JPH09104620A - 持続性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】薬物の１日１〜２回投与型の持続性製剤を提供
する。 【解決手段】（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、ま
たはそれらからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアル
コール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナト
リウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択される
１種または２種以上の塩を含有する素錠が、（ニ）水不
溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性高分
子とからなる皮膜で被覆された持続性製剤。 【効果】本発明の持続性製剤は、薬物の放出パターンお
よび放出速度を任意に調節することができるので、薬物
の１日１〜２回投与型製剤に適した持続性製剤になり得
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な持続性製剤
に関する。さらに詳しくは、（イ）薬物と水溶性高分子
との混合物、またはそれらからなる固体分散体、（ロ）
ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリ
ウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群
より選択される１種または２種以上の塩とを含有する素
錠が、（ニ）水不溶性高分子と、水溶性高分子および／
または腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆された持続性
製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】薬物の血漿中濃度を長時間一定に保つこ
とは、疾患の予防および治療効果を高めるとともに、薬
剤の投与回数を軽減し、患者のコンプライアンスを向上
させる点から多くの利点を有している。このために、製
剤からの薬物放出速度をコントロールした種々の持続性
製剤が開発され、臨床上広く用いられている。

【０００３】例えば、特公平６−１１６９９号には、速
放性の形態で薬物（ニフェジピン）を含有する芯を、親
水性ゲル形成重合体および薬物からなる皮膜で圧縮コー
ティングした錠剤が開示されている。しかしながら、こ
の錠剤は１日１回投与型製剤として適度な持続性が得ら
れてはいるが、必ずしも十分に満足しうるものではない
上、製剤を調製するために二段階の圧縮が必要である等
製造工程が煩雑であるという問題点を有している。

【０００４】また、上記の持続性製剤以外にも、薬物を
含有する芯物質あるいは素錠に水不溶性高分子と水溶性
高分子の皮膜を被覆して製造するメンブランコーティン
グ顆粒やメンブランコーティング錠、あるいは薬物を水
不溶性高分子またはワックス等とともに打錠して製造す
るマトリックス錠等が種々検討されている。しかし、こ
れらの製剤では、時間の経過とともに薬物の放出速度が
低下するために、生体内に投与された際に、経時的に薬
物の血漿中濃度が低下しやすくなり、長時間に渡って薬
物の血漿中濃度を持続化させることが困難であるという
問題点を有している。

【０００５】また、近年、生体の周期的リズム（サーカ
ディアンリズム）と疾患との関連が注目され、薬物治療
においても、サーカディアンリズムを考慮する必要性が
重要視されるようになってきている。

【０００６】以上のことから、さらに種々の工夫が為さ
れた持続性製剤の検討が行われている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、長時
間に渡って薬物が持続的に放出され、１日１〜２回投与
により十分な予防および治療効果が期待できる持続性製
剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記目的
を達成するために鋭意研究を行った結果、（イ）薬物と
水溶性高分子との混合物、またはそれらからなる固体分
散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエ
ン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウ
ムからなる群より選択される１種または２種以上の塩と
を含有する素錠を、（ニ）水不溶性高分子と、水溶性高
分子および／または腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆
することにより製造される持続性製剤（図１および図
５）が、本発明の目的に適うことを見い出し、本発明を
完成した。

【０００９】本発明によれば、本発明の持続性製剤を生
体に投与した際に、水不溶性高分子と水溶性高分子から
なる皮膜（以下、このような皮膜を水溶性ポア形成皮膜
という）、または水不溶性高分子と腸溶性高分子からな
る皮膜（以下、このような皮膜を腸溶性ポア形成皮膜と
いう）、あるいは水不溶性高分子、水溶性高分子および
腸溶性高分子からなる皮膜（以下、このような皮膜を水
溶性腸溶性ポア形成皮膜という）中の水溶性高分子およ
び／または腸溶性高分子が消化管液に溶解して、皮膜中
に細孔（ポア）が形成され、その細孔を通して素錠表面
およびその近傍の薬物が徐々に放出される。一方、それ
に伴い、素錠中のポリビニルアルコールが徐々に膨潤し
て膨潤力が生じ、その膨潤力により皮膜が破裂し、素錠
中の薬物がフリーに放出される。ただし、素錠のマトリ
ックスはポリビニルアルコールの膨潤に伴いゲルマトリ
ックス状となってそれに含まれる薬物は徐々に放出され
る。

【００１０】本発明の持続性製剤においては、要すれ
ば、薬物血漿中濃度をさらに持続化させるために、上記
持続性製剤の表面に腸溶性高分子からなる皮膜（以下、
このような皮膜を腸溶性皮膜という）を被覆することが
できる（図２および図６参照）。また、投与初期の薬物
の血漿中濃度を確保するために、要すれば、前記持続性
製剤あるいは上記の腸溶性皮膜を被覆した持続性製剤の
表面に、薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれら
からなる固体分散体を被覆することができる（図３、図
４、図７および図８参照）。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明に用いる水溶性高分子とし
ては、水溶性セルロースエーテルおよびポリビニルピロ
リドン等が挙げられる。

【００１２】上記水溶性セルロースエーテルとは、セル
ロース中のブドウ糖残基であるアルコール基の一部をメ
チルエーテル、ヒドロキシプロピルエーテルおよび／ま
たはヒドロキシエチルエーテル等の形に置換したもの
で、かつ水に可溶性のものである。

【００１３】上記水溶性セルロースエーテルとしては、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。

【００１４】上記のメチルセルロースは、メトキシル基
の含量が２６．０〜３３．０％のものが好ましく、第十
二改正日本薬局方（第一法規出版社発行、１９９１年、
以下局方と略記する）の１０７０頁に記載のメチルセル
ロースが好適に使用される。これは例えばメトローズＳ
Ｍなる商品名（信越化学工業社製）のものが入手でき
る。ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣとも
いう）は、ヒドロキシプロポキシル基の含量が５３．４
〜７７．５％のものが好ましく、局方の１０２３頁に記
載のヒドロキシプロピルセルロースが好適に使用され
る。これは例えば日曹ＨＰＣなる商品名（日本曹達社
製）のものが入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（以下、ＨＰＭＣともいう）としては、メトキ
シル基およびヒドロキシプロポキシル基の含量がそれぞ
れ１９．０〜３０．０％、４．０〜１２．０％のものが
好ましく、局方の１０２５頁および１０２７頁に記載の
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２９０６およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２９１０が好適に使用され
る。これらは例えばそれぞれメトローズ９０ＳＨ、メト
ローズ６５ＳＨおよびＴＣ−５なる商品名（いずれも信
越化学工業社製）のものが入手できる。

【００１５】上記のポリビニルピロリドンは、分子量約
２５０００〜約１２０００００のものが使用し得るが、
分子量約４００００のものが好ましく、第十二改正日本
薬局方第二追補（第一法規出版社発行、１９９５年）の
７５頁に記載のポリビニルピロリドンＫ３０が好適に使
用される。

【００１６】上記水溶性高分子は、素錠中および皮膜中
のいずれにも用いることができ、それら水溶性高分子を
適宜混合して使用することもできる。例えば水溶性セル
ロースエーテルの１種を単独で、あるいは２種以上の混
合物として、もしくは水溶性セルロースエーテルの１種
または２種以上とポリビニルピロリドンとの混合物とし
て用いることができるが、皮膜中には水溶性セルロース
エーテルの１種または２種以上のみで用いることが好ま
しい。また、皮膜中には、これら水溶性高分子と後述す
る腸溶性高分子を適宜混合して使用することもできる。

【００１７】上記水溶性高分子の中でも、メトキシル基
およびヒドロキシプロポキシル基の含量がそれぞれ２
８．０〜３０．０％、７．０〜１２．０％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロースが好ましく、局方の１０２７
頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１
０が特に好適に使用される。

【００１８】素錠中に用いる水溶性高分子は、薬物の吸
収をコントロールするために配合されるものであって、
薬物の吸収性の程度に応じて配合形態も変えてもよい。
例えば、消化管からの吸収が良好な薬物の場合には、薬
物と水溶性高分子とを単に混合して混合物として用いる
か、もしくは薬物と他の（ロ）成分および（ハ）成分と
の混合物を造粒する際に水溶性高分子の水溶液を結合剤
として用いてもよい。さらに、上記造粒に際して薬物単
独の代わりに薬物と水溶性高分子との混合物を用いても
よい。一方、薬物が水難溶性薬物等の消化管からの吸収
が悪い場合には、薬物と水溶性高分子の有機溶媒溶液か
ら溶媒を除去して得られる固体分散体として用いるか、
もしくはその一部を上記と同様にして水溶性高分子との
混合物またはそれを結合剤として造粒物として用いるこ
とができる。水難溶性薬物を固体分散体とすることによ
り、消化管からの薬物吸収性が改善しうる。

