ITMI972254A1 - Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato - Google Patents

Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato Download PDF

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ITMI972254A1
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Daniela Acerbi
Ruggero Bettini
Giovanni Caponetti
Pier Luigi Catellani
Paolo Chiesi
Rossella Musa
Paolo Ventura
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Chiesi Farma Spa
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Description

La liberazione controllata dei farmaci consente la rivalutazione di molte molecole attive, in quanto conduce a livelli ematici più stabili del principio attivo e di conseguenza ad un miglior controllo terapeutico e ad una riduzione di effetti indesiderati legati a livelli ematici fluttuanti ed incontrollati. Consente inoltre di semplificare lo schema posologico con conseguente maggiore accettabilità e maggiore aderenza alla terapia stessa da parte del paziente che si traduce in efficacia clinica.
Una delle vie di somministrazione più frequentemente praticata con forme farmaceutiche per il rilascio controllato del farmaco è la via orale, per la quale vengono proposte, tra le altre, preparazioni farmaceutiche aventi forma di monolita ottenuto per conpressione. Spesso questi monoliti si comportano come matrici che si differenziano per il meccanismo di rilascio che può derivare dalla erosione della matrice stessa oppure da sue trasformazioni fisiche dovute al rigonfiamento di un componente idrofilo, in genere un polimero.Altri sistemi di rilascio sono invece costituiti da monoliti che vengono rivestiti con una membrana polimerica. In questi ultimi il meccanismo di rilascio è determinato dalla diffusione del farmaco attraverso la membrana. In particolare:
il meccanismo della disgregazione consente di liberare velocemente il farmaco, che si dissolve e viene assorbito con una cinetica di primo ordine;
il meccanismo della erosione consente di liberare il farmaco gradualmente con una cinetica più o meno vicina ad una liberazione costante o di ordine zero;
il meccanismo del rigonfiamento consente di liberare il farmaco lentamente con una cinetica definita anomalo-fickiana.
Recentemente, sono apparse nella letteratura brevettuale varie proposte di sistemi monolitici che si caratterizzano per la presenza di diversi strati, ciascuno dei quali ha il compito di liberare, con velocità diverse, uno o più principi attivi.Ad esempio, nel brevetto US 4839177 è stato descritto un sistema a rilascio controllato costituito da un nucleo contenente il farmaco ed un polimero rigonfiabile, di forma geometrica cilindrica, caratterizzato dalla presenza di un rivestimento insolubile applicato parzialmente su una o su due facce del cilindro. Lo scopo del rivestimento è quello di modulare il rigonfiamento del polimero in modo da controllare il rilascio del farmaco. Nel brevetto WO 94/06416 è stata descritta una compressa multistrato costituita da un primo strato contenente uno o più farmaci in formulazione a rilascio immediato o controllato, un secondo strato contenente uno o più farmaci in formulazione a rilascio lento ed un terzo strato con funzione di barriera a bassa permeabilità,posto a rivestimento del secondo strato o come elemento separatore dei primi due. Anche nel brevetto WO 95/01781 viene descritta una compressa multistrato, nella quale uno strato è destinato a rilasciare una porzione di farmaco in tempi brevi, un secondo strato e opzionalmente un terzo, è deputato a rilasciare il farmaco gradualmente. Infine nel brevetto EP 0 598 309 A2 viene descritta una compressa multistrato per il rilascio controllato del principio attivo consistente in almeno uno strato rigonfiabile contenente uno o più principi attivi ed in almeno uno strato solubile, pure contenente uno o più principi attivi, in contatto con lo strato rigonfiabile.
Dalla analisi dei sistemi descritti nei brevetti citati, emerge che il funzionamento degli strati costituenti il monolita risulta essere autonomo in termini di rilascio di farmaco e che la variazione di rilascio del o dei principi attivi è affidata interamente alla formulazione di ogni singolo strato. In nessun documento precedente è stata presa in considerazione la possibilità di sfruttare in un monolita l’interazione tra strati adiacenti dotati di meccanismo di rilascio differente, per dare luogo ad una cinetica complessiva di liberazione del principio attivo in funzione anche della posizione relativa degli strati componenti di monolita, oltre che come somma dei contributi individuali di ogni singolo strato.
