KR100794402B1 - 적어도 시한 펄스를 일으키는 제어 방출을 위한 제약 투여형 - Google Patents

적어도 시한 펄스를 일으키는 제어 방출을 위한 제약 투여형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 물질을 코어내에 포함하고, 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 함유 중합체 피막을 포함하는 지연 방출형 피복 코어로서, 적어도 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어; 이러한 지연 방출형 피복 코어를 포함하는 단일체(monolithic) 또는 다입자 제약 투여형; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
지연 방출형 피복 코어, 투여형, 제어 방출형, 서방형, 속방형, 시한 펄스, 암모니오 메타크릴레이트, 계면활성제

Description

적어도 시한 펄스를 일으키는 제어 방출을 위한 제약 투여형 {Pharmaceutical Dosage Forms for Controlled Release Producing at Least a Timed Pulse}
본 발명은 적어도 시한 펄스(timed pulse)를 일으키는 제어 방출 투여형, 즉 투여한지 일정 시간 후 제약 물질의 신속하고 완전한 제어 방출에 관한 것이다.
경구 투여되는 제약적으로 가장 활성있는 물질은 통상적인 속방형 또는 고속 방출형으로서 제공된다. 따라서, 약물 방출 및 흡수가 신속하다면, 혈액 또는 다른 신체 구획내의 활성 물질의 농도 시간 프로파일은 신체로부터의 분자의 제거 동역학, 및 상이한 신체 구획 및 조직내에서의 분포 및 분포 동역학에 의존한다.
이는 약물이 신체 구성요소에서 소비되는 시간 및 약물의 작용 시간을 제한한다. 이러한 이유로, 약물의 체류 시간을 증가시키기 위하여, 장기 방출 투여형이 사용되면 복용 빈도가 줄어들게 된다. 과거에는 대개, 대부분의 약물은 최적의 혈장 수준이 있고, 따라서 최상의 제형은 혈장 농도 프로파일을 가능한 일정한 수준에 가깝게 제공하여 복용 빈도가 줄어들게 하는 제형일 것으로 간주되었다.
그러나, 일정한 혈장 수준을 제공하는 이러한 방출 패턴이 항상 최적인 것은 아니다.
생리학적 과정은 실로 시간에 걸쳐서 대부분의 시간 동안 일정하지 않으며, 일주기성 리듬은 거의 모든 신체 기능은 물론 임의의 질환의 증상에서 나타났다.
예를 들어, 심근 경색 및 허혈증 및 협심증, 발작은 아침 6 내지 12시에 더 자주 일어나고, 특히 기상한지 4시간 후에 일어난다. 따라서, 이들 질환의 치료에서 그 기간에 걸쳐서 비교적 높은 혈중 수준의 약물을 확보하는 것이 바람직할 것이다. 예를 들어, 저녁 21시에 투여한다는 것은 투여한지 약 7 내지 10시간 후의 증가된 방출 속도를 의미할 수 있다.
일주기성 패턴을 나타내는 다른 질환 및 증상의 예는 염증성 질환, 야간 천식, 편두통, 천공 궤양을 포함한 궤양, 고치기 어려운 동통 및 류마티즘성 관절염으로 인한 동통이다.
그러므로, 시한 펄스를 일으키는 제어 방출 투여형은 상기 언급된 질환 및 그의 증상의 치료에 특히 적합화된다. 달리 말하면, 이들은 상응하는 시간요법(chronotherapeutic) 치료에 사용될 수 있다.
또한 지속적인 저속 방출보다는 펄스 형태의 약물 방출이 레바도파 또는 프로폭시펜의 경우에서와 같이 포화시킬 수 있는 1차 통과 효과에 의한 손실을 감소시킬 수 있음이 잘 공지되어 있다. 또한, 특정 수용체는 장기간의 자극에 의해 불활성화되고, 펄스화 방출 또는 온-오프 방출이 이런 효과를 극복할 수 있다.
다른 이점으로서 시한 방출은 위장관, 특히 결장의 주어진 부위에 대한 약물의 표적화를 가능하게 할 수 있다. 이는 소장을 통한 제약 투여형의 거의 일정한 통과 시간에 의존한다. 많은 약물의 흡수는 소장보다는 결장에서 더 느리고 덜 완전하기 때문에, 결장에서의 약물의 신속한 방출은 높은 국소 농도 및 개선된 흡수를 가능하게 하는데 유리할 수도 있고, 투여형으로부터의 방출보다는 흡수가 속도- 제한 단계가 될 수 있다.
