TARIFNAME FLURBIPROFENIN MODIFIYE SALIMLI FORMÜLASYONLARI Bulusun AlanL Mevcut bulus, flurbiprofenin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun çabuk sal m fazH/e sürekli salmt fazîçeren farmasötik formülasyonlarWla ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Flurbiprofen, analjezik ve anti-inflamatuvar aktivitelere sahip bir NSAII (non-steroidal anti- inflamatuvar ilaç) olarak bir propiyonik asit türevidir. Kimyasal yap 3 lasag da verilen Formül 1'de gösterilmektedir. Formül 1 Flurbiprofen, ankilozan spondilit, osteoartrit ve romatoid artrit gibi kas-iskelet sistemi ve eklem bozukluklarlmda, burkulma ve incinme gibi yumusak doku yaralanmalartnda, posoperatif olgularda ve agr Il ve siddetli menstrüasyonda ve migrende agr y hafifletmek için satilmaktadlî. Günde 2, 3 veya 4 kez kullanIlmasîönerilmektedir. Flurbiprofen ile gözlenen majör advers reaksiyonlar, tedavinin basar-sü olmasTia yol açan peptik ve mukozal ülser, dispepsi, mide kanamas gibi gastrointestinal kanal (GIT) etkileyen reaksiyonlardm Hasta uyuncunun olmamasîve kßa yarFömrü nedeniyle sürekli ilaç salînî için güçlü bir aday haline gelmektedir. WO 98/52545 sayli basvuru, bir antihistamin, bir öksürük bask layc, bir dekonjestan, bir balgam söktürücü, bir kas gevsetici, bir santral etkili analjezik, bir lokal anestetik, bir antibakteriyel bilesik, bir antiviral bilesik, bir antibiyotik bilesik, bir antifungal bilesik, mineraller ve vitaminler ve/veya yanma maskeleyici miktarda bogaz mukozas:üzerinde rsîîzietkiye sahip bir ajan arasindan seçilen terapötik olarak etkili miktarda bir veya daha fazla etkin madde ile bir flurbiprofen formülasyonu içeren farmasötik kompozisyonlarla ilgilidir. USO5807568 sayl'iýpatentte, etkin madde olarak flurbiprofen içeren, topikal olarak uygulanan bir formülasyon aç klanmaktad n. EP2074990 sayili patentte oral uygulamaya yönelik kontrollü salml (CR) flurbiprofen ve kas gevsetici kombinasyonlarraçklanmaktad r. Flurbiprofenin lokal agrJar ve inflamasyonlarm tedavisinde kullanifmasjl özellikle gastrointestinal sistem bozukluklar,` bulunan kisilerde sorun yaratabilir. Flurbiprofen, gastrointestinal sistemde yanma seklinde hissedilen bir sikayete neden olur. Flurbiprofenin sistemik yan etkilerinin önlenmesi, hasta uyuncu açshdan oldukça önemlidir. Bu tür yan etkileri önlemek için çesitli kaplama prosesleri gerçeklestirilmistir. Bununla birlikte, kaplamalar çözünürlük ve dolayßýla biyoyararlanIn açîsmdan sorunlar olusturabilir. Emilim h 2 nin artt r'Imas ,` uygulama kolayl g' Saglar ve molekül etkililigini artt r r". Flurbiprofen ile ilgili bir diger sorun, bu molekülün suda az çözünür olmas d:r. Bu da, biyoyararlan m dogrudan etkiler, bu nedenle çözünürlük ve çözünme hizi arttin Imal dir. Yüksek dozaj formunda bir kapsülün kazara hasar görmesine baglîçabuk saITrn, istenmeyen yan etkilere neden olabilecek sekilde, doz bosaltîniolarak adlandIJan istenmeyen yüksek plazma konsantrasyonlarna yol açabileceginden, kompozisyonun çok stabil olmasi gerekmektedir. Kompozisyondaki etkin maddenin sal m h 2. ve sal m modeli, kompozisyonun raf ömrü boyunca anlami degisiklik göstermemelidir. Salim hz ve/veya sal'm modelinde minör de olsa bir degisiklik olmasi] kompozisyonun in vivo performansînýanlaml*idüzeyde etkileyebilir. Ek olarak, flurbiprofen ile gelistirilen formülasyonlarda çevresel ve fiziksel kosullar'n etkisi altnda s'kl'kla