberación controlada) junto
con media dosis del producto de liberación inmediata Sinemet®: (250
mg de Levodopa, 25 mg de Carbidopa anhidra). Dado que este esquema
de dosis se considera que es el más adecuado para evitar efectos de
espera que se pueden presentar en las formulaciones de liberación
controlada actualmente disponibles, es de gran interés ver si, entre
las diferentes cinéticas obtenidas modificando la posición relativa
de las capas en el sistema monolítico de tres capas, hay uno que
reproduce el perfil farmacocinético de la administración de
referencia cuyo uso, sin embargo, es más bien complejo para el
paciente.
En el período de 8 horas que sigue al tratamiento
se han tomado muestras de sangre. Se determinaron de acuerdo con un
método validado de HPLC/EC los niveles de Levodopa y Carbidopa en
plasma. En las Figuras 2 y 3 se muestran los niveles de Levodopa y
Carbidopa en plasma. En las Tablas 8 y 9, se presentan los
principales parámetros farmacocinéticos de Levodopa y Carbidopa
obtenidos seguidamente a la administración de las formulaciones de
ensayo y el tratamiento de referencia.
- * Diferencia estadísticamente significativa con respecto al tratamiento de referencia
- Cmx Concentración máxima en plasma
- Tmax Tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma
- AUC 1h Superficie por debajo de la curva de concentración en plasma frente a tiempo observada desde el tiempo 0 a 1 h después de la dosis
- AUCt Superficie por debajo de la curva de concentración en plasma frente a tiempo observada desde el tiempo 0 al último punto de datos medibles
- MRTt Tiempo medio de residencia
- * Diferencia estadísticamente significativa con respecto al tratamiento de referencia
- Cmx Concentración máxima de plasma
- Tmax Tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma
- AUC 1h Superficie por debajo de la curva de concentración en plasma frente a tiempo observada desde el tiempo 0 a 1 h después de la dosis
- AUCt Superficie por debajo de la curva de concentración en plasma frente a tiempo observada desde el tiempo 0 al último punto de datos medibles
- MRTt Tiempo medio de residencia
In vivo, el sistema DRE se diferencia del
sistema monolítico RDE en la biodisponibilidad de Levodopa en la
primera hora después de la administración (AUC 1h), debido a la
rápida liberación del éster metílico de Levodopa. Este resultado
pone de manifiesto la importancia de la parte externa de las capas
erosionable y desintegrante en el monolito de tres capas. De hecho,
estas capas liberan el 100% de la dosis de inhibidor y el 47% de la
dosis de éster metílico de Levedopa. La capa hinchable de liberación
lenta, que contiene la cantidad restante de éster metílico de
Levodopa (53% de la dosis) determina el mantenimiento de niveles de
Levodopa en plasma en las siguientes 4 a 5 horas. La
biodisponibilidad total de Levodopa y Carbidopa (AUCt) es comparable
en los dos sistemas monolíticos.
Los resultados del estudio demuestran que el
sistema monolítico de tres capas DRE proporciona un perfil
plasmático de Levodopa que no es significativamente diferente del
obtenido por la combinación de compromiso de las dos formulaciones
comerciales de Levodopa. Además, se ha verificado que existe una
correlación de tipo B entre los datos de disolución in vitro
del éster metílico de Levodopa y los datos in vivo obtenidos
para Levodopa. Los resultados obtenidos demuestran también que,
debido a la diferencia en la posición de las capas en un monolito de
tres capas, la interacción del mecanismo de liberación es un efecto
reproductible in vivo con interesantes aplicaciones
terapéuticas del sistema de liberación.
Esto permite tratar la enfermedad de Parkinson
con instrumentos terapéuticos adecuados para los diferentes
requerimientos de prescripción.
Figura 1: Sistemas monolíticos de tres capas
obtenidos cambiando la posición relativa de la capa desintegrante D,
la capa erosionable E y la capa hinchable R. a) sistema monolítico
RED; b) sistema monolítico DRE; c) sistema monolítico RDE.
Figura 2: Niveles de Levodopa en plasma obtenidos
después de administración de Sinemet® + Sinemet® CR y de los
sistemas monolíticos de tres capas DRE y RDE. Las barras representan
el error estándar medio (n=6).
Figura 3: Niveles de Carbidopa en plasma
obtenidos después de administración de Sinemet® + Sinemet® CR y de
los sistemas monolíticos de tres capas DRE y RDE. Las barras
representan el error estándar medio (n=6).