Si è ora trovato che, in un monolita a tre strati, nel quale uno strato funziona sulla base della disgregazione (strato D), uno strato funziona sulla base della erosione (strato E) ed uno strato funziona sulla base del rigonfiamento (strato R), a seconda del meccanismo di rilascio introdotto in un certo strato ed in dipendenza della posizione relativa dei singoli strati, i tre meccanismi interagiscono, dando origine ad una liberazione complessiva di farmaco che si differenzia sostanzialmente dalla semplice somma dei contributi individuali forniti singolarmente da ciascuno strato componente il monolita multistrato. Costituisce un primo oggetto della presente invenzione un sistema di somministrazione orale a rilascio controllato costituito da un monolita conprendente uno strato disgregabile,uno strato erodibile ed uno strato rigonfiabile di cui due esterni ed uno intermedio, ciascuno strato potendo contenere uno o più farmaci.
In particolare, in una realizzazione preferita dell'invenzione, allorché lo strato disgregabile (strato D) viene interposto tra lo strato erodibile (strato E) e lo strato rigonfiabile (strato R), si ottiene che, per effetto del contatto con acqua, la sua rapida disgregazione provochi un rilascio immediato del/i farmaci e contemporaneamente l'allontanamento degli altri due strati esterni, facilitando la dissoluzione del o dei farmaci ivi contenuti che, per effetto dei meccanismi di erosione e rigonfiamento che caratterizzano i due strati separati,avviene in maniera lenta e controllata.
L'utilità del sistema monolitico tristrato,per quanto riguarda il controllo della liberazione di un principio attivo, si manifesta particolarmente nel caso della somministrazione contemporanea di due principi attivi che possiedono caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche diverse. Levodopa metilestere e carbidopa ad esempio sono due principi attivi che vengono somministrati contemporaneamente nel trattamento del morbo di Parkinson dato che la carbidopa è un inibitore periferico del sistema enzimatico deputato alla trasformazione metabolica del principio attivo levodopa in dopamina. Levodopa metilestere è un profarmaco di levodopa caratterizzato da un elevato grado di solubilità in acqua e da un rapido assorbimento nell'organismo dopo somministrazione orale. Levodopa metilestere viene rapidamente e completamente idrolizzata a levodopa già a livello pre-sistemico. E' di importanza terapeutica che la trasformazione in dopamina avvenga a livello cerebrale e non periferico, considerato che l'attività della ammina biogena è rilevante a livello centrale ed indesiderata a livello periferico dove può dare luogo ad effetti collaterali. La loro somministrazione contemporanea, e preferibilmente in sequenza, consente di prolungare la permanenza in circolo del principio attivo levodopa e di limitare la sua trasformazione a dopamina a livello periferico, con conseguente aumento della efficacia a livello centrale. Il controllo della velocità di rilascio di questi due principi attivi è di grande interesse terapeutico ma presenta problemi tecnologici qualora li si voglia somministrare in un solo sistema con cinetiche di rilascio differenziate, in quanto i due farmaci hanno due solubilità molto diverse (levodopa metilestere in acqua a 20“C 500 mg/ml; carbidopa in acqua a 37 “C 2,5 mg/ml). Inoltre i trattamenti con levodopa si caratterizzano per possibilità posologiche diverse che sono legate alle tipiche manifestazioni della malattia di Parkinson. In alcuni casi, quando si intende contrastare rapidamente le manifestazioni di tremore o di scarsa attenzione dovuta ad un basso livello di farmaco nel sangue, in genere si somministrano dosi capaci di dare una pronta e rapida apparizione del farmaco in circolo, mentre in altre situazioni si deve operare una scelta terapeutica rivolta a sostenere per lungo tempo il livello ematico di levodopa. Questa duplice necessità, legata allo stesso principio attivo, richiede la disponibilità di preparazioni farmaceutiche che rilascino il farmaco con velocità diversa. La problematica del rilascio controllato risulta quindi particolarmente sentita nel caso delle formulazioni a rilascio controllato di levodopacarbidopa nel trattamento nel morbo di Parkinson, cerne messo esaurientemente in evidenza ad esempio nella rassegna pubblicata su Neurology, gennaio 1992, pgg. 3-61. In questo articolo viene sottolineato che le forme a rilascio controllato dei due farmaci hanno un tempo di latenza nella loro attività che può essere annullato somministrando una dose a rilascio controllato assieme ad una dose a rilascio pronto. E' quindi di estremo interesse, per l'accettabilità da parte del paziente, il poter disporre di una forma a rilascio controllato che sappia riprodurre nel suo funzionamento il conportamento di una forma a rilascio controllato unita ad una dose a rilascio pronto.