따라서, 예를 들어 전술한 바와 같이 치료 대상에 적합하고 그에 최적인 일정치 않은 혈장 농도 프로파일을 얻거나, 또는 위장관의 상이한 부분에서 흡수 속도 및 흡수 정도의 차이를 보상하여, 전체 투여 기간에 걸쳐 혈중 수준의 변동을 최소로 하기 위해서는 시한 펄스를 일으키는 제형이 유용함이 분명하다.
적어도 시한 펄스를 일으키는 제어 방출을 위한 투여형은 초기 치료의 보완 치료로서 유용할 수 있다. 예를 들어, 신속하게 작용하는 초기 활성 물질의 효과는 초기 활성 물질 및 제2 활성 성분을 모두 포함하는 투여형을 투여한지 일정 시간 후 방출되는 제2 활성 물질에 의해 억제되거나 완성될 수 있다.
지금까지, 단일 생약 물질로부터 시한 펄스를 얻기 위한 공지의 방법들중 하나는 활성 물질을 포함하는 코어를 4급 암모늄 기를 함유하는 하나 이상의 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 중합체 피복제로 피복함에 있다. 이들을 암모니오 메타크릴레이트 공중합체라고 부른다.
전술한 피복 코어로부터 제형화된 투여형은 S자 모양 방출 프로파일을 제공할 수 있지만 실제 시한 펄스 프로파일은 아니다. 달리 말하면, 얻어진 방출 속도는 대개 충분히 빠르지 않다. 이 기법의 다른 단점은 피복 코어로부터 다량의 약물이 방출되지 않는다는 사실과 관계있다.
본 발명의 첫번째 목적은 시한 펄스 방출을 위한 제약 투여형에 관한 것으로서, 이로써 방출 속도는 일정 시간 동안에는 0이거나 매우 느리고, 그 후 투여형에 포함된 전체 약물은 신속하게 방출된다.
실로, 본 출원인은 놀랍게도 전술한 바와 같이 하나 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체로 피복된, 활성 물질을 포함하는 코어내로 소량의 계면활성제를 첨가하면 지연 가속화되는 펄스 및 실질적으로 더 완전한 약물의 방출을 제공함을 발견하였다.
본 명세서 전체에서 "입자"란 용어는 펠렛, 비드, 과립 또는 타원체로서 다양하게 공지된 모든 생약 물질을 포함한다.
코어는 정제 또는 입자일 수 있고, 투여형은 단일체, 즉 단일 정제이거나, 또는 다입자, 즉 몇 개의 입자이거나 다수의 입자일 수 있다. 다수 입자는 캡슐내에 있을 수 있다. 또 다르게는, 다수의 입자는 수성 유체에서 붕해되어 입자를 방출하는 정제로 압축될 수 있다.
간단하게 기재하기 위해, 본 명세서 전체에서, 생성된 입자 또는 정제를 "지연 방출형 입자" 또는 "지연 방출형 정제" 또는 더 일반적으로 "지연 방출형 피복 코어"라고 명명한다.
따라서, 본 발명은 첫번째 목적으로서, 활성 성분을 코어내에 포함하고, 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 함유 중합체 피막을 포함하는, 지연 방출형 피복 코어로서 적어도 계면활성제를 포함함을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어를 제공한다.
본 발명은 또한 하나의 독특한 시한 펄스를 일으키는, 이러한 지연 방출형 피복 코어를 포함하는 단일체 또는 다입자 제약 투여형을 제공한다.
본 발명은 또한 지연 방출형 피복 코어 및 이를 함유하는 제약 투여형의 제조 방법을 제공한다.
암모니오 메타크릴레이트는 두가지 유형, A형 및 B형일 수 있다. 이들은, 예를 들어 룀 파마(Rohm Pharma)에 의해 각각 오이드라지트(Eudragit, 등록상표) RS 및 오이드라지트 RL로 판매된다. 오이드라지트 RS와 같은 A형은 물 및 소분자에 대해 비교적 불투과성이고, 오리드라지트 RL은 비교적 투과성이다.
