KR101458774B1 - 즉시 방출 및 지속 방출 이부프로펜 투약 계획 - Google Patents

Abstract

비스테로이드성 항염증약, 특히 프로피온산 유도체, 예를 들면 이부프로펜의 투여 방법이 제공된다. 본 발명의 투여 형태는 NSAID의 초기 방출과 NSAID의 제2 지속 방출을, 바람직하게는 단일 투약 단계로 제공한다.

Description

즉시 방출 및 지속 방출 이부프로펜 투약 계획{IMMEDIATE RELEASE AND SUSTAINED RELEASE IBUPROFEN DOSING REGIMENT}

본 발명은 비스테로이드성 항염증약(non-steroidal anti-inflammatory drug), 특히 프로피온산의 신규한 투약 계획에 관한 것이다. 본 투약 계획은 장시간의 기간에 걸쳐 지속적인 치료 효과를 제공한다.

통증, 염증, 및 열을 치료하기 위한 치료제에는 진통제, 항염증제, 및 해열제가 포함된다. 비스테로이드성 항염증약(NSAID)은 그러한 치료제의 한 가지 유형이다. 이들에는 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 바이페닐카르복실산(biphenylcarboxylic acid) 유도체, 옥시캄, 및 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 선택성 NSAID가 포함된다.

프로피온산에는, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 및 케토프로펜이 포함된다. 특히, 이부프로펜이 널리 사용되며 잘 알려진 NSAID로, 이는 진통 및 해열 특성을 갖는다. 이부프로펜은 화학적으로는 2-(4-아이소부틸페닐)-프로피온산으로 알려져 있다. 이것은 수년간 많은 형태로 일반의약품(over-the-counter drug)으로 구매가능했었다.

NSAID는 전형적으로 매일 기준으로 1 내지 4회로 투여되며, 이때 매일 용량은 약 50 내지 약 2000 ㎎, 바람직하게는 약 100 내지 1600, 그리고 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 1200 ㎎의 범위이다.

12 또는 24시간에 걸쳐 다중 용량으로 NSAID 및 다른 약물들을 투여하는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 12 내지 24시간에 걸쳐 동일한 양의 이부프로펜을 함유하는 다중 용량을 투여하는 것이 알려져 있다. 이부프로펜을 함유하는 지속 방출 투여 형태도 알려져 있다.

문헌[Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol. 5, No. 4, July/August 1988]은 원발성 월경곤란증을 치료하기 위한 케토프로펜 및 이부프로펜의 연구에 대해서 보고한다. 이 참고문헌은 케토프로펜(150 ㎎의 초기 용량, 이어서 75 ㎎의 후속 용량) 및 이부프로펜(800 ㎎의 초기 용량, 이어서 400 ㎎의 후속 용량)의 다중 용량의 사용을 개시한다.

소정의 이부프로펜 투약 계획의 약동학, 약역학, 효능 및 안전성 프로파일을 평가하기 위해서, 12시간의 관찰 기간에 걸쳐 이중맹검, 무작위, 병행, 위약(placebo)-대조, 단일 기관, PK/PD 치통 연구를 수행하였다. 구체적으로는, 중등도 내지 중증의 수술 후 치통의 치료에서, 600 ㎎의 단일 용량의 이부프로펜 지연 방출형 캐플릿(caplet)을, 등가의 총 용량의 이부프로펜 즉시 방출형 200 ㎎ 캐플릿 - 3가지 상이한 투약 계획으로 투여됨 - 뿐만 아니라 위약과도 비교하였다. 이부프로펜을 이부프로펜 장시간 방출형 600 ㎎ 캐플릿 또는 하나 이상의 이부프로펜 즉시 방출형 200 ㎎ 캐플릿으로서 투여하였다. 환자들의 한 하위집단에 대해서는 약동학적 평가 및 약역학적 평가 둘 모두를 하였다(PK 집단). 환자들의 다른 한 하위집단에 대해서는 단지 진통 효능 평가만을 하였다(비-PK 집단). 둘 모두의 하위집단의 환자들을 다음의 5가지의 치료 중 하나에 무작위로 할당하였다.

통증 강도 및 통증 완화에 대한 환자들의 평가뿐만 아니라 혈장 이부프로펜 분석을 위한 혈액 샘플을 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 8.5, 9, 10, 11 및 12시간에 연구 사이트에서 얻었다. 스탑워치 기술을 이용하여 의미있는 통증 완화의 개시를 측정하였다. 본 연구는 이부프로펜의 400/200/0 투여가 전체 12시간의 연구 기간에 걸쳐 탁월한 통증 완화를 제공함을 밝혔다. 처음 4시간 동안에는, 400/200/0 치료는 600/0/0의 즉시 방출식 치료와 함께, 나머지 다른 치료보다 더 우수한 통증 완화를 제공하였다. 4 내지 12시간 간격 동안에는, 처음 4시간 후 추가의 이부프로펜이 투여되지 않았다는 사실에도 불구하고, 400/200/0 치료가 단독으로 최고의 통증 완화 점수를 제공하였다.

