KR101353736B1 - 유기 화합물의 갈레닉 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분이 고형 경구 투여물의 총 중량을 기준으로 46 중량％ 초과의 양으로 존재하는, 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이다.

Description

유기 화합물의 갈레닉 제제 {GALENIC FORMULATIONS OF ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 적합한 담체 매질 중 활성 성분으로서 경구용 활성 레닌 억제제인 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고형 경구 투여물(dosage form)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미(hemi)-푸마레이트 염을 단독으로 또는 또다른 활성 물질과 함께 포함하는 갈레닉(galenic) 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
하기에서 용어 "알리스키렌"은, 특별히 언급하지 않는 한, 유리 염기 및 그의 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 헤미-푸마레이트로 이해된다.
신장으로부터 방출된 레닌은 순환계에서 안지오텐시노겐(angiotensinogen)을 절단하여 데카펩티드 안지오텐신(decapeptide angiotensin) I을 형성한다. 데카펩티드 안지오텐신 I은 이어서 폐, 신장 및 기타 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드 안지오텐신(octapeptide angiotensin) II를 형성한다. 옥타펩티드는 직접적으로 동맥 혈관수축에 의해, 그리고 간접적으로 세포외액 부피의 증가와 함께 나트륨-이온-보유 호르몬 알도스테론을 부신으로부터 분비시킴으로써 혈압을 상승시킨다. 레닌의 효소 활성 억제제는 안지오텐신 I 형성의 감소를 초래한다. 그 결과 보다 소량의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소가 예를 들면, 레닌 억제제의 항고혈압 효능의 직접적인 요인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은 예를 들어, 항고혈압제로서 또는 울혈성 심부전증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트는 연령, 성별 또는 인종에 상관없이 혈압을 강하시키는 치료에서 효과적인 것으로 알려져 있고, 또한 충분한 관용성을 갖는다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식 1로 표시되고 화학적으로는 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드라고 정의된다. 전술한 바와 같이, 유럽 특허 제678503A호의 실시예 83에 구체적으로 기재된 헤미-푸마레이트 염이 가장 바람직하다.
Figure 112013017744012-pat00001
정제 또는 캡슐제로서 이러한 제약 물질의 경구 투여는 정맥내 또는 근육내와 같은 비경구 투여에 비해 특정 장점을 갖는다. 통증성 주사용 제제를 사용하는 치료를 요하는 질환은 경구 투여물로 치료될 수 있는 증상보다 더 심각한 것으로 생각된다. 그러나, 경구용 제제를 사용하는 주요 장점은 자가 투여에 적합하다는 것이고, 반면 비경구용 제제는 대부분의 경우에 의사 또는 준의료 종사자에 의해 투여되어야 한다.
그러나, 알리스키렌은 제제화하기가 어렵고, 지금까지 신뢰성이 높은 강화(robust) 방식으로 정제 형태로 경구용 제제를 제조하는 것이 불가능했다. 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 갈레닉 제제는, 정제의 제제화를 어렵게 하는 성질을 갖는 약물 물질(DS)을 통상적으로 다량 필요로 한다.
예를 들면, 알리스키렌은 약물 물질의 벌크(bulk) 성질, 예를 들면 유동성 및 벌크 밀도에 불리한 영향을 주는 침상의(needle shaped) 결정 습성을 갖는다. 약물 물질의 압축 거동이 불량하여, 압력하에서 약한 입자간 결합 및 다형성 변화를 초래한다. 알리스키렌은, 또한 입자간 결합의 약화를 초래하는 강력한 탄성 성분을 갖는다. 높은 투여량 (정제당 유리 염기 300 mg 또는 600 mg 이하)은 적당한 정제 크기를 달성하기 위해 높은 약물 로딩을 필요로 한다.
약물 물질의 특성은 정제의 가공성, 예를 들면 입자 크기 분포, 벌크 밀도, 유동성, 습윤 거동, 표면적 및 점착 성향에 미치는 영향에 따라 매우 가변성이다. 게다가, 알리스키렌은 흡습성이 크다. 물과 접촉하면, 약물 물질 다형성이 무정형 상태로 변화하고, 이는 결정질 상태와 비교하여 불량한 안정성을 나타낸다. 이러한 장애물들이 복합적으로 표준 정제 제조 공정을 매우 어렵게 한다.
