HU225692B1

HU225692B1 - Monolithic system containing one or more drugs, consisting of three layers with different realise mechanizm

Info

Publication number: HU225692B1
Application number: HU0004015A
Authority: HU
Inventors: Paolo Chiesi; Paolo Ventura; Daniela Acerbi; Rossela Musa; Ruggero Bettini; Giovanni Caponetti; Pier Luigi Catellani
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2007-06-28
Also published as: EP1019029B1; AR043070A1; HUP0004015A3; CZ20001200A3; NO20001709L; AU9629198A; EP1019029A1; NO20001709D0; DE69817848D1; SK4822000A3; HUP0004015A2; CZ298851B6; SK284552B6; IT1295271B1; ITMI972254A1; DE69817848T2; WO1999017745A1; ATE248590T1; BR9815248A; ES2205558T3

Description

Gyógyászati hatóanyagok szabályozott leadása lehetővé teszi számos hatóanyag-molekula újraértékelését, minthogy a vérben a hatásos alkotórész sokkal stabilabb koncentrációját biztosítják, és következésképpen javított terápiás kezelést tesznek lehetővé a vérben fellépő, fluktuáló és szabályozatlan koncentrációból adódó mellékhatások csökkentése mellett. Ezenkívül lehetővé válik az adagolási sémának a beteg nagyobb elfogadási készségével járó egyszerűsítése és a terápia betartása, ami nagyobb klinikai hatásossággal jár.

Szabályozott hatóanyag-leadású formálások egyik leggyakrabban használatos módja az orális beadás, amelyhez sajtolással kapott monolitikus rendszereket javasolnak. E rendszerek gyakran különböző leadási mechanizmusú mátrixokként hatnak, ami eredhet a mátrix eróziójától vagy hidrofil komponens - szokásosan polimer - duzzadása következtében fellépő fizikai átalakulásától. Egyéb leadóformálások polimer membránnal bevont monolitikus rendszerekből állnak, amelyekben a leadási mechanizmust a hatóanyag membránon át lejátszódó diffúziója határozza meg.

Az utóbbi időben a szabadalmi irodalomban számos javaslatot tettek monolitikus rendszerekre. Ezeket különböző rétegek jelenléte jellemzi, amelyek mindegyike egy vagy több hatóanyag különböző sebességű leadását szolgálja. Ismert olyan szabályozott hatóanyag-leadású rendszer, amely a hatóanyagot és duzzadó polimert tartalmazó hengeres magból áll, amelyen részlegesen, egy vagy több felületére felvitt, oldhatatlan bevonat van (US 4 839 177).

A bevonat célja a duzzadás módosítása, és ezáltal a hatóanyag leadásának szabályozása. A WO 94/06416 dokumentum olyan többrétegű tablettát ismertet, amely egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, azonnali vagy szabályozott leadásúként formált első rétegből, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó, lassú leadásúként formált második rétegből és a második réteget bevonó vagy az első két réteg között elhelyezett, kis permeabilitású záróréteg feladatát ellátó harmadik rétegből áll. A WO 95/01781 dokumentum is többrétegű tablettát ír le, amelyben egy első réteg a hatóanyag egy részének gyors leadására szolgál, míg egy második és adott esetben harmadik réteg rendeltetése a hatóanyag fokozatos leadása. Végül olyan többrétegű, szabályozott hatóanyag-leadású tablettát is ismertettek, amely egy vagy több hatóanyagot tartalmazó legalább egy duzzadórétegből és a duzzadóréteggel érintkező, egy vagy több hatóanyagot tartalmazó legalább egy oldódó rétegből áll (EP 0 598 309 A2).

Az előzőekben idézett dokumentumokban ismertetett rendszerek elemzése azt mutatja, hogy az egyes rétegek hatóanyag-leadási jellege a rétegek viszonylagos helyzetétől független, csupán azok formálásától függ. Az ismert megoldásokat bemutató dokumentumok nem veszik tekintetbe a különböző leadási mechanizmusú szomszédos rétegek közötti kölcsönhatás kihasználásának lehetőségét. Egyetlen korábbi dokumentum sem tárja fel monolitikus rendszerben olyan megoldás lehetőségét, amelyben a hatóanyag(ok) teljes leadási kinetikája a rétegek egymáshoz viszonyított helyzetének függvénye, és nem az egyes rétegek egyedi hozzájárulásának összege.

Orális beadásra szánt gyógyászati formálásokból bekövetkező hatóanyag-leadás három ismert mechanizmusa a szétesés, erodálódás és duzzadás folyamatán alapszik. Közelebbről:

- a szétesés mechanizmusa lehetővé teszi a hatóanyag gyors leadását, ahol a hatóanyag oldódik, és elsőrendű kinetika szerint abszorbeálódik;

- az erodálódás mechanizmusa a hatóanyag fokozatos leadását teszi lehetővé névlegesen állandó leadási vagy nulladik rendű kinetika szerint; és

- a duzzadási mechanizmus lassú hatóanyag-leadást tesz lehetővé anomáliát mutató Fick-típusú kinetika szerint.

