CN113842371A - 一种双相释药组合物、双相释药固体药剂及其制备方法 - Google Patents
一种双相释药组合物、双相释药固体药剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双相释药组合物，由该双相释药组合物得到的双相释药固体药剂，以及该双相释药固体药剂的制备方法。双相释药组合物包括相互独立的A组合和B组合，所述A组合包括第一药物、微晶材料、纤维素类化合物和第一辅料；所述B组合包括第二药物和第二辅料；所述第一药物和所述第二药物相同或不同。本发明的双相释药组合物所得的双相释药固体药剂能够迅速发挥药效并且以平稳的速度释放，能够长时间维持血药浓度稳定在适宜范围内。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种双相释药组合物，由该双相释药组合物得到的双相释药固体药剂，以及该双相释药固体药剂的制备方法。
背景技术
一般来说，速释片在空腹给药后，血药浓度会迅速升高，可以快速治疗患者的癫痫发作症状。其缓释片在给药后，可在数小时达到最高血药浓度，并维持足够的血药浓度，以预防患者的慢性发作。
临床上，使用速释片时通常需要一日多次给药以维持足够的血药浓度，频繁给药往往会降低患者服药的顺应性。另一方面，使用缓释片时达到最高血药浓度的时间较长，导致在此之前的空窗期，不能达到预防发作的治疗效果。
口服缓控释给药系统可分为单单元制剂和多单元制剂两大类，其相比片剂、胶囊等单单元制剂具有很多优点，如胃肠道内分布均匀、提高药物生物利用度、减轻不良反应等。
通常微丸的口服给药形式一般有两种：将微丸灌装成胶囊剂或将微丸与其他辅料压制成片剂。与片剂相比，胶囊剂吞服更加困难，患者顺应性差；同时胶囊剂存在剂量无法分割的不足，不如片剂在治疗方案上灵活，因此，将微丸压制成为片剂是更加优选的方案。
然而，微丸压制片剂的工艺难度较大：一是混粉易发生分层，片重和药物含量均匀性不佳；二是压片过程易破坏微丸衣膜，造成压片前后释药曲线不一致。
因此，研究一种能够迅速发挥药效且释药缓慢平稳的药剂是非常重要的。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述问题，提供一种双相释药组合物，由该双相释药组合物得到的双相释药固体药剂，以及该双相释药固体药剂的制备方法。本发明的双相释药组合物所得的双相释药固体药剂能够迅速发挥药效并且以平稳的速度释放，能够长时间维持血药浓度稳定在适宜范围内。
本发明第一方面提供了一种双相释药组合物，该双相释药组合物包括相互独立的A组合和B组合，所述A组合包括第一药物、微晶材料、纤维素类化合物和第一辅料；所述B组合包括第二药物和第二辅料；所述第一药物和所述第二药物相同或不同。
本发明的发明人发现，通过设置上述相互独立的A组合和B组合，可以使A组合和B组合分别发挥不同的药物释放速度，在相互配合之下，使得药物既能够迅速释放从而尽快发挥药效，又能够延长释放的时间，放缓释放的速度，从而使血药浓度被控制在稳定的范围内。
本发明的发明人发现，通过使用纤维素类化合物对第一药物进行包裹，可以有效地减缓药物的释放，并且更适用于固体剂(如片剂)这种剂型。
在本发明中，所述纤维素类化合物指的是各种具有纤维素主体结构的化合物，通过各种取代、聚合、共聚等反应所得的衍生物也属于该术语表示的范围内，即纤维素类化合物包括纤维素和/或其衍生物。
优选地，所述纤维素类化合物选自羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙甲基纤维素和羟乙乙基纤维素中的一种或多种，最优选为羟丙甲基纤维素。
所述纤维素类化合物的分子量可以为10kDa-1500kDa，优选为100kDa-1000kDa，进一步优选为300kDa-600kDa。
相对于100重量份的所述第一药物，所述纤维素类化合物的含量例如可以为5-30重量份，优选为8-24重量份，更优选为12-20重量份。
在所述A组合中，所述第一药物的意义是被缓慢释放(相对于第二药物是被迅速释放)；所述微晶材料的作用是作为晶核，以便于在其上形成微丸颗粒；所述纤维素类化合物的作用是包裹所述第一药物，以起到在一定时间内(被人体内环境破坏之前)隔离药物与外界环境的作用；所述第一辅料提供基础的常规的功能，例如填充、抗粘、消泡等。