Los ejemplos siguientes ilustran la invención más
detalladamente.
Preparación del sistema monolítico de tres capas
en el que el orden de las capas es: capa hinchable R, capa
erosionable E; capa desintegrante D.
100 g de la mezcla contienen (la cantidad en mg
de cada componente por unidad de dosis se indica entre
paréntesis):
| Hidrocloruro de metilo de Levodopa | 70,80 g | (201,00 mg) |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®K15M, Colrcon, Orpington, RU) | 20,10 g | (57,00 mg) |
| Rojo de Eudralack® (Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania) | 0,01 g | (0,03 mg) |
| Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP 50, Eastman, TN, EE.UU.) | 3,29 g | (9,47 mg) |
| Triacetina (Eastman, TN, EE.UU.) | 0,70 g | (2,00 mg) |
| Talco | 4,10 g | (11,60 mg) |
| Estearato magnésico | 1,00 g | (2,90 mg) |
Se pesan en una balanza técnica el éster metílico
de Levodopa, Carbidopa, rojo de Eudralack® y la
hidroxipropilmetilcelulosa. Se mezclan los polvos en un mortero
durante 15 minutos y se moja la mezcla con una solución de ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa y triacina en 50 ml de una mezcla de
acetona/agua (95:5) hasta obtener una pasta uniforme. Se tamiza la
pasta a través de una malla de 710 \mum, se seca en horno a la
temperatura de 30ºC durante 12 horas y se clasifican los gránulos
secos haciéndolos pasar por el mismo tamiz. Se mezclan los gránulos
con talco
\newpage
y estearato magnésico en una mezcladora Turbula®
durante 15 minutos. La mezcla granular está así preparada para
compresión.
100 g de la mezcla contienen (la cantidad en mg
de cada componente por unidad de dosis se indica entre
paréntesis):
| Hidrocloruro de metilo de Levodopa | 21,6 g | (50,20 mg) |
| Hidrato de Carbidopa | 23,0 g | (54,00 mg) |
| Metabisulfito potásico | 0,5 g | (1,20 mg) |
| Lago azul (E 132) (Rohm Pharma, Darmstadt, Alemania) | 0,1 g | (0,20 mg) |
| Palmitoestearato de glicerilo (Precirol® Ato) | 5,0 g | (11,60 mg) |
| Lactosa | 43,0 g | (100,10 mg) |
| Polivinilpirrolidona (Plasdone®K29-32, GAF Corp., Wayne, EE.UU.) | 1,8 g | (4,10 mg) |
| Talco | 4,0 g | (9,30 mg) |
| Estearato magnésico | 1,0 g | (2,30 mg) |
Se pesan en una balanza técnica los componentes
éster metílico de Levodopa, Carbidopa, bisulfito potásico, lago
azul, Precirol® y media porción de lactosa. Se mezclan los polvos en
un mortero durante 15 minutos, se moja la mezcla con una solución de
1,3 g de polivinilpirrolidona en 17 ml de etanol del 95% y se tamiza
la pasta a través de una malla de 710 \mum. Se granulan luego los
restantes 21,35 g de lactosa con una solución de 0,4 g de
polivinilpirrolidona en 4 ml de etanol del 95%. Los gránulos se
secan en horno a la temperatura de 30ºC durante 12 horas y se
clasifican los gránulos secos haciéndolos pasar por una malla de 710
\mum. Se mezclan los gránulos con talco y estearato magnésico en
una mezcladora Turbula® durante 15 minutos. La mezcla granular está
así preparada para compresión.
100 g de la mezcla contienen (la cantidad en mg
de cada componente por unidad de dosis se indica entre
paréntesis):
| Hidrocloruro de metilo de Levodopa | 65,1 g | (125,6 mg) |
| Hidrato de Carbidopa | 14,0 g | (27,0 mg) |
| Amarillo de Eudralack® | 0,5 g | (1,00 mg) |
| Polivinilpirrolidona (Plasdone® K29-32, GAF Corp., Wayne, NY, EE.UU.) | 1,0 g | (2,0 mg) |
| Celulosa microcristalina (Avicel® PH102, FMC Corp., PA, EE.UU.) | 10,2 g | (19,6 mg) |
| Talco | 4,1 g | (7,9 mg) |
| Estearato magnésico | 1,0 g | (2,0 mg) |
| Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol®, FMC Corp., PA, EE.UU.) | 4,1 g | (7,9 mg). |
Se pesan los componentes éster metílico de
Levodopa, Carbidopa, amarillo de Eudralack y celulosa
microcristalina. Se mezclan los polvos en un mortero durante 15
minutos y luego se moja la mezcla con una solución de 1 g de
polivinilpirrolidona en 10 ml de etanol del 95%. La pasta se tamiza
a través de una malla de 710 \mum, el granulado se seca en horno a
la temperatura de 30ºC durante 12 horas y los gránulos secos se
clasifican usando el mismo tamiz. Los gránulos se mezclan con talco,
estearato sódico y croscarmelosa sódica en una Mezcladora Turbula®
durante 15 minutos. La mezcla granular está ahora preparada para
compresión.