Megállapítottuk, hogy háromrétegű monolitikus rendszerben, amelyben egy réteg szétesésen alapszik (D réteg), egy réteg erózión alapszik (E réteg) és egy réteg duzzadáson alapszik (R réteg), a leadási mechanizmusnak és az egyes rétegek egymáshoz viszonyított helyzetének megfelelően a három mechanizmus egymással kölcsönhatásba lép olyan eredő hatóanyag-leadást eredményezve, amely alapvetően különbözik a három réteg egyedi hozzájárulásának egyszerű összegétől. A hatóanyag leadása egy bizonyos réteg saját leadási mechanizmusának megfelelően változik, és függ a monolitikus réteget alkotó rétegek viszonylagos helyzetétől. A fentiek alapján a találmány orális, szabályozott hatóanyag-leadású, monolitikus rendszer, amely széteső rétegből, erodálódó rétegből és duzzadórétegből, két külső és egy közbülső rétegből álló három réteget tartalmaz, ahol mindegyik réteg egy vagy több hatóanyagot tartalmaz.

A találmány egyik előnyös kiviteli alakjának megfelelően - amikor a széteső réteg (D réteg) az erodálódó réteg (E réteg) és a duzzadóréteg (R réteg) között van - a D réteg vízzel érintkezve közvetlen hatóanyag-leadást eredményezve gyorsan szétesik, és egyidejűleg szabaddá teszi a két külső réteget. Ennek következtében a külső rétegekben lévő hatóanyag(ok) oldódása az eróziós és duzzadási mechanizmus hatására lassan és szabályozott módon megy végbe.

Háromrétegű monolitikus rendszer hasznossága különösen egyértelmű két eltérő kémiai, fizikai és farmakokinetikai tulajdonságú hatóanyag egyidejű beadása esetén. A Parkinson-kór kezelésében szokásosan együtt alkalmazzák a levodopa és karbidopa hatóanyagokat, minthogy az anyagcsere-folyamatban levodopa dopaminná történő átalakulásában szerepet játszó enzimatikus rendszernek karbidoba perifériás gátlóanyaga. Levodopa-metil-észter levodopa elővegyülete, amely vízben nagymértékben oldódik, és orális beadást követően gyorsan abszorbeálódik. Levodopa-metil-észter gyorsan abszorbeálódik, és már szisztémás koncentráció kialakulása előtt teljesen levodopává hidrolizál. A terápia szempontjából jelentős, hogy levodopa dopaminná való átalakulása inkább az agyban, mint perifériás szinten játszódjék le, minthogy a szervezetben képződött amin aktivitása a központi idegrendszerben kívánatos, miközben nem kívánatos perifériás

HU 225 692 Β1 szinten, ahol mellékhatásokat idézhet elő. A gátlóanyag egyidejű, előnyösen sorozatos beadása meghosszabbítja a levodopa hatóanyag állandó jelenlétét a keringési rendszerben, és korlátozza annak átalakulását dopaminná perifériás szinten, ennek következtében megnöveli a központi szinten mutatkozó hatásosságát.

E két hatóanyag leadási sebességének szabályozása nagy terápiás jelentőségű, azonban technikai nehézségeket okoz, amennyiben egyetlen rendszerben történő beadásuk kívánatos különböző leadási kinetikával, minthogy a két hatóanyag vízben nagyon eltérő módon oldódik (500 mg/ml levodopa-metil-észter 20 °C hőmérsékleten, míg 2,5 mg/ml karbidopa 37 °C hőmérsékleten). Ezenkívül a levodopával végzett kezelés a Parkinson-kór tüneteitől függően eltérő adagolási módokat tesz szükségessé. Bizonyos esetekben a vérben lévő hatóanyag kis koncentrációja következtében fellépő remegés vagy figyelemhiány gyors kezelésére a hatás gyors beállására van szükség, míg egyéb esetekben hosszú időtartamon keresztül szükséges levodopa hatásos plazmakoncentrációjának fenntartása. Ez az azonos hatóanyagra vonatkozóan fennálló kettős szükségszerűség olyan gyógyászati készítményeket igényel, amelyek különböző sebességgel adják le a hatóanyagot. A szakirodalom szerint a szabályozott leadás szükségessége különösen érzékelhető a Parkinson-kór kezelésére használt, levodopát és karbidopát tartalmazó formálások esetén [Neurology, 42, (1-Suppl. 1), (1992)]. Az idézett irodalmi helyen hangsúlyozzák, hogy a kereskedelmi forgalomban kapható, szabályozott leadású levodopatartalmú formálások aktivitásában mutatkozó késleltetési idő szokásosan kiküszöbölhető oly módon, hogy a szabályozott hatóanyag-leadású dózissal együtt közvetlen hatóanyag-leadású dózist adnak be. A betegek érdekében ezért rendkívül nagy jelentőségű olyan módosított hatóanyag-leadású formálás kidolgozása, amely szabályozott hatóanyag-leadású formálással kombinált közvetlen leadású formálás egyesített időbeli koncentrációlefutását reprodukálja.