직접적인 압축은, 예를 들면 가공성 문제 및 투여량 균등 문제를 야기하는 높은 흡습성, 침상의 입자 구조, 불량한 유동성 때문에 통상적인 제조법을 위한 실행가능한 옵션이 아니다. 롤러 치밀화 공정은 약물 물질의 큰 벌크 부피의 감소를 유도한다. 그러나, 롤러 치밀화 동안의 약물 물질의 예비-압축은 약물 물질의 낮은 압축성 때문에 매우 어려운, 충분한 경도 및 파쇄에 대한 내성을 갖는 정제로의 다량의 부형제를 사용하지 않는 추가 압축을 가능하게 한다. 약 35％ 초과의 알리스키렌이 약물 로드된 정제는 강화 정제 (예, 파쇄성, 경도) 및 강화 공정 (예, 롤러 압축 및 정제화 동안 점착 및 피킹(picking))을 유도하지 않는 것으로 밝혀졌다.
유럽 특허 제678503A호
문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]
따라서, 알리스키렌의 성질과 관련된 상기 문제를 극복하는 적합한 강화 갈레닉 제제가 개발될 필요가 있다.
본 발명은 상기 문제를 해결하여 상기 모든 단점을 회피한 강화 제제 및 고형 경구 투여물의 대규모 제조에 적합한 공정을 초래하였다.
본 발명은 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이고, 여기서 활성 성분은 사용되는 임의의 코팅 또는 캡슐 재료에 따라 또는 그와 무관하게, 경구 투여물의 총 중량을 기준으로 46 중량％ 초과의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 주어진 단위 투여량의 활성 물질에 대해 지금까지 가능했던 것보다 더 작은 경구용 형태로 활성 성분을 투여한다. 게다가, 수득된 경구 투여물은 제조 공정 및 저장하는 동안, 예를 들면 밀폐 알루미늄 블리스터 팩(blister pack)과 같은 통상의 포장으로 약 2년 동안 안정하다.
사용되는 임의의 코팅 또는 캡슐과 무관하다면, 활성 성분은 경구 투여물의 총 중량을 기준으로 48 중량％ 초과의 양으로 존재한다. 사용되는 임의의 코팅 또는 캡슐과 상관이 있다면, 활성 성분은 경구 투여물의 총 중량을 기준으로 46 중량％ 초과의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 경구 투여물의 총 중량을 기준으로 46 중량％ 내지 60 중량％의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 활성 성분은 경구 투여물의 총 중량을 기준으로 46 중량％ 초과 내지 56 중량％ 이하의 양으로 존재한다.
활성 성분이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염으로만 이루어진 본 발명에 따른 고형 경구 투여물은, 활성 성분이 단위 투여물당 유리 염기 약 75 mg 내지 약 600 mg의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 물질은 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염으로만 이루어지고, 단위 투여물당 유리 염기 약 75 mg 내지 약 300 mg의 양으로 존재한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 알리스키렌의 투여는 그의 헤미-푸마레이트 형태이고 단위 투여물당 약 83 mg, 약 166 mg, 약 332 mg 또는 약 663 mg의 양으로 존재한다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료되는 증상의 진행을 중지 또는 약화시키거나, 그렇지 않으면 증상을 완전히 또는 부분적으로 치료하거나 증상에 완화 작용을 하는 활성 성분 또는 활성 물질의 양을 지칭한다.
알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염은 예를 들면, 자체가 공지되어 있는 방식으로, 특히 유럽 특허 제678503 A호의 실시예 83에 개시된 방식으로 제조될 수 있다.
고형 경구 투여물은 캡슐제, 또는 보다 바람직하게는 정제 또는 피막-코팅된 정제를 포함한다.
본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 본 발명에 따른 경구 투여물의 제조에 적합한 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 정제 제제화에 통상 사용되는 정제성형 보조제(tabletting aid)가 사용될 수 있으며, 상기 주제에 관한 광대한 문헌을 참조로 하는데, 특히 본원에 참조로 인용되는 문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참조로 한다. 여기에는 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 안정화제, 충전제 또는 희석제, 계면활성제, 막-형성제, 연화제, 안료 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 첨가제로서 충전제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 첨가제로서, 충전제 외에 붕해제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 첨가제로서, 충전제 및 붕해제 외에 윤활제를 포함한다.
바라직한 실시양태에서 본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 첨가제로서, 충전제, 붕해제 및 윤활제 외에 유동화제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서 본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 첨가제로서, 충전제, 붕해제, 윤활제 및 유동화제 외에 결합제를 포함한다.