Los sistemas monolíticos de tres capas del
ejemplo se han obtenido usando una máquina para hacer comprimidos de
troquel simple (modelo EKO, Korsch, Berlín, Alemania) equipada con
troqueles cóncavos redondos de 12 mm de diámetro, por el
procedimiento siguiente: se pesan las mezclas de polvos que
constituyen cada capa en la cantidad de 284 mg para la capa R, 233
mg para la capa E y 193 mg para la capa D. Se ponen las mezclas
pesadas en el molde en la secuencia RED y, después de haber
realizado una ligera precompresión en cada sitio para reducir el
volumen del lecho de polvos, se comprime a una presión entre 2.000 y
4.000 kg/cm^{2} para obtener un sistema monolítico de tres capas
con una buena resistencia mecánica, que tiene un peso teórico de 710
mg y un espesor de aproximadamente 6,3 mm.
Preparación de un sistema monolítico de tres
capas en el que la secuencia de capas es: capa desintegrante D, capa
hinchable R; capa erosionable E.
La mezcla se prepara como se ha descrito en el
punto c) del ejemplo 1.
La mezcla se prepara como se ha descrito en el
punto a) del ejemplo 1.
La mezcla se prepara como se ha descrito en el
punto b) del ejemplo 1.
Los sistemas monolíticos de tres capas del
ejemplo se han obtenido usando una máquina para hacer comprimidos de
troquel simple (modelo EKO, Korsch, Berlín, Alemania) equipada con
troqueles cóncavos redondos de 12 mm de diámetro, por el
procedimiento siguiente: se pesan las mezclas de polvos que
constituyen cada capa en la cantidad de 193 mg para la capa D, 284
mg para la capa R y 233 mg para la capa E. Se ponen las mezcla
pesadas en el molde en la secuencia DRE y, después de haber
realizado una ligera precompresión en cada sitio para reducir el
volumen del lecho de polvos, se comprime a una presión entre 2.000 y
4.000 kg/cm^{2} para obtener un sistema monolítico de tres capas
con una buena resistencia mecánica, que tiene un peso teórico de 710
mg y un espesor de aproximadamente 6,3 mm.
Preparación de un sistema monolítico de tres
capas en el que la secuencia de capas es: capa hinchable R; capa
desintegrante D; capa erosionable E.
La mezcla se prepara como se ha descrito en el
punto a) del ejemplo 1.
La mezcla se prepara como se ha descrito en el
punto c) del ejemplo 1.
La mezcla se prepara como se ha descrito en el
punto b) del ejemplo 1.
Los sistemas monolíticos de tres capas del
ejemplo se han obtenido usando una máquina para hacer comprimidos de
troquel simple (modelo EKO, Korsch, Berlín, Alemania) equipada con
troqueles cóncavos redondos de 12 mm de diámetro, por el
procedimiento siguiente: se pesan las mezclas de polvos que
constituyen cada capa en la cantidad de 284 mg para la capa R, 193
mg para la capa D y 233 mg para la capa E. Se ponen las mezcla
pesadas en el molde en la secuencia DRE y, después de haber
realizado una ligera precompresión en cada sitio para reducir el
volumen del lecho de polvos, se comprime a una presión entre 2.000 y
4.000 kg/cm^{2} para obtener un sistema monolítico de tres capas
con una buena resistencia mecánica, que tiene un peso teórico de 710
mg y un espesor de aproximadamente 6,3 mm.