【００１９】本発明に用いるポリビニルアルコールは、
例えば、医薬品添加物規格（薬事日報社発行、１９９３
年）の３０４頁および３０７頁にそれぞれ記載の完全け
ん化物あるいは部分けん化物のいずれも使用できるが、
これらの中でも水と接触したときに膨潤力の大きなもの
が好適に使用される。これは例えばポリビニルアルコ−
ルのけん化度が９３．５〜９７．５％のものを挙げるこ
とができる。これらは例えばクラレポバールＰＶＡ−６
１３、クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴ、クラレポバール
ＰＶＡ−ＣＳＴＳ、クラレポバールＰＶＡ−ＣＳなる商
品名（いずれも株式会社クラレ製）のものが入手でき
る。

【００２０】本発明に用いるクエン酸三ナトリウム、硫
酸ナトリウムまたは塩化ナトリウムは、それぞれそれら
の無水物およびその水和物を使用することができる。ま
た、これらを適宜混合して使用することもできる。

【００２１】本発明に用いる水不溶性高分子としては、
エチルセルロース、アクリル酸エチル−メタアクリル酸
メチル−メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエ
チル共重合体等が挙げられる。

【００２２】上記エチルセルロースは、エトキシル基の
含量が４６．５〜５１．０％のものが好ましく、医薬品
添加物規格の７４頁に記載のエチルセルロースが好適に
使用される。これは例えばエトセルなる商品名（ダウ・
ケミカル社製）のものが入手できる。アクリル酸エチル
−メタアクリル酸メチル−メタアクリル酸塩化トリメチ
ルアンモニウムエチル共重合体は、医薬品添加物規格の
４５頁に記載のアミノアルキルメタアクリレート コポ
リマーＲＳが好適に使用される。これは例えばオイドラ
ギットＲＳなる商品名（レーム・ファーマ社製）のもの
が入手できる。

【００２３】上記の水不溶性高分子の中でも、エトキシ
ル基の含量が４６．５〜５１．０％のエチルセルロース
が特に好ましい。

【００２４】本発明に用いる腸溶性高分子としては、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレ−ト（以下、
ＨＰＭＣＰともいう）、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチ
ルセルロース等が挙げられる。

【００２５】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レ−トとしては、メトキシル基、ヒドロキシプロポキシ
ル基およびカルボキシベンゾイル基の含量がそれぞれ１
８．０〜２４．０％、５．０〜１０．０％、２１．０〜
３５．０％のものが好ましく、局方の１０２８頁および
１０２９頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレ−ト２００７３１、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレ−ト２２０８２４が好適に使用され
る。これらは例えばそれぞれＨＰＭＣＰ ＨＰ−５５、
ＨＰＭＣＰ ＨＰ−５０なる商品名（いずれも信越化学
工業社製）のものが入手できる。ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースの酢酸およびモノコハク酸の
混合エステルで、メトキシル基、ヒドロキシプロポキシ
ル基、アセチル基およびサクシノイル基がそれぞれ１
２．０〜２８．０％、４．０〜２３．０％、２．０〜１
６．０％、４．０〜２８．０％のものが好ましく、医薬
品添加物規格の２５７頁に記載のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネートが好適に使用さ
れる。これらは例えば信越エーコート（ＡＱＯＡＴ）な
る商品名（信越化学工業社製）のものが入手できる。カ
ルボキシメチルエチルセルロースとしては、セルロース
のカルボキシメチルおよびエチルの混合エーテルで、カ
ルボキシメチル基、エトキシル基がそれぞれ８．９〜１
４．９％、３２．５〜４３．０％のものが好ましく、医
薬品添加物規格の１０５頁に記載のカルボキシメチルエ
チルセルロースが好適に使用される。これらは例えばＣ
ＭＥＣなる商品名（フロイント産業社製）のものが入手
できる。また、これらの腸溶性高分子を適宜混合して使
用することもできる。

【００２６】上記の腸溶性高分子の中でも、メトキシル
基、ヒドロキシプロポキシル基およびカルボキシベンゾ
イル基の含量がそれぞれ１８．０〜２２．０％、５．０
〜９．０％、２７．０〜３５．０％のヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレ−トが好ましく、局方の１０
２８頁に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレ−ト２００７３１が特に好適に使用される。

【００２７】本発明の持続性製剤は、以下の製造方法に
より製造することができる。まず、（イ）成分中の薬物
または薬物と水溶性高分子と、（ロ）成分のポリビニル
アルコール、および（ハ）成分のクエン酸三ナトリウ
ム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる群よ
り選択される１種または２種以上の塩とを混合した後、
これら成分（イ）、（ロ）および（ハ）の混合物を水溶
性高分子の水溶液を結合剤として用いて造粒し、薬物含
有の造粒物を製造するか、成分（ロ）および（ハ）の混
合物に、薬物と水溶性高分子とを有機溶媒に溶解した溶
液（この溶液を固体分散体溶液という）を噴霧、乾燥す
るか、もしくは固体分散体溶液を成分（ロ）および
（ハ）の混合物に加えて練合した後に溶媒を留去し、粉
砕して薬物含有の造粒物を製造する。

【００２８】次に、上記の薬物含有の造粒物を打錠して
素錠を調製する。

【００２９】さらに、上記素錠表面に、水不溶性高分子
と水溶性高分子とを、水および／または有機溶媒に分散
または溶解させた液（以下、この液を水溶性ポア形成皮
膜液という）を噴霧、乾燥して水溶性ポア形成皮膜を被
覆させた錠剤（以下、これを水溶性ポア形成皮膜被覆錠
という）を調製するか、水不溶性高分子と腸溶性高分子
とを、水および／または有機溶媒に分散または溶解させ
た液（以下、この液を腸溶性ポア形成皮膜液という）を
噴霧、乾燥して腸溶性ポア形成皮膜を被覆させた錠剤
（以下、これを腸溶性ポア形成皮膜被覆錠という）を調
製するか、あるいは水不溶性高分子、水溶性高分子およ
び腸溶性高分子とを、水および／または有機溶媒に分散
または溶解させた液（以下、この液を水溶性腸溶性ポア
形成皮膜液という）を噴霧、乾燥して水溶性腸溶性ポア
形成皮膜を被覆させた錠剤（以下、これを水溶性腸溶性
ポア形成皮膜被覆錠という）を調製することにより、本
発明の持続性製剤を製造することができる。

【００３０】本発明の持続性製剤においては、要すれ
ば、前記持続性製剤の表面に、腸溶性皮膜を上記と同様
の方法で、腸溶性高分子を、水および／または有機溶媒
に分散または溶解させた液（以下、この液を腸溶性皮膜
液という）を噴霧、乾燥して被覆して錠剤（以下、この
ような錠剤を腸溶性皮膜被覆錠という）を調製すること
により、薬物の血漿中濃度をさらに持続化させることが
可能な製剤とすることもできる。また、要すれば、前記
水溶性ポア形成皮膜被覆錠、腸溶性ポア形成皮膜被覆
錠、水溶性腸溶性ポア形成皮膜被覆錠あるいは腸溶性皮
膜被覆錠の表面に、薬物と水溶性高分子との混合物、ま
たはそれらからなる固体分散体を上記と同様の方法で被
覆することにより、投与初期の薬物の血漿中濃度を確保
することもできる。

【００３１】ポリビニルアルコール、およびクエン酸三
ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムから
なる群より選択される１種または２種以上の塩からなる
前記混合物には、医薬品に使用される通常の賦形剤（例
えば、でんぷん、白糖、乳糖、マンニトール、結晶セル
ロース等）の１種または２種以上を適宜混合することが
できる。また、前記造粒物に、滑沢剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム、タルク等）および流動化剤（例え
ば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、合成ケイ酸ア
ルミニウム等）の１種または２種以上を適宜混合して、
素錠を調製することができる。

【００３２】素錠の直径は通常２〜１０ｍｍであり、好
ましくは２〜６ｍｍ、より好ましくは５ｍｍである。

【００３３】素錠に配合する場合の水溶性高分子の配合
量は、水溶性高分子を結合剤として用いる場合には、薬
物１重量部に対して、通常０．０１〜２０重量部、好ま
しくは０．０５〜５重量部である。また、前記のポリビ
ニルアルコール、およびクエン酸三ナトリウム、硫酸ナ
トリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択され
る１種または２種以上の塩からなる混合物に、水溶性高
分子を混合して用いる場合は、薬物１重量部に対して、
通常０．０１〜１５０重量部、好ましくは０．１〜３０
重量部である。

【００３４】一方、水溶性高分子を固体分散体の調製に
用いる場合には、水溶性高分子の配合量は、薬物１重量
部に対して、通常１〜７重量部、好ましくは１．５〜３
重量部である。