在进一步优选的情况下，所述A组合还包括丙烯酸树脂类化合物，其一方面能够作为缓释骨架使药物缓慢释放，另一方面，本发明的发明人发现，该类化合物由于其柔韧性、延展性好等优点，能够有效克服压片过程中微丸衣膜容易被破坏的问题。
在本发明中，所述丙烯酸树脂类化合物是各种具有丙烯酸树脂主体结构的化合物，通过各种取代、聚合、共聚等反应所得的衍生物也属于该术语表示的范围内，即丙烯酸树脂类化合物包括丙烯酸树脂和/或其衍生物。
优选地，所述丙烯酸树脂类化合物为选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯中的一种或多种化合物形成的聚合物或共聚物。
根据一种优选的具体实施方式，所述丙烯酸树脂类化合物为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的酯(例如甲基丙烯酸甲酯)以重量比(1-4)：1的共聚物，更优选为(1.5-2.5)：1。
所述丙烯酸树脂类化合物的共聚物在市售时的形态通常有粉末、颗粒、水分散体三种形态，优选使用水分散体。当为水分散体时，本发明中所述重量指的是不含水的干重。
相对于100重量份的所述第一药物，所述丙烯酸树脂类化合物的含量例如可以为35-65重量份，优选为40-60重量份，更优选为45-55重量份。
在本发明中，所述微晶材料可以使用本领域常规的材料，能够起到作为晶核的作用且对人体无害即可，例如使用微晶纤维素。
优选地，所述微晶材料为颗粒态，粒径例如为0.1mm-0.25mm，优选为0.12mm-0.18mm。
相对于100重量份的所述第一药物，所述微晶材料的含量例如可以为140-220重量份，优选为150-200重量份，更优选为170-190重量份。
本发明的A组合中还包括第一辅料，所述第一辅料中可以包括本领域各种常规的片剂中所用到的辅料，可以根据具体需要选择成分和用量。
根据一种优选的实施方式，所述第一辅料至少包括第一粘合剂、抗粘剂和消泡剂。
所述第一粘合剂例如选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇和聚乙烯醇，中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮。
相对于100重量份的所述第一药物，所述第一粘合剂的含量例如可以为5-35重量份，优选为12-28重量份，更优选为15-25重量份。
所述抗粘剂使用常规的抗粘剂即可，例如为滑石粉。
相对于100重量份的所述第一药物，所述抗粘剂的含量例如可以为35-65重量份，优选为40-60重量份，更优选为45-55重量份。
所述消泡剂使用常规的消泡剂即可，例如为二甲硅油。
相对于100重量份的所述第一药物，所述消泡剂的含量例如可以为0.05-0.2重量份，优选为0.1-0.15重量份。
所述B组合包括第二药物和第二辅料。
其中，所述第二辅料中可以包括本领域各种常规的片剂中所用到的辅料，可以根据具体需要选择成分和用量。
根据一种优选的具体实施方式，所述第二辅料至少包括填充剂和第二粘合剂。
所述填充剂可以为本领域常规的填充剂，例如为微晶纤维素和/或乳糖。
根据一种具体实施方式，所述填充剂为微晶纤维素与乳糖以重量比(0.5-5)：1的组合，优选为(1.5-2.5)：1。
相对于100重量份的所述第二药物，所述填充剂的含量例如可以为50-300重量份，优选为100-180重量份，更优选为130-150重量份。
所述第二粘合剂例如选自聚乙烯吡咯烷酮、明胶、聚乙二醇和聚乙烯醇，中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮。
所述第二粘合剂与所述第一粘合剂各自独立地进行选择，可以相同也可以不同。
相对于100重量份的所述第二药物，所述第二粘合剂的含量例如可以为2-15重量份，优选为5-10重量份。
在本发明中，所述第一药物和所述第二药物的重量比可以为(0.1-10)：1，为了使药物的释放速度达到比较平稳的程度，使速释的第二药物与缓释的第一药物的释放能够平稳接洽，优选为(0.3-4)：1，更优选为(0.5-2)：1。
所述第一药物和所述第二药物可以相同也可以不同，而且均可以独立包括一种或者多种药物。