Claims (11)
1. Un comprimido oral de tres capas, de
liberación controlada, preparado por compresión de los granulados de
las diferentes capas, constituido por una capa desintegrante, una
capa erosionable y una capa hinchable, dos externas y una
intermedia, en el que la capa hinchable contiene éster metílico de
Levodopa, y las capas erosionable y desintegrante contienen éster
metílico de Levodopa y Carbidopa.
2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la capa hinchable está interpuesta entre la capa
erosionable y la capa desintegrante.
3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la capa erosionable está interpuesta entre la capa
hinchable y la capa desintegrante.
4. Un comprimido de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, en el que los excipientes de la capa
desintegrante se seleccionan entre el grupo constituido por
carboximetilcelulosa reticulada, carboximetilalmidón,
polivinilpirrolidona reticulada, divinilebenceno metacrilato
potásico, almidones, ciclodextrinas y derivados.
5. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
4, en el que los excipientes están presentes en cantidades entre 3%
y 10% en peso.
6. Un comprimido de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 5, en el que los excipientes de la capa
erosionable se seleccionan entre el grupo constituido por glicéridos
semisintéticos, polivinilpirrolidona, derivados de celulosa,
poli(alcohol vinílico), ciclodextrinas y derivados.
7. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
6, en el que los glicéridos semisintéticos están presentes en
cantidades entre 3% y 15% en peso.
8. Un comprimido de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7, en el que los excipientes de la capa
hinchable se seleccionan entre el grupo constituido por
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y poli(óxido de
etileno).
9. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación
8, en el que la capa hinchable comprende además triacetina como
agente plastificante.
10. Procedimiento para preparar el comprimido de
las reivindicaciones 1-9, que comprende la
compresión de granulados de las diferentes capas.
11. Comprimido de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-9 para uso en la terapia de la
enfermedad de Parkinson.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI002254A IT1295271B1 (it) | 1997-10-03 | 1997-10-03 | Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato |
| ITMI972254 | 1997-10-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2205558T3 true ES2205558T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=11377984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98950099T Expired - Lifetime ES2205558T3 (es) | 1997-10-03 | 1998-10-01 | Sistema monolitico que contiene uno o mas farmacos, constituidos por tres capas con diferentes mecanismos de liberacion. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1019029B1 (es) |
| AR (1) | AR043070A1 (es) |
| AT (1) | ATE248590T1 (es) |
| AU (1) | AU9629198A (es) |
| BR (1) | BR9815248A (es) |
| CZ (1) | CZ298851B6 (es) |
| DE (1) | DE69817848T2 (es) |
| ES (1) | ES2205558T3 (es) |
| HU (1) | HU225692B1 (es) |
| IT (1) | IT1295271B1 (es) |
| NO (1) | NO20001709L (es) |
| SK (1) | SK284552B6 (es) |
| WO (1) | WO1999017745A1 (es) |
| ZA (1) | ZA989010B (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003041646A2 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | L-dopa ethyl ester salts and uses thereof |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| CA2613631A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Spherics, Inc. | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2007073702A2 (es) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Osmotica Corp. | Comprimido multicapa con combinación de triple liberación |
| BRPI0917444A2 (pt) | 2008-08-15 | 2015-12-01 | Depomed Inc | composições farmacêuticas de retenção gástrica para o tratamento e prevenção de doenas do snc |
| WO2011124953A2 (en) * | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
| ITMI20121263A1 (it) * | 2012-07-19 | 2014-01-20 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Forma farmaceutica multistrato |
| JP2016520653A (ja) | 2013-06-05 | 2016-07-14 | シンクロニューロン インコーポレイテッド | アカンプロサート製剤、それを用いる方法、およびそれを含む合剤 |
| EP3054929B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-08-05 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| GB201506755D0 (en) | 2015-04-21 | 2015-06-03 | Reckitt Benckiser Llc | Novel pharmaceutical formulation |
| US9808478B2 (en) * | 2015-04-17 | 2017-11-07 | Steven Loyd | Control release of fat soluble antioxidants from an oral formulation and method |