충전제로서 특히 전분, 예를 들면 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 및 바람직하게는 미세결정 셀룰로스, 예를 들면 등록상표 아비셀(AVICEL), 필트랙(FILTRAK), 헤웨텐(HEWETEN) 또는 파마셀(PHARMACEL)의 시판 제품이 언급될 수 있다.
습식 과립화를 위한 결합제로는, 특히 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들면 PVP K 30, HPMC, 예를 들면 점도 등급 3 또는 6 cps의 HPMC, 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들면 PEG 4000이 언급될 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30이다.
붕해제로는, 특히 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교 PVP (예를 들면, 크로스포비돈(CROSPOVIDONE), 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) 또는 콜리돈 (KOLLIDON) XL), 알긴산, 알긴산 나트륨 및 구아 검, 가장 바람직하게는 가교 PVP (크로스포비돈), 가교 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (피리모젤(PIRIMOJEL) 및 엑스플로탑(EXPLOTAB))가 언급될 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다.
유동화제로는, 특히 콜로이드상 실리카, 예컨대 콜로이드상 이산화규소, 예를 들면 에어로실(AEROSIL), 삼규산 마그네슘(Mg), 분말 셀룰로스, 전분, 활석 및 제3인산 칼슘 또는 이들의 충전제 또는 결합제와의 배합물, 예를 들면 규화 미세결정 셀룰로스 (프로솔브(PROSOLV))가 언급될 수 있다. 가장 바람직한 유동화제는 콜로이드상 이산화규소 (예, 에어로실 200)이다.
충전제 또는 희석제로는 파우더 설탕(confectioner's sugar), 압축 설탕, 덱스트라티즈(dextrates), 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정 셀룰로스, 특히 약 0.45 g/㎤의 밀도를 갖는 것, 예를 들면 아비셀, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 활석이 언급될 수 있다. 가장 바람직한 충전제는 미세결정 셀룰로스이다.
윤활제로는 특히 스테아르산 Mg, 알루미늄 (Al) 또는 스테아르산 Ca, PEG 4000 또는 8000 및 활석, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화 면실유 등이 언급될 수 있다. 가장 바람직한 윤활제는 스테아르산 Mg이다.
피막 코팅 재료로 사용될 첨가제에는 막-형성제로서 HPMC, PEG, PVP, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA), 폴리비닐 알콜 (PVA), 및 당과 같은 중합체가 포함된다. 가장 바람직한 코팅 재료는 HPMC, 특히 HPMC 3 cps (바람직한 양 5 내지 6 mg/㎠), 및 그의 또다른 첨가제와의 혼합물, 예를 들면 등록상표 오파드라이(OPADRY)의 시판품이다. 또다른 첨가제로는 안료, 염료, 레이크(lake)가 포함되고, 가장 바람직하게는 TiO2 및 산화철, 활석과 같은 점착방지제 및 PEG 3350, 4000, 6000, 8000과 같은 연화제 등이 포함된다. 가장 바람직한 첨가제는 활석 및 PEG 4000이다.
또한 본 발명은 활성 물질로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염과 첨가제로서 충전제를 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 결합제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 막 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 활성 물질로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염과 첨가제로서 충전제 및 붕해제를 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 결합제, 윤활제, 유동화제(glidant), 안정화제, 희석제, 계면활성제, 막 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 활성 물질로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염과 첨가제로서 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 결합제, 유동화제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 막 형성제, 안료, 연화제 및 점착방제제 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 활성 물질로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염과 첨가제로서 충전제, 붕해제, 윤활제 및 유동화제를 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 결합제, 안정화제, 희석제, 계면활성제, 막 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
또한 본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염과 첨가제로서 충전제, 붕해제, 윤활제, 유동화제 및 결합제를 포함하는 고형 경구 투여물에 관한 것이다. 추가의 첨가제로는 안정화제, 희석제, 계면활성제, 막 형성제, 안료, 연화제 및 점착방지제 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다. 활성 성분 및 추가 첨가제의 양은 바람직하게는 상기 정의한 바와 같다.
1종 이상의 상기 첨가제는 과도한 부담 없이 일상적인 실험을 통해 고형 경구 투여물의 특정한 목적하는 성질과 관련하여 당업자에 의해 선택 사용될 수 있다.