当所述第一药物和所述第二药物相同时，采用上述配比即可以实现较好的血药稳定的效果。
当所述第一药物和所述第二药物不同时，还可以通过搭配药物的种类和配比而格外实现药物之间相互配合的效果。具体的选择方式是药学领域的技术人员能够实现的，在此不再赘述。
可以理解的是，本发明的发明构思的实现与药物的具体选择无关，各种药物用于本发明中均能够实现缓释的效果，因此本发明对药物的选择没有要求。仅出于举例的目的，本发明的药物可以为抗癫痫药、镇静催眠药、抗精神失常药、抗心律失常药、抗高血压药、抗心力衰竭药、抗心绞痛药、镇痛药、解热镇痛抗炎药、作用于呼吸系统药物、作用于消化系统药物、激素类药物、抗菌药、抗病毒药、抗恶性肿瘤药等，在一种具体实施方式中，所述药物为丙戊酸钠(一种主要用于治疗癫痫的药物)。
根据一种优选的具体实施方式，所述双相释药组合物还包括第三辅料，该第三辅料、所述A组合和所述B组合均相互独立。该第三辅料主要用于在压片步骤中作为基质，使A组合所得的缓释微丸和B组合所得的速释颗粒均匀分散于其中，并能够被压片成型。
优选地，所述第三辅料至少包括润滑剂。
所述润滑剂使用本领域常规的润滑剂即可，例如为硬脂酸镁。
所述双相释药组合物还可以包括与A组合、B组合和第三辅料相独立的包衣材料，用于在压片制得的药剂表面包裹一层包衣。
所述包衣材料可以按照本领域常规的方式进行，例如上海卡乐康(Colorcon)公司研发的专用做包衣材料的欧巴代。
在本发明中，优选地，所述A组合与所述B组合的重量比为(0.5-4)：1，更优选为(1.2-2)：1。
在本发明中，以所述双相释药组合物的总重量为基准，所述A组合的含量可以为15-90重量％，所述B组合的含量可以为5-80重量％，所述第三辅料的含量可以为1-10重量％，包衣材料的含量可以为1-10重量％。
优选地，以所述双相释药组合物的总重量为基准，所述A组合的含量为40-80重量％，所述B组合的含量为10-55重量％，所述第三辅料的含量为1-10重量％，包衣材料的含量为1-10重量％。
更优选地，以所述双相释药组合物的总重量为基准，所述A组合的含量为50-65重量％，所述B组合的含量为25-45重量％，所述第三辅料的含量为1-5重量％，包衣材料的含量为2-6重量％。
本发明第一方面所述的双相释药组合物可以理解为用于制备双相释药固体药剂的“原料包”。鉴于该“原料包”有可能被单独地生产、打包、运输、销售、授权、转让等操作，本发明对该组合物单独进行保护。因此可以理解的是，出于制备的需要，所述A组合、B组合、第三辅料和包衣材料相互之间是独立存放的。需要说明的是，每种组合的内部多种成分之间也优选相互独立存放，以便于适用于本发明优选的制备方法。
需要说明的是，本发明中“第一”、“第二”、“第三”等数字表示方式仅仅用于区分不同的物质或使用方式，不代表顺序的区别。
本发明第二方面提供了一种双相释药固体药剂，该双相释药固体药剂由缓释微丸、速释颗粒与第三辅料的混合物料经过压制得到，所述缓释微丸由本发明第一方面所述的双相释药组合物中的A组合得到，所述速释颗粒由所述的双相释药组合物中的B组合得到。
本发明第二方面所用的各种成分的选择和配比均可以按照第一方面的组合物中所述的进行，在此不再赘述。
根据一种优选的实施方式，所述缓释微丸具有层层包裹结构，由内而外依次包括丸芯、药物层、隔离层和缓释层；其中所述丸芯为微晶材料；所述药物层中含有第一药物和第一粘合剂；所述隔离层中含有纤维素类化合物；所述缓释层中含有丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂和消泡剂。
所述缓释微丸的粒径例如为0.355mm(对应45目)以下，优选为0.25mm(对应60目)以下。
所述速释颗粒的粒径例如为0.355mm(对应45目)以下，优选为0.25mm(对应60目)以下。
在本发明中，通过制备所得的颗粒的粒径(例如缓释微丸、速释颗粒等的粒径)指的是单个颗粒的粒径所形成的粒径范围，而非平均粒径，因为这些粒径通常是通过用筛网过筛而得到。
优选地，在所述由缓释微丸、速释颗粒与第三辅料的混合物料经过压制得到的固体表面包裹有一层包衣材料。
优选地，双相释药固体药剂为片剂或丸剂，优选为片剂。
本发明的双相释药固体药剂能够有效避免现有的片剂容易出现的物料分层现象，而且微丸衣膜完整性好。通过形成片剂，与胶囊剂相比服用更为容易吞服，此外片剂的剂量可以分割，可提供更为灵活的治疗方案。