| EP3364955B1 (en) | 2015-10-09 | 2022-04-20 | RB Health (US) LLC | Pharmaceutical formulation |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255522B (it) * | 1992-09-24 | 1995-11-09 | Ubaldo Conte | Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita' |
| IT1256393B (it) * | 1992-11-17 | 1995-12-04 | Inverni Della Beffa Spa | Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi |
| IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
-
1997
- 1997-10-03 IT IT97MI002254A patent/IT1295271B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-10-01 AT AT98950099T patent/ATE248590T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 EP EP98950099A patent/EP1019029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 AU AU96291/98A patent/AU9629198A/en not_active Abandoned
- 1998-10-01 CZ CZ20001200A patent/CZ298851B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 ES ES98950099T patent/ES2205558T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 DE DE69817848T patent/DE69817848T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-01 HU HU0004015A patent/HU225692B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-10-01 BR BR9815248-3A patent/BR9815248A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-10-01 SK SK482-2000A patent/SK284552B6/sk unknown
- 1998-10-01 WO PCT/EP1998/006228 patent/WO1999017745A1/en active IP Right Grant
- 1998-10-02 AR ARP980104937A patent/AR043070A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-02 ZA ZA989010A patent/ZA989010B/xx unknown
-
2000
- 2000-04-03 NO NO20001709A patent/NO20001709L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA989010B (en) | 1999-04-12 |
| AR043070A1 (es) | 2005-07-20 |
| WO1999017745A1 (en) | 1999-04-15 |
| AU9629198A (en) | 1999-04-27 |
| EP1019029A1 (en) | 2000-07-19 |
| HUP0004015A2 (hu) | 2001-08-28 |
| IT1295271B1 (it) | 1999-05-04 |
| HUP0004015A3 (en) | 2006-06-28 |
| BR9815248A (pt) | 2000-11-21 |
| CZ298851B6 (cs) | 2008-02-27 |
| CZ20001200A3 (cs) | 2000-09-13 |
| NO20001709L (no) | 2000-06-05 |
| SK284552B6 (sk) | 2005-06-02 |
| ITMI972254A1 (it) | 1999-04-03 |
| DE69817848D1 (de) | 2003-10-09 |
| SK4822000A3 (en) | 2000-09-12 |
| NO20001709D0 (no) | 2000-04-03 |
| EP1019029B1 (en) | 2003-09-03 |
| ATE248590T1 (de) | 2003-09-15 |
| HU225692B1 (en) | 2007-06-28 |
| DE69817848T2 (de) | 2005-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2205558T3 (es) | Sistema monolitico que contiene uno o mas farmacos, constituidos por tres capas con diferentes mecanismos de liberacion. | |
| ES2390879T3 (es) | Formulaciones de atomoxetina | |
| ES2282492T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada orales de 5,8,14-triazatetraciclo (10.3.1.0(2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11)3,5,7,9-pentaeno. | |
| KR100794402B1 (ko) | 적어도 시한 펄스를 일으키는 제어 방출을 위한 제약 투여형 | |
| Maroni et al. | Oral pulsatile drug delivery systems | |
| ES2248622T3 (es) | Medicamento que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que proporciona una liberacion retardada del principio activo. | |
| ES2747941T3 (es) | Formulaciones galénicas de compuestos orgánicos | |
| EP1576986A2 (en) | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy | |
| KR100845660B1 (ko) | 서방성 파라세타몰 조성물 | |
| ES2247320T3 (es) | Medicamento a base de tramadol. | |
| BRPI0614091A2 (pt) | composição farmacêutica sólida de liberação extendida contendo carbidopa e levodopa | |
| ES2427628T3 (es) | Nuevas composiciones de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina | |
| KR20050083816A (ko) | 24시간 효능의 서방 트라마돌 조성물 | |
| AU2003275854B9 (en) | Controlled-release compositions | |
| KR101269829B1 (ko) | 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 제제 | |
| KR100699958B1 (ko) | 테르비나핀을 포함하는 제약학적 조성물 및 그의 용도 | |
| JP2008540437A (ja) | キニーネを含有する制御放出調合剤 | |
| ES2561085T3 (es) | Preparación de liberación lenta de aceclofenaco que proporciona un efecto clínico farmacológico óptimo cuando se administra una vez al día | |
| ES2547141T3 (es) | Composiciones que comprenden anfetamina y lisdexanfetamina | |
| ES2408343A2 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona | |
| EP0749308A1 (en) | Film coated tablet of paracetamol and domperidone | |
| KR20150002550A (ko) | 타다라필 및 탐수로신을 함유하는 약학적 캡슐 복합 제제 | |
| WO2007052877A1 (en) | An enteric sustained-release tablet comprising paroxetine | |
| ES2320265T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas de polimeros amino alifaticos y procedimientos para su preparacion. | |
| JP2010521437A (ja) | 時間特異的遅延／パルス放出剤形 |