지금에 와서야 본 출원인은 알려진 투약 계획들과 비교하여 이부프로펜이 개선된 치료 효과, 특히 통증 완화가 달성되도록 특정 단일 투약 단계로 그리고 보다 편리한/순응적인 투약 형태로 포유류, 바람직하게는 사람에게 제공될 수 있음을 알아내었다. 특히, 이부프로펜이 하나의 투여 형태로 포유류에게 제공되어, 이부프로펜의 초기 즉시 방출 용량에 이어, 지연된 제2 지속 방출 용량을 제공한다. 상기 투여 형태의 투여 후 적어도 약 8시간의 기간 동안에는 5 내지 10 mcg/㎖의 C_min을 제공하기 위한 추가의 투약이 요구되지 않는다.

본 발명은 NSAID의 투여 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 NSAID의 초기 용량과, 상기 NSAID의 지연된 제2 지속 방출 용량을 단일 투약 단계로 포유류에게 제공하는 단계로 이루어지며, 투여 형태의 즉시 방출 부분 및 지속 방출 부분으로부터의 상기 NSAID는 지속시간이 8시간, 보다 바람직하게는 10시간, 가장 바람직하게는 12시간이다.

본 발명은 또한 12시간의 기간에 걸쳐 포유류에게 프로피온산 유도체를 투여하는 방법을 제공하며, 본 방법은 상기 초기 용량 후 약 30 내지 약 120분에 상기 포유류에서 약 10 내지 약 30 mcg/㎖의 상기 프로피온산 유도체의 제1 최고 혈장 농도와, 상기 초기 용량 투여 후 최대 약 6시간 동안, 바람직하게는 최대 약 8시간 동안, 적어도 약 10 mcg/㎖의, 상기 프로피온산 유도체의 제1 최고 혈장 농도 후의 제2 혈장 농도를 제공하는 단계를 포함한다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 또한 프로피온산 유도체를 단일 투약 단계로 투여하는 방법을 제공하며, 본 방법은 12시간의 기간에 걸쳐 포유류에게, 상기 12시간의 기간의 시작시에 상기 프로피온산 유도체의 초기 용량에 이어, 상기 초기 용량의 투여 후 약 2 내지 약 10시간에 상기 프로피온산 유도체의 제2 지속 방출 용량을 제공하는 단계를 포함하며, 프로피온산 유도체의 상기 초기 용량 부하는 상기 제2 용량으로의 프로피온산 유도체의 용량 부하의 적어도 약 2배이며, 상기 12시간의 기간 동안에 추가의 프로피온산 유도체는 제공되지 않는다.

도 1a 및 도 1b는 실시예 1에 보고된 투약 계획에 있어서의 시간의 함수로서 이부프로펜 용해 프로파일 및 흡수 수준을 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 실시예 2에 보고된 투약 계획에 있어서의 시간의 함수로서 이부프로펜 용해 프로파일 및 흡수 수준을 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 실시예 3에 보고된 투약 계획에 있어서의 시간의 함수로서 이부프로펜 용해 프로파일 및 흡수 수준을 도시한다.
도 4a 및 도 4b는 실시예 4에 보고된 투약 계획에 있어서의 시간의 함수로서 이부프로펜 용해 프로파일 및 흡수 수준을 도시한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "ATDAIRD"는 특정 활성 성분의 "유효한 즉시 방출 용량의 작용의 평균적인 치료적 지속시간(average therapeutic duration of action of an effective immediate release dose)"을 의미한다. 예를 들어, 이부프로펜 또는 케토프로펜의 즉시 방출 용량의 작용의 전형적인 지속시간은 약 4 내지 약 6시간이다. 따라서, 이부프로펜 또는 케토프로펜의 ATDAIRD는 5시간이다. 나프록센의 즉시 방출 용량의 작용의 전형적인 지속시간은 약 8 내지 약 12시간이다. 그러므로 나프록센의 ATDAIRD는 10시간이다. 특정 활성 성분의 작용의 치료적 지속시간은 그 특정 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 제품에 대한 라벨링 내의 복용 지시로부터 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명에 유용한 NSAID는 프로피온산 유도체 NSAID 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

특히 바람직한 실시 형태에서, NSAID는 프로피온산 유도체로부터 선택된다. 프로피온산 유도체는 유리 -CH(CH₃)COOH 또는 -CH₂CH₂COOH 또는 약학적으로 허용가능한 염의 그룹, 예를 들어 -CH(CH₃)COO-Na+ 또는 CH₂CH₂COO-Na+ - 이들은 전형적으로 고리 시스템, 바람직하게는 방향족 고리 시스템에 직접 부착되거나 카르보닐 작용기를 통하여 부착됨 - 을 갖는 약학적으로 허용가능한 진통제/비스테로이드성 항염증약이다.

유용한 프로피온산 유도체의 예에는 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카르포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록식산이 포함된다.

본 발명의 일 실시 형태에서, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 조합으로부터 선택된다.