A találmány szerinti háromrétegű monolitikus rendszerek egyetlen egységdózis beadása által reprodukálják egy szabályozott leadású és egy közvetlen leadású formálás két egységadagjának egyidejű beadását. A találmány egyik előnyös kiviteli alakjának megfelelően háromrétegű monolitikus rendszereket biztosít, amelyek két hatóanyagot, levodopa-metil-észtert és karbidopát tartalmaznak granulált elegyek sajtolása útján kapott tabletták alakjában. Mindegyik elegy összetételét eltérő leadási mechanizmus jellemzi, és kombinált leadási kinetikájú monolitikus rendszer előállítása érdekében többrétegű rendszer egyedi rétegeit alkotja. A beadandó hatóanyag teljes dózisa a három rétegben eltérő módon van eloszlatva az egyes rétegek leadási mechanizmusának megfelelően, a terápia céljától függően, valamint a leadandó hatóanyag kémiai és fizikai tulajdonságainak megfelelően.

A széteső réteg vízzel érintkezve gyorsan széteső kötőanyagon alapszik, amely a hatóanyag egy részletével, valamint a granulátum előállításának és az elegy sajtolásának kedvező egyéb alkotórészekkel van keverve. Közelebbről meghatározva a széteső anyagokat az úgynevezett leggyorsabban széteső anyagok (szuperdezintegránsok) közül választjuk, amelyek általában a térhálósított karboxi-metil-cellulóz-származékok, karboxi-metil-keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon) és kálium-metakrilát-divinil-benzol csoportjába tartozó polimerek. Eredményesen alkalmazhatjuk a keményítők vagy ciklodextrinek és származékaik csoportjába tartozó széteső anyagokat is. A leggyorsabban széteső anyagok 3-10 tömeg%, míg a széteső anyagok 3-30 tömeg% mennyiségben lehetnek jelen.

Az erodálódó réteg lipid természetű anyagok és/vagy oldható polimerek csoportjába tartozó kötőanyagokon alapszik, amelyek fokozatosan lejátszódó erózió tulajdonságát kölcsönzik a rétegnek. Hatásfokozó anyagok a lipid típusú anyagok esetén félszintetikus gliceridek, míg oldható polimerek esetén a poli(vinil-pirrolidon), cellulózszármazékok, poli(vinil-alkohol)-ok, ciklodextrinek és származékaik. Az erodálódó réteg működésének szempontjából különleges jelentőségű a granulált elegy előállításának eljárása, amely elegyet a monolitikus rendszer erodálódó rétegének előállítása céljából sajtoljuk. A legjobb eredményeket oly módon kapjuk, hogy a két hatóanyag egy részletét, a félszintetikus glicerideket, a laktóz és az egyéb kötőanyagok mennyiségének felét tartalmazó elegyet poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldatával granuláljuk. A rendszer sajtolása és a hatóanyag optimális leadásának biztosítására ezt a granulátumot egy második granulátummal keverjük, amelyet a laktóz maradék mennyiségének poli(vinil-pirrolidon) alkoholos oldatával végzett granulálása útján kapunk. Az erodálódó rétegben a lipid típusú anyagok mennyisége 1 tömeg% és 5 tömeg% között változhat.

A duzzadóréteg vízben duzzadó polimeren alapszik, amely tartozhat a cellulózszármazékok csoportjába, így lehet 10 000-1 000 000 molekulatömegű (Mw) hidroxi-propil-metil-cellulóz, közepes vagy nagy viszkozitású karboxi-metil-cellulóz és 100 000-8 000 000 molekulatömegű poli(etilén-oxid). A duzzadóréteg működése szempontjából különös jelentőségű a hatóanyag duzzadó polimerrel, valamint egyéb granulálási és sajtolási kötőanyagokkal alkotott granulált elegyének előállítása, amelynek lefolytatásához hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát aceton és víz (95:5 térfogatarányú) elegyében készített oldatát használjuk, ahol az oldatban a polimer kötőanyag 20 tömeg%-át kitevő mennyiségben képlékenyítőszerként triacetint oldunk.

A találmány értelmében tabletta alakjában lévő háromrétegű monolitikus rendszert forgórendszerű sajtolóberendezésben végzett sajtolással állítjuk elő, amely három töltőgarattal van ellátva, ezek a három, eltérő leadási mechanizmusú rétegnek megfelelő három granulátum egyikével vannak megtöltve. A sajtolóberendezés előre meghatározott sorrendben az egyes rétegek tömegének megfelelő mennyiségű granulátumot adagolja egymás tetejére a kívánt időbeli hatóanyag-leadású, háromrétegű monolitikus rendszer előállítása céljából. A három különböző granulált elegyből álló portöltetet

HU 225 692 Β1 olyan sajtolási nyomással sajtoljuk, amely lehetővé teszi alkalmas mechanikai szilárdságú, koherens monolitikus rendszer előállítását. A találmány szerinti, többrétegű monolitikus rendszert elláthatjuk törési vonallal, ami lehetővé teszi felezett tabletták használatát.

A találmány szerinti monolitikus rendszer előnyösen henger alakú, azonban ettől eltérő geometriai alakú is lehet, így ovális, ellipszoid vagy aszimmetrikus alakú.