I monoliti tristrato oggetto del presente brevetto sono in grado di emulare con la somministrazione di una dose unica, la duplice e contemporanea somministrazione di una dose a rilascio controllato e di una dose a rilascio pronto. Una realizzazione preferita dell'invenzione consiste in monoliti tristrato contenenti i due principi attivi levodopa metilestere e carbidopa, in forma di conpressa ottenuta a partire da miscele granulari per compresse, ciascuna miscela avente conposizione tale da presentare un diverso meccanismo di rilascio, così da poterle comporre in singoli strati di un sistema multistrato, in modo da conferire al monolita proprietà di rilascio differenziate. La dose complessiva di farmaco da somministrare è ripartita nei tre strati in maniera differenziata a seconda del meccanismo di rilascio di ciascuno strato, in funzione degli obiettivi terapeutici da realizzare e secondo le proprietà chimico-fisiche dei farmaci da rilasciare.
Lo strato disgregabile è basato su di un eccipiente ad azione disgregante per contatto con acqua, mescolato con una parte dei principi attivi ed altri eccipienti ad azione adiuvante per la preparazione del granulato e la compressione del monolita. In particolare, le sostanze disgreganti sono selezionate tra i cosiddetti superdisgreganti che in genere sono sostanze polimeriche appartenenti alle classi dei derivati della carbossimetilcellulosa reticolata, carbossimetilamido, polivinilpirrolidone reticolato, potassio metacrilato divinilbenzene. Possono anche rivelarsi utili i disgreganti appartenenti alla elesse degli amidi o delle ciclodestrine e derivati. La quantità di superdisgreganti nella composizione dello strato disgregante varia da 3 a 10% in peso mentre per i disgreganti dal 3% al 30%.
Lo strato erodibile è basato su eccipienti appartenenti alla classe delle sostanze di natura lipidica e/o dei polimeri■solubili, che impartiscono allo strato le proprietà di subire una erosione graduale. Tali adiuvanti sono, nel caso delle sostanze lipidiche, gliceridi semisintetici e, nel caso dei polimeri solubili, povidone, derivati della cellulosa, polivinilalcol, ciclodestrine e derivati. Di particolare rilievo per il funzionamento dello strato erodibile è la procedura di preparazione delle miscele granulari destinate a formare per compressione lo strato erodibile del monolita. I migliori risultati sono stati ottenuti granulando la miscela contenente una porzione della dose dei due farmaci, i gliceridi semisintetici, metà porzione della quantità di lattosio e gli altri eccipienti con una soluzione alcolica di polivinilpirrolidone. Per ottenere una compressione del monolita ed una liberazione del principio attivo ottimali, questo granulato deve essere mescolato con un secondo granulato composto dalla quantità rimanente di lattosio polvere trasformato in granulare con una soluzione alcolica di povidone. Il contenuto ottimale di sostanza lipidica nello strato erodibile del monolita varia tra 3 e 15% in peso. La quantità di povidone per l’ottenimento di un granulare adatto agli scopi di produzione e di funzionamento dello strato erodibile del monolita può variare tra 1% e 5% in peso.
Lo strato rigonfiabile è basato su di un polimero rigonfiabile in acqua appartenente alle classi dei derivati della cellulosa come idrossipropilmetilcellulosa di peso molecolare (Mn) compreso tra 10.000 e 1.000.000 Da, carbossimetilcellulosa di media ed alta viscosità, polietilenossido di peso molecolare compreso tra 100.000 e 8.000.000. Di particolare rilievo per il funzionamento dello strato rigonfiabile è la procedura di granulazione della miscela del principio attivo mescolato con il polimero rigonfiabile ed altri eccipienti per granulazione e compressione, che deve essere eseguita con l'impiego di una soluzione in acetone e acqua (95:5) di idrossipropilmetilcellulosa ftalato nella quale viene disciolta la triacetina con funzione di agente plastificante pari al 20% del polimero legante.
Il monolita tristrato in forma di compressa oggetto della presente invenzione viene \ preparato per conpressione in una macchina comprimitrice rotativa dotata di tre stazioni di caricamento, ognuna deputata al dosaggio dei tre strati differenziati per il meccanismo di rilascio. La comprimitrice provvede a depositare,uno sopra l'altro, una quantità di granulare corrispondente al peso di ciascuno strato, nella sequenza dettata dal tipo di monolita che deve essere ottenuto. Il letto di polvere ottenuto, formato dalle tre diverse miscele granulari, viene compresso ad una pressione capace di dare luogo ad un monolita coerente dotato di opportuna resistenza meccanica.
La forma preferita del monolita è quella di un cilindro, ma può anche assumere forme diverse come quelle oblunghe elissoidali.