【００３５】固体分散体溶液に用いる有機溶媒として
は、薬物と水溶性高分子のいずれも溶解させることので
きる溶媒であれば特に限定されず、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホル
ム、ジクロルメタンの１種または２種以上を混合して用
いることができる。有機溶媒の使用量は、薬物と水溶性
高分子とを室温で溶解するのに要する量の１．２〜３倍
量が適当である。

【００３６】素錠中のポリビニルアルコ−ルの配合量
は、薬物１重量部に対して、通常０．１〜４００重量
部、好ましくは１〜５０重量部である。クエン酸三ナト
リウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムからなる
群より選択される１種または２種以上の塩の配合量は、
薬物１重量部に対して、通常０．０１〜３００重量部、
好ましくは０．１〜５０重量部である。

【００３７】皮膜形成用の水不溶性高分子と、水溶性高
分子および／または腸溶性高分子の使用量は、素錠重量
に対して、通常５〜２０重量％が適当である。水不溶性
高分子と水溶性高分子および／または腸溶性高分子の配
合比率は、水不溶性高分子１重量部に対して、水溶性高
分子および腸溶性高分子を単独で用いる場合も併用する
場合もいずれもその総量として通常０．４〜０．８重量
部が適当である。

【００３８】水溶性ポア形成皮膜液、腸溶性ポア形成皮
膜液、水溶性腸溶性ポア形成皮膜液および腸溶性皮膜液
には、水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または
腸溶性高分子の他に、可塑剤（例えば、トリアセチン、
クエン酸トリエチル、マクロゴ−ル６０００等）等の添
加剤の１種または２種以上を適宜混合することができ
る。その配合量は、水不溶性高分子と、水溶性高分子お
よび／または腸溶性高分子の総量に対して、５〜４０重
量％である。

【００３９】水溶性ポア形成皮膜液、腸溶性ポア形成皮
膜液または水溶性腸溶性ポア形成皮膜液に用いる有機溶
媒としては、特に限定はなく、例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、アセトン、クロロホル
ム、ジクロルメタンの１種または２種以上を混合して用
いることができるが、水と有機溶媒との混合溶媒を用い
る場合には両溶媒が混じり合う有機溶媒を選択する必要
がある。

【００４０】腸溶性皮膜被覆錠とする場合に、腸溶性高
分子の使用量は、水溶性ポア形成皮膜被覆錠重量、腸溶
性ポア形成皮膜被覆錠重量または水溶性腸溶性ポア形成
皮膜被覆錠重量に対して、４〜１２重量％が適当であ
る。

【００４１】投与初期の薬物の血漿中濃度を確保するた
めに、薬物を、結合剤または固体分散体溶液を使用して
錠剤表面に被覆する場合、薬物を含有する皮膜あるいは
固体分散体皮膜には、薬物量として本発明の持続性製剤
に使用する薬物全量の１〜３０重量％、好ましくは５〜
２５重量％を配合する。

【００４２】なお、薬物が光に対して不安定な場合、薬
物の安定性を保持するために、例えばヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースと酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三
二酸化鉄、食用黄色色素４号または食用黄色色素５号等
を水および／または有機溶媒に溶解または分散した液
を、本発明の持続性製剤に噴霧、乾燥して遮光皮膜を被
覆することもできる。

【００４３】上述の方法は錠剤の製造法について記載し
たが、本発明の持続性製剤は錠剤に限られず、他の剤形
とすることもでき、例えば、直径２〜６ｍｍの素錠を使
用して製造されたものは、通常の方法によりカプセルに
充填し、カプセル剤とすることもできる。

【００４４】本発明の持続性製剤に含有させる薬物とし
ては、血漿中濃度を長時間に渡って持続化させることに
より治療効果を上げることができる薬物であれば、特に
限定されるものではなく、それら薬物としては、循環器
用薬（例えば、ニフェジピン、塩酸ロメリジン、塩酸ニ
カルジピン、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、カ
プトプリル、塩酸デラプリル、酒石酸イフェンプロジ
ル）、消化器官用薬（例えば、ドンペリドン、メトクロ
プラミド）、抗アレルギー剤（例えば、フマル酸エメダ
スチン）、抗うつ剤（例えば、塩酸トラゾドン）、鎮痛
剤（例えば、インドメタシン、イブプロフェン）、制ガ
ン剤（例えば、アルトレタミン、フトラフール、フルオ
ロウラシル、エトポシド）等を挙げることができる。こ
れら薬物の配合量は、それら各薬物について知られてい
る薬効を奏する単位用量であればよく、例えば、１日１
回投与用には１日用量を配合する。

【００４５】上記薬物の中でも、特に水難溶性薬物のニ
フェジピンを含有させた本発明の持続性製剤は、経口吸
収性および血漿中濃度の持続性に優れ、薬物の１日１回
投与用製剤として有用である。

【００４６】本発明の持続性製剤は、各種疾患の予防お
よび治療を目的として、通常成人１日当たり薬物投与量
を１日１〜２回経口投与する。

【００４７】

【発明の効果】本発明の持続性製剤からの薬物の放出
は、少なくとも以下に示した二段階で起こる。

【００４８】まず、第一段階として、水不溶性高分子
と、水溶性高分子および／または腸溶性高分子とからな
る水溶性ポア形成皮膜、腸溶性ポア形成皮膜あるいは水
溶性腸溶性ポア形成皮膜中の、水溶性高分子および／ま
たは腸溶性高分子が消化管液に溶解することにより、皮
膜中に細孔が形成される。このようにして生成した細孔
より、消化管液が素錠中に浸透し、素錠中の薬物が溶解
して徐々に放出される。この際、素錠中に水溶性高分子
を添加することにより、薬物の放出を抑制することも可
能である。また、薬物が徐々に放出されると同時に、素
錠中に浸透した消化管液によって（ロ）成分のポリビニ
ルアルコ−ルが膨潤し、薬物放出が助長されるが、この
場合、素錠中に配合されている（ハ）成分たるクエン酸
三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムが
ポリビニルアルコ−ルの膨潤抑制作用を示し、それらの
塩が消化管液に溶解し、その溶液が皮膜の外に徐々に拡
散することにより、素錠中の塩の濃度が低下し、しかる
後にポリビニルアルコールが消化管液によって膨潤し始
める。

【００４９】第二段階として、ポリビニルアルコールの
膨潤力が大きくなると皮膜が破裂し、素錠中の薬物がフ
リーに放出される。この場合、素錠中のポリビニルアル
コ−ルがマトリックスを形成して、その中に薬物が包含
されているため、そのマトリックスがゲル化し、表面か
ら徐々に崩壊するのに伴い、薬物が徐々に放出される。

【００５０】以上のことから、製剤全体としての薬物放
出パターンは、放出初期の速度は遅く後期は速い二相性
のパターンや、放出初期と後期の放出速度が遅く中期は
速いシグモイド型のパターン、あるいは薬物の放出速度
が一定である０次型のパターンを示す。

【００５１】本発明の持続性製剤においては、素錠中へ
のポリビニルアルコ−ルの配合量、水溶性高分子の配合
量や、ポリビニルアルコ−ルの膨潤抑制作用を有する、
クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナト
リウムからなる群より選択される１種または２種以上の
塩の配合量あるいは水不溶性高分子と、水溶性高分子お
よび／または腸溶性高分子の配合比率や皮膜の被覆量等
を調節することにより、皮膜の細孔を通して薬物が放出
される第一段階の放出速度と、皮膜の破裂時間および皮
膜が破裂した後に薬物が放出される第二段階の放出速度
を任意に調節することができ、それによって上記のよう
な種々の放出パターンを有する製剤が調製し得る。従っ
て、本発明の持続性製剤においては、薬物に応じて、そ
れに適する放出パターンを適宜選択することができるた
め、本発明の持続性製剤は１日１〜２回の経口投与型製
剤に適した持続性製剤となり得る。

【００５２】上記持続性製剤の表面に、腸溶性皮膜を被
覆すること、あるいは上記持続性製剤または腸溶性皮膜
被覆錠に、薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれ
らからなる固体分散体を被覆することによって、薬物の
血漿中濃度をさらに持続化させることや投与初期の薬物
の血漿中濃度を確保できる。

【００５３】これらのことから、本発明の持続性製剤
を、生体のサーカディアンリズムを考慮した製剤とする
ことも可能である。

【００５４】さらに、本発明製剤の一実施態様は小型の
錠剤形態であるので、症状や年齢等に合わせた服用量の
調整が容易であるばかりか、それらをカプセル中に充填
することで、カプセル剤として一度に服用することもで
きる（後記試験例１〜３参照）。

【００５５】以下に試験例を挙げて、本発明の効果を詳
細に説明する。なお、薬物としてはフマル酸エメダスチ
ン、塩酸ロメリジン、塩酸トラゾドンおよびニフェジピ
ンを用いて評価した。