Oldási vizsgálat

A háromrétegű monolitikus rendszerből a hatóanyagok in vitro leadásának meghatározására a 2 típusú oldóberendezést használjuk percenként 100 fordulatú keverővei [USP XXII, 711, 1578-2579. oldal]. Az oldási vizsgálathoz használt edény aljára (33 mm élhosszúságú, 1,25 mm nyílású) négyzet alakú szitát helyezünk el abból a célból, hogy a többrétegű tabletták ne ragadjanak az edény fenekéhez. Az oldódás első órájában oldóközegként USP XXII szerinti, enzimmentes mesterséges gyomornedvet használunk. A következő 4 órában az oldóközeget 5,5 pH-jú foszfátpufferrel helyettesítjük [British Pharmacopoeia, 1993]. Az oldóközeget termosztáttal 37 °C hőmérsékleten tartjuk. A hatóanyagok leadását nagynyomású folyadékkromatográffal (HPLC) határozzuk meg előre meghatározott 30, 60, 120, 180, 240 és 300 perc időpontban vett mintákból. A kapott eredményeket az 1., 2. és 3. táblázat foglalja össze.

A kapott eredményekből látható, hogy a monolitikus rendszer három rétegének leadási mechanizmusai között kölcsönhatás lép fel. A RED rendszer esetén - ahol a központi réteg az erodálódó réteg (1. táblázat) - a hatóanyagok gyors kezdeti leadása következik be az oldás első 60 percében, amit lassabb, majdnem lineáris leadás követ különösen levodopa-metil-észter (LDME) esetében, ami az oldási vizsgálat kezdetétől számítva 300 percen belül fejeződik be. A DRE rendszer esetében - ahol a duzzadóréteg a középső réteg (2. táblázat) - az egész leadási folyamat során anomáliát mutató Fick-féle kinetikát figyelünk meg mindkét hatóanyagra vonatkozóan, kétfázisú leadásra utaló jelek nélkül [N. A. Peppas: Pharm. Acta, Helv. 60, 4110-4111 (1985)]. Végül az RDE rendszer esetén - ahol a széteső réteg a középső réteg (3. táblázat) - lineáris leadást figyelünk meg az oldás első 180 percében.

1. táblázat

Háromrétegű RED monolitikus rendszerből leadott levodopa-metil-észter és karbidopa %-ban megadott átlagos mennyisége (iszórás) 6 párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
30	46,1410,43	51,6910,45
60	69,2413,97	63,4510,90
120	92,9912,58	83,2411,52
180	95,9010,79	93,8410,76

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
240	95,0410,82	96,9310,35
300	94,7610,96	97,1210,33

2. táblázat

Háromrétegű DRE monolitikus rendszerből leadott levodopa-metil-észter és karbidopa %-ban megadott átlagos mennyisége (Iszórás) 6 párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
30	43,9616,33	47,2412,11
60	60,9510,87	60,6011,29
120	88,9319,57	81,5312,16
180	96,6310,90	90,8911,38
240	95,8711,00	96,5111,34
300	95,7010,94	98,7211,25

3. táblázat

Háromrétegű RDE monolitikus rendszerből leadott levodopa-metil-észter és karbidopa %-ban megadott átlagos mennyisége (iszórás) 6 párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
30	20,6210,10	28,1110,46
60	34,8513,70	47,5111,63
120	72,5414,46	81,6411,06
180	85,3712,74	93,2611,53
240	87,9112,49	97,8311,24
300	89,1111,70	99,0011,42

A 4., 5. és 6. táblázat egyetlen réteg által leadott hatóanyag %-ban megadott mennyiségét tünteti fel, ami az egyes rétegek leadási mechanizmusának leadási kinetikáját jellemzi. A 4. táblázat azt mutatja, hogy a széteső rétegből a két hatóanyag leadása gyors. Az 5. táblázat az erodálódó rétegből a két hatóanyag majdnem lineáris leadási kinetikáját mutatja, míg végül a 6. táblázat a duzzadórétegben lévő hatóanyagra vonatkozó, anomáliát mutató Fick-féle jellegzetes kinetikát tünteti fel.

4. táblázat

D rétegből leadott levodopa-metil-észter és karbidopa %-ban megadott átlagos mennyisége (iszórás) párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
3	78,1817,59	75,7817,24
7	98,4211,26	96,2010,51

HU 225 692 Β1

4. táblázat (folytatás)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
10	99,07±0,78	96,39±0,30
20	99,15±1,12	96,52±0,33

5. táblázat

Levodopa-metil-észter és karbidopa E rétegből leadott %-ban megadott átlagos mennyisége (tszórás) párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
15	37,31±2,29	61,67±1,45
30	69,34±0,77	84,33±3,16
45	87,68±4,76	92,68±1,92
60	88,19±4,93	94,21 ±1,69

6. táblázat

R rétegből leadott levodopa-metil-észter %-ban megadott átlagos mennyisége (tszórás) párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Levodopa-metil-észter (%)
30	27,66±0,70
45	41,59±0,84
60	59,41±1,19
120	84,20±1,36
180	95,63±1,37
240	99,96±1,05
300	100,86±0,54

Az egyedi rétegek leadási görbéjének összehasonlítása az 1., 2. és 3. példa szerinti háromrétegű rendszer esetén kapott hatóanyag-leadás adataival egyértelműen mutatja a három réteg monolitikus rendszerré kombinálása által fellépő kölcsönhatást. Az összehasonlítás szemlélteti, hogy az eltérő kinetikáknak megfelelően három különböző mechanizmus lehetséges a hatóanyag leadására egyrétegű mátrixokból, ha háromrétegű monolitikus rendszerben egyesítjük azokat. Kölcsönhatásuk az egyes rétegek leadási kinetikájától teljesen eltérő együttes leadási kinetikát eredményez, amely ezenkívül a háromrétegű monolitikus rendszerben lévő rétegek viszonylagos helyzetétől függ.