본 발명에 따라, 제약 제제 분야의 숙련자에게 널리 공지된 다른 중합체 및 제약 보조제도 또한 피복제에 혼입될 수 있다. 중합체는 셀룰로오즈계 유도체, 예를 들어 에틸셀룰로오즈 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(또는 히프로멜로즈)를 포함할 수 있고, 다른 보조제는 가소제(예: 디아세틸화 모노글리세라이드 또는 트리에틸 시트레이트) 및 접착방지제(예: 활석)이다.
본 발명에 따라, 추가의 계면활성제는 성질이 양이온성 또는 양쪽성 및(또는) 쯔비터이온성(zwitterionic)이다.
사실, 추가의 계면활성제는 중합체 피복제내로 확산되어, 일정 수준에서 필름의 특성에 갑작스런 변화를 일으킨다.
이러한 양이온성 계면활성제의 예는 트리메틸-디미리스토일-암모늄 프로피오네이트, 디메틸-디옥타데실-암모늄 브로마이드, 트리메틸-세틸-암모늄 브로마이드(CTAB), 디메틸-디도데실-암모늄 브로마이드(DDAB(12)), 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 또는 세트리미드이다.
상기 양이온성 계면활성제의 다른 염은 동등하게 사용될 수 있다.
양이온성 계면활성제의 바람직한 예는 벤즈알코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드이다.
쯔비터이온성 계면활성제의 예는 N-알킬베타인, C-알킬베타인, N-알킬아미도베타인(예: 코카미도프로필베타인), N-알킬글리신 및 포스파티딜콜린 또는 레시틴이다.
본 발명은 또한 양이온성 및(또는) 쯔비터이온성 계면활성제의 혼합물, 특히 전술한 계면활성제의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
적합한 활성 물질은, 예를 들어 호르몬, 다당류, 폴리펩티드, 스테로이드, 최면제 및 진정제, 정신여기제, 신경안정제, 항경련제, 근육이완제, 항파킨슨제, 진정제, 항염증제, 근육수축제, 항교감신경제, 생리학적 효과를 유도할 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로젠제, 신생물, 항신생물제, 혈당저하제, 항장염제 및 진단약중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 유용한 활성 물질의 예로는 딜티아젬, 테오필린, 펠로디핀, 베라파밀, 클로니딘, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 베탁솔롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 몰시다민, 인도메타신, 술린닥, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 디클로페낙, 티아프로펜산, 나프록센, 미졸라스틴, 테르부탈린, 살부타몰, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 수마트립탄, 나라트립탄, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 오메프로졸, 모르핀, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 알클로페낙, 메페나믹, 알푸조신, 프라조신, 탐술로신, 레보도파 및 메틸도파, 이들의 염 및 약물학적으로 활성있는 에스테르가 있다.
유리한 실시양태에서, 투여형은 pH에 상관없이 시한 펄스 방출을 얻도록 제형화될 수 있다. 염기성 약물의 경우, 이러한 방출을 이루기 위한 바람직한 방식은 당업자에게 공지된 방법에 따라 투여형에 제약적으로 허용가능한 유기 산을 첨가하는 것이다. 이러한 투여형이 바람직하다.
이들 제약적으로 허용가능한 유기 산은, 예를 들어 말레산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 아디프산 또는 숙신산, 및 이들의 라세미체 또는 이성질체 형태(존재한다면)의 산 염(존재한다면)중에서 선택될 수 있다. 본 발명에 따르면, 특히 바람직한 산은 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 및 숙신산 및 이들의 산 염이다.
본 발명과 함께 사용될 수 있는 양이온성 또는 쯔비터이온성 계면활성제의 양은 변할 수 있지만, 바람직하게는 피복제내의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체의 양에 대하여 10 내지 50%이다.
본 발명에 따른 투여형으로는 캡슐, 정제, 다중피복 정제, 과립이 있다.
본 발명의 범주를 제한하지 않는, 본 발명의 제1 목적을 설명하는 다양한 제형, 즉 하나의 독특한 시한 펄스를 일으키는 제약 투여형을 이후 기술한다.
(1) 약물을 함유하는 지연 방출형 입자:
이들은 약물에 더하여 양이온성 계면활성제를 코어내에 포함하고, 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 함유 중합체 피막을 포함하는, 예를 들어 직 경 0.2 내지 2㎜의 치수의 입자이다.
입자는 당업자에게 널리 공지된 임의의 방법, 즉 고속 과립화기에서의 과립화, 압출에 이은 스페론화(spheronisation), 약물등을 포함하는 혼합물에 의한 구의 과립 피복 등에 의해 제조될 수 있다. 구는 일반적으로 사용되는 임의의 제약 물질, 슈크로오스, 슈크로즈와 전분, 만니톨, 미정질 셀룰로오즈로 이루어질 수 있다.