Il controllo della liberazione in vitro dei principi attivi dal monolita tristrato è stato effettuato utilizzando l'apparecchiatura per dissoluzione tipo 2 descritta nella USP XXII <711>, pg 1578-1579, con una rotazione della paletta di 100 rpm. Una rete quadrata (lato 33 mm; apertura 1,25 mm) è stata posta sul fondo del vaso di dissoluzione al fine di evitare l'adesione del monolita al fondo del vaso stesso. Durante la prima ora di dissoluzione, come mezzo di dissoluzione è stato usato fluido gastrico artificiale senza enzimi descritto dalla USP XXII. Nelle successive quattro ore, il fluido di dissoluzione è stato sostituito da tampone fosfato pH 5,5 descritto nella BP 1993. Tutti i fluidi usati sono stati termostatati a 37’C. Le quantità dei principi attivi rilasciati sono state determinate mediante cromatografia liquida ad alta pressione,prelevando campioni ad intervalli di tempo prefissati corrispondenti a: 30, 60, 120, 180, 240, 300 minuti. I risultati ottenuti sono riportati nelle Tabelle 1, 2 e 3.
Dai risultati emerge che l'interazione tra i meccanismi di rilascio introdotti nei tre strati nel monolita dà luogo, nel caso del monolita RED, con lo strato erodibile in posizione centrale, (Tabella 1), ad un rilascio caratterizzato da una elevata velocità iniziale di liberazione dei principi attivi nei primi 60 minuti di dissoluzione, seguito da una fase di liberazione più lenta e quasi lineare in particolare per LDME levodopa metilestere che si completa entro 300 minuti di dissoluzione. Nel caso del monolita DRE, con lo strato rigonfiabile in posizione centrale (Tabella 2), si osserva per entrambi i principi attivi una cinetica anomalo-fickiana secondo quanto riferito in N.A. Peppas Analysis of fickian and non-fickian drug release from polymer, Pharm. Acta Helv. 1985, 60, 4110-4111 per tutta la durata del rilascio, senza evidenze di bifasicità di liberazione. Infine nel caso del monolita RDE, con lo strato disgregabile in posizione centrale (Tabella 3), si osserva una linearità della risposta nei primi 180 minuti di dissoluzione.
Nelle tabelle 4, 5 e 6 sono riportate le percentuali dei farmaci liberati da ciascuno dei singoli strati che riproducono le cinetiche di rilascio caratteristiche del meccanismo di cessione proprio di ciascuno strato. La Tabella 4 mostra la liberazione rapida dei due principi attivi dallo strato basato sulla disgregazione; la Tabella 5 mostra la cinetica quasi-lineare di rilascio dei due principi attivi dallo strato basato sul meccanismo di erosione; infine la Tabella 6 mostra la tipica cinetica denominata anomalo-Fickiana, riferita al farmaco contenuto nello strato rigonfiabile.
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Tabella 6: Percentuali medie ( ± errore standard) (n=6) di levodopa metilestere (LDME) riluciate dallo strato R
Il confronto tra i profili di rilascio dei singoli strati con i profili di rilascio ottenuti con i monoliti tristrato degli esempi 1, 2 e 3, mostra chiaramente l'effetto di interazione dato dalla combinazione dei tre strati in un solo monolita. Il confronto dimostra che tre diversi meccanismi di rilascio in grado di liberare il farmaco da matrici monostrato secondo cinetiche diverse, qualora vengano combinati in un monolita tristrato, per effetto delle loro interazioni, danno luogo a cinetiche di rilascio complessive che sono totalmente differenti da quelle proprie dei singoli strati, tali cinetiche ulteriormente differenziandosi a seconda della posizione relativa dei singoli strati nel monolita tristrato.
L'interazione tra i meccanismi di rilascio dei tre strati riuniti nel sistema monolitico risulta ancor più evidente nella tabella 7, dove viene riportata la percentuale complessivamente liberata dai tre monoliti monostrato introdotti contemporaneamente nel mezzo di dissoluzione. In tale esperimento, ciascun monolita ha una composizione equivalente a quella dei singoli strati in esame ed è stato preparato comprimendo individualmente le miscele granulari utilizzate per la preparazione degli strati disgregabile, erodibile e rigonfiabile del monolita tristrato.
Tabella 7: Percentuali medie (± errore standard) (n=6) di levodopa metilester complessivamente dai tre monoliti monostrato.
La liberazione in vitro dei farmaci da un sistema a rilascio controllato non sempre trova corrispondenza nel comportamento in vivo. Questa assenza di correlazione tra quanto misurato in vitro e quanto ottenuto in vivo, è in genere dovuta a limitazioni della tecnologia di produzione dei sistemi di rilascio, che fanno sì che i meccanismi fondamentali per la liberazione del principio attivo che vengono evidenziati nei test in vitro, non funzionino durante la permanenza del sistema a rilascio controllato nell'organismo vivente.