stabilite problemleriyle karsilaslmaktad ri. Flurbiprofen, hava ve nem kosullar na kars oldukça duyarl lbir etkin maddedir. Flurbiprofen baslang çta hava ve neme maruz kaldlg nda, yaplsal olarak bozunur ve kimyasal davran si ldegisir. Bunun sonucunda iki ana sorun ortaya çkar. Birinci sorun, gelistirilen ürünlerin stabilitesinin istenilen düzeyde olmamasîve söz konusu ürünlerin raf ömrünün ksalmasîlî. Ikinci sorun, flurbiprofenin ayn: içerik maddelerini içeren formülasyonlartni gelistirilmesinde kullanlan yardLmmmaddelerle reaksiyona girebilecek olmasldn. Bu da safs zlik olusmas na ve formülasyona istenmeyen bilesenlerin eklenmesine neden olur. Bu nedenle, yardimc l maddelerin seçilmesi ve stabiliteyi sürdürecek spesifik miktarlarda kullani'lTnas'ýönemlidir. Flurbiprofen, birçok kapsül ve tablet formülasyonlarnda sunulmaktadr. Birçok hastaltg'n tedavisinde kullanilan bu etkin madde, sürekli veya çabuk salm formundaki farmasötik kompozisyonlarda tercih edilmektedir. Bununla birlikte, piyasada flurbiprofenin sürekli salim kompozisyonlarl lbulunsa da hiçbiri, tek dozaj formunda sürekli ve çabuk salim faz na sahip degildir. Tüm bunlar göz önüne almidtgîida, uygun bir farmasötik dozaj formülasyonunda flurbiprofenin modifiye salmljformülasyonuna ihtiyaç duyulmaktadm. Sonuç olarak, yukarda bahsedilen dezavantajlara bagl olarak anti-inflamatuvar, analjezik ve antipiretik etkilere sahip formülasyon tekniginde bir yenilik gerekmektedir. Mevcut bulusta, flurbiprofen için çabuk salmn fazHle sürekli salTn faZT'im kombine edildigi bir formülasyon gelistirilmistir. Bulusun AçtklamasE Mevcut bulusun amact,iflurbiprofenin kan dolas mindaki sal m'n ,i günde bir kez dozlamaSin l dogrulamaya yetecek kadar uzun süre muhafaza ederek plazma konsantrasyonu düzeyini stabil hale getiren ve böylelikle hasta uyuncunu arttlran bir farmasötik formülasyon sunulmas dir. Mevcut bulusun bir diger amaci flurbiprofenin uzun süre boyunca sürekli salTiFiIe elde edilen terapötik etkiyi koruyan ve böylelikle hasta uyuncunu arttian bir farmasötik formülasyon sunulmasldii. Mevcut bulusun bir amac', flurbiprofenin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun çabuk salim fazl ve sürekli sal m fazi içeren bir farmasötik formülasyonunun sunulmasld r. Buna göre, mevcut bulusun bir amac ,i anti-inflamatuvar, analjezik ve antipiretik etkilere sahip en az bir stabil formülasyon elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amacî,i istenen çözünürlüge ve çözünme hzlna ve dolaysyla istenen biyoyararlanîn düzeyine sahip olan ve flurbiprofen içeren bir formülasyon sunulmasîim Mevcut bulusun diger bir amac ,tekdüze bir formülasyon içerigi elde edilmesidir. Mevcut bulusun bir baska amac? üretim sîashda ak'skanltl'( sorunlar_ yaratmayan bir formülasyon gelistirilmesidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, söz konusu formülasyonun yüksek dag Iim h 2 na sahip olmas d r. Mevcut bulus, yukarda belirtilen tüm problemleri ortadan kaIdTan ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren flurbiprofen formülasyonlar saglar. Mevcut bulus, flurbiprofenin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir çabuk salim fazl lve terapötik iyilesmeyi flurbiprofen sal nlm ni,l doz bosal m önlenecek sekilde ve gereken kan düzeyleri, günde bir kez dozlamasmýdogrulamaya yetecek kadar uzun süre korunacak sekilde saglayan ve böylelikle hasta uyuncunu arttîran bir