本发明提出了层层包裹的缓释微丸的特殊结构，为了实现该结构，本发明进一步提供了该缓释微丸的制备方法。
本发明第三方面提供了一种制备第二方面所述的双相释药固体药剂的方法，其特征在于，该方法以第一方面所述的双相释药组合物为原料，所述方法包括以下步骤：
(I)制备缓释微丸，包括：
将第一药物与第一粘合剂的混合物料在作为丸芯的微晶材料表面形成药物层；
将含有纤维素类化合物的物料在所述药物成表面形成隔离层；
将含有丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂和消泡剂的物料在所述隔离层表面形成缓释层；
(II)制备速释颗粒，包括：
将第二药物、填充剂和第二粘合剂进行制粒；
(III)压片，包括：
将含有所述缓释微丸、所述速释颗粒和润滑剂的物料混合、压片。
根据一种优选的具体实施方式，所述制备缓释微丸的具体步骤包括：
(I1)丸芯上药：将第一药物、第一粘合剂与水制成上药液，并将该上药液喷于流化状态的丸芯表面；
(I2)隔离层包衣：制备纤维素类化合物的水溶液，并将该水溶液喷于步骤(I1)所得的具有药物层的微丸表面；
(I3)缓释层包衣：将丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂、消泡剂和水制成包衣液，喷于步骤(I2)所得的具有隔离层的微丸表面。
在步骤(I1)中，首先使所述微晶材料形成流化状态，以便于使上药液能够均匀地喷涂于其上。使微晶材料形成流化状态的方式例如为将其置于流化床中流化5-20min。
在步骤(I1)中，优选地，所述上药液中水的用量为其它成分(即第一药物和第一粘合剂)总重量的4-5倍。
步骤(I2)也可以在流化床中进行。
在步骤(I2)中，优选地，所述纤维素类化合物的水溶液中水的用量为纤维素类化合物的重量的15-30倍。
步骤(I3)也可以在流化床中进行。
在步骤(I3)中，优选地，所述包衣液中水的用量为其它成分(即丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂和消泡剂)总重量(干重)的3-5倍。
由此，通过A组分得到了缓释微丸。
优选地，经过筛选得到符合粒径范围的缓释微丸。
在步骤(II)中，制备速释颗粒的方式按照本领域常规的湿法制粒方式进行即可。例如包括：
(II1)预混：将第二药物和填充剂在混合机中进行预混(例如5-30min)；
(II2)制湿颗粒：将预混粉和第二粘合剂加入湿法制粒机中进行湿颗粒制备(优选进行一次筛选粒径)；
(II3)干燥：将上述湿颗粒进行干燥(优选温度为40-70℃，时间为8-16h)；
(II4)整粒：将制备好的干颗粒用整粒机通过筛网进行干整粒，得到速释颗粒。
在步骤(III)中，将所得的所述缓释微丸和所述速释颗粒与润滑剂混合并压片。具体可以按照本领域常规的方式进行，例如可以包括：
(III1)总混：将制得的缓释微丸、速释颗粒加入混合机中混合均匀(优选10-30min)，再加入润滑剂继续混合均匀(优选5-20min)，得到速释缓释总混物料；
(III2)压片：在压片机中将所述速释缓释总混物料进行压片。
本发明的方法还可以包括步骤(IV)薄膜包衣。
该步骤对压片所得的药剂包裹一层包衣，按照本领域常规的方式进行接，例如用包衣锅对制得的片剂进行欧巴代薄膜包衣。
通过上述技术方案，本发明与现有技术相比至少具有以下优势：
(1)本发明固体药剂经服用进入胃肠道后，片剂开始崩解，速释颗粒可快速崩解，其中的药物活性成分溶出，快速达到有效血药浓度；片剂崩解后，缓释微丸在胃肠道内分布均匀，药物活性成分缓慢溶出，并维持足够的血药浓度，以预防患者的急慢性发作；从而既能够迅速起效，又能长时间维持有效血药浓度，避免了一日多次给药，提高患者顺应性；
(2)本发明的药剂与胶囊剂相比服用更为容易吞服，此外片剂的剂量可以分割，可提供更为灵活的治疗方案；
(3)本发明通过缓释能够提高药物生物利用度、减轻不良反应；
(4)本发明中缓释微丸和速释颗粒能够达到很好的混合均匀度，有效避免了现有的微丸片剂容易出现的物料分层现象，而且能够保持微丸衣膜完整性好。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下实施例和对比例中，在没有特别说明的情况下，所用的成分均为商购的分析纯，所述各成分的重量均指干重。1重量份代表1mg。