Al fine di verificare la corrispondenza tra il comportamento del sistema monolitico tristrato in vivo ed in vitro, è stato condotto uno studio di biodisponibilità in volontari sani (n=6) secondo un disegno crossover randomizzato. In ciascuno dei periodi dello studio, separati da un intervallo di 7 giorni di "wash out",a ciascun volontario è stata somministrata una dose singola delle formulazioni in esame a digiuno. I trattamenti sono stati limitati ai due sistemi monolitici tristrato ritenuti, sulla base dei profili di cessione in vitro, più interessanti per le applicazioni terapeutiche relative al principio attivo levodopa metilestere, vale a dire i monoliti RDE e DRE, aventi strati con composizione equivalente ma disposti in un ordine diverso.
Come trattamento di riferimento è stato considerato quello comunemente attuato in terapia, vale a dire una dose del prodotto commerciale Sinemet<®>CR (levodopa 200 mg, carbidopa anidra 50 mg) (forma a rilascio controllato) congiuntamente con una emidose del prodotto a pronto rilascio Sinemet<®>: (levodopa 250 mg, carbidopa anidra 25 mg). Poiché questo schema posologico è ritenuto il più adatto ad evitare l'effetto di latenza che si ha con la formulazione a rilascio controllato attualmente disponibile in commercio, è di grande interesse verificare se tra le diverse cinetiche ottenute con il differente posizionamento degli strati nel sistema monolitico tristrato, ve ne sia una in grado di riprodurre il profilo farmacocinetico della somministrazione ottimale di riferimento la cui attuazione risulta tuttavia piuttosto complessa per il paziente.
Sono stati effettuati prelievi di sangue nelle 8 ore successive il trattamento e sono stati determinati, con metodica HPLC/EC validata, i livelli plasmatici di levodopa e carbidopa. I risultati ottenuti sono riprodotti nelle Figure 2 e 3 e nelle Tabelle 8 e 9, in cui sono riportati rispettivamente i livelli plasmatici di levodopa e di carbidopa e i parametri farmacocinetici di levodopa e di carbidopa dopo somministrazione delle formulazioni in studio e della formulazione di confronto.
In vivo, il monolita DRE differisce dal monolita RDE, nella quota biodisponibile di levodopa nella prima ora dopo la somministrazione (AUClh)ovvero nella quota a prónto rilascio di levodopa metilestere. Si evidenzia quindi l'importanza della posizione esterna, nel monolita tristrato, degli strati a rapida cessione (erodibile e disgregabile); infatti, sono questi strati che liberano complessivamente il 100% della dose dell'inibitore ed il 47% della dose di levodopa metilestere. Lo strato rigonfiabile a lenta cessione, che contiene la rimanente quota di levodopa metilestere (53% della dose), determina il mantenimento di livelli plasmatici di levodopa nelle successive 4-5 ore. La biodisponibilità complessiva di levodopa (AUCt) è confrontabile nei due monoliti e così pure quella di carbidopa.
I risultati dello studio dimostrano che il sistema monolitico tristrato DRE, fornisce un profilo piasmatico di levodopa non significativamente diverso rispetto al profilo ottenuto con la somministrazione contemporanea delle due formulazioni commerciali di levodopa. E' stato inoltre verificato che esiste una correlazione (tipo B) tra i dati di dissoluzione in vitro di levodopa metilestere ed i dati ottenuti in vivo per levodopa. I risultati ottenuti dimostrano che l'interazione in vitro dovuta alla differenza di posizione degli strati in un monolita tristrato è un fatto reale e riproducibile nella applicazione terapeutica in vivo dei sistemi di rilascio. Ciò consente di affrontare la terapia del morbo di Parkinson con strumenti terapeutici adeguati a diverse esigenze di prescrizione.
Breve descrizione delle Figure:
Figura 1: monoliti tristrato ottenuti variando la posizione relativa degli strati disgregabile D, erodibile E, rigonfiabile R. a) monolita RED; b)monolita DRE; c)monolita RDE.