입자는 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 피복제에 의해 지연 방출형 피복된다. 또한, 피복제는 물 및 약물 분자에 대해 불투과성인 1종 이상의 다른 중합체, 예를 들어 에틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐아세테이트를 포함할 수 있다. 피복제는 또한 물에 투과성인 1종 이상의 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈를 포함할 수 있다.
상기 혼합물의 조성 및 피복제의 적용량은 필름의 점차적인 수화 및 지연 방출형 프로파일이 가능하게 조절된다.
코어는 필요한 다른 물질, 특히 입자 내부의 pH를 일정하게 유지하기 위한 유기 산을 포함할 수 있다. 본 발명의 유리한 실시양태에서, 코어는 수용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈의 층에 의해 외부 피막과 분리된다.
입자는 젤라틴 캡슐로서 독특한 투여형에 충전될 수 있다.
(2) 약물 및 적어도 양이온성 계면활성제를 코어내에 포함하고, 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 함유 중합체 피막을 포함하는 지연 방출형 정제.
이들은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제형화된다.
약물 및 양이온성 계면활성제 이외에, 이들은 1종 이상의 희석제를 포함하는 불활성 제약 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로오즈, 락토즈, 만니톨, 전분을 포함할 수 있고, 다른 부형제를 함유할 수도 있다.
이들은 1종 이상의 결합제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈 및 포비돈), 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 글리세릴 및 베헨산 글리세릴), 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로즈), 활주제(예를 들어, 활석 및 콜로이드상 이산화규소)를 포함할 수 있다. 특히, 외부 매질의 pH에 상관없이 염기성 활성 물질의 유리를 확보하기 위하여 제약적으로 허용가능한 산이 첨가될 수 있다.
정제는 간단한 혼합물 또는 과립의 압축에 이어서, 중합체 용액에 의한 피복에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 또한 포함되는 소형 정제는 치수 3㎜ 이하의 정제이다. 이들은 시한 펄스 방출을 위한 투여형을 얻기 위해 사용될 수 있다. 이들은 전술한 바와 동일한 성분을 사용하여 제조될 수 있다.
지연 방출형 제제는 상기 다입자 시스템에 대해 전술한 것과 유사한 중합체 피복제의 층으로 피복될 수 있다. 그러나, 소형 정제의 경우를 제외하고, 투여형의 표면적의 차이 때문에 피복제의 약간의 개질이 필요할 수 있다.
입자보다 정제에 더 두꺼운 피막을 적용하는 것이 일반적으로 필요하며, 따라서 피복 조성물에 더 높은 비율의 수-투과성 중합체가 필요할 수 있다. 코어는 또한 수용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈의 층에 의해 외부 피막과 분리될 수 있다.
지연 방출형 정제 또는 소형 정제는 단독으로 사용될 수 있다. 소형 정제는 또한 엔벨로프(envelope), 예를 들어 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
또한, 추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 "단계적" 방출 프로파일을 제공하도록 혼합된 또는 다른 생약 물질과 혼합된, 본 발명에 따른 지연 방출형 피복 코어를 포함하는 모든 투여형을 포함한다.
전술한 바와 같이, 이들 추가의 투여형은 또한, 예를 들어 시간요법 치료에 사용하여 1차 통과 효과를 극복하거나 또는 위장관의 주어진 부분에 따른 흡수를 개선시킬 수 있다.
다른 생약 물질은 지연 방출형 물질과 같은 동일한 활성 물질 또는 상이한 활성 물질을 함유할 수 있다. 실로, 두가지의 상이한 활성 물질을 포함하는 경우, 투여형은 예를 들어 전술한 보완적인 치료를 얻도록 제형화될 수 있다.
특히, 본 발명의 목적은 제1 방출 펄스가 즉시 일어나고 제2 방출 펄스가 일정 시간동안 지연되는 시한 이중 방출을 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제제와 다른 생약 물질을 혼합함으로써 얻어질 수 있는 상이한 유형의 프로파일의 예가 도 1에 도시되어 있다.
하기의 제형은 이러한 본 발명의 추가의 목적, 즉 "단계적" 방출 프로파일을 제공하도록 혼합된 또는 다른 생약 물질과 혼합된 본 발명에 따른 지연 방출형 피복 코어를 포함하는 투여형을 설명한다.