可以理解的是，本发明的固体药剂对药物的选择没有要求，以下实施例和对比例仅以丙戊酸钠作为举例。
实施例1
(一)准备组合物
(1)A组合，共计417重量份，包括：
第一药物：100重量份，丙戊酸钠；
纤维素类化合物：16重量份，羟丙甲基纤维素；
丙烯酸树脂类化合物：51重量份，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以重量比2：1的共聚物(以干重计，市售形态为共聚水分散体，以下均相同)；
微晶材料：180.2重量份，微晶纤维素(平均粒径为0.15mm，以下均相同)；
第一粘合剂：19.8重量份，聚乙烯吡咯烷酮；
抗粘剂：49.87重量份，滑石粉；
消泡剂：0.13重量份，二甲硅油。
(2)B组合，共计249重量份，包括：
第二药物：100重量份，丙戊酸钠；
第二粘合剂：7.5重量份，聚乙烯吡咯烷酮；
填充剂：共141.5重量份，包括91.5重量份的微晶纤维素和50重量份的乳糖。
(3)第三辅料：17重量份，润滑剂(硬脂酸镁)。
(4)包衣材料：27重量份，欧巴代(上海卡乐康(Colorcon)公司，以下均相同)。
(二)取用比例
按照使第一药物与第二药物的重量比为1：1的比例全部取用A组合和B组合，全部取用第三辅料和包衣材料，得到进入制备工艺中的组合物配方。
所得的组合物中A组合占58.7重量％，B组合占35.1重量％，第三辅料占2.4重量％，包衣占3.8重量％。
(三)制备双相释药固体药剂
1、制备缓释微丸
(1)丸芯上药：将微晶材料置流化床中流化10min，同时将第一药物、第一粘合剂与它们总重4.5倍的水制成上药液，并将该上药液喷于流化状态的丸芯表面；
(2)隔离层包衣：将纤维素类化合物溶于其重量20倍的水得到水溶液，并将该水溶液用流化床喷于前一步骤所得的具有药物层的微丸表面；
(3)缓释层包衣：将丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂和消泡剂与它们总重4倍的水混合，用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，并将该包衣液用流化床喷于前一步骤所得的具有隔离层的微丸表面。
将所得缓释微丸过60目筛，制得缓释微丸。
2、制备速释颗粒
(1)预混：将第二药物和填充剂在混合机中预混20min；
(2)制湿颗粒：将预混粉加入湿法制粒机中，使用第二粘合剂进行湿颗粒制备，制备好的湿颗粒用整粒机通过60目筛网湿整粒；
(3)干燥：将上述湿颗粒放入鼓风干燥箱内，55±5℃干燥12小时。
(4)整粒：将制备好的干颗粒用整粒机通过60目筛网进行干整粒，制得速释颗粒。
3、总混
将制备得到的缓释微丸、速释颗粒加入混合机中，混合20min混合均匀，再加入润湿剂，混合10min，制得速释缓释总混物料。
4、压片
安装好冲模，将制得的速释缓释总混物料加入压片机料斗，调节好填充量、主压力，使压出片剂的片重、硬度、脆碎度、外观等符合质量要求。
5、薄膜包衣
使用包衣锅对制得的片剂进行欧巴代薄膜包衣。
得到片剂产品。
实施例2
(一)准备组合物
(1)A组合，共计407重量份，包括：
第一药物：100重量份，丙戊酸钠；
纤维素类化合物：12重量份，羟丙甲基纤维素；
丙烯酸树脂类化合物：45重量份，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以重量比1.5：1的共聚物；
微晶材料：170.3重量份，微晶纤维素；
第一粘合剂：24.5重量份，聚乙烯醇；
抗粘剂：55.1重量份，滑石粉；
消泡剂：0.1重量份，二甲硅油。
(2)B组合，共计241重量份，包括：
第二药物：100重量份，丙戊酸钠；
第二粘合剂：10重量份，聚乙烯醇；
填充剂：共131重量份，包括79重量份的微晶纤维素和52重量份的乳糖。
(3)第三辅料：15重量份，润滑剂(硬脂酸镁)。
(4)包衣材料：25重量份，欧巴代。
(二)取用比例
按照使第一药物与第二药物的重量比为1：1的比例全部取用A组合和B组合，全部取用第三辅料和包衣材料，得到进入制备工艺中的组合物配方。