sürekli saITn fazîçeren bir farmasötik formülasyonuyla ilgilidir. Mevcut bulusta, flurbiprofenin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun farmasötik formülasyonlam bir çabuk sal'm faz: ve bir sürekli salim faz içermekte olup, burada; sürekli salim faz , pellet formundad ri. Sasîtmî bir sekilde, flurbiprofenin salTn profilinin, sürekli salmn faz? pellet formunda oldugunda neredeyse stabil oldugu tespit edilmistir. Sürekli salrm fazljdozaj formu olarak pelletlerin seçilmesi, mevcut bulusun konusu olan flurbiprofenin sürekli salmnlufarmasötik formülasyonunun önceki teknige göre daha avantajl olmas nl Ne flurbiprofenin istenen salim profilini basariyla elde etmesini saglamaktadin. Bir uygulamada, çabuk saIIn faz: toz, tablet, kapsül, granül, boncuk veya pellet formundadüî. Tercih edilen bir uygulamada çabuk salim faz',ltoz formundadirî. Bir uygulamada farmasötik formülasyon, kapsül formundad r. Ilac ni kapsül kabuklarl liçine konmas , ilac n tatsiz ve kokusuz bir sekilde uygulanabilmesini saglamaktad r. Kapsüller, pürüzsüz ve kaygan olmalar ndan dolay. l yutulmas kolay formlardr. Çabuk ve sürekli salm1 fazlarmîi tek bir kapsül dozaj formunda kombine edilmesi hasta uyuncunu arttImakta ve ayn: zamanda kaplama prosesine ihtiyaç olmadan flurbiprofenin sistemik yan etkilerini önlemektedir. Önceki teknikteki kaplamalar, çözünürlük ve dolaysýla biyoyararlanTn açsndan sorunlar olusturabilir. dolasmnda ilacln sabit seviyelerde kalmas ni saglayan farmasötik formülasyonlar için kullanlllr. Sürekli sal m faz ,l etkin maddeyi, 12 saat ila 24 saatlik bir periyot boyunca yavas yavas ve öngörülebilir sekilde serbestlemek üzere formüle edilmistir. ve çözünerek ilaçlar serbestleyen farmasötik formülasyonlar için kullanlllr. Bir uygulamada, çabuk salîn fazmda flurbiprofen miktar: çabuk salih fazî'imi agîrltgmca Bir uygulamada, sürekli salT'n fazmda flurbiprofen miktar? sürekli saITn fazmh agrlghca aras ndadlri. Bir uygulamaya göre, mevcut bulusta kullanilan etkin madde oranlar, tedavi için gereken etkili dozlar lve çabuk salim ve sürekli sal m olmak üzere flurbiprofen için istenen sal m profillerini saglamaktadm. Bir uygulamada, sürekli salih faz: amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi A, amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi B polivinilpirolidon, polivinil asetat, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metilselüloz, hidroksietil selüloz, hidroksimetil selüloz, jelatin, polietilen oksit, dekstrin, polihidroksietilmetakrilat, sodyum karboksimetilselüloz, karboksimetil selüloz, sodyum aljinat, aljinik asit, ksantan zamkl;l akrilik asit, karbopol agar, guar zamk,_ pisilyum tohumu zamk,` gellan zamk,_` keçi boynuzu zamkm tara zamkh demirhindi zamk, arap zamk',l metilselüloz, kitosan; gliserol, propilen glikol, makrogoller, fitalat esterleri, dibutil sebasat, hint yag ,: asetilat monogliseritler, fraksiyone hindistancevizi yag, hidrojenlenmis bitkisel yag, hidrojenlenmis hint yag , karnauba zamk ,l kandelya mumu, balmumu, parafin mumu, gliseril behenat ya da bunlarin kars mlarinl içeren gruptan seçilen en az bir hz kontrol edici polimer içermektedir. Tercih edilen bir uygulamada, sürekli salLm faz',` amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi A, amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi B veya bunlarn kar slmlar arasindan seçilen en az bir h 2 kontrol edici polimer