Figura 2: Livelli plasmatici di levodopa ottenuti dopo somministrazione in vivo di Sinemet<®>+ Sinemet®CR, monolita DRE e monolita tristrato RDE. Le barre rappresentano l'errore standard della media (n=6). Figura 3: Livelli plasmatici di carbidopa ottenuti dopo somministrazione in vivo di Sinemet®+ Sinemet®CR, monolita DRE e monolita tristrato RDE.Le barre rappresentano 1'errore standard della media (n=6). I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggior dettaglio. Esempio 1:Monolita tristrato RED
Preparazione del monolita a 3 strati nel quale la successione degli strati è la seguente: strato rigonfiabile R; strato erodibile E; strato disgregabile D.
a) Preparazione della miscela granulare per lo strato riaonflabile R 100 g di miscela contengono (tra parentesi viene indicata la quantità unitaria in mg del singolo strato)
Levodopa metile cloridrato 70,80 g (201,00 mg) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel®K15M,
Colrcon,Orpington,UK) 20,10 g ( 57,00 mg) Rosso Eudralack<® >(Rohm Pharma, Darmstadt,Germania) 0,01 g ( 0,03 mg) Idrossipropilmeticellulosaftalato (HPMCP 50,
Eastman,TN,USA) 3,29 g ( 9,47 mg) Triacetina (Eastman,TN,USA) 0,70 g ( 2,00 mg) Talco 4,10 g ( 11,60 mg) Magnesio stearato 1,00 g ( 2,90 mg) Pesare su bilancia tecnica i componenti levodopa metilestere, carbidopa, colorante rosso Eudralack® e idrossipropilmetilcellulosa. Mescolare le polveri in mortaio per 15 minuti. Impastare la miscela di polveri nel mortaio con una soluzione legante ottenuta sciogliendo 1'idrossipropilmetilcellulosaftalato e triacetina in 50 mi di acetone:acqua (95:5) fino ad ottenere un impasto uniforme. Forzare l'impasto ottenuto attraverso una rete di un setaccio con apertura della maglia di 710 pm. Porre il granulato così ottenuto in stufa a circolazione d'aria alla temperatura costante di 30 "C per 12 ore. Al termine dell'essiccamento, ricalibrare il granulato essiccato sulla rete di un setaccio da 710 pm di apertura. Mescolare il granulato con la quantità prescritta di talco e di magnesio stearato in mescolatore tipo Turbula® per 15 minuti. Al termine di queste operazioni la miscela granulare è pronta per la fase di compressione.
b) Preparazione della miscela granulare per lo strato erodibile E
100 g di miscela contengono (tra parentesi viene indicata la quantità unitaria del singolo strato):
Levodopa metile cloridrato 21,6 g ( 50,20 mg) Carbidopa idrata 23,0 g ( 54,00 mg) Potassio metabilsolfito 0,5 g ( 1,20 mg) Blu lake (E 132) (Rohm Pharma,Darmstadt,
Germania) 0,1 g ( 0,20 mg) Gliceril palmitostearato {Precirol®Ato) 5,0 g ( 11,60 mg) Lattosio 43,0 g (100,10 mg) Povidone (Plasdone®K29-32,GAF Corp.,Wayne
NY, USA) 1,8 g ( 4,10 mg) Talco 4,0 g ( 9,30 mg) Mg stearato 1,0 g ( 2,30 mg) Pesare su bilancia tecnica i componenti levodopa metilestere, carbidopa, bisolfito di potassio, colorante blu lake, Precirol® e metà porzione di lattosio. Mescolare le polveri in mortaio per 15 minuti. Impastare la miscela di polveri nel mortaio con una soluzione legante ottenuta sciogliendo 1,3 g di povidone in 17 mi di etanolo 95% fino ad ottenere un impasto uniforme. Forzare l'impasto ottenuto attraverso una rete di un setaccio con apertura della maglia di 710 μπι. Parimenti si procede granulando la rimanente porzione di lattosio pari a 21,35 g con una soluzione di povidone ottenuta sciogliendo 0,4 g di povidone in 4 mi di etanolo 95%. Porre i granulati così ottenuti in stufa a circolazione d'aria alla temperatura costante di 30°C per 12 ore. Al termine dell'essiccamento, ricalibrare i granulati essiccati sulla rete di un setaccio da 710 μπι di apertura. Mescolare i due granulati con la quantità prescritta di talco e di magnesio stearato in mescolatore tipo Turbula<® >per 15 minuti. Al termine di queste operazioni la miscela granulare è pronta per la fase di compressione.