所得的组合物中A组合占59.2重量％，B组合占35.0重量％，第三辅料占2.2重量％，包衣占3.6重量％。
(三)按照实施例1的方法制备双相释药固体药剂。
得到片剂产品。
实施例3
(一)准备组合物
(1)A组合，共计425重量份，包括：
第一药物：100重量份，丙戊酸钠；
纤维素类化合物：20重量份，羟丙甲基纤维素；
丙烯酸树脂类化合物：54.8重量份，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以重量比2.5：1的共聚物；
微晶材料：189.6重量份，微晶纤维素；
第一粘合剂：15.3重量份，明胶；
抗粘剂：45.2重量份，滑石粉；
消泡剂：0.1重量份，二甲硅油。
(2)B组合，共计254重量份，包括：
第二药物：100重量份，丙戊酸钠；
第二粘合剂：5重量份，明胶；
填充剂：共149重量份，包括107.1重量份的微晶纤维素和42重量份的乳糖。
(3)第三辅料：20重量份，润滑剂(硬脂酸镁)。
(4)包衣材料：25重量份，欧巴代。
(二)取用比例
按照使第一药物与第二药物的重量比为1：1的比例全部取用A组合和B组合，全部取用第三辅料和包衣材料，得到进入制备工艺中的组合物配方。
所得的组合物中A组合占58.7重量％，B组合占35.1重量％，第三辅料占2.8重量％，包衣占3.5重量％。
(三)按照实施例1的方法制备双相释药固体药剂。
得到片剂产品。
实施例4组
本组实施例用于说明成分间配比的影响。
本组实施例按照实施例1进行，所不同的是，分别改变成分之间的配比(成分的具体选择不变)。具体地：
实施例4a：改变纤维素类化合物和丙烯酸树脂类化合物的用量并保持两者的总重量不变，从而组合物的总重量和其它成分的占比均不变；具体地，纤维素类化合物为24重量份，丙烯酸树脂类化合物为43重量份；
实施例4b：改变纤维素类化合物和丙烯酸树脂类化合物的用量并保持两者的总重量不变，从而组合物的总重量和其它成分的占比均不变；具体地，纤维素类化合物为8重量份，丙烯酸树脂类化合物为59重量份；
分别得到最终的片剂产品。
实施例5组
本组实施例用于说明成分选择的影响。
本组实施例按照实施例1进行，所不同的是，分别改变纤维素类化合物或丙烯酸树脂类化合物的具体物质选择，并保持用量不变。具体地：
实施例5a：改变丙烯酸树脂类化合物的选择，具体地，丙烯酸树脂类化合物为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯以重量比1：1的共聚物(即常用的市售肠溶包衣材料L30D-55)；
实施例5b：不用丙烯酸树脂类化合物对第一药物进行包裹，具体地，A组合中不含有丙烯酸树脂类化合物，制备方法中不进行缓释层包衣的步骤；
分别得到最终的片剂产品。
对比例1
按照实施例1进行，所不同的是，不分别制备缓释微丸和速释颗粒，而是将除包衣材料以外的所有物料进行总混和压片的操作，最后进行薄膜包衣，得到片剂产品。
对比例2
按照实施例1进行，所不同的是，不用纤维素类化合物对第一药物进行包裹，具体地，A组合中不含有纤维素类化合物，制备方法中不进行隔离层包衣的步骤。
最终得到片剂产品。
测试例
取实施例和对比例所得的产品(取用量使含有的药剂量相等)分别测试溶出曲线：
使用桨法，按照《中国药典》2020版溶出度与释放度测定法进行操作。以经脱气处理的1000mL pH6.8释放介质，温度37±0.5℃，转速100rpm；测得溶出曲线并记录于表1。
表1
从表1可以看出，本发明的双相释药组合物所得的双相释药固体药剂能够迅速发挥药效并且以平稳的速度释放，能够长时间维持血药浓度稳定在适宜范围内。其中实施例4a和4b在36小时时能够达到理想的释放量且释放速度平稳，但是释放不够充分完全。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种双相释药组合物，其特征在于，该双相释药组合物包括相互独立的A组合和B组合，所述A组合包括第一药物、微晶材料、纤维素类化合物和第一辅料；所述B组合包括第二药物和第二辅料；所述第一药物和所述第二药物相同或不同。
2.根据权利要求1所述的双相释药组合物，其中，所述纤维素类化合物选自羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙甲基纤维素和羟乙乙基纤维素中的一种或多种；