(1) 본 발명에 따른 지연 방출형 입자 또는 소형 정제, 및 속방형 및(또는) 서방형 물질을 포함하는 캡슐.
본 발명에 따른 지연 방출형 입자 또는 소형 정제의 필요량은 필요한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내에 하기 (i)과 (ii)중 하나 또는 둘다와 혼합된다:
(i) 속방형(피복되지 않은) 입자 또는 소형 정제 또는 속방형 과립 또는 분말;
(ii) 서방형 입자 또는 소형 정제(피복됨, 저속 방출)
상이한 지연 방출형 프로파일을 갖는 입자 또는 소형 정제가 또한, "단계적" 방출 프로파일을 제공하도록 혼합될 수 있다.
(2) 신속하게 붕해되는 매트릭스에 매립된 본 발명에 따른 지연 방출형 입자를 포함하는 정제.
매트릭스는 또한 약물 물질을 포함할 수 있다. 지연 방출형 입자 이외에 서방형(저속 방출형) 입자가 포함될 수 있다.
또 다르게는, 정제는 약물이 없는 매트릭스에 매립된 지연 방출형 입자와, 활성 성분을 포함하는 속방형 비피복 입자의 혼합물로 이루어질 수 있다.
또 다르게는, 지연 방출형 입자는 또한 약물이 없는 매트릭스에 매립된, 약물 및 다른 부형제를 포함하는 층으로 피복되어 그 층으로부터 즉시 방출이 일어날 수 있다.
또 다르게는, 지연 방출형 정제는 약물이 없는 매트릭스에 매립된, 약물을 포함하는 지연 방출형 입자를 포함하는 하나 이상의 층 및 속방형 매트릭스내에 약물을 포함하는 하나 이상의 층으로 이루어질 수 있다.
입자를 둘러싸는 매트릭스는 바람직하게는 정제로의 압축이 펠렛을 둘러싸는 막의 완전성을 방해하지 않도록 제형화될 수 있다. 유체와 접촉될 때, 정제는 붕해되어 매트릭스로부터, 또는 속방형 펠렛으로부터, 또는 속방형 입자 도막으로부터, 또는 속방형 층으로부터 약물이 신속하게 방출된 다음, 일정 간격의 시간이 지난 후, 지연 방출형 입자로부터 약물이 방출된다.
염기성 약물의 경우, 입자는 방출되는 동안 입자의 미세 pH를 중성 pH 조건으로 유지하도록 제약적으로 허용가능한 유기 산과 함께 제형화될 수 있다.
매트릭스는 제약 제형 분야의 숙련자에게 널리 공지된 것과 같은 불활성 제약 물질로 이루어질 수 있다. 특히, 매트릭스는 1종 이상의 희석제(예를 들어, 미정질 셀룰로오즈, 락토즈, 만니톨, 전분) 및 1종 이상의 붕해제(예를 들어, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스카멜로즈)를 포함할 수 있다. 다른 부형제, 즉 윤활제(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 글리세릴 및 베헨산 글리세릴), 결합제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈 및 포비돈), 활주제(예를 들어, 활석 및 콜로이드상 이산화규소)도 또한 포함될 수 있다.
(3) 하나 이상의 속방형 정제 및 하나 이상의 지연 방출형 정제를 포함하는 캡슐.
지연 방출형 정제는 전술한 바와 같이 제조된다. 속방형 정제는, 이들이 피복되지 않고, 양이온성 계면활성제를 필요로 하지 않고, 일반적으로 산의 첨가를 필요로 하지 않는 점을 제외하고는, 정확하게 동일한 방식으로 제조될 수 있다. 속방형 정제 대신에 또는 속방형 정제는 물론, 하나 이상의 서방형(저속 방출형) 정제가 제형에 포함될 수 있다.
(4) 다중피복 정제.
지연 방출형 정제는 전술한 바와 같이 제조되고, 속방형 가용성 또는 붕해성 피복제로 가압 피복된다.