【００５６】〔試験例１〕（溶出試験） （１）試料 実施例１の錠剤〜実施例１８の錠剤、実施例２０の錠
剤、実施例２２の錠剤および実施例２４の錠剤（表１〜
表４参照。単位はｍｇ）

【００５７】

【表１】

【００５８】

【表２】

【００５９】

【表３】

【００６０】

【表４】 （２）試験方法 局方の溶出試験法第２法（パドル法）に従って試験を行
った。試験液は局方の崩壊試験法・第１液、第２液また
は酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）のいずれ
かを用いた。試験液の温度は３７℃とし、パドルの回転
数は５０ｒｐｍとした。フマル酸エメダスチン、塩酸ト
ラゾドンあるいはニフェジピンの溶出率は、それぞれ２
８０ｎｍ、３１２ｎｍ、３２５ｎｍにおける吸光度を測
定することにより求めた。また、塩酸ロメリジンの溶出
率は下記条件の液体クロマトグラフ法（以下ＨＰＬＣ法
という）により求めた。 ＨＰＬＣ法の条件： ・カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ^TMＯＤＳ［１５０ｍｍ×
４．６ｍｍ、化学品検査協会製］ ・溶離液：メタノール３容と、リン酸でｐＨ２．５に調
整した０．５Ｗ／Ｖ％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液１
容の混合溶液 ・カラム温度：５０℃ ・流速：１．４ｍｌ／分 ・検出方法：ＵＶ２２５ｎｍにおける吸光度測定 （３）試験結果 結果（３〜６例の平均値）を図９〜１９に示す。図９
は、薬物としてフマル酸エメダスチンを用いて、試験液
（ｐＨ）の影響を検討した図である。図９から明らかな
ように、いずれの試験液中においても、フマル酸エメダ
スチンの溶出は１時間目から始まり、約５時間後に皮膜
が破裂した後は溶出速度が速くなり、溶出率は、試験液
の影響をほとんど受けなかった。

【００６１】図１０は、薬物としてフマル酸エメダスチ
ンを用いて、素錠中のポリビニルアルコールの量を変化
させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。
図１０から明らかなように、ポリビニルアルコールの量
を増加させるに伴い、皮膜の破裂時間が速くなり、ひい
ては溶出速度が速くなった。

【００６２】図１１は、薬物としてフマル酸エメダスチ
ンを用いて、素錠中の塩、すなわちクエン酸三ナトリウ
ムの量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討し
た図である。図１１から明らかなように、クエン酸三ナ
トリウムの量を減少させるに伴い、皮膜の破裂時間が速
くなり、ひいては溶出速度が速くなった。

【００６３】図１２および図１３は、薬物としてフマル
酸エメダスチンを用いて、水溶性ポア形成皮膜の被覆量
を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図で
ある。図１２および図１３から明らかなように、水溶性
ポア形成皮膜の被覆量を増加させるに伴い、皮膜の破裂
時間が遅くなり、ひいては溶出速度が遅くなった。

【００６４】図１４は、薬物としてフマル酸エメダスチ
ンを用いて、素錠中への水溶性高分子の添加の有無の溶
出速度に及ぼす影響を検討した図である。図１４から明
らかなように、水溶性高分子を添加することにより、溶
出速度が遅くなった。

【００６５】図１５および図１６は、薬物として塩酸ロ
メリジンを用いて、水溶性ポア形成皮膜の被覆量を変化
させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討した図である。
図１５および図１６から明らかなように、水溶性ポア形
成皮膜の被覆量を増加させるに伴い、皮膜の破裂時間が
遅くなり、ひいては溶出速度が遅くなった。

【００６６】図１７は、薬物として塩酸トラゾドンを用
いて、素錠の直径を８ｍｍとして水溶性ポア形成皮膜の
被覆量を変化させた時の溶出速度に及ぼす影響を検討し
た図である。図１７から明らかなように、素錠の直径を
大きくした場合も水溶性ポア形成皮膜の被覆量を増加さ
せるに伴い、皮膜の破裂時間が遅くなり、ひいては溶出
速度が遅くなった。

【００６７】図１８は、薬物としてニフェジピンを用い
た場合の水溶性ポア形成皮膜被覆錠（実施例１８）の溶
出試験結果である。図１８から明らかなように、実施例
１８の持続性製剤からのニフェジピンの溶出は、３時間
目から始まり、３．５時間で皮膜が破裂した後はニフェ
ジピンが急激に溶出された。

【００６８】図１９は、薬物としてニフェジピンを用い
た場合の水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜
を施した錠剤（実施例２０）、水溶性ポア形成皮膜被覆
錠の表面に腸溶性皮膜を施し、さらにその表面に固体分
散体皮膜を被覆した錠剤（実施例２２）および腸溶性ポ
ア形成皮膜被覆錠の表面に固体分散体皮膜を被覆した錠
剤（実施例２４）の溶出試験結果〔試験液：局方に記載
の崩壊試験法・第２液（ｐＨ６．８）〕である。実施例
２２の持続性製剤からの第２液（ｐＨ６．８）中でのニ
フェジピンの溶出は１時間目から始まり、２時間後に皮
膜が破裂した後はニフェジピンが急激に溶出された。な
お、第１液（ｐＨ１．２）中では、１０時間目までニフ
ェジピンは全く溶出されなかった。実施例２２の持続性
製剤からのニフェジピンの溶出は、試験開始後直ちに始
まり、２時間後に皮膜が破裂した後はニフェジピンが急
激に溶出された。実施例２４の持続性製剤からのニフェ
ジピンの溶出は試験開始後直ちに始まり、３時間後に皮
膜が破裂した後は薬物が急激に溶出された。なお、実施
例２２および実施例２４の持続性製剤のいずれの場合
も、第１液（ｐＨ１．２）中では、最外層に被覆した固
体分散体皮膜中のニフェジピンが徐々に溶出されるのみ
で、１０時間目まで皮膜は破裂しなかった。

【００６９】〔試験例２〕（尿中排泄速度の測定） 本発明製剤の吸収性試験は、薬物としてニフェジピンを
用い、ニフェジピンの主代謝物である２，６−ジメチル
−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカ
ルボン酸モノメチルエステル（以下、主代謝物という）
の尿中排泄速度推移を指標にして検討した。なお、ニフ
ェジピンの主代謝物の尿中濃度は下記条件のＨＰＬＣ法
により定量した。 ＨＰＬＣ法の条件： ・カラム：Ｎｏｖａ−Ｐａｋ^TMＣ１８［１５０ｍｍ×
３．９ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ社製］ ・溶離液：０．０５Ｍ酢酸５容とアセトニトリル１容の
混合溶液 ・カラム温度：２５℃ ・流速：１．０ｍｌ／分 ・検出方法：ＵＶ２９０ｎｍに於ける吸光度測定 （１）試料 実施例１９のカプセル剤、実施例２１のカプセル剤、実
施例２３のカプセル剤、実施例２５のカプセル剤および
比較例１の錠剤 （２）試験方法 ３〜４人の健常成人ボランティアに朝食摂取３０分後に
各試料（ニフェジピン２０ｍｇ相当量）を経口投与し、
投与後０〜１、１〜２、２〜４、４〜６、６〜８、８〜
１０、１０〜１２、１２〜１５、１５〜２２および２２
〜２４時間の尿を採取し、さらに実施例２１、２３およ
び２５のカプセル剤については投与後２４〜２７、２７
〜３０および３０〜３３時間の尿を採取して、ニフェジ
ピンの主代謝物の尿中濃度をＨＰＬＣ法により測定し、
各時間毎の尿中排泄速度を求めた。 （３）試験結果 薬物としてニフェジピンを用いて、実施例１８の水溶性
ポア形成皮膜被覆錠４個をカプセルに充填した実施例１
９のカプセル剤と比較例１の錠剤をヒトに投与した際
の、尿中から排泄される主代謝物の尿中排泄速度を比較
した結果を図２０に示す。図２０から明らかなように、
本発明の持続性製剤（カプセル剤）を投与した際の尿中
排泄速度は、比較例１の錠剤（持続性製剤）を投与した
場合の尿中排泄速度に比べて長時間持続化された。

【００７０】さらに、水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面
に腸溶性皮膜を被覆した実施例２０の錠剤４個をカプセ
ルに充填した実施例２１のカプセル剤、水溶性ポア形成
皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を被覆し、さらにその表
面に固体分散体皮膜を被覆した実施例２２の錠剤４個を
カプセルに充填した実施例２３のカプセル剤、および腸
溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に固体分散体皮膜を被覆
した実施例２４の錠剤４個をカプセルに充填した実施例
２５のカプセル剤をヒトに投与した際の、尿中から排泄
される主代謝物の尿中排泄速度を測定した結果を図２１
〜図２３に示す。図２１〜図２３から明らかなように、
水溶性ポア形成皮膜被覆錠の表面に腸溶性皮膜を被覆し
た本発明の持続性製剤をカプセルに充填して投与した際
の尿中排泄速度が長時間持続化された。また、水溶性ポ
ア形成皮膜被覆錠、腸溶性皮膜被覆錠の表面に固体分散
体皮膜を被覆した本発明の持続性製剤をカプセルに充填
して投与した場合、初期の尿中排泄速度が確保され、し
かも長時間持続化された。