优选地，相对于100重量份的所述第一药物，所述纤维素类化合物的含量为5-30重量份，优选为12-20重量份。
3.根据权利要求1或2所述的双相释药组合物，其中，所述A组合还包括丙烯酸树脂类化合物；
优选地，所述丙烯酸树脂类化合物为选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯中的一种或多种化合物形成的聚合物或共聚物；
优选地，所述丙烯酸树脂类化合物为丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯以重量比(1-4)：1的共聚物；
优选地，相对于100重量份的所述第一药物，所述丙烯酸树脂类化合物的含量为35-65重量份，优选为45-55重量份。
4.根据权利要求3所述的双相释药组合物，其中，所述第一辅料包括第一粘合剂、抗粘剂和消泡剂；相对于100重量份的所述第一药物，所述微晶材料的含量为140-220重量份，所述第一粘合剂的含量为5-35重量份，所述抗粘剂的含量为35-65重量份，所述消泡剂的含量为0.05-0.2重量份；
优选地，所述第二辅料包括填充剂和第二粘合剂；相对于100重量份的所述第二药物，所述填充剂的含量为50-300重量份，所述第二粘合剂的含量为2-15重量份。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的双相释药组合物，其中，所述双相释药组合物还包括与A组合和B组合相独立的第三辅料，所述第三辅料包括润滑剂；
优选地，所述双相释药组合物还包括与A组合、B组合和第三辅料相独立的包衣材料。
6.根据权利要求5所述的双相释药组合物，其中，以所述双相释药组合物的总重量为基准，所述A组合的含量为15-90重量％，所述B组合的含量为5-80重量％，所述第三辅料的含量为1-10重量％，包衣材料的含量为1-10重量％；
优选地，以所述双相释药组合物的总重量为基准，所述A组合的含量为50-65重量％，所述B组合的含量为25-45重量％，所述第三辅料的含量为1-5重量％，包衣材料的含量为2-6重量％。
7.一种双相释药固体药剂，其特征在于，该双相释药固体药剂由缓释微丸、速释颗粒与第三辅料的混合物料经过压制得到，所述缓释微丸由权利要求1-6中任意一项所述的双相释药组合物中的A组合得到，所述速释颗粒由所述的双相释药组合物中的B组合得到。
8.根据权利要求7所述的双相释药固体药剂，其中，所述缓释微丸具有层层包裹结构，由内而外依次包括丸芯、药物层、隔离层和缓释层；其中所述丸芯为微晶材料；所述药物层中含有第一药物和第一粘合剂；所述隔离层中含有纤维素类化合物；所述缓释层中含有丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂和消泡剂；
优选地，所述缓释微丸的粒径为0.355mm以下，所述速释颗粒的粒径为0.355mm以下。
9.一种制备权利要求7或8所述的双相释药固体药剂的方法，其特征在于，该方法以权利要求1-6中任意一项所述的双相释药组合物为原料，所述方法包括以下步骤：
(I)制备缓释微丸，包括：
将第一药物与第一粘合剂的混合物料在作为丸芯的微晶材料表面形成药物层；
将含有纤维素类化合物的物料在所述药物成表面形成隔离层；
将含有丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂和消泡剂的物料在所述隔离层表面形成缓释层；
(II)制备速释颗粒，包括：
将第二药物、填充剂和第二粘合剂进行制粒；
(III)压片，包括：
将含有所述缓释微丸、所述速释颗粒和润滑剂的物料混合、压片。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述制备缓释微丸的具体步骤包括：
(I1)丸芯上药：将第一药物、第一粘合剂与水制成上药液，并将该上药液喷于流化状态的微晶材料表面；
(I2)隔离层包衣：制备纤维素类化合物的水溶液，并将该水溶液喷于步骤(I1)所得的具有药物层的微丸表面；
(I3)缓释层包衣：将丙烯酸树脂类化合物、抗粘剂、消泡剂和水制成包衣液，喷于步骤(I2)所得的具有隔离层的微丸表面。
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