바람직하게는, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 즉 2-(4-아이소부틸페닐)프로피온산이나 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 이부프로펜의 아르기닌, 라이신, 또는 히스티딘 염이다. 이부프로펜의 다른 약학적으로 허용가능한 염이 미국 특허 제4,279,926호, 제4,873,231호, 제5,424,075호 및 제5,510,385호에 개시되어 있으며, 이들의 내용은 참고로 포함된다.

본 발명에 따르면, NSAID는 장시간의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 12시간의 기간에 걸쳐, 특정 투약 계획으로 치료, 특히 통증 완화 치료를 필요로 하는 포유류에게 제공된다. 0시간에, NSAID의 초기 용량을 포함하는 단일 투약 단계가 포유류에게 제공, 즉 투여되는데, 이는 또한 NSAID의 제2 지속 방출 용량도 제공한다. 상기 기간의 나머지 동안에 추가의 NSAID는 투여되지 않는다.

제2 용량 단계는 약학적 활성제의 지속 방출을 제공한다. 이러한 지속 방출은, 예를 들어 0차(zero-order) 또는 1차(first order)일 수 있다. 0차 방출은 지속 또는 제어 방출 약물 시스템의 한 변형인데, 이는 약물이 일정한 혈장 프로파일로 방출되도록 시간이 지남에 따라 정상 상태(steady-state) 약물 방출을 생성한다. 1차 약물 방출은 혈장으로부터의 약물의 제거 속도가 혈장 농도에 비례하는 경우이다. 소정 실시 형태에서, 제2 용량은 약물이 약 1시간, 1.5시간, 2시간, 2.5시간, 3시간, 3.5시간 또는 4시간에 제2 용량으로부터 방출되는 지체 시간(lag time)을 갖는다.

NSAID의 초기 용량은, 예를 들어 약 0.10 내지 약 15 ㎎/㎏의 범위일 수 있으며, 제2 지속 방출 용량은, 예를 들어 약 0.05 내지 약 7.5 ㎎/㎏의 범위일 수 있으며, 여기서 "㎏"은 당해 용량을 받는 대상의 체중을 말한다. 일 실시 형태에서, NSAID의 초기 용량은 NSAID의 제2 용량의 적어도 약 2배이다. 이부프로펜이 이용되는 본 발명의 소정 실시 형태에서, 초기 용량은 약 400 내지 약 800 ㎎, 또는 약 5.7 내지 약 12 ㎎/㎏이고, 제2 지속 방출 용량은 약 200 내지 약 300 ㎎, 또는 약 2.9 내지 약 4.3 ㎎/㎏이다. 다른 실시 형태에서, 이부프로펜의 초기 용량은 약 300 내지 600 ㎎, 또는 약 4.3 내지 약 8.6 ㎎/㎏이고, 제2 지속 방출 용량은 약 300 내지 600 ㎎, 또는 약 4.3 내지 약 8.6 ㎎/㎏이다. 다른 실시 형태에서, 초기 용량과 제2 용량은 대략적으로 동일한 양의 활성 성분을 전달한다.

이부프로펜이 이용되는 본 발명의 특정한 일 실시 형태에서, 초기 용량은 약 400 ㎎, 또는 약 5.7 ㎎/㎏이고, 제2 지속 방출 용량은 약 200 ㎎, 또는 약 2.9 ㎎/㎏이다. 더욱이, 그러한 실시 형태에서 초기 용량은 이용되는 특정 활성 성분에 있어서 치료적 범위 내이며 제2 용량의 수준의 약 2배이며, 제2 용량 수준 또한 이용되는 특정 활성 성분에 있어서 치료적 범위 내이다. 이부프로펜이 이용되는 본 발명의 다른 특정 실시 형태에서, 초기 용량은 약 300 ㎎, 또는 약 4.3 ㎎/㎏이고, 제2 지속 방출 용량 또한 약 300 ㎎, 또는 약 4.3 ㎎/㎏이다.

본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 프로피온산 유도체는, 12시간의 기간에 걸쳐 포유류에게, 먼저 상기 12시간의 기간의 시작시에 프로피온산 유도체의 초기 용량을 포유류에게 단일 투약 단계로 제공함으로써 투여되며, 상기 단일 투약 단계는 또한 프로피온산 유도체의 제2 지속 방출 용량을 제공하며, 초기 용량은 제2 용량의 적어도 약 2배이다. 상기 12시간의 기간 동안에 추가의 프로피온산 유도체는 제공되지 않는다.

소정 실시 형태에서, 본 발명은 초기 용량의 투여 후 특정 활성 성분에 있어서의 ATDAIRD의 약 0.5배 내에서의, 이용되는 상기 특정 활성 성분에 있어서의 치료적 범위 내의 제1 최고 혈장 농도와, 초기 용량의 투여 후 ATDAIRD의 약 0.8배와 약 1.2배 사이에서의, 이용되는 상기 특정 활성 성분에 있어서의 치료적 범위 내의 제2 혈장 농도를 제공한다. 일 실시 형태에서, 초기 용량의 투여 후 ATDAIRD의 약 2배에서의 NSAID의 혈장 농도는 이용되는 특정 활성 성분에 대하여 알려진 치료적 범위 미만이다.