A monolitikus rendszerben lévő három réteg leadási mechanizmusa között érvényesülő kölcsönhatás még egyértelműbben kitűnik a 7. táblázatból, amelyben az oldóközegben együtt elhelyezett három egyrétegű rendszerből leadott hatóanyagok összmennyisége van %-ban megadva. Ebben a kísérletben mindegyik egyrétegű rendszer összetétele megegyezik a találmány szerinti monolitikus rendszert alkotó egyes rétegek összetételével, ezeket a háromrétegű monolitikus rendszer széteső, erodálódó és duzzadórétegének előállításához használt granulált elegy külön-külön végzett sajtolásával állítjuk elő.

Az 1., 2. és 3. táblázatban ismertetett leadási jelleggörbékkel megegyező eredményeket kapunk RED, DRE és RDE háromrétegű monolitikus rendszer készítményekkel, amelyekben a komponensek (mind a hatóanyagok, mind a kötőanyagok) mennyiségét 1/3-ával csökkentjük.

7. táblázat

Három egyedi egyrétegű rendszerből leadott levodopa-metil-észter és karbidopa %-ban megadott átlagos összmennyisége (tszórás) 6 párhuzamos minta alapján (n=6)

Idő (min)	Karbidopa (%)	Levodopa-metil-észter (%)
30	78,21±2,82	58,26±0,66
45	98,70±2,26	67,76±0,12
60	100±1,17	77,64±0,24
120	-	90,84±0,26
180	-	96,89±0,17
240	-	99,85±0,15
300	-	99,98±0,01

Módosított hatóanyag-leadású készítmények in vitro leadása nem mindig egyezik meg az in vivő viselkedéssel. Az in vitro és in vivő eredmények korrelációjának hiánya általában a leadási rendszerek előállítási technológiájában lévő korlátozások következménye, amelyek felelősek a hatóanyag in vitro vizsgálatában megnyilvánuló leadási mechanizmusaiért. In vitro jelleggörbék nem mindig tükrözik hűen a módosított hatóanyag-leadású formálások in vivő kinetikáját.

A háromrétegű monolitikus rendszer in vivő és in vitro viselkedése közötti megfelelés igazolására egészséges önkéntesekben (n=6) randomizált, teljes varianciájú kísérletsorozatban vizsgáljuk a biológiai hozzáférhetőséget. A vizsgálat mindegyik szakaszában - amelyeket 7 napos „kimosási” periódus választ el egymástól - az önkéntes vizsgált személyek éhgyomorra a formálások egyetlen dózisát kapják. A kísérleti formálásokat az in vitro leadási jelleggörbe alapján választjuk meg annak érdekében, hogy az eredmények gyógyászati alkalmazások számára még fontosabbak legyenek. Az azonos összetételű, de különböző sorrendben elhelyezett rétegeket tartalmazó RDE és DKE rendszereket vizsgáljuk,

Összehasonlító kezelésként a gyógyászatban használatos célszerű kombinációt alkalmazzuk. Sínemet CR kereskedelmi nevű termék (200 mg levodopa, 50 mg vízmentes karbidopa, szabályozott hatóanyagleadású alak) egy dózisát adjuk be a Sínemet kereskedelmi nevű termék (250 mg levodopa, 25 mg vízmentes karbidopa azonnali leadású készítmény) 1/2 dózisával együtt. Minthogy ezt az adagolási módot tekintik a legalkalmasabbnak a jelenleg kapható szabályozott

HU 225 692 Β1 leadású formálások esetén időnként fellépő késleltetési hatások elkerülésére, nagyobb jelentőségű annak vizsgálata, van-e a háromrétegű monolitikus rendszerben a rétegek viszonylagos helyzetének változtatásával kapott különböző kinetikák között olyan, amely rep- 5 rodukálja a beteg számára bonyolultabban használható összehasonlító készítmény farmakokinetikai jellegzetességeit.

Vérmintákat a kezelést követően 8 órában veszünk. Levodopa és karbidopa plazmakoncentrációját hitelesített HPLC/EC módszerrel határozzuk meg. Levodopa és karbidopa plazmakoncentrációját a 2. és 3. ábra tünteti fel. A 8. és 9. táblázat levodopa és karbidopa fő farmakokinetikai paramétereit tüneti fel a találmány szerinti, vizsgált készítmények beadását és az összehasonlító kezelést követően.