【００７１】〔試験例３〕（血漿中濃度の測定） ニフェジピンの血漿中濃度は、下記条件のガスクロマト
グラフ法（以下、ＧＣ法という）により定量した。 ＧＣ法の条件： ・検出器：電子捕獲型検出器 ・カラム：３％ＯＶ−１７（３ｍｍ×３．１ｍ、ジーエ
ルサイエンス社製） ・カラム温度：２７０℃ （１）試料 実施例１９のカプセル剤 （２）試験方法 ６人の健常成人ボランティアに朝食摂取３０分後に試料
（ニフェジピン２０ｍｇ相当量）を経口投与し、投与後
一定時間（２、４、６、８、１０、１２、１５、２４、
２８、３２、３６、４８時間）経過毎に採血し、得られ
た血液を遠心分離し血漿を得た。各時間毎に得られた血
漿中のニフェジピンの濃度をＧＣ法により定量した。 （３）試験結果 本発明の水溶性ポア形成皮膜被覆錠をヒトに投与した際
の、ニフェジピンの血漿中濃度（平均値）の経時的な推
移を図２４に示す。図２４から明らかなように、本発明
の持続性製剤をヒトに経口投与した時、ニフェジピンの
血漿中濃度は、長時間持続化された。従って、本発明製
剤は水難溶性の薬物の経口吸収性および血漿中濃度の持
続性に優れ、薬物の１日１〜２回投与用製剤として有用
である。

【００７２】

【実施例】以下に実施例および比較例を挙げて本発明を
説明する。 実施例１ フマル酸エメダスチン（特公平２−２４８２１号参照）
９８ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバー
ルＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）７３４．７
ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ
篩通過品）２４４．９ｇおよび乳糖９８ｇの混合物を流
動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）２４．４ｇを
水４６３ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧した後、
乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し、薬物含有の造粒物
を得た。この造粒物１１１４ｇにステアリン酸マグネシ
ウム１１．３ｇおよび軽質無水ケイ酸１１．３ｇを混合
し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式
打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５３ｇ
（約１５１００個）を得た。次に、エチルセルロース
（商品名：エトセル ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・
ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業
社製）０．４３重量部、クエン酸トリエチル（商品名：
シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部
を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセル
ロースの濃度が５重量％となるように水とエタノール
〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形
成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０００個）
を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣ
Ｔ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶
性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、水溶性ポア形
成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を
得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１
錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００７３】実施例２ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）４９５ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物
（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖１１７
ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社
製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として
噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し薬物含
有の造粒物を得た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸
マグネシウム１０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混
合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー
式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７３７ｇ
（約１４７００個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ
（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成
皮膜液を噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの
錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製
剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有す
る。

【００７４】実施例３ フマル酸エメダスチン１５２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）９５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物
（１００メッシュ篩通過品）３８０ｇおよび乳糖３４２
ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプ
ロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社
製）３８ｇを水７２２ｇに溶解した溶液を結合剤として
噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し、薬物
含有の造粒物を得た。この造粒物１８００ｇにステアリ
ン酸マグネシウム１８．４ｇおよび軽質無水ケイ酸１
８．４ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用い
てロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、
素錠１６８０ｇ（約３３６００個）を得た。次に、この
素錠３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水
溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たり
の重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造し
た本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダス
チン４ｍｇを含有する。

【００７５】実施例４ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）４５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物
（１００メッシュ篩通過品）３６ｇおよび乳糖３０６ｇ
の混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）
１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧
した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得
た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム１
０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合
物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠
当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７２０ｇ（約１４４００
個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）
に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴
霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得
た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠
当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００７６】実施例５ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）４５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物
（１００メッシュ篩通過品）５４ｇおよび乳糖２８８ｇ
の混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）
１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧
した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得
た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム１
０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合
物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠
当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７４０ｇ（約１４８００
個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）
に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴
霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得
た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠
当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００７７】実施例６ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）５４０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物
（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖７２ｇ
の混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロ
ピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）
１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧
した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得
た。この造粒物８６０ｇにステアリン酸マグネシウム１
０．５ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、混合物を
直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当た
り５０ｍｇに打錠し、素錠７０８ｇ（約１４２００個）
を得た。次に、エチルセルロース（商品名：エトセル
ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量
部に対して、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：
日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）０．４３重量部、クエン酸
トリエチル（商品名：シトロフレックス２、ファイザー
社製）０．２９重量部を、エチルセルロースとヒドロキ
シプロピルセルロースの濃度が５重量％となるようにエ
タノールに溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の
素錠３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置
（商品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイン
ト産業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠
に噴霧、乾燥し水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当た
りの重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造
した本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダ
スチン４ｍｇを含有する。

【００７８】実施例７ 実施例６と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混
合物を直径５ｍｍの杵で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、
素錠７０８ｇ（約１４２００個）を得た。次に、この素
錠３５０ｇ（約７０００個）に、１錠当たりの被覆量を
１ｍｇ増量する以外は実施例６と同様に水溶性ポア形成
皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５７
ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持
続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを
含有する。

【００７９】実施例８ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳ、株式会社クラ
レ製、１００メッシュ篩通過品）５４０ｇ、塩化ナトリ
ウム（１００メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖７
２ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシ
プロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社
製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として
噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物
を得た。この造粒物８５０ｇにステアリン酸マグネシウ
ム１０．４ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この
混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で
１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５５ｇ（約１５１
００個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００
個）に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠
に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を
得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１
錠当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００８０】実施例９ 実施例８と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混
合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１
錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５５ｇ（約１５１０
０個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００
個）に対し、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外
は、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴
霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得
た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠
当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００８１】実施例１０ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）５４０ｇ、硫酸ナトリウム・無水物（１００
メッシュ篩通過品）１８０ｇおよび乳糖７２ｇの混合物
を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピルセル
ロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１８ｇを
エタノール３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧
した後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得
た。この造粒物８５０ｇにステアリン酸マグネシウム１
０．４ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合
物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠
当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７７０ｇ（約１５４００
個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）
に、実施例１と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴
霧、乾燥し、１錠当たりの重量が５６ｍｇの錠剤を得
た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠
当たりにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００８２】実施例１１ フマル酸エメダスチン７２ｇ、ポリビニルアルコール
（商品名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社
クラレ製）５４０ｇ、硫酸ナトリウム・無水物（１００
メッシュ篩通過品）１８０ｇおよびヒドロキシプロピル
セルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）７２
ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプ
ロピルセルロース１８ｇをエタノール３４２ｇに溶解し
た溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシ
ュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５０ｇにス
テアリン酸マグネシウム１０．４ｇおよび軽質無水ケイ
酸７ｇを混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いて
ロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、素
錠７６０ｇ（約１５２００個）を得た。次に、この素錠
３５０ｇ（約７０００個）に、実施例１と同様に水溶性
ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、１錠当たりの重
量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本
発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン
４ｍｇを含有する。

【００８３】実施例１２ 塩酸ロメリジン（特公平３−１３２３２号参照）９０
ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバールＰ
ＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）３６０ｇ、硫酸ナ
トリウム・無水物（１００メッシュ篩通過品）３６０ｇ
および乳糖５４ｇの混合物を流動層造粒機中で流動さ
せ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰ
Ｃ、日本曹達社製）１８ｇをエタノール３４２ｇに溶解
した溶液を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッ
シュの篩で整粒し造粒物を得た。この造粒物８５０ｇに
ステアリン酸マグネシウム１２．１ｇおよび軽質無水ケ
イ酸５．２ｇを混合し、混合物を直径５ｍｍの杵を用い
てロータリー式打錠機で１錠当たり５０ｍｇに打錠し、
素錠７５０ｇ（約１５０００個）を得た。次に、エチル
セルロース（商品名：エトセル ｓｔａｎｄａｒｄ−１
０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信
越化学工業社製）０．４９重量部、クエン酸トリエチル
（商品名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．
３０重量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースの濃度が５重量％となるように水とエ
タノール〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶
性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７０
００個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコータ
ー・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、
この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し水溶性
ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量が５６ｍｇの
錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性製
剤は１錠当たりに塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。

【００８４】実施例１３ 実施例１２と同様に、塩酸ロメリジンを含有する混合物
を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当
たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約１５０００
個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）
に、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外は、実施
例１２と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾
燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得た。この
ようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに
塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。