도 1은 시험관내 방출 프로파일의 예로서, 실선 곡선은 지연 방출형 프로파일(TR)을 나타내고, 파선 곡선은 속방형 프로파일과 지연 방출형 프로파일의 혼합(IR+TR)을 나타내고, 점선 곡선은 속방형 프로파일 및 서방형 프로파일 및 지연 방출형 프로파일의 혼합(IR+SR+TR)을 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 알푸조신 히드로클로라이드를 함유하는 피복 펠렛의 시험관내 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 3은 비교예 1의 알푸조신 히드로클로라이드를 함유하는 피복 펠렛의 시험관내 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 4는 실시예 2의 알푸조신 히드로클로라이드를 함유하는 피복 펠렛의 시험관내 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 5는 실시예 3의 알푸조신 히드로클로라이드를 함유하는 피복 펠렛의 시험 관내 용해도 프로파일을 나타낸다.
도 6은 비교예 3의 알푸조신 히드로클로라이드를 함유하는 피복 펠렛의 시험관내 용해도 프로파일을 나타낸다.
하기 실시예는 본 발명을 제한함이 없이 설명한다.
실시예 1: 알푸조신 히드로클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드를 함유하는 캡슐-장기간 후의 저속 방출
비파레일(non-pareil) 비드 16/18 메쉬 3325g을, GPCG63 유동층 피복기-건조기에서 하기 조건의 현탁액으로 피복함으로써 알푸조신 히드로클로라이드를 첨가하였다.
알푸조신 히드로클로라이드 5.0% 87.5g
폴리비닐 알콜1 5.0% 87.5g
정제수 90.0% 1575g
1 키미디스 훽스트(Chimidis Hoechst)에 의해 상품화된 모비올(Mowiol) 5-88(등록상표)
그 다음, 이들 알푸조신-피복된 비드 1100g을, GPCG1 유동층 피복기-건조기에서 하기 조성의 현탁액을 사용하여 피복하였다:
세틸피리디늄 클로라이드 4.3% 43.4g
숙신산 4.7% 46.9g
히드록시프로필메틸셀룰로오즈2 5.9% 59.0g
정제수 42.5% 425.0g
이소프로판올 42.5% 425.0g
2 신에쓰(Shin-Etsu)에 의해 상품화된 파마코트(Pharmacoat) 603(등록상표)
마지막으로, 전술한 비드 1000g을 하기 조성의 중합체 용액을 사용하여 피복하였다:
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 B형3 5.1% 119.0g
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A형4 0.3% 7.0g
아세틸화 모노글리세라이드5 0.6% 14.0g
이소프로판올 56.4% 1316.0g
아세톤 37.6% 877.3g
3 룀 파마에 의해 상품화된 오이드라지트 RS100(등록상표) 4 룀 파마에 의해 상품화된 오이드라지트 RL100(등록상표) 5 이스트만(Eastman)에 의해 상품화된 이스트만 9-45
비드의 용해는 유럽 약전에 기술된 방법을 사용하여 교반 속도 100rpm의 회전 패들 기계에서 측정하였다. 용해 매질은 37℃±0.5℃의 0.01M 염산 500㎖이었다. 용해된 알푸조신의 양은 자외선 분광광도법에 의해 330㎚에서 측정하였다. 얻어진 용해 곡선을 도 2에 나타내었다.
비교예 1: 알푸조신 히드로클로라이드를 함유하는 캡슐(세틸피리디늄 클로라이드의 부재)
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 알푸조신-피복된 비드 1100g을 하기 조성의 현탁액을 사용하여 피복하였다:
숙신산 7.0% 46.2g
히드록시프로필메틸셀룰로오즈1 8.8% 58.3g
정제수 42.1% 277.9g
이소프로판올 42.1% 277.9g
1 신에쓰에 의해 상품화된 파마코트 603(등록상표)
마지막으로 전술한 비드 1000g을 실시예 1에 기술된 중합체 용액을 사용하여 피복하였다.
펠렛의 용해 프로파일을 결정하였다. 용해 방법은 실시예 1에 기술된 그 방법이었다. 얻어진 용해 곡선을 도 3에 나타내었다.
실시예 2: 피복 펠렛
알푸조신 히드로클로라이드, 타르타르산 및 양이온성 계면활성제로서 세틸피리디늄 클로라이드를 함유하는 지연 방출형 펠렛.