8. táblázat

Levodopa farmakokinetikai paraméterei (iszórás) 6 egészséges önkéntes személyben a formálások egyetlen dózisának beadását követően

Farmakokinetikai paraméterek	Sinemet®+ Sínemet® CR	RDE	DRE
Cmax. (ng/ml)	21531556	1850H41	21761419
Φ)	1,17±0,97	2,7511,25	1,88l2,25
AUC1h (ng-h/ml)	13131604	4041250*	10171546
AUCt (ng-h/ml)	654411200	61821922	66241444
MRTt (h)	2,9910,52	3,6310,69	3,3510,67

* az összehasonlító kezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikáns különbség

C_max: maximális plazmakoncentráció

T_max: a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő

AUC1h: a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a 0 időpont és az adagolást követő 1 h között AUCt: a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a 0 időpont és az utolsó mérhető adat időpontja között MRTt: átlagos tartózkodási idő

9. táblázat

Karbidopa farmakokinetikai paraméterei (iszórás) 6 egészséges önkéntes személyben a formálások egyetlen dózisának beadását követően

Farmakokinetikai paraméterek	Sínemet®* Sínemet® CR	RDE	DRE
Cmax. (^η9^/πι1)	2181118	238198	260178
Tmax. (h)	4,9212,25	6,1711,60	5,6712,25
AUC3h (ng-h/ml)	2781146	214133	304141
AUCt (ng h/ml)	9771398	11061252	11661345
MRTt (h)	4,4610,36	4,8710,48	4,4810,77

C_max: maximális plazmakoncentráció

T_max: a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő

AUC3h: a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a 0 időpont és az adagolást követő 3 h között AUCt: a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a 0 időpont és az utolsó mérhető adat időpontja között MRTt: átlagos tartózkodási idő

In vivő körülmények között a DRE rendszer az RDE monolitikus rendszertől a levodopa-metil-észter gyors 50 leadása következtében a beadást követő első órában (AUC 1h) a levodopa biológiai hozzáférhetőségében különbözik. Ez az eredmény rámutat a háromrétegű monolitikus rendszerben az erodálódó és a széteső, közvetlen leadású réteg külső elhelyezésének fontos- 55 ságára. Ezek a rétegek ténylegesen a gátlóanyag dózisának 100%-át és a levodopa-metil-észter dózisának 47%-át leadják. A levodopa-metil-észter maradék mennyiségét (a dózis 53%-át) tartalmazó, lassú leadású duzzadóréteg határozza meg a levodopa plazma- 60 koncentrációját a következő 4-5 órában. Levodopa és karbidopa teljes biológiai hozzáférhetősége (AUCt) a két monolitikus rendszerben összehasonlítható.

A vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a DRE háromrétegű monolitikus rendszer a levodopa plazmakoncentrációjának olyan időbeli változását biztosítja, amely nem tér el szignifikánsan a kereskedelmi forgalomban kapható két levodopaformálás célszerű kombinációjával kapott eredménytől. Ezenkívül igazoltuk, hogy B típusú korreláció van a levodopa-metil-észter in vitro oldódási adatai és a levodopára kapott in vivő adatok között. A kapott eredmények azt is szemléltetik,

HU 225 692 Β1 hogy a leadási mechanizmus kölcsönhatása - háromrétegű monolitikus rendszerben a rétegek helyzetében lévő különbség következtében - in vivő reprodukálható hatás, ami módot ad e leadási rendszer fontos gyógyászati alkalmazásainak.

A találmány szerinti rendszer lehetővé teszi a Parkinson-kór kezelését az eltérő gyógyszerfelírási követelményeknek megfelelő terápiás szerekkel.

Abrak rövid ismertetése

Lábra: háromrétegű monolitikus rendszerek, amelyeket a D széteső réteg, az E erodálódó réteg és az R duzzadóréteg viszonylagos helyzetének változtatásával kapunk:

a) - RED monolitikus rendszer; b) - DRE monolitikus rendszer; C) - RDE monolitikus rendszer.

2. ábra: levodopa plazmakoncentrációja Sinemet®+Sinemet® CR, valamint DRE és RDE háromrétegű monolitikus rendszerek beadását követően. Az oszlopok a szórást tüntetik fel (n=6).

3. ábra: karbidopa plazmakoncentrációja Sinemet®+Sinemet® CR, valamint DRE és RDE háromrétegű monolitikus rendszerek beadását követően. Az oszlopok a szórást tüntetik fel (n=6).

A találmányt a következőkben példák kapcsán részletesebben szemléltetjük.

1. példa - Háromrétegű RED monolitikus rendszer Háromrétegű monolitikus rendszert állítunk elő, amelyben a rétegek sorrendje a következő: R duzzadóréteg, E erodálódó réteg és D széteső réteg.

a) Granulált elegy előállítása az R duzzadóréteghez 100 g elegy a következő alkotórészeket tartalmazza (az egyes komponensek egységadagban lévő mennyiségét mg mértékegységben zárójelben tüntetjük fel):

Levodopa-metil-hidroklorid Hidroxi-propil-metil-cellulóz (Methocel® K 15 M, Colrcon,

Orpington, UK)

Eudralack® red (Rohm Pharma, Damstadt, DE) Hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP 50, Eastman, TN, US)

Triacetin (Eastman, TN, US)

Talkum

Magnézium-sztearát

A levodopa-metil-észter, karbidopa, Eudralack® red és hidroxi-propil-metil-cellulóz alkotórészeket laboratóriumi mérlegen bemérjük. A bemért porokat mozsárban 15 percen át keverjük, majd a keveréket hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát és triacetin 50 ml (95:5 térfogatarányú) aceton/víz elegyben lévő oldatával megnedvesítjük, és egységes pasztává dolgozzuk el. A pasztát 710 pm nyílású szitán szűrjük, 12 órán át 30 °C hőmérsékleten kemencében szárítjuk, majd a szárított granulátumot ugyanazon szitát használva szitáljuk. A granulátu35