사용되는 각 유형의 첨가제, 예를 들면 유동화제, 결합제, 붕해제, 충전제 또는 희석제 및 윤활제 또는 피막 코팅물의 양은 당업계에서 통상적인 범위 내에서 다양할 수 있다. 따라서, 예를 들어 윤활제의 양은 0.2 내지 5 중량％ 범위 내에서 다양할 수 있고, 특히 스테아르산 Mg의 경우에는 0.5 내지 2.0 중량％, 예를 들면 0.8 내지 1.5 중량％의 범위 내에서 다양할 수 있고; 결합제의 양은 0 내지 약 20 중량％, 예를 들면 3 내지 4 중량％ 범위 내에서 다양할 수 있고; 붕해제의 양은 0 내지 약 20 중량％, 예를 들면 13.5 내지 16 중량％ 범위 내에서 다양할 수 있고; 충전제 또는 희석제의 양은 0 내지 약 80 중량％, 예를 들면 20 내지 32 중량％ 범위 내에서 다양할 수 있고; 반면 유동화제의 양은 0 내지 약 5 중량％, 예를 들면 0.4 내지 0.6 중량％ 범위 내에서 다양할 수 있고; 피막 코팅물의 양은 0 내지 20 mg/㎠, 예를 들면 4 내지 7 mg/㎠ 범위 내에서 다양할 수 있다.
본 발명의 고형 경구 투여물의 특징은 이들이 고 함량의 활성 물질에 대해 비교적 소량의 첨가제만을 함유한다는 것이다. 이는 물리적으로 작은 단위 투여물의 제조를 가능하게 한다. 주어진 코팅되지 않은 단위 투여물 중 첨가제의 총량은 고형 경구 투여물의 총량을 기준으로 약 60 중량％ 이하, 보다 특히 약 54 중량％ 이하일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제 함량은 약 35 내지 55 중량％ 범위이고, 보다 특히 첨가제 함량은 약 50 내지 약 52 중량％이다.
충전제, 특히 미세결정 셀룰로스의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 20 내지 32 중량％이다.
결합제, 특히 PVP K 30의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 3 내지 4 중량％이다.
붕해제, 특히 크로스포비돈의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 13.5 내지 15 중량％이다.
유동화제, 특히 콜로이드상 이산화규소의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 0.4 내지 0.6 중량％이다.
윤활제, 특히 스테아르산 Mg의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 0.8 내지 1.5 중량％이다.
피막 코팅물, 특히 HPMC 3 cps의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 4 내지 7 mg/㎠이다.
알리스키렌 및 첨가제의 바람직한 양은 추가로 설명을 위한 실시예에 나타나 있다.
각 첨가제의 절대적인 양 및 다른 첨가제에 대한 상대적인 양은 유사하게 고형 경구 투여물의 목적하는 성질에 좌우되고 또한 지나친 부담 없이 일상적인 실험을 통해 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 고형 경구 투여물은 활성 물질의 방출을 정량적으로 조절하면서 또는 조절 없이 활성 물질의 방출을 촉진 및(또는) 지연시키는 것으로 선택할 수 있다.
따라서, 촉진된 방출에서는 붕해제, 예컨대 가교 PVP, 예를 들면 등록상표 폴리플라스돈 XL 또는 콜리돈 CL의 시판 제품, 특히 분자량이 1,000,000을 초과하는 것, 보다 특히 입자 크기 분포가 400 마이크론 미만, 바람직하게는 74 마이크론 미만이거나, 또는 물의 존재하에서 정제의 신속한 붕해를 일으키는 반응성 첨가제 (발포성 혼합물), 예컨대 화학 결합된 이산화탄소를 함유하는 염기, 예를 들면 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨에 수중에서 작용하고 이산화탄소를 방출하는 고형물의 산, 전형적으로는 시트르산을 함유하는 이른바 발포성 정제를 포함하는 것이 바람직하다.
반면 지연 방출을 목적으로 한다면, 복합미립자 (예, 펠렛, 미니정제), 왁스 매트릭스 시스템, 중합체 매트릭스 정제 또는 중합체 코팅물을 위한 코팅 기술 또는 당업계에서 통상적인 기타 기술을 사용할 수 있다.
활성 물질 방출의 정량적 조절은 당업계에 공지된 통상의 기술에 의해 달성될 수 있다. 이러한 투여물은 경구용 삽투압 시스템 (예, OROS), 코팅 정제, 매트릭스 정제, 압축-코팅 정제, 다층 정제 등으로서 알려져 있다.