【００８５】実施例１４ 塩酸ロメリジン９０ｇ、ポリビニルアルコール（商品
名：クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ
製）４５０ｇ、クエン酸三ナトリウム・２水和物（１０
０メッシュ篩通過品）２７０ｇおよび乳糖５７．６ｇの
混合物を流動層造粒機中で流動させ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（商品名：日曹ＨＰＣ、日本曹達社製）１
８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液を結合剤として噴霧し
た後、乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し造粒物を得
た。この造粒物８５５ｇにステアリン酸マグネシウム７
ｇおよび軽質無水ケイ酸７ｇを混合し、この混合物を直
径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当たり
５０ｍｇに打錠し、素錠７３５ｇ（約１４７００個）を
得た。次に、エチルセルロース（商品名：エトセル ｓ
ｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部
に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品
名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．４７重量部、
クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレックス２、フ
ァイザー社製）０．２９重量部を、エチルセルロースと
ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％
となるように水とエタノール〔1：4（重量比）〕の混合
溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠
３５０ｇ（約７０００個）を錠剤コーティング装置（商
品名：ハイコーター・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産
業社製）に入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴
霧、乾燥し水溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの
重量が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した
本発明の持続性製剤は１錠当たりに塩酸ロメリジン５ｍ
ｇを含有する。

【００８６】実施例１５ 実施例１４と同様に、塩酸ロメリジンを含有する混合物
を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当
たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約１５０００
個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約７０００個）
に、１錠当たりの被覆量を１ｍｇ増量する以外は、実施
例１６と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾
燥し、１錠当たりの重量が５７ｍｇの錠剤を得た。この
ようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりに
塩酸ロメリジン５ｍｇを含有する。

【００８７】実施例１６ 塩酸トラゾドン（特公昭４４−７３４１号参照）３３
７．５ｇ、ポリビニルアルコール（商品名：クラレポバ
ールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株式会社クラレ製）３６０ｇお
よびクエン酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ
篩通過品）１８０ｇの混合物を流動層造粒機中で流動さ
せ、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：日曹ＨＰ
Ｃ、日本曹達社製）１８ｇを水３４２ｇに溶解した溶液
を結合剤として噴霧した後、乾燥し、１８メッシュの篩
で整粒し造粒物を得た。この造粒物８６６ｇにステアリ
ン酸マグネシウム８．７ｇおよび軽質無水ケイ酸４．４
ｇを混合し、この混合物を直径８ｍｍの杵を用いてロー
タリー式打錠機で１錠当たり２０２ｍｇに打錠し、素錠
７５０ｇ（約３７００個）を得た。次に、エチルセルロ
ース（商品名：エトセル ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダ
ウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学
工業社製）０．４７重量部、クエン酸トリエチル（商品
名：シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重
量部を、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチル
セルロースの濃度が５重量％となるように水とエタノー
ル〔1：4（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形
成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約１７００個）
を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター・ＨＣ
Ｔ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、この水溶
性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し水溶性ポア形成
皮膜を被覆して１錠当たりの重量が２１３ｍｇの錠剤を
得た。このようにして製造した本発明の持続性製剤は１
錠当たりに塩酸トラゾドン７５ｍｇを含有する。

【００８８】実施例１７ 実施例１６と同様に、塩酸トラゾドンを含有する混合物
を直径８ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当
たり２０２ｍｇに打錠し、素錠７５０ｇ（約３７００
個）を得た。次に、この素錠３５０ｇ（約１７００個）
に、１錠当たりの被覆量を７ｍｇ増量する以外は、実施
例１６と同様に水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾
燥し、１錠当たりの重量が２２０ｍｇの錠剤を得た。こ
のようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たり
に塩酸トラゾドン７５ｍｇを含有する。

【００８９】実施例１８ ニフェジピン１０１．４ｇおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（商品名：ＴＣ−５ Ｅ、信越化学工業社
製）１５２ｇをジクロルメタン８２１ｇとエタノール５
４７ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリ
ビニルアルコール（商品名：クラレポバール ＰＶＡ−Ｃ
ＳＴＳ、株式会社クラレ製）８１０．８ｇおよびクエン
酸三ナトリウム・２水和物（１００メッシュ篩通過品）
１３５．８ｇの混合物を流動層造粒機中で流動させ、固
体分散体溶液を噴霧した後、乾燥し、３０メッシュの篩
で整粒し造粒物を得た。この造粒物５９２ｇにステアリ
ン酸マグネシウム３ｇおよび軽質無水ケイ酸５ｇを混合
し、混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠
機で１錠当たり６０ｍｇに打錠し、素錠４６０ｇ（約７
６００個）を得た。次に、エチルセルロース（商品名：
エトセル ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社
製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（商品名：ＴＣ−５ Ｅ、信越化学工業社製）０．
６重量部を、これら両者の総和の濃度が５重量％となる
ようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量
比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とし
た。上記の素錠３５０ｇ（約５８００個）にこの水溶性
ポア形成皮膜液を噴霧、乾燥し、水溶性ポア形成皮膜を
被覆して１錠当たりの重量が６５ｍｇの錠剤を得た。こ
のようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当たり
にニフェジピン５ｍｇを含有する。

【００９０】実施例１９ 実施例１８の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填
し、カプセル剤とした。

【００９１】実施例２０ ニフェジピン３３８ｇおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ：信越化学工業社製）
５０７ｇをジクロルメタン２７４０ｇとエタノール１８
２４ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリ
ビニルアルコール（クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、
株式会社クラレ製）２７０３ｇおよびクエン酸三ナトリ
ウム・２水和物（１００メッシュ通過品）４５３ｇの混
合物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散体溶液を噴
霧した後、乾燥し、３０メッシュの篩で整粒し造粒物を
得た。この造粒物３５５２ｇにステアリン酸マグネシウ
ム１８ｇおよび軽質無水ケイ酸３０ｇを混合し、混合物
を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１錠当
たり６０ｍｇに打錠し、素錠３４２０ｇ（約５７０００
個）を得た。次に、エチルセルロース（商品名：エトセ
ル standard-10、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対し
て、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：Ｔ
Ｃ−５ Ｅ：信越化学工業社製）０．７重量部を、これら
両者の総和の濃度が５重量％となるようにジクロルメタ
ンとエタノール〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解
し水溶性ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ
（約５８００個）にこの水溶性ポア形成皮膜液を噴霧、
乾燥し、水溶性ポア形成皮膜を被覆し１錠当たりの重量
が６５ｍｇの錠剤を得た後、さらにヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（Ｈ
Ｐ−５０）、信越化学工業社製〕の濃度が５重量％とな
るようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量
比）〕の混合溶媒に溶解した腸溶性皮膜液を噴霧、乾燥
し、腸溶性皮膜を被覆して１錠当たりの重量が６８ｍｇ
の錠剤を得た。このようにして製造した本発明の持続性
製剤は１錠当たりにニフェジピン５ｍｇを含有する。

【００９２】実施例２１ 実施例２０の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填
し、カプセル剤とした。

【００９３】実施例２２ ニフェジピン３００ｇおよびヒドロキシプロピルメチル
セルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）
４５０ｇをジクロルメタン２４３２ｇとエタノール１６
２４ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリ
ビニルアルコール（クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、
株式会社クラレ製）３２００ｇおよびクエン酸三ナトリ
ウム・無水物（１００メッシュ通過品）５３６ｇの混合
物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散体溶液を噴
霧、乾燥した後、３０メッシュの篩で整粒し造粒物を得
た。この造粒物４１９０ｇにステアリン酸マグネシウム
２２．４ｇおよび軽質無水ケイ酸３７．４ｇを混合し、
この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠
機で打錠し、１錠当たりの重量が５６．８８ｍｇの素錠
（１錠当たりにニフェジピン３．７５ｍｇを含む）４０
００ｇ（約７００００個）を得た。次に、エチルセルロ
ース（商品名：エトセル standard-10、ダウ・ケミカ
ル社製）１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）
０．７重量部を、これら両者の総和の濃度が５重量％と
なるようにジクロルメタンとエタノール〔１：１（重量
比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性ポア形成皮膜液とし
た。上記の素錠３５０ｇ（約６２００個）をコーティン
グパンに入れ、この水溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴
霧、乾燥し皮膜を被覆して１錠当たりの重量が６１．３
８ｍｇの水溶性ポア形成皮膜被覆錠を得た後、さらにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品
名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０）、信越化学工業社製〕の
濃度が５重量％となるようにジクロルメタンとエタノー
ル〔１：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した腸溶性皮
膜液を、上記の錠剤に噴霧、乾燥し、腸溶性皮膜を被覆
して１錠当たりの重量が６４．３８ｍｇの腸溶性皮膜被
覆錠を得た。次いで、ニフェジピン１重量部に対して、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−
５ＲＷ、信越化学工業社製）１．５重量部を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％となるよ
うにジクロルメタンとエタノール〔６：４（重量比）〕
の混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とした。上記腸溶性
皮膜被覆錠に、この固体分散体溶液を噴霧、乾燥し固体
分散体皮膜を被覆（１錠当たりニフェジピン１．２５ｍ
ｇ対応量）して１錠当たりの重量が６７．５ｍｇの本発
明の持続性製剤を得た。このようにして製造した本発明
の持続性製剤は１錠当たりにニフェジピン５ｍｇを含有
する。