70,80 g (201,00 mg)

20,10 g (57,00 mg)

0,01 (0,03 mg)

3,29 g (9,47 mg) 0,70 g (2,00 mg) 4,10 g (11,60 mg) 1,00 g (2,90 mg) mot talkummal és magnézium-sztearáttal Turbula típusú keverőberendezésben 15 percen át keverjük. Az így kapott granulált elegy sajtoláshoz kész állapotban van.

b) Granulált elegy előállítása az E erodálódó réteghez

100 g elegy a következő alkotórészeket tartalmazza (az egyes komponensek egységadagban lévő mennyiségét mg mértékegységben zárójelben tüntetjük fel):

21,6 g (50,20 mg) 23,0 g (54,00 mg) 0,5(1,20 mg)

0,1 g (0,20 mg)

5,0 g (11,60 mg) 43,0 g (100,10 mg)

1,8 g (4,10 mg) 4,0 g (9,30 mg) 1,0 g (2,30 mg)

Levodopa-metil-hidroklorid Karbidopa-hidrát Kálium-metabiszulfit Blue lake(E 132)(Rhom Pharma, Darmstadt, DE)

Gliceril-palmito-sztearát (Precirol® Ato)

Laktóz

Poli(vinil-pirrolidon) (Plasdone® K29-32,

GAF Corp., Wayne, NY, USA)

Talkum

Magnézium-sztearát

A levodopa-metil-észter, karbidopa, kálium-metabiszulfit, blue laké, Precirol® kereskedelmi nevű komponenseket és a laktóz mennyiségének felét laboratóriumi mérlegen bemérjük. A porokat 15 percen át mozsárban keverjük, az elegyet 1,3 g poli(vinil-pirrolidon) 17 ml 95 tömeg%-os etanolban lévő oldatával nedvesítjük, pasztává elkeverjük, és a pasztát 710 pm nyílású szitán átnyomjuk. Ezt követően a maradó 21,35 g laktózt 0,4 g poli(vinil-pirrolidon) 4 ml 95 tömeg%-os etanolban lévő oldatával granuláljuk. A granulátumokat 12 órán át 30 °C hőmérsékleten kemencében szárítjuk, majd a szárított granulátumokat 710 pm nyílású szitát használva szitáljuk. A két granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal Turbula® típusú keverőberendezésben 15 percen át keverjük. Az így kapott granulált elegy sajtoláshoz kész állapotban van.

c) Granulált elegy előállítása a D széteső réteghez 100 g elegy a következő alkotórészeket tartalmazza (az egyes komponensek egységadagban lévő mennyiségét mg mértékegységben zárójelben tüntetjük fel):

65,1 g (125,60 mg) 14,0 g (27,00 mg) 0,5(1,00 mg)

1,0 g (2,0 mg)

10,2 g (19,6 mg)

4,1 g (7,9 mg) 1,0 g (2,0 mg)

Levodopa-metil-hidroklorid Karbidopa-hidrát Eudralack® yellow Poli(vinil-pirrolidon) (Plasdone® K29-32,

GAF Corp., Wayne, NY, US)

Mikrokristályos cellulóz (Avicel® PH102,

FMC Corp., PA, US)

Talkum

Magnézium-sztearát Kroszkarmellóz-nátrium (Ac-Di-Sol®, FMC Corp., PA, US) 4,1 g (7,9 mg)

A levodopa-metil-észter és karbidopa komponenseket, az Eudralack® yellow kereskedelmi nevű terméket és a mikrokristályos cellulózt bemérjük. A porokat 15 percen át mozsárban keverjük, az elegyet 1 g

HU 225 692 Β1 poli(vinil-pirrolidon) 10 ml 95 tömeg%-os etanolban lévő oldatával nedvesítjük, pasztává elkeverjük, és a pasztát 710 μίτι nyílású szitán átnyomjuk. Ezt követően a granulátumot 12 órán át 30 °C hőmérsékleten kemencében szárítjuk, majd a szárított granulátumokat ugyanazon szitát használva szitáljuk. A granulátumot talkummal, kroszkarmellóz-nátriummal és magnézium-sztearáttal Turbula® típusú keverőberendezésben 15 percen át keverjük. Az így kapott granulált elegy sajtoláshoz kész állapotban van.

d) A háromrétegű monolitikus rendszer előállítása A példa szerinti háromrétegű monolitikus rendszereket 12 mm átmérőjű, kör alakú, konkáv nyomófejjel felszerelt EKO típusú, egy nyomóhelyes tablettázógéppel (gyártó cég: Korsch, Berlin, DE) állítjuk elő a következő módon. Bemérjük az egyes rétegeket képező porelegyeket az alábbiak szerint: R réteg - 284 mg, E réteg - 233 mg és D réteg - 193 mg. A bemért elegyeket RED sorrendben a szerszámba helyezzük, ennek során mindegyik elegy behelyezése után a por térfogatának csökkentésére csekély mértékű elősajtolást végzünk, majd jó mechanikai szilárdságú, 710 mg névleges tömegű és 6,3 mm vastagságú, háromrétegű, monolitikus rendszer előállítására 196,2 és 392,4 MPa közötti nyomással végzünk sajtolást.