활성 성분이 약 5시간의 ATDAIRD를 갖는 소정의 특정 실시 형태에서, 본 발명은 초기 용량의 투여 후 약 10 내지 약 30분에서, 이용되는 상기 특정 활성 성분에 있어서의 치료적 범위 내의 제1 최고 혈장 농도와, 초기 용량의 투여 후 약 2 내지 약 6시간, 대안적으로 약 2 내지 약 8시간에서, 이용되는 상기 특정 활성 성분에 있어서의 치료적 범위 내의 제2 혈장 농도를 제공한다. 일 실시 형태에서, 초기 용량의 투여 후 약 10시간에 NSAID의 혈장 농도는 이용되는 특정 활성 성분에 대하여 알려진 치료적 범위 미만이다.

이부프로펜이 이용되는 소정의 특정 실시 형태에서, 본 발명은 초기 용량의 투여 후 약 30 내지 약 120분에서 포유류에서 약 20 내지 약 30 mcg/㎖의 이부프로펜의 제1 최고 혈장 농도와, 초기 용량의 투여 후 약 3 내지 약 6시간에서 약 10 내지 약 30 mcg/㎖의 이부프로펜의 제2 혈장 농도를 제공한다. 이부프로펜이 이용되는 다른 특정 실시 형태에서, 본 발명은 초기 용량의 투여 후 약 30 내지 약 120분에서 포유류에서 약 20 내지 약 30 mcg/㎖의 이부프로펜의 제1 최고 혈장 농도와, 초기 용량의 투여 후 약 3 내지 약 8시간에서 약 10 내지 약 30 mcg/㎖의 이부프로펜의 제2 혈장 농도를 제공한다. 일 실시 형태에서, 초기 용량의 투여 후 약 10시간에서 이부프로펜의 혈장 농도는 약 10 mcg/㎖ 미만이다. 다른 실시 형태에서, 제2 용량 후 약 6시간에서 이부프로펜의 혈장 농도는 약 15 mcg/㎖ 미만이다.

NSAID는 다양한 투여 형태, 예를 들면 고형 투여 형태, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 액체 투여 형태, 예컨대 시럽제 및 현탁액으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 다양한 용해 특성을 갖는 NSAID의 다중 코어를 갖는 정제 형태로 투여될 수 있다. 초기 및 제2 용량은 단일 투약 단계로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 초기 및 제2 용량은 단일 투약 단계, 바람직하게는 단일 고형 투여 형태로 투여된다. 예를 들어, 그러한 투여 형태는 NSAID의 초기 용량을 함유하는 즉시 방출 부분과, NSAID 또는 아세트아미노펜의 제2 용량을 함유하는 지속 방출 부분을 포함하는 단일 투약 단계를 포함할 수 있다. 그러한 단일 고형 투여 형태는 제1 즉시 방출 용량이 한 층에 제공되고, 제2 지속 방출 용량이 제2 층에 제공되는 다층 정제일 수 있다. 단일 고형 투여 형태는 또한 제1 즉시 방출 용량이 미립자의 한 부분에서 제공되고, 제2 지속 방출 용량이 미립자의 제2 부분에서 제공되는 등의 다중미립자형(multiparticulate) 정제로 제공될 수 있다.

초기 용량은 그 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 정제에 대한 미국 약전(United States Pharmacopeia, USP)의 규격을 만족한다. 예를 들어, 이부프로펜 정제의 경우, USP 24는, pH 7.2의 인산염 완충액 중에서, 50 rpm에서 USP 장치 2(패들)를 사용하여, 투여 형태 내에 함유된 이부프로펜 중 적어도 80%가 투약 후 60분 이내에 그로부터 방출된다고 명시한다. (문헌[USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)] 참조).

본 발명의 다양한 투약 계획에 있어서의 pk 혈액 프로파일을 시뮬레이션 프로그램을 사용하여 계산하였다. 시뮬레이션즈 플러스, 인코포레이티드(Simulations Plus, Incorporated)로부터 입수가능한 가스트로플러스(Gastroplus)™ 시뮬레이터 소프트웨어의 PKPlus™ 모듈 부분을 먼저 사용하여 즉시 방출 이부프로펜 투약에 있어서의 ACAT (Advanced Compartmental Absorption and Transit) 모델의 최상의 타입을 결정하였다. 이부프로펜에 대한 정맥내 혈장 데이터를 하기 문헌["Pharmacokinetics and absolute bioavailability after oral administration of ibupropen lysine in man", Biopharmaceutics & Drug Disposition 11(3):265-78, April, 1990. Martin W. , Koelowske G., Toberich H., Kerkman T.]의 연구로부터 획득하였다.