【００９４】実施例２３ 実施例２２の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填
し、カプセル剤とした。

【００９５】実施例２４ ニフェジピン９０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）１
３５．６ｇをジクロルメタン７３２ｇとエタノール４８
８ｇの混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とする。ポリビ
ニルアルコール（クラレポバールＰＶＡ−ＣＳＴＳ、株
式会社クラレ製）６００ｇ、クエン酸三ナトリウム・無
水物（１００メッシュ通過品）１６０．８ｇおよび結晶
セルロース（商品名：アビセルＰＨ３０１、旭化成工業
社製）の混合物を流動層造粒機中で流動させ、固体分散
体溶液を噴霧、乾燥した後、３０メッシュの篩で整粒し
造粒物を得た。この造粒物１０８８ｇにステアリン酸マ
グネシウム６．４ｇおよび軽質無水ケイ酸１０．７ｇを
混合し、この混合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリ
ー式打錠機で打錠し、１錠当たりの重量が５１．９ｍｇ
の素錠（１錠当たりにニフェジピン３．７５ｍｇを含有
する）８００ｇ（約１５４００個）を得た。次に、エチ
ルセルロース（商品名：エトセル ｓｔａｎｄａｒｄ−
１０、ダウ・ケミカル社製）１重量部に対して、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート〔商品名：Ｈ
ＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、信越化学工業社製〕０．６７
重量部、クエン酸トリエチル（商品名：シトロフレック
ス２、ファイザー社製）０．３３重量部を、エチルセル
ロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トの総和の濃度が５重量％となるように水とエタノール
〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し腸溶性ポア形
成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約６７００個）
をコーティングパンに入れ、この腸溶性ポア形成皮膜液
を素錠に噴霧、乾燥し、腸溶性ポア形成皮膜を被覆して
１錠当たりの重量が５６．７ｍｇの腸溶性ポア形成皮膜
被覆錠を得た。次いで、ニフェジピン１重量部に対し
て、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：Ｔ
Ｃ−５ＲＷ、信越化学工業社製）１．５重量部を、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％とな
るようにジクロルメタンとエタノール〔６：４（重量
比）〕の混合溶媒に溶解し固体分散体溶液とした。上記
腸溶性ポア形成皮膜被覆錠に、この固体分散体溶液を噴
霧、乾燥し固体分散体皮膜を被覆（１錠当たりニフェジ
ピン１．２５ｍｇ対応量）して１錠当たりの重量が５
９．８５ｍｇの本発明の持続性製剤を得た。このように
して製造した本発明の持続性製剤は１錠当たりにニフェ
ジピン５ｍｇを含有する。

【００９６】実施例２５ 実施例２４の持続性製剤４個を２号硬カプセルに充填
し、カプセル剤とした。

【００９７】実施例２６ 実施例８と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混
合物を直径５ｍｍの杵を用いてロータリー式打錠機で１
錠当たり５０ｍｇに打錠し、素錠７５５ｇ（約１５１０
０個）を得た。次に、エチルセルロース（商品名：エト
セル ｓｔａｎｄａｒｄ−１０、ダウ・ケミカル社製）
１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学工業社製）０．２１
重量部、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、信越化学工業
社製〕０．２１重量部、クエン酸トリエチル（商品名：
シトロフレックス２、ファイザー社製）０．２９重量部
を、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートの濃度が５重量％となるように水とエタノール
〔１：４（重量比）〕の混合溶媒に溶解し水溶性腸溶性
ポア形成皮膜液とした。上記の素錠３５０ｇ（約７００
０個）を錠剤コーティング装置（商品名：ハイコーター
・ＨＣＴ−ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）に入れ、こ
の水溶性腸溶性ポア形成皮膜液を素錠に噴霧、乾燥し、
水溶性腸溶性ポア形成皮膜を被覆して１錠当たりの重量
が５６ｍｇの錠剤を得た。このようにして製造した本発
明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン４
ｍｇを含有する。

【００９８】実施例２７ 実施例１と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混
合物を打錠して素錠を調製し、その素錠表面に水溶性ポ
ア形成皮膜液を噴霧、乾燥して得た、１錠当たり５６ｍ
ｇの水溶性ポア形成皮膜被覆錠２００ｇ（約３５６０
個）の表面に、さらにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５０）、
信越化学工業社製〕の濃度が５重量％となるようにエタ
ノールと水〔４：１（重量比）〕の混合溶媒に溶解した
腸溶性皮膜液を噴霧、乾燥し、腸溶性皮膜を被覆して１
錠当たりの重量が５９ｍｇの腸溶性皮膜被覆錠を得た。
このようにして製造した本発明の持続性製剤は１錠当た
りにフマル酸エメダスチン４ｍｇを含有する。

【００９９】実施例２８ 実施例１と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する混
合物を打錠して素錠を調製し、その素錠表面に水溶性ポ
ア形成皮膜液を噴霧、乾燥して得た、１錠当たり５６ｍ
ｇの水溶性ポア形成皮膜被覆錠１００ｇ（約１７８０
個）の表面に、さらにフマル酸エメダスチン１重量部に
対して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品
名：ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業社製）２重量部を、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が５重量％と
なるようにエタノールと水〔１：１（重量比）〕の混合
溶媒に溶解した固体分散体溶液を噴霧、乾燥し固体分散
体皮膜を被覆（１錠当たりフマル酸エメダスチン１ｍｇ
対応量）して１錠当たりの重量が５９ｍｇの本発明の持
続性製剤を得た。このようにして製造した本発明の持続
性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチン５ｍｇを含
有する。

【０１００】実施例２９ 実施例２７と同様に、フマル酸エメダスチンを含有する
混合物を打錠して素錠を調製し、その素錠表面に水溶性
ポア形成皮膜液および腸溶性皮膜液を順次噴霧、乾燥し
て得た、１錠当たり５９ｍｇの腸溶性皮膜被覆錠１００
ｇ（約１６９０個）の表面に、さらにフマル酸エメダス
チン１重量部に対して、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（商品名：ＴＣ−５ＭＷ、信越化学工業社製）２
重量部を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度
が５重量％となるようにエタノールと水〔１：１（重量
比）〕の混合溶媒に溶解した固体分散体溶液を噴霧、乾
燥し固体分散体皮膜を被覆（１錠当たりフマル酸エメダ
スチン１ｍｇ対応量）して１錠当たりの重量が６２ｍｇ
の本発明の持続性製剤を得た。このようにして製造した
本発明の持続性製剤は１錠当たりにフマル酸エメダスチ
ン５ｍｇを含有する。

【０１０１】比較例１ 特公平６−１１６９９号に記載の実施例１に準じて調製
した。 Ａ）芯部 結晶ニフェジピン〔平均粒子寸法３．３μｍ（空気透過
法により測定）〕１６．５ｇをラクトース１９４．０ｇ
およびトウモロコシ澱粉７５．０ｇと混合し、この混合
物をトウモロコシ澱粉５．０ｇおよび熱水７０．０ｇの
ペースト中で粒状化し、次いで乾燥した。この粒状物を
篩にかけ、微結晶セルロース２５．０ｇおよびステアリ
ン酸マグネシウム１．０ｇと混合した。この混合物を直
径６ｍｍを有する重さ６３．３ｍｇの素錠に圧縮した。
この芯部にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート〔商品名：ＨＰＭＣＰ（ＨＰ−５５）、信越化学工
業社製〕の有機溶媒溶液を用いることにより耐胃液性の
コーティングを施した。この被覆された錠剤は重さが７
０．３ｍｇであった。 Ｂ）コーティングに対する粒状物 ニフェジピン８．４ｇをラクトース２０．０ｇ、コロイ
ド状シリカ０．８ｇ、Ｍ型ヒドロキシプロピルセルロー
ス〔商品名：日曹ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｍ）、日本曹達社
製〕３５．０ｇ、Ｌ型ヒドロキシプロピルセルロース
〔商品名：日曹ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ）、日本曹達社製〕
８７．４ｇおよびクエン酸１６．０ｇと混合し、この混
合物をＬ型ヒドロキシプロピルセルロース１．０ｇの溶
液と共に流動層造粒機で粒状化した。次いで乾燥し且つ
篩にかけた粒状物をステアリン酸マグネシウム１．４ｇ
と混合した。

【０１０２】これらの粒状物およびＡ）に記述した芯部
を、圧縮成形機により、直径１０ｍｍを有する重さ４１
０ｍｇの圧縮成形錠剤に圧縮した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の持続性製剤（実施例１〜１７および
実施例２６）の断面図を示す。