비파레일 비드 16/18 메쉬 1000g을 하기 조성의 현탁액을 사용하여 피복하였다:
타르타르산 6.0% 78.0g
히드록시프로필메틸셀룰로오즈1 4.0% 53.0g
세틸피리디늄 클로라이드 3.0% 39.0g
트리에틸 시트레이트 1.4% 18.2g
정제수 43.8% 557g
이소프로판올 43.8% 557g
1 신에쓰에 의해 상품화된 파마코트 603(등록상표)
그 다음, GPCG1 유동층 피복기-건조기내에서, 펠렛을 하기 용액으로 피복함으로써 알푸조신 히드로클로라이드를 첨가하였다:
알푸조신 히드로클로라이드 8.3% 78g
포비돈 K302 8.3% 78g
에탄올 83.4% 784g
2 BASF에 의해 상품화된 콜리돈(Kollidon, 등록상표)
마지막으로 펠렛 1000g을 하기 조성의 중합체 용액을 사용하여 피복하였다:
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 B형3 11.40% 83.4g
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A형4 0.93% 6.8g
트리에틸 시트레이트 1.37% 10.0g
이소프로판올 51.80% 379.0g
아세톤 34.50% 252.0g
3 룀 파마에 의해 상품화된 오이드라지드 RS100(등록상표) 4 룀 파마에 의해 상품화된 오이드라지드 RL100(등록상표)
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 0.01M 염산내 펠렛의 용해도 프로파일을 측정하였다. 얻어진 용해도 곡선을 도 4에 나타내었다.
실시예 3: 피복 펠렛
알푸조신 히드로클로라이드, 숙신산 및 쯔비터이온성 계면활성제로서 코카미 도프로필베타인을 함유하는 지연 방출형 펠렛.
비파레일 비드 16/18 메쉬 1000g을 하기 조성의 현탁액을 사용하여 피복하였다:
숙신산 5.63% 78.0g
히드록시프로필메틸셀룰로오즈1 3.82% 53.0g
코카미도프로필베타인2 2.81% 39.0g
정제수 43.87% 608g
이소프로판올 43.87% 608g
1 신에쓰에 의해 상품화된 파마코트 603(등록상표) 2 셉픽(Seppic)에 의해 상품화된 아모닐(Amonyl, 등록상표) 380LC
그 다음, 실시예 2에 기술된 바와 같이 펠렛에 알푸조신 히드로클로라이드를 첨가하였다.
마지막으로 펠렛 1000g을 하기 조성의 중합체 용액을 사용하여 피복하였다:
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 B형3 11.40% 208.5g
암모니오 메타크릴레이트 공중합체 A형4 0.93% 17g
트리에틸 시트레이트 1.37% 25g
이소프로판올 51.80% 947.5g
아세톤 34.50% 630g
3 룀 파마에 의해 상품화된 오이드라지드 RS100(등록상표) 4 룀 파마에 의해 상품화된 오이드라지드 RL100(등록상표)
환기되는 오븐에서 30℃에서 24시간동안 건조시킨 후, 실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 0.01M 염산내 펠렛의 용해도 프로파일을 측정하였다. 이를 도 5에 나타내었다.
비교예 3: 계면활성제가 없는 피복 펠렛
비파레일 비드 16/18 메쉬 1000g을 하기 조성의 현탁액을 사용하여 피복하였다:
숙신산 5.99% 78.0g
히드록시프로필메틸셀룰로오즈1 4.07% 53.0g
정제수 44.97% 585.5g
이소프로판올 44.97% 585.5g
1 신에쓰에 의해 상품화된 파마코트 603(등록상표)
그 다음, 실시예 1에 따라 비드에 알푸조신 히드로클로라이드를 첨가하고, 마지막으로 실시예 3에 기술된 것과 동일한 방법 및 조성물을 사용하여 중합체로 피복하였다. 실시예 1에 기술된 바와 같이 펠렛의 용해도 프로파일을 측정하였다. 이들을 도 6에 나타내었다.