이부프로펜을 5분의 주입 시간에 걸쳐 200 ㎎ 또는 400 ㎎ 중 어느 하나의 정맥내 용액제로서 투약하였다. 하기의 시점에 있어서의 혈장 농도를 시간 단위로 PK 플러스 모듈 내로 입력하였다: 0.0, 0.017, 0.033, 0.05, 0.067, 0.1, 0.167, 0.333, 0.5, 0.667, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0. 혈장 농도 대 시간 데이터를 실크 사이언티픽 인크.(Silk Scientific Inc.)로부터 입수가능한 UN-SCAN-ITTM 그래프 디지털화 소프트웨어로부터의 요약 그래프를 사용하여 추출하였다. PK 플러스 모듈 부분은 약동학적 파라미터를 평가하고, 적합도(goodness of fit) 및 비구획, 1-구획, 2-구획 및 3-구획 모델에 대한 아카이케 정보 기준(Akaike Information Criterion for Noncompartment, One-Compartment, Two-Compartment and Three-Compartment Models)에 대한 계산을 수행하였다. 최저의 아카이케 정보 기준 값을 기준으로, 2- 및 3-구획 모델을 최상의 적합성을 갖는 것으로서 선택하였다.

일단 상기 정보에 기초하여 약동학 모델들을 구했으면, 경구 투약에 기초한 흡수 모델을 선택하였다. 이들 모델에 기초하여, 시뮬레이팅된 혈장 농도(Cp) 대 시간 곡선을 다음의 3가지의 즉시 방출 치료에 대하여 도출하였다: 각각 4시간 간격으로 200 ㎎의 이부프로펜의 3가지의 용량; 600 ㎎의 이부프로펜의 단일 용량; 그리고 400 ㎎의 용량에 이어, 4시간 후 200 ㎎의 용량. 이들 곡선의 조사에서, 3-구획 모델이 적합성에 대한 단지 매우 약간의 이점을 제공함이 결정되었으며, 2-구획 선형 약동학 모델들이 고려되었다.

가스트로플러스™ 소프트웨어 내의 수 개의 상이한 스크린을 변경시켜 최적의 투약 곡선들을 생성하였다. 화합물 스크린은 하기의 파라미터들을 가지며, 이들 파라미터는 달라질 수 있다:

투여 형태: 다중 혼합 용량

초기 용량(㎎): 400 (실시예)

후속 용량(㎎): 200 (실시예)

투약 간격(시간): 4

용량 부피(㎖): 250

참조 용해도에 있어서의 pH: 1

용해도(㎎/㎖ (pH = 7)): 1

평균 침전 시간(초): 900

약물 입자 밀도(g/㎖): 1.2

유효 입자 반경(μ): 25

확산 계수(㎠ × 105) = 0.9388

페프(Peff) - 유효 투과율(㎝/s × 104): 10

분자량 = 206.28

참조 로그 D = 3.72 (pH = 1)

가스트로플러스™에서의 피지올로지 스크린(Physiology Screen)은 하기의 파라미터들을 가지며, 이들 파라미터는 달라질 수 있다:

위: 유효 투과율 = 10; pH = 6.70; 통과 시간 (h) = 0.25

십이지장: 유효 투과율 = 10; pH = 6.00; 통과 시간 (h) = 0.47

공장 1: 유효 투과율 = 10; pH = 6.20; 통과 시간 (h) = 0.47

공장 2: 유효 투과율 = 10; pH = 6.40; 통과 시간 (h) = 0.47

회장 1: 유효 투과율 = 10; pH = 6.60; 통과 시간 (h) = 0.47

회장 2: 유효 투과율 = 10; pH = 6.80; 통과 시간 (h) = 0.47

회장 3: 유효 투과율 = 10; pH = 7.20; 통과 시간 (h) = 0.47

회장 4: 유효 투과율 = 10; pH = 7.50; 통과 시간 (h) = 0.47

결장: 유효 투과율 = 10; pH = 5.00; 통과 시간 (h) = 18.00

가스트로플러스™에서의 Pka 테이블 스크린은 추가된 pKa 값에 따른 참조의 화합물의 pH 용해도를 계산한다.

이들 시뮬레이션에 기초하여, 사람-공복(human-fasted) GI 모델을 사용하여 최적화된 제거성 및 미세-상수를 도출하였다. 혈장 내의 미결합된 이부프로펜의 분율을 1.5%로 설정하였으며, 최적의 제거 값은 사람 체중을 기준으로 0.04789 리터/hr/㎏이었다.

하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1 내지 실시예 4

상기에 나타낸 숫자들은 시뮬레이팅된 용해 곡선으로부터 도출하였다. 이부프로펜 정제에 있어서 전형적인 용해는 37℃에서 pH 7.2의 인산염 완충액 900 ㎖ 중에서 50 rpm으로 회전하는 USP #2 장치 (패들)를 사용한다. 인산염 완충액은 800 ㎖의 탈이온수에 6.067 g의 무수 제2인산칼륨과 2.067 g의 무수 제1인산칼륨을 용해함으로써 제조된다. 이어서, 이것을 탈이온수를 사용하여 1000 ㎖로 희석하고 완전히 혼합한다. 약 10 밀리리터의 샘플들을 (그래프에 지시된) 다양한 시점에서 용해 용기로부터 흡인하고, 워터스(Waters) 마이크로-본다팩(μ-Bondapak) (등록상표) C-18 컬럼과 254 ㎚로 설정된 UV 검출기를 구비한 고압 액체 크로마토그래프 상에서 분석하였다. 유량은 2.0 ㎖/분이었다. 주입 부피는 100 마이크로리터이다. 당해 이동상은 각각 55:45의 비로 제조된 아세토니트릴과 0.1 M 아세트산이다.