2. példa - Háromrétegű DRE monolitikus rendszer Háromrétegű monolitikus rendszert állítunk elő, amelyben a rétegek sorrendje a következő: D széteső réteg, R duzzadóréteg és E erodálódó réteg.

a) Granulált elegy előállítása a D széteső réteghez Az elegyet az 1. példa c) alcíme alatt leírtak szerint állítjuk elő.

b) Granulált elegy előállítása az R duzzadóréteghez Az elegyet az 1. példa a) alcíme alatt leírtak szerint állítjuk elő.

c) Granulált elegy előállítása az E erodálódó réteghez

Az elegyet az 1. példa b) alcíme alatt leírtak szerint állítjuk elő.

d) A háromrétegű monolitikus rendszer előállítása A példa szerinti háromrétegű monolitikus rendszereket 12 mm átmérőjű, kör alakú, konkáv nyomófejjel felszerelt EKO típusú, egy nyomóhelyes tablettázógéppel (gyártó cég: Korsch, Berlin, DE) állítjuk elő a következő módon. Bemérjük az egyes rétegeket képező porelegyeket az alábbiak szerint: D réteg - 193 mg, R réteg - 284 mg és E réteg - 233 mg. A bemért elegyeket DRE sorrendben a szerszámba helyezzük, ennek során mindegyik elegy behelyezése után a por térfogatának csökkentésére csekély mértékű elősajtolást végzünk, majd jó mechanikai szilárdságú, 710 mg névleges tömegű és 6,3 mm vastagságú, háromrétegű, monolitikus rendszer előállítására 196,2 és 392,4 MPa közötti nyomással végzünk sajtolást.

3. példa - Háromrétegű RDE monolitikus rendszer Háromrétegű monolitikus rendszert állítunk elő, amelyben a rétegek sorrendje a következő: R duzzadóréteg, D széteső réteg és E erodálódó réteg.

a) Granulált elegy előállítása az R duzzadóréteghez

Az elegyet az 1. példa a) alcíme alatt leírtak szerint állítjuk elő.

b) Granulált elegy előállítása a D széteső réteghez

Az elegyet az 1. példa c) alcíme alatt leírtak szerint állítjuk elő.

c) Granulált elegy előállítása az E erodálódó réteghez

Az elegyet az 1. példa b) alcíme alatt leírtak szerint állítjuk elő.

d) A háromrétegű monolitikus rendszer előállítása

A példa szerinti háromrétegű monolitikus rendszereket 12 mm átmérőjű, kör alakú, konkáv nyomófejjel felszerelt EKO típusú, egy nyomóhelyes tablettázógéppel (gyártó cég: Korsch, Berlin, DE) állítjuk elő a következő módon. Bemérjük az egyes rétegeket képező porelegyeket az alábbiak szerint: R réteg - 284 mg, D réteg - 193 mg és E réteg - 233 mg. A bemért elegyeket RDE sorrendben a szerszámba helyezzük, ennek során mindegyik elegy behelyezése után a por térfogatának csökkentésére csekély mértékű elősajtolást végzünk, majd jó mechanikai szilárdságú, 710 mg névleges tömegű és 6,3 mm vastagságú, háromrétegű, monolitikus rendszer előállítására 196,2 és 392,4 MPa közötti nyomással végzünk sajtolást.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Orális, szabályozott hatóanyag-leadású háromrétegű tabletta, amely a különböző rétegeket alkotó granulátumok sajtolásával van előállítva, és amely széteső rétegből, erodálódó rétegből és duzzadórétegből áll, amelyek közül kettő külső és egy közbülső réteg, amelyben a duzzadóréteg levodopa-metil-észtert, az erodálódó réteg és a széteső réteg levodopa-metil-észtert és karbidopát tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelyben a duzzadóréteg az erodálódó réteg és a széteső réteg között van elhelyezve.
3. Az 1. igénypont szerinti tabletta, amelyben az erodálódó réteg a duzzadóréteg és a széteső réteg között van elhelyezve.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, amelyben a széteső réteg a térhálósított karboximetil-cellulóz, karboxi-metil-keményítő, térhálósított poli(vinil-pirrolidon), kálium-metakrilát-divinil-benzol, keményítők, ciklodextrinek és ezek származékai közül választott kötőanyagot tartalmaz.
5. A 4. igénypont szerinti tabletta, amely 3-10 tömeg% kötőanyagot tartalmaz.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol az erodálódó réteg félszintetikus gliceridek, poli(vinil-pirrolidon), cellulózszármazékok, poli(vinil-alkohol), ciklodextrinek és ezek származékai közül választott kötőanyagot tartalmaz.
7. A 6. igénypont szerinti tabletta, amely 3-15 tömeg% félszintetikus glicerideket tartalmaz.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti tabletta, ahol a duzzadóréteg hidroxi-propil-metil-cellulóz, kar8

HU 225 692 Β1 boxi-metil-cellulóz és poli(etilén-oxid) közül választott kötőanyagot tartalmaz.
9. A 8. igénypont szerinti tabletta, amelyben a duzzadóréteg továbbá képlékenyítőszerként triacetint tartalmaz. 5
10. Eljárás az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a különböző rétegeket alkotó granulátumokat sajtoljuk.
11. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti tabletta Parkinson-kór gyógyítására való alkalmazásra.