활성 물질이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 알리스키렌과 기타 활성 제약 성분과의 배합물로만 이루어진 고형 경구 투여물에서, 바람직한 첨가제는 미세결정 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 가교 PVP, PVP, PEG, CMC-Na 또는 CMC-Ca, 스테아르산 Mg, 스테아르산 Ca 또는 스테아르산 Al, 무수 콜로이드상 실리카, 활석, 이산화티탄 및 산화철 안료이다. 사용되는 첨가제의 양은 얼마나 많은 활성 물질이 사용되는지에 좌우될 것이다. 스테아르산염, 예를 들어 스테아르산 Mg는 바람직하게는 0.8 내지 1.5 중량％의 양으로 사용된다. 반면 실리카는 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량％의 양으로 사용된다.
코팅되지 않은 단위 투여물의 총 중량 중에서 헤미-푸마레이트 형태의 알리스키렌의 양은 바람직하게는 약 83 mg 내지 약 663 mg이고, 가장 바람직하게는 알리스키렌 헤미-푸마레이트의 양은 단위 투여물당 약 83 mg, 약 166 mg 또는 약 332 mg이다.
코팅되지 않은 단위 투여물의 총 중량 중에서 결합제의 양은 단위 투여물당 바람직하게는 2 내지 5 중량％, 가장 바람직하게는 3 내지 4 중량％이다.
코팅되지 않은 단위 투여물의 총 중량 중에서 붕해제의 양은 단위 투여물당 바람직하게는 0 내지 20 중량％, 가장 바람직하게는 13.5 내지 16 중량％이다.
코팅되지 않은 단위 투여물의 총 중량 중에서 유동화제의 양은 단위 투여물당 바람직하게는 0 내지 5 중량％, 가장 바람직하게는 0.4 내지 0.6 중량％이다.
코팅되지 않은 단위 투여물의 총 중량 중에서 윤활제의 양은, 스테아르산 Mg의 경우에 단위 투여물당 바람직하게는 0.2 내지 5 중량％, 가장 바람직하게는 0.8 내지 1.5 중량％이다.
피막 코팅물, 특히 HPMC 3 cps의 바람직한 양은 단위 투여물당 약 4 내지 약 7 mg/㎠이다.
알리스키렌 대 결합제의 중량비는 바람직하게는 약 8:1 내지 약 25:1, 보다 바람직하게는 약 11:1 내지 약 15:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 12.5:1이다.
알리스키렌 대 붕해제의 중량비는 바람직하게는 약 2:1 내지 약 4:1, 보다 바람직하게는 약 2.5:1 내지 약 3.7:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 3.1:1이다.
알리스키렌 대 유동화제의 중량비는 바람직하게는 약 75:1 내지 약 125:1, 보다 바람직하게는 약 80:1 내지 약 90:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 83.3:1이다.
알리스키렌 대 윤활제의 중량비는 바람직하게는 약 25:1 내지 약 63:1, 보다 바람직하게는 약 30:1 내지 약 50:1이다. 가장 바람직하게는, 중량비는 약 30:1이다.
본 발명에 따른 고형 경구 투여물은 또한 피막-코팅 정제 형태 또는 당의정(dragees)일 수 있고, 이 경우에는 고형 경구 투여물에 코팅, 전형적으로는 모두 당업계에서 통상적인 HPMC, PVP 등, 당, 쉘락 또는 기타 피막-코팅물과 같은 중합체가 제공된다. 당업계에서 사용되는 수많은 공지된 코팅 방법, 예를 들면 에어로매틱(Aeromatic), 글라트(Glatt), 부르스터(Wurster) 또는 휘틀린(Huettlin)으로부터 입수가능한 장치를 사용하는 공지된 방법에 의한 유동층, 액셀라 코타(Accela Cota), 글라트, 드리암(Driam) 등으로부터의 장치를 사용하는 공지된 방법에 의한 천공 팬 코터(coater)에서의 분무 코팅 또는 당업계에서 통상적인 기타 방법이 주목된다. 당제에 통상 사용되는 첨가제가 이러한 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시양태는 본 발명에 따른 고형 경구 투여물의 제조 방법이다.