하기의 각각의 실시예들은 용량당 2개의 정제의 1회 용량을 나타낸다.

실시예 1:

200 ㎎의 즉시 방출(IR) 층과 100 ㎎의 지속 방출(SR) 층으로 이루어진 이부프로펜 300 ㎎의 이중층 정제 (비코팅)로, 상기 정제는 즉시 방출, 이어서 지연된 1차 방출을 갖는 방출 프로파일을 갖는다.

표 1 및 표 2의 성분들을 사용하여 하기와 같이 투여 형태를 제조한다.

블렌딩:

(a) 이부프로펜 분말, 크로스카르멜로스 나트륨 및 FD&C 황색 6호 (표 1)를 #40 메시 체를 통하여 개별적으로 덩어리를 푼다(de-lump).

(b) (a)로부터의 덩어리가 풀어진 이부프로펜 분말, 크로스카르멜로스 나트륨 및 FD&C 황색 6호를 15분 동안 적합한 v형-블렌더에서 혼합한다.

(c) 스테아르산마그네슘(표 1)을 또한 #40 메시 체를 통하여 덩어리를 풀고, 이어서 (b)에서의 혼합물에 첨가하고, 3분 동안 블렌딩한다.

(d) 이부프로펜 분말, 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 FD&C 적색 40호 (표 2)를 #40 메시 체를 통하여 덩어리를 푼다.

(e) (d)로부터의 덩어리가 풀어진 이부프로펜 분말, 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 FD&C 적색 40호를 15분 동안 적합한 v형-블렌더에서 혼합한다.

(f) 스테아르산마그네슘 (표 2) 을 또한 #40 메시 체를 통하여 덩어리를 풀고, 이어서 (e)에서의 혼합물에 첨가하고, 3분 동안 블렌딩한다.

타정:

(1) (f)로부터의 최종 블렌드를 칭량하고 (338.98 ㎎), 다이 내부의 상부 펀치 (3/8")를 사용하여 수동으로 약간 태핑하여(tapped) 제1 사전-압축 층을 형성한다.

(2) (c)로부터의 최종 블렌드를 또한 칭량하고 (212.8 ㎎), 다이 내부에서 제1 층의 상부 상에 로딩하여 제2 층을 형성한다.

(3) 3/8"의 둥글고 얕은 오목형 공구 세트를 구비한 카르버 프레스(Carver Press) (미국 위스콘신주 메노모니 폴즈 소재)에서 3000 lb의 압축력으로 이중층 정제 (551.78 ㎎)를 제조한다.

실시예 2: 즉시 방출, 이어서 1차 방출을 갖는 방출 프로파일을 갖는, 150 ㎎의 IR 층과 150 ㎎의 SR 층으로 이루어진 이부프로펜 300 ㎎의 이중층 정제 (비코팅).

블렌딩:

(a) 이부프로펜 분말, 크로스카르멜로스 나트륨 및, 미세결정질 셀룰로스 및 FD&C 황색 6호 (표 3)를 #40 메시 체를 통하여 개별적으로 덩어리를 푼다.

(b) (a)로부터의 덩어리가 풀어진 이부프로펜 분말, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로스 및 FD&C 황색 6호를 15분 동안 적합한 v형-블렌더에서 혼합한다.

(c) 스테아르산마그네슘(표 3)을 또한 #40 메시 체를 통하여 덩어리를 풀고, 이어서 (b)에서의 혼합물에 첨가하고, 3분 동안 블렌딩한다.

(d) 이부프로펜 분말, 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 FD&C 적색 40호 (표 4)를 #40 메시 체를 통하여 덩어리를 푼다.

(e) (d)로부터의 덩어리가 풀어진 이부프로펜 분말, 락토스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 FD&C 적색 40호를 15분 동안 적합한 v형-블렌더에서 혼합한다.

(f) 스테아르산마그네슘 (표 4)을 또한 #40 메시 체를 통하여 덩어리를 풀고, 이어서 (e)에서의 혼합물에 첨가하고, 3분 동안 블렌딩한다.

타정:

(1) (f)로부터의 최종 블렌드를 칭량하고 (340.91 ㎎), 다이 내부의 상부 펀치 3/8"를 사용하여 수동으로 약간 태핑하여 제1 사전-압축 층을 형성한다.

(2) (c)로부터의 최종 블렌드를 또한 칭량하고 (214.3 ㎎), 다이 내부에서 제1 층의 상부 상에 로딩하여 제2 층을 형성한다.