içermektedir. Bir uygulamada, sürekli salim faz ,l hz kontrol edici polimerler olarak amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi A ve amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi B içermektedir. Bu uygulamada, sürekli sal m fazlnda h 2 kontrol edici polimerlerin toplam miktar, sürekli ile %20.00 araslîidad T. süresini degistirmek olan nihai dozaj formundaki bir yard mc' madde anlamina gelir. Hz kontrol edici polimerlerin seçimi, etkili ve istenen salTn kinetiginin saglanmasîçin önemli bir faktördür. Hî kontrol edici polimerler, belirli miktarlarda kullanflîdîKIarmda, flurbiprofenin salim' daha uzun bir süre boyunca sürdürülmektedir. Bir uygulamaya göre flurbiprofen veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu, formülasyonda mg ile 300 mg aras nda bir miktarda mevcuttur. Mevcut uygulamaya göre, farmasötik formülasyon, terapötik etkiyi baslatmak üzere krsa sürede yeterli kan konsantrasyonu saglamak için çabuk salîn faz: aractIIgLyla çabuk flurbiprofen saltm ,yapar ve terapötik etki için gereken etkili kari konsantrasyonunu muhafaza etmek için sürekli salim fazl arac llg yla uzun süreli flurbiprofen salim yapar. Bu nedenle, sürekli sal ml ifarmasötik formülasyon, flurbiprofenin kan dolas'm'ndaki salim nl,` günde bir kez dozlamasTiF dogrulamaya yetecek kadar uzun süre muhafaza ederek plazma konsantrasyonu düzeyini stabil hale getirmekte ve böylelikle hasta uyuncunu artt'mmaktadm. Ayrîta, doz rejiminin azalttlmas: kan plazmasmdaki etkin madde konsantrasyonu dalgalanmalarln' önler. Söz konusu formülasyonun çabuk sal mll lfaz, terapötik etkiyi baslatmak üzere k sa sürede yeterli kan konsantrasyonu olusturmak için flurbiprofenin uygulama sonras hizla sallmas n l saglar. Flurbiprofenin sürekli salînîiflurbiprofeni kan dolasmhda uzun süre tutarak plazma konsantrasyonu düzeyini stabil hale getirmek için söz konusu formülasyonun sürekli salih fazuile elde edilir. Bu nedenle, sürekli salLm faz'nda flurbiprofenin salm profili, terapötik etkinin sürdürülmesi için çok önemlidir. Bir uygulamaya göre, aycha, baglayclar, dag"tclar, dolgu maddeleri, plastiklestiriciler, adsorbanlar, Iubrikanlar ve glidantlar veya bunlar n kar slmlar n içeren bir gruptan seçilen en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir yard chnadde içermektedir. Bu nedenle, yard mc kullanllmas önemlidir. maddelerin seçilmesi ve stabiliteyi sürdürecek spesifik miktarlarda Bir uygulamada, baglaycî hidroksipropil metil selüloz, polietilen oksit, mikrokristalin selüloz (PH 101, PH 102), polivinilpirolidon, krospovidon, sekerler, glikoz suruplar: dogal zamklar, guar zamki,, jelatinler, pullulan, agar, aljinat, sodyum aljinatlar, K-Karrageenan, gliserizin, polimetakrilatlar, kollajen, agar, hyalüronik asit, pektin, kitre zamk, karboksimetil selüloz, polietilen glikol, polivinil alkol, polivinil asetat ve bunlarm kopolimerleri, hidroksipropil metil selüloz, karboksi metil selüloz, metil selüloz, polivinilalkol, karrageenan, karbomer, poloksamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, Iaponit, setostearil alkol, polioksietilen-alkil eterler, akasya müsilaj ,l polidekstroz, ksilitol, sukroz stearat veya bunlar n kar slmlar n içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, çabuk sal m fazlnda baglay c ,i hidroksipropil selülozdur. Bir uygulamada, baglaycrmiktar: çabuk salîn fazîiîli agmrgîtica %0.50 ile %20.00, tercihen