c) Preparazione della miscela granulare per lo strato disgregabile D 100 g di miscela contengono (tra parentesi viene indicata la quantità unitaria in mg del singolo strato):
Levodopa metile cloridrato 65,1 g (125,6 mg) Carbidopa idrata 14,0 g ( 27,0 mg) Giallo Eudralack® (ossido di ferro) 0,5 g ( 1,00 mg) Povidone (Plasdone<®>K29-32,GAF Corp.,Wayne,
NY, USA) 1,0 g ( 2,0 mg) Cellulosa microcristallina (Avicel® PH102,FMC
Corp,PA, USA) 10,2 g { 19,6 mg) Talco 4,1 g ( 7,9 mg) Mg stearato 1,0 g ( 2,0 mg) Croscarmellosio sodico (Ac-Di-Sol®, fmc Corp,
PA, USA) 4,1 g { 7,9 mg) Pesare su bilancia tecnica i componenti levodopa metilestere, carbidopa, colorante giallo Eudrolack® e cellulosa microcristallina. Mescolare le polveri in mortaio per 15 minuti. Impastare la miscela di polveri sempre nel mortaio con una soluzione legante ottenuta sciogliendo 1 g di povidone in 10 mi di etanolo 95% fino ad ottenere un impasto uniforme. Forzare l’impasto ottenuto attraverso una rete di un setaccio con apertura della maglia di 710 μιπ. Porre il granulato così ottenuto in stufa a circolazione d'aria alla temperatura costante di 30 "C per 12 ore. Al termine dell'essiccamento, ricalibrare il granulato essiccato sulla rete di un setaccio da 710 μπιdi apertura. Mescolare il granulato con la quantità prescritta di talco, di magnesio stearato e di croscarmellosio sodico in mescolatore tipo Turbuia® per 15 minuti. Al termine di queste operazioni la miscela granulare è pronta per la fase di conpressione.
d) Preparazione del monolita tristrato
I monoliti tristrato descritti nel presente esempio sono stati ottenuti usando una comprimitrice alternativa (modello EKO, Korsch, Berlino, Germania) attrezzata con punzoni circolari concavi aventi diametro 12 mm, secondo la seguente procedura: pesare le miscele di polveri che costituiscono i singoli strati nelle quantità di 284 mg per lo strato R, di 233 mg per lo strato E e di 193 mg per lo strato D. Introdurre nella sequenza RED le miscele pesate nella matrice e dopo aver effettuato una leggera precompressione dopo ogni introduzione al fine di ridurre il volume del letto di polvere, comprimere ad una pressione compresa tra 2.000-4.000 kg/cm^ al fine di ottenere un monolita tristrato dotato di buona resistenza meccanica, avente un peso teorico di 710 mg ed uno spessore di circa 6,3 mm.
Esempio 2:Monolita tristrato DRE
Preparazione del monolita a 3 strati nel quale la successione degli strati è la seguente: strato disgregabile D; strato rigonfiabile R; strato erodibile E.
a) Preparazione della miscela granulare per lo strato disgregabile D La preparazione di questa miscela è identica a quella descritta al punto c)dell'esempio 1.
b) Preparazione della miscela granulare per lo strato rigonflabile R La preparazione di questa miscela è identica a quella descritta al punto a)dell'esempio 1.
c) Preparazione della miscela granulare per lo strato erodibile E
La preparazione di questa miscela è identica a quella descritta al punto b)dell'esempio 1.
d) Preparazione del monolita tristrato
I monoliti tristrato descritti nella presente invenzione sono stati ottenuti usando una comprimitrice alternativa (modello EKO, Korsch, Berlino, Germania) attrezzata con punzoni circolari concavi aventi diametro 12 mm, secondo la seguente procedura: pesare le miscele di polveri che costituiscono i singoli strati nelle quantità di 193 mg per lo strato D, di 284 mg per lo strato R e di 233 mg per lo strato E. Introdurre nella sequenza DRE le miscele pesate nella matrice e dopo aver effettuato una leggera precompressione dopo ogni introduzione al fine di ridurre il volume del letto di polvere, comprimere ad una pressione compresa tra 2.000-4.000 kg/cm^ al fine di ottenere un monolita tristrato dotato di buona resistenza meccanica, avente un peso teorico di 710 mg ed uno spessore di circa 6,3 mm.
Esenpio 3:Monolita tristrato RDE
Preparazione del monolita a 3 strati nel quale la successione degli strati è la seguente: strato rigonfiatile R; strato disgregabile D; strato erodibile E. · a) Preparazione della miscela granulare per lo strato rigonfiatile R La preparazione di questa miscela è identica a quella descritta al punto a)dell'Esempio 1
b) Preparazione della miscela granulare per lo strato disgregabile D La preparazione di questa miscela è identica a quella descritta al punto c)dell'esempio 1.
c) Preparazione della miscela granulare per lo strato erodibile E
La preparazione di questa miscela è identica a quella descritta al punto b)dell'Esempio 1.