(3) 3/8"의 둥글고 얕은 오목형 공구 세트를 구비한 카르버 프레스 (미국 위스콘신주 메노모니 폴즈 소재)에서 3000 lb의 압축력으로 이중층 정제 (555.21 ㎎)를 제조한다.

실시예 3:

즉시 방출, 이어서 지연된 0차 방출을 갖는 방출 프로파일을 갖는, 200 ㎎의 IR 층과 100 ㎎의 SR 층으로 이루어진 이부프로펜 300 ㎎의 이중층 코팅 정제.

단계 A: 젤라틴 코팅 용액 (표 5)의 제조

1. 적합한 비커를 75℃의 수조 중에 담근다.

2. 물을 비커에 첨가하고, 수온이 평형을 이루게 한다.

3. 젤라틴을 비커 내로 서서히 분산시키고, 전체 젤라틴이 용해될 때까지 혼합물을 계속 교반한다.

4. 젤라틴 용액을 12시간 동안 60℃ 오븐 내에 둔다.

단계 B: 중합체 코팅 분산액 (표 6)의 제조

1. 적합한 비커를 90℃의 수조 중에 담근다.

2. 물을 비커에 첨가하고, 수온이 평형을 이루게 한다. 전체 제조 과정에 걸쳐 온도를 90℃로 유지한다.

3. 겔란 검, LT 100을 비커 내로 서서히 분산시키고, 용해될 때까지 혼합물을 계속 교반한다.

4. 젤카린 GP812를 비커 내로 서서히 분산시키고, 용해될 때까지 혼합물을 계속 교반한다.

5. HPMC를 비커 내로 서서히 분산시키고, 잘 용해될 때까지 혼합물을 계속 교반한다.

실시예 1로부터 획득된 이중층 정제를 SR 바닥층 (표 2로부터 제조된 제2 층)을 둘러싸서 표 6으로부터의 중합체 용액으로 코팅하고, IR 상부층 (표 1로부터 제조된 제1 층)을 둘러싸서 표 5로부터의 젤라틴 용액으로 코팅한다. 이는 급속(burst) 방출, 이어서 0차 방출을 갖는 투여 형태를 달성한다.

실시예 4:

즉시 방출, 이어서 지연된 0차 방출을 갖는 방출 프로파일을 갖는, 150 ㎎의 IR 층과 150 ㎎의 SR 층으로 이루어진 이부프로펜 300 ㎎의 이중층 정제.

실시예 2로부터 획득된 이중층 정제를 SR 바닥층 (표 4로부터 제조된 제2 층)을 둘러싸서 표 6으로부터의 중합체 용액으로 코팅하고, IR 상부층 (표 3으로부터 제조된 제1 층)을 둘러싸서 표 5로부터의 젤라틴 용액으로 코팅한다. 이는 급속 방출, 이어서 0차 방출을 갖는 투여 형태를 달성한다.

파트 I: 정제 코팅 절차 ( 실시예 3 및 실시예 4)

3/8"의 둥근 형상을 갖는 실험실 규모의 열 사이클 성형 유닛을 사용하여 이중층 정제 코어에 외피 부분을 적용한다. 성형 유닛은 상부 주형 공동을 포함하는 상부 주형 어셈블리 부분과 하부 주형 공동을 포함하는 하부 주형 어셈블리 부분으로 만들어진 하나의 주형 어셈블리를 포함한다. 실시예 3 및 실시예 4에 기재된 바와 같이 두 세트의 코팅된 정제를 제조한다. 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 이중층 정제 코어를 공동 내로 삽입한다. 하부 주형 어셈블리 부분을 먼저, 2분 동안 90℃에서 고온 단계로 사이클링한다. 단계 B에 기재된 바와 같이 제조된 중합체 코팅 (표 6)의 코팅 용액을 하부 주형 공동 내로 주입하여 상기 정제의 SR 층 부분 (표 2 또는 표 4)을 코팅한다.

빈 상부 주형 어셈블리 부분을 하부 주형 어셈블리 부분과 정합(mate)시킨다. 이어서, 이 주형 어셈블리를 60초 동안 2℃에서 저온 단계로 사이클링하여 제1 코팅 부분을 경화시킨다. 빈 주형 어셈블리 부분을 하부 주형 어셈블리 부분으로부터 제거한다. 상부 주형 어셈블리 부분을 2분 동안 90℃에서 고온 단계로 사이클링한다.

2℃로 유지되어 있는 하부 주형 어셈블리 부분을 실시예 1 또는 실시예 2의 코어가 상부 주형 어셈블리의 제1 코어 위치와 정합되도록 상부 주형 어셈블리 부분과 정합시킨다.