Claims (22)

  1. 활성 물질을 코어내에 포함하고, 1종 이상의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 함유 중합체 피막을 포함하는 시한 펄스(timed pulse) 방출을 일으키는 방출 지연형 피복 코어로서, 코어가 1종 이상의 계면활성제를 포함하고, 상기 계면활성제 중 하나는 중합체 피막으로 확산되고 특정 농도에서 피막 특성의 갑작스런 변화를 일으키는 수단이며, 상기 계면활성제는 양이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제 중 1종 이상의 혼합물을 포함하는 양이온성 또는 쯔비터이온성(zwitterionic)이며, 피막 내의 암모니오 메타크릴레이트 공중합체의 양에 대하여 10 내지 50%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체가 A형 또는 B형의 것임을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  4. 제1항에 있어서, 양이온성 계면활성제가 트리메틸-디미리스토일-암모늄 프로피오네이트, 디메틸-디옥타데실-암모늄 브로마이드, 트리메틸-세틸-암모늄 브로마이드, 디메틸-디도데실-암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 세트리미드중에서 선택됨을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  5. 제1항에 있어서, 쯔비터이온성 계면활성제가 N-알킬베타인, C-알킬베타인, N-알킬아미도베타인, N-알킬글리신, 포스파티딜콜린 및 레시틴중에서 선택됨을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  6. 제5항에 있어서, 쯔비터이온성 계면활성제가 코카미도프로필베타인임을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 물질이 딜타젬, 테오필린, 펠로디핀, 베라파밀, 클로니딘, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 베탁솔롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 티몰롤, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 몰시다민, 인도메타신, 술린닥, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 디클로페낙, 티아프로펜산, 나프록센, 미졸라스틴, 테르부탈린, 살부타몰, 베타메타손, 프레드니손, 메틸프레드니손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 수마트립탄, 나라트립탄, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 오메프로졸, 모르핀, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 알클로페낙, 메페나믹, 알푸조신, 프라조신, 탐술로신, 레보도파 및 메틸도파, 이들의 염 및 약리적으로 활성있는 에스테르중에서 선택됨을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 직경 0.3 내지 3㎜의 입자, 펠렛, 비드, 과립 또는 타원체임을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 정제임을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  10. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 소형 정제임을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  11. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 코어가 수용성 중합체 층에 의해 중합체 피막과 분리됨을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  12. 제11항에 있어서, 수용성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 선택됨을 특징으로 하는 지연 방출형 피복 코어.
  13. 적어도 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 지연 방출형 피복 코어를 포함하는 제약 투여형.
  14. 제13항에 있어서, 정제, 다층 정제, 다중피복 정제 또는 캡슐의 형태를 가짐을 특징으로 하는 제약 투여형.
  15. 제13항에 있어서, 지연 방출 시간이 상이한 피복 코어가 조합되어 "단계적" 방출 프로파일을 제공함을 특징으로 하는 제약 투여형.
  16. 제13항에 있어서, 지연 방출형 피복 코어(들)이 속방형 또는 서방형의 다른 제제(들)과 조합됨을 특징으로 하는 제약 투여형.
  17. 제16항에 있어서, 다른 제제(들)이 지연 방출형 피복 코어(들)과 상이한 활성 물질을 함유함을 특징으로 하는 제약 투여형.
  18. 제16항에 있어서, 제1 방출 펄스(pulse)가 즉시 일어나고 제2 방출 펄스가 일정 시간까지 지연됨을 특징으로 하는 제약 투여형.
  19. 제16항에 있어서, 제8항 또는 제10항에 따른 지연 방출형 피복 코어, 및 (i) 속방형 입자 또는 소형 정제, 또는 속방형 과립 또는 분말, (ii) 제어 방출형 입자 또는 소형 정제 중에서 택일적으로 선택되는 속방형 및(또는) 서방형 물질을 포함함을 특징으로 하는 제약 투여형.
  20. 제16항에 있어서, 신속하게 붕해되는 매트릭스내에 매립된 제8항에 따른 지연 방출형 피복 코어를 포함하고, 택일적으로 (i) 매트릭스가 활성 물질을 함유하지 않거나, (ii) 매트릭스가 또한 활성 물질을 포함하거나, (iii) 서방형 입자가 지연 방출형 입자에 혼합되거나, (iv) 속방형 입자가 지연 방출형 피복 입자와 혼합되거나, (v) 속방형이 되도록 하는 활성 물질을 포함하는 층으로 지연 방출형 입자가 추가로 피복되거나, (vi) 신속하게 붕해되는 매트릭스내에 지연 방출형 입자를 포함하는 하나 이상의 층 및 속방형 매트릭스내에 활성 물질을 포함하는 하나 이상의 층으로 이루어짐을 특징으로 하는 제약 투여형.
  21. 제16항에 있어서, 하나 이상의 속방형 정제 및 제9항에 따른 하나 이상의 지연 방출형 정제를 포함함을 특징으로 하는 제약 투여형.
  22. 제16항에 있어서, 속방형 가용성 또는 붕해성 피복제로 피복됨을 특징으로 하는 제약 투여형.
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