d) Preparazione del monolita tristrato
I monoliti tristrato descritti nel presente esempio sono stati ottenuti usando una comprimitrice alternativa (modello EKO, Korsch, Berlino, Germania) attrezzata con punzoni circolari concavi aventi diametro 12 mm, secondo la seguente procedura: pesare le miscele di polveri che costituiscono i singoli strati nelle quantità di 284 mg per lo strato R, di 193 mg per lo strato D e di 233 mg per lo strato E. Introdurre nella sequenza RDE le miscele pesate nella matrice e dopo aver effettuato una leggera precompressione dopo ogni introduzione al fine di ridurre il volume del letto di polvere, comprimere ad una pressione compresa tra 2.000-4.000 kg/cm^ al fine di ottenere un monolita tristrato dotato di buona resistenza meccanica, avente un peso teorico di 710 mg ed uno spessore di circa 6,3 mm

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Sistema di somministrazione orale a rilascio controllato costituito da un monolita comprendente uno strato disgregabile, uno strato erodibile ed uno strato rigonfiabile, di cui due esterni ed uno intermedio,ciascuno strato potendo contenere uno o più farmaci.
  2. 2. Sistema secondo la rivendicazione 1, in cui lo strato rigonfiabile è interposto tra lo strato erodibile e lo strato disgregabile.
  3. 3. Sistema secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui lo strato disgregabile contiene eccipienti scelti dal gruppo comprendente carbossimetilcellulosa reticolata, carbossimetilamido, polivinilpirrolidone reticolato, potassio metacrilato divinilbenzene, amidi, ciclodestrine e derivati.
  4. 4. Sistema secondo la rivendicazione 3, in cui detti eccipienti sono presenti nello strato disgregabile in quantità comprese tra il 3 e il 10% in peso.
  5. 5. Sistema secondo le rivendicazioni 1-4 in cui lo strato erodibile contiene eccipienti scelti dal gruppo comprendente gliceridi semisintetici, povidone, derivati della cellulosa, polivinilalcol, ciclodestrine e derivati.
  6. 6. Sistema secondo la rivendicazione 5 in cui i gliceridi semisintetici dello strato erodibile sono presenti in quantità comprese tra 3 e 15% in peso, il povidone tra 1 e 5% in peso.
  7. 7. Sistema secondo le rivendicazioni 1-6 in cui lo strato rigonfiabile contiene eccipienti scelti nel gruppo comprendente idrossipropilmetilcellulosa, carbossimetilcellulosa,polietilenossido.
  8. 8. Sistema secondo la rivendicazione 7 in cui lo strato rigonfiabile contiene come ulteriore eccipiente triacetina con funzione di agente plastificante:
  9. 9. Sistema secondo le rivendicazioni 1-8 rappresentato da una compressa ottenibile per compressione successiva di granulati costituenti i diversi strati.
  10. 10. Sistema secondo la rivendicazione 9 contenente levodopa o estere di levodopa e carbidopa.
  11. 11. Sistema secondo la rivendicazione 10 in cui lo strato rigonfiabile contiene levodopa o estere di levodopa, gli strati erodibile e disgregabile contengono levodopa o estere di levodopa e carbidopa.
  12. 12. Sistema secondo le rivendicazioni 1-11 in cui è possibile differenziare la cinetica di rilascio in base al meccanismo di rilascio introdotto in ogni singolo strato ed in dipendenza della posizione relativa degli strati.
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SK482-2000A SK284552B6 (sk) 1997-10-03 1998-10-01 Trojvrstvová tableta s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky na orálne podávanie
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003041646A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. L-dopa ethyl ester salts and uses thereof
US20030224045A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
WO2007002516A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
WO2007073702A2 (es) * 2005-12-29 2007-07-05 Osmotica Corp. Comprimido multicapa con combinación de triple liberación
WO2010019915A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 Depomed Inc. Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of cns disorders
AU2011236548A1 (en) * 2010-04-07 2012-11-01 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
EP2508174A1 (en) 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
ITMI20121263A1 (it) 2012-07-19 2014-01-20 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Forma farmaceutica multistrato
CN105431144A (zh) 2013-06-05 2016-03-23 思康脑侒股份有限公司 阿坎酸制剂、使用阿坎酸制剂的方法以及包含阿坎酸制剂的组合
EP3782614A1 (en) * 2013-10-07 2021-02-24 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
US9808478B2 (en) * 2015-04-17 2017-11-07 Steven Loyd Control release of fat soluble antioxidants from an oral formulation and method
CA3001337C (en) 2015-10-09 2023-12-12 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
IT1256393B (it) * 1992-11-17 1995-12-04 Inverni Della Beffa Spa Forme matriciali multistrato per il rilascio controllato di principi attivi
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
IT1282576B1 (it) * 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili

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