단계 A에서 제조되고 설명된 젤라틴 코팅 용액 (표 5)을 상부 주형 부분 내로 주입하고, 정제 코어의 IR 층 부분 (표 1 또는 표 3)을 덮는다. 이어서, 상부 주형 어셈블리 부분을 90초 동안 2℃에서 저온 단계로 사이클링하여 제2 코팅 부분을 경화시킨다. 이어서, 하부 주형 어셈블리 부분을 제거하고, 완성된 투여 형태, 즉 2가지의 코팅 재료의 2등분으로 코팅된 성형 정제를 상부 주형 공동으로부터 배출한다. 코팅 재료로부터의 중량 증가(weight gain) (즉, 완성된 투여 형태와 코어 사이의 중량차)를 기록한다. 이어서, 코팅된 정제를 24시간 동안 오븐 내에서 50℃에서 건조시킨다.

Claims (30)

1. 초기 즉시 방출 용량의 이부프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 즉시 방출 부분과 제2 지속 방출 용량의 상기 이부프로펜 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 지속 방출 부분을 포함하며, 상기 이부프로펜은 치료 효과의 지속시간이 상기 제2 지속 방출 용량의 투여 후 적어도 6시간 지속되는 투여 형태로서, 상기 투여 형태가 하기 (a) 이중층 정제 1 (비코팅), (b) 이중층 정제 2 (비코팅), (c) 이중층 코팅 정제 1 및 (d) 이중층 코팅 정제 2로부터 선택되고, 상기 초기 즉시 방출 용량이 상기 제2 지속 방출 용량의 적어도 2배이거나, 상기 초기 즉시 방출 용량이 상기 제2 지속 방출 용량과 동일하고; 상기 초기 즉시 방출 용량이 상기 제2 지속 방출 용량의 적어도 2배인 경우, 이부프로펜의 상기 초기 즉시 방출 용량은 5.7mg/kg 내지 12mg/kg이고 이부프로펜의 상기 제2 지속 방출 용량은 2.5mg/kg 내지 4.3mg/kg이고, 상기 초기 즉시 방출 용량이 상기 제2 지속 방출 용량과 동일한 경우, 이부프로펜의 상기 초기 즉시 방출 용량은 4.3mg/kg 내지 8.6mg/kg이고 이부프로펜의 상기 제2 지속 방출 용량은 4.3mg/kg 내지 8.6mg/kg인, 투여 형태.
   (a) 이중층 정제 1 (비코팅)
   이부프로펜의 즉시 방출 제형
   

   

   
   이부프로펜의 지속 방출 제형
   

   

   
   (b) 이중층 정제 2 (비코팅)
   이부프로펜의 즉시 방출 제형
   

   

   
   이부프로펜의 지속 방출 제형
   

   

   
   (c) 이중층 코팅 정제 1
   상기 이중층 정제(a)의 즉시 방출 부분을 다음 성분으로 코팅한다:
   

   

   
   상기 이중층 정제(a)의 지속 방출 부분을 다음 성분으로 코팅한다:
   

   

   
   (d) 이중층 코팅 정제 2
   상기 이중층 정제(b)의 즉시 방출 부분을 다음 성분으로 코팅한다:
   

   

   
   상기 이중층 정제(b)의 지속 방출 부분을 다음 성분으로 코팅한다:
   

   
2. 제1항에 있어서, 상기 제2 지속 방출은 0차(zero-order)인, 투여 형태.
3. 제1항에 있어서, 상기 제2 지속 방출은 1차(first-order)인, 투여 형태.
4. 제1항에 있어서, 이부프로펜의 상기 초기 즉시 방출 용량은 5.7 ㎎/㎏이고, 이부프로펜의 상기 제2 지속 방출 용량은 2.86 ㎎/㎏인, 투여 형태.
5. 제1항에 있어서, 이부프로펜의 상기 초기 즉시 방출 용량은 4.3 ㎎/㎏이고, 이부프로펜의 상기 제2 지속 방출 용량은 4.3 ㎎/㎏인, 투여 형태.
6. 제1항에 있어서, 상기 치료 효과는 통증 완화인, 투여 형태.
7. 제1항에 있어서, 상기 치료 효과는 열 내림인, 투여 형태.
8. 제1항에 있어서, 12시간의 기간에 걸쳐 초기 즉시 방출 용량 투여 후 30 내지 120분에 20 내지 30 mcg/㎖의 이부프로펜의 제1 최고 혈장 농도를 제공하고, 상기 초기 즉시 방출 용량 투여 후 3 내지 6시간에 10 내지 30 mcg/㎖의 이부프로펜의 제2 혈장 농도를 제공하는, 투여 형태.
9. 제8항에 있어서, 이부프로펜의 제2 혈장 농도는 초기 즉시 방출 용량의 투여 후 3 내지 8시간에 10 내지 30 mcg/㎖인, 투여 형태.
10. 제1항에 있어서, 상기 초기 즉시 방출 용량은 상기 제2 지속 방출 용량의 적어도 2배이며, 12시간의 기간 동안에 추가의 이부프로펜은 제공되지 않는, 투여 형태.
11. 제6항에 있어서, 상기 초기 즉시 방출 용량은 400 내지 800 ㎎이고, 상기 제2 지속 방출 용량은 200 내지 300 ㎎인, 투여 형태.
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