Uygun seyrelticiler, mikrokristalin selüloz, Iaktoz, Iaktoz monohidrat, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, nisasta, dekstroz, sukroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inositol, kaolin, inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlarî polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar, Iaktitol, maltodekstrin, sukroz-maltodekstrin karßtînnrehaloz, sodyum karbonat, sodyum bikarbonat, seçilmektedir. kalsiyum karbonat veya bunlarî'i karsinlarîij içeren gruptan Tercih edilen bir uygulamada, sürekli sallm faz nda seyreltici, mikrokristalin selülozdur. Bu uygulamalara göre, sürekli salih fazîida seyreltici miktarm sürekli salîn fazmrn Tercih edilen bir uygulamada, nötral mikrokristalin selüloz pelletleri, sürekli sallm faznda seyreltici olarak kullanilmaktad'r. Seyreltici olarak mikrokristalin selüloz pelletlerinin seçilmesi, formülasyonun stabilitesini artt rmaya yard'mcl olur. Bir uygulamaya göre, nötral mikrokristalin selüloz pelletleri, pellet formunda sürekli sal m faz l elde etmek için bir süspansiyon ile kaplan r. Nötral pelletler, flurbiprofen içeren bir süspansiyonun ak skan yatakll bir kurutucuda üzerlerine spreylenmesiyle kaplanln. Bir uygulamada, sürekli salTn fazndaki flurbiprofen, mikronize formdadî'. Çözünme hlîF, mikronize flurbiprofen kullanIarak arttîrtlmaktadîr. Mikronize flurbiprofen kullanmanm diger bir avantaju burada kullan lan nötral pelletlerin kaplamasmm homojenligidir. Tercih edilen bir uygulamada, çabuk saIIn fazmda seyreltici, Iaktoz, mikrokristalin selüloz veya bunlarm karßînlarîarasndan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada çabuk sal m faz ,l mikrokristalin selüloz ve Iaktoz olarak iki seyreltici içermektedir. Bu uygulamalara göre, çabuk salm faz nda seyrelticilerin miktar, çabuk salim fazmin Uygun dagLcJar, kroskarmelloz sodyum, polietilen oksit, sodyum nisasta glikolat, mikrokristalin selüloz, sodyum karboksimetil nisasta, soya polisakkaridi, çapraz bagl aljinik asit, krospovidon, kopovidon, gellan zamk, ksantan zamkl,l kalsiyum silikat veya demir degistirici reçineler veya bunlarh karFsWnlarhîçeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, çabuk salIn fazmda dag Ißm kroskarmelloz sodyumdur. Bir uygulamada, çabuk sal m faz nda dag t 0 miktarl,l çabuk sal m faz nin aglrl g nca %0.50 Çabuk salmn fazîida, yüksek daglîm hî: dagIETarIi spesifik miktarlarda kullaniltnasýla saglanmaktad'n. Uygun plastiklestiriciler, trietil sitrat, dietil ftalat, polietilen glikol, orta zincirli gliseridler, triasetin, asetiltributil sitrat, asetiltrietil sitrat, alfa tokoferol, klorobutanol, dibutil sebasat, tributil sitrat veya bunlarin kar'S'mlar nI içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, sürekli salim faz nda plastiklestirici, trietil sitrattlr. Bir uygulamada plastiklestirici miktari, sürekli sal m fazlmln ag rllg nca %0.10 ile %10.00, Uygun Iubrikanlar, magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, polietilen glikol, sodyum yaglar, çinko stearat, kalsiyum stearat, silika, talk, stearik asit, polietilen glikol, parafin veya bunlarn karSTnlarFarasFmdan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, çabuk salIn fazmda Iubrikan, magnezyum stearattm. Tercih edilen bir uygulamada, Iubrikan miktar, çabuk salim fazln n ag rllg'nca %0.10 ile Uygun glidantlar, kolloidal silikon dioksit, talk, alüminyum silikat veya