【図２】 本発明の持続性製剤（実施例２７）の断面図
を示す。

【図３】 本発明の持続性製剤（実施例２８）の断面図
を示す。

【図４】 本発明の持続性製剤（実施例２９）の断面図
を示す。

【図５】 本発明の持続性製剤（実施例１８）の断面図
を示す。

【図６】 本発明の持続性製剤（実施例２０）の断面図
を示す。

【図７】 本発明の持続性製剤（実施例２４）の断面図
を示す。

【図８】 本発明の持続性製剤（実施例２２）の断面図
を示す。

【図９】 実施例１の錠剤からのフマル酸エメダスチン
の溶出試験結果を示すグラフであり、◇印は試験液とし
て局方に記載の崩壊試験法・第１液（ｐＨ１．２）を使
用した場合、◆印は試験液として局方に記載の酢酸・酢
酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．０）を使用した場合、△
印は試験液として局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐ
Ｈ６．８）を使用した場合を示す。

【図１０】 実施例１〜３の錠剤からのフマル酸エメダ
スチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・
第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、◇印
は実施例１の錠剤、○印は実施例２の錠剤、△印は実施
例３の錠剤を示す。

【図１１】 実施例３〜５の錠剤からのフマル酸エメダ
スチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・
第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、△印
は実施例３の錠剤、○印は実施例４の錠剤、◇印は実施
例５の錠剤を示す。

【図１２】 実施例６〜７の錠剤からのフマル酸エメダ
スチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・
第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印
は実施例６の錠剤、△印は実施例７の錠剤を示す。

【図１３】 実施例８〜９の錠剤からのフマル酸エメダ
スチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・
第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印
は実施例８の錠剤、△印は実施例９の錠剤を示す。

【図１４】 実施例１０〜１１の錠剤からのフマル酸エ
メダスチンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験
法・第１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、
△印は実施例１０の錠剤、●印は実施例１１の錠剤を示
す。

【図１５】 実施例１２〜１３の錠剤からの塩酸ロメリ
ジンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第
１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印は
実施例１２の錠剤、△印は実施例１３の錠剤を示す。

【図１６】 実施例１４〜１５の錠剤からの塩酸ロメリ
ジンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第
１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、●印は
実施例１４の錠剤、△印は実施例１５の錠剤を示す。

【図１７】 実施例１６〜１７の錠剤からの塩酸トラゾ
ドンの溶出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第
１液（ｐＨ１．２）〕結果を示すグラフであり、○印は
実施例１６の錠剤、△印は実施例１７の錠剤を示す。

【図１８】 実施例１８の錠剤からのニフェジピンの溶
出試験〔試験液：局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐ
Ｈ６．８）〕結果を示すグラフである。

【図１９】 実施例２０の錠剤、実施例２２の錠剤およ
び実施例２４の錠剤からのニフェジピンの溶出試験〔試
験液：局方に記載の崩壊試験法・第２液（ｐＨ６．
８）〕結果を示すグラフであり、△印は実施例２０の錠
剤、◇印は実施例２２の錠剤、◆印は実施例２４の錠剤
を示す。

【図２０】 実施例１９のカプセル剤および比較例１の
錠剤をヒトに経口投与後のニフェジピン尿中排泄速度の
経時的な推移を示すグラフであり、○印は実施例１９の
カプセル剤、●印は比較例１の錠剤を示す。

【図２１】 実施例２１のカプセル剤をヒトに経口投与
後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグ
ラフである。

【図２２】 実施例２３のカプセル剤をヒトに経口投与
後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグ
ラフである。

【図２３】 実施例２５のカプセル剤をヒトに経口投与
後のニフェジピン尿中排泄速度の経時的な推移を示すグ
ラフである。

【図２４】 実施例１９のカプセル剤をヒトに経口投与
後のニフェジピン血漿中濃度の経時的な推移を示すグラ
フである。

【符号の説明】

１：（イ）薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれ
らからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルアルコール、
および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムお
よび塩化ナトリウムからなる群より選択される１種また
は２種以上の塩とを含有する素錠 図１〜図４の素錠においては、薬物は黒色の不連続相で
示され、薬物以外の成分は白色の連続相で示される。ま
た、図５〜図８の素錠においては、薬物と水溶性高分子
からなる固体分散体は黒色の連続相で示され、固体分散
体以外の成分は白色の不連続相で示される。 ２： 水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または
腸溶性高分子からなる皮膜 ３：腸溶性高分子からなる皮膜 ４：薬物と水溶性高分子との混合物、またはそれらから
なる固体分散体皮膜

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ (31)優先権主張番号 特願平7−53534 (32)優先日 平７(1995)２月17日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平7−222566 (32)優先日 平７(1995)８月７日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （イ）薬物と水溶性高分子との混合物、
   またはそれらからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルア
   ルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナ
   トリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択され
   る１種または２種以上の塩とを含有する素錠が、（ニ）
   水不溶性高分子と、水溶性高分子および／または腸溶性
   高分子とからなる皮膜で被覆された持続性製剤。
2. 【請求項２】 （イ）薬物と水溶性高分子との混合物、
   またはそれらからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルア
   ルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナ
   トリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択され
   る１種または２種以上の塩とを含有する素錠が、（ニ）
   水不溶性高分子と水溶性高分子とからなる皮膜で被覆さ
   れた持続性製剤。
3. 【請求項３】 （イ）薬物と水溶性高分子との混合物、
   またはそれらからなる固体分散体、（ロ）ポリビニルア
   ルコール、および（ハ）クエン酸三ナトリウム、硫酸ナ
   トリウムおよび塩化ナトリウムからなる群より選択され
   る１種または２種以上の塩とを含有する素錠が、（ニ）
   水不溶性高分子と腸溶性高分子とからなる皮膜で被覆さ
   れた持続性製剤。
4. 【請求項４】 請求項１〜３のいずれかに記載の持続性
   製剤の表面に、さらに腸溶性高分子からなる皮膜を被覆
   してなる持続性製剤。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の持続性
   製剤の表面に、さらに薬物と水溶性高分子との混合物、
   またはそれらからなる固体分散体を被覆してなる持続性
   製剤。
6. 【請求項６】 水溶性高分子が、水溶性セルロースエー
   テル、ポリビニルピロリドンまたはこれらの混合物であ
   る請求項１〜５のいずれかに記載の持続性製剤。
7. 【請求項７】 腸溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースフタレートである請求項１または請求項
   ３〜６のいずれかに記載の持続性製剤。
8. 【請求項８】 （イ）薬物とヒドロキシプロピルメチル
   セルロースとの混合物、またはそれらからなる固体分散
   体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン
   酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム
   からなる群より選択される１種または２種以上の塩とを
   含有する素錠が、（ニ）エチルセルロースと、ヒドロキ
   シプロピルメチルセルロースおよび／またはヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースフタレートとからなる皮膜で
   被覆された持続性製剤。
9. 【請求項９】 （イ）薬物とヒドロキシプロピルメチル
   セルロースとの混合物、またはそれらからなる固体分散
   体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエン
   酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム
   からなる群より選択される１種または２種以上の塩とを
   含有する素錠が、（ニ）エチルセルロースとヒドロキシ
   プロピルメチルセルロースとからなる皮膜で被覆された
   持続性製剤。
10. 【請求項１０】 （イ）薬物とヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロースとの混合物、またはそれらからなる固体分
    散体、（ロ）ポリビニルアルコール、および（ハ）クエ
    ン酸三ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウ
    ムからなる群より選択される１種または２種以上の塩と
    を含有する素錠が、（ニ）エチルセルロースとヒドロキ
    シプロピルメチルセルロースフタレートとからなる皮膜
    で被覆された持続性製剤。
11. 【請求項１１】 請求項８〜１０のいずれかに記載の持
    続性製剤の表面に、さらにヒドロキシプロピルメチルセ
    ルロースフタレートからなる皮膜を被覆してなる持続性
    製剤。
12. 【請求項１２】 請求項８〜１１のいずれかに記載の持
    続性製剤の表面に、さらに薬物とヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースとの混合物、またはそれらからなる固体
    分散体を被覆してなる持続性製剤。
13. 【請求項１３】 素錠の直径が２〜６ｍｍである請求項
    １〜１２のいずれかに記載の持続性製剤。
14. 【請求項１４】 素錠の直径が５ｍｍである請求項１〜
    １２のいずれかに記載の持続性製剤。
15. 【請求項１５】 請求項１３または請求項１４に記載の
    持続性製剤をカプセルに充填してなる持続性製剤。
16. 【請求項１６】 薬物が水難溶性の薬物である請求項１
    〜１５のいずれかに記載の持続性製剤。
17. 【請求項１７】 薬物がニフェジピンである請求項１〜
    １５のいずれかに記載の持続性製剤。