bunlarn karlsLmlarIl arasîîdan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada, çabuk salm fazmida glidant, kolloidal silikon dioksittir. Bir uygulamada, glidant miktar ,` çabuk sal'm fazln n ag'rllg nca %0.10 ile %10.00, tercihen Uygun adsorbanlar, silikon dioksit, talk veya bunlarh karlSInlarI'i: içeren gruptan seçilmektedir. Tercih edilen bir uygulamada adsorban, silikon dioksittir. Bu uygulamalara göre adsorban miktar: sürekli salma fazmîi agîlîgmca %0.10 ile %10.00, tercihen %020 ile %1.00 arasmdad I". Bir uygulamada, pellet formunda sürekli salim fazl,l etkin madde olarak mikronize flurbiprofen, seyreltici olarak mikrokristalin selüloz, plastiklestirici olarak trietil sitrat, hiz kontrol edici polimerler olarak amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi A ve amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyon tipi B ve adsorban olarak silikon dioksit içermektedir. Toz formunda çabuk sal'm fazL,J etkin madde olarak flurbiprofen, seyreltici olarak mikrokristalin selüloz, dagto olarak kroskarmelloz sodyum, baglaylcl olarak hidroksipropil selüloz, glidant olarak kolloidal silikon dioksit ve Iubrikan olarak magnezyum stearat içermektedir. Bir uygulamada, formülasyonun sürekli salTn fazj sürekli salîn faznm agrlîgnca sunlar? içermektedir; sürekli sal'm fazmn ag Ltl;gmca, -tsvsioçrsv ve formülasyonun çabuk salim faz , çabuk sal m faz nSn agmllg nca sunlar. içermektedir; 9. %30.00 ila %70.00 flurbiprofen h. %100 ila %25.00 Iaktoz i. %15.00 ila %50.00 mikrokristalin selüloz j. %050 ila %20.00 kroskarmelloz sodyum k. %050 ila %20.00 hidroksipropil selüloz m. %010 ila %10.00 magnezyum stearat Içerik maddeleri Sürekli sal'm fazin'n Flurbiprofen (mikronize) 3000-9000 S; Trietil sitrat 0.10-10.00 Toplam 100,00 Içerik maddeleri çaggsisgwgafîg ;1 m Flurbiprofen 3000-7000 Laktoz 1.00-25.00 .g Mikrokristalin selüloz 15.00-50.00 1% Kroskarmelloz sodyum 0.50-20.00 g Hidroksipropil selüloz 0.50-20.00 â Kolloidal silikon dioksit 0.10-10.00 Magnezyum stearat O.10-10.00 Toplam 100,00 *Nötral peletler, mikrokristalin selüloz içermektedir. Içerik maddeleri Sürekli sal'm fazin'n Flurbiprofen (mikronize) 5500-7000 g Trietil sitrat 1.00-5.00 Toplam 100,00 Içerik maddeleri çaggsisgwgafîg ;1 im Flurbiprofen 4500-5500 g Kroskarmelloz sodyum 1.00-10.00 g Hidroksipropil selüloz 1.00-10.00 â Kolloidal silikon dioksit 0.50-1.00 Magnezyum stearat 0.50-1.00 Toplam 100,00 *Nötral peletler, mikrokristalin selüloz içermektedir. YukarLcia belirtilen farmasötik formülasyonlar, asag 'daki ad Lmlarla haz Ilanmaktad Ln: metakrilat kopolimer dispersiyonu, tip B'nin süspansiyona eklenmesi ve 2-3 saat boyunca karStEHmasj üzerlerine spreyienmesi ile kaplanmasF Bir süspansiyon olusturmak için su, trietil sitrat ve flurbiprofenin karist r.lmasi i Amonyum alkil metakrilat kopolimer dispersiyonu, tip A'niîi ve amonyum alkil Nötral pelletlerin, hazTIanan süspansiyonun akSkan yatakIFbir kurutucuda d. Kapli ive kurutulmus pelletlere, silikon dioksit eklenerek stabilizasyon yap lmas e. Pelletlerin elenmesi a. Flurbiprofen, Iaktoz, mikrokristalin selülozun 9/10'u ve kolloidal silikon dioksidin, dakika boyunca karstmlmasL b. Bu karls mim elenmesi c. Hidroksipropil selüloz, kroskarmelloz sodyum, mikrokristalin selülozun 1/10'inin eklenmesi ve 15 dakika boyunca karlStTl'mas*` d. Kar s ma magnezyum stearat n eklenmesi ve 3 dakika boyunca kar st rllmas 1 TR