물 및(또는) 결합제 수용액을 사용하는 알리스키렌의 부형제로의 습식 과립화는 부분적으로 무정형 상태로 변화하고 약물 생성물 (DP)의 불량한 화학적 안정성을 초래하는 약물 물질의 다형성에 있어서의 변화를 유도한다.
그러나, 유기 용매의 혼합물 또는 결합제 유기 용액을 사용하는 알리스키렌의 습식 과립화가 하기 장점을 나타내는, 적합한 알리스키렌 고형 경구 투여물, 특히 정제를 제조하는 최상의 방법인 것으로 밝혀졌다.
·상기 습식 과립화는 과립화 동안 알리스키렌의 벌크 부피를 감소시키고,
·약물 물질의 성질을 변화시키는 영향을 최소화하고,
·단위 투여물당 46 중량％ 초과의 높은 약물 로딩을 용이하게 달성할 수 있고,
·충분한 경도, 파쇄에 대한 내성, 붕해 시간, 용해 속도 등을 갖는 정제의 제제화가 가능하고,
·약물 물질의 점성 경향 및 불량한 흐름이 최소로 감소하고,
·DP의 강화 제조 방법이 달성되고,
·재생가능한 DP 성능을 초래하는 제제화 및 공정의 규모 확대가 달성되고,
·적합한 저장 수명을 달성하기 위한 충분한 안정성이 달성된다.
부형제는 상술된 발명일 경우에, 부분적으로 내부 (과립)상에 분포하고 부분적으로 외부상에 분포할 수 있다. 미세결정 셀룰로스 (충전제) 및 크로스포비돈(붕해제)은 부분적으로 내부상에 존재하고 부분적으로 외부상에 존재하며, PVP K 30 (결합제)은 과립화 동안 내부상에만 존재하고, 반면 콜로이드상 이산화규소 (유동화제) 및 스테아르산 Mg (윤활제)은 외부상에만 존재한다.
내부상 부형제, 예를 들면 충전제, 결합제 및 붕해제, 및 약물 물질은 결합제의 에탄올 용액 및 추가의 에탄올을 사용하여 혼합 및 과립화된다. 과립을 건조시키고 체질한다. 예를 들어, 붕해제, 충전제, 유동화제 및 윤활제를 함유하는 외부상은 건조된 과립으로 스크리닝되고 혼합된다. 혼합물은 정제로 압축된다. 코어는 임의로 피막-코팅물로 코팅될 수 있다.
과립 상은 내부상으로 한정되고, 과립에 첨가된 부형제는 정제성형 혼합물의 외부상으로 한정된다.
또한 본 발명은 본원에서 전술한 고형 경구 투여물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 고형 경구 투여물은 적절한 양으로 본원에서 한정된 성분을 가공하여 단위 투여물을 형성함으로써 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명은
1) 활성 성분 및 첨가제를 혼합하고 상기 성분들을 과립화 액체로 과립화하는 단계,
2) 생성된 과립을 건조시키는 단계,
3) 건조된 과립을 외부상 부형제와 혼합하는 단계,
4) 생성된 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고형 경구 투여물을 형성하는 단계, 및
5) 임의로는 생성된 코어 정제를 코팅하여 피막-코팅된 정제를 제공하는 단계
를 포함하는, 본 발명의 고형 경구 투여물의 제조 방법을 제공한다.
바람직하게는, 단계 (1)에서의 첨가제는 충전제, 붕해제 및 결합제로부터 선택되고, 단계 (3)에서의 외부상 부형제는 충전제, 붕해제, 윤활제 및 유동화제로부터 선택된다.
과립화 액체는 에탄올, 에탄올과 물의 혼합물, 에탄올, 물 및 이소프로판올의 혼합물, 또는 전술한 혼합물 중 PVP의 용액일 수 있다. 바람직한 에탄올과 물의 혼합물은 약 50/50 내지 약 99/1 (w/w％), 가장 바람직하게는 약 94/6 (w/w％)이다. 바람직한 에탄올, 물 및 이소프로판올의 혼합물은 약 45/45/5 내지 약 98/1/1 (w/w/w％), 가장 바람직하게는 약 88.5/5.5/6.0 내지 약 91.5/4.5/4.0 (w/w/w％)이다. 전술한 혼합물 중 바람직한 PVP의 농도는 약 5 내지 약 30 중량％, 바람직하게는 약 15 내지 약 25 중량％, 보다 바람직하게는 약 16 내지 약 22 중량％이다.
당업계에서 사용되는 수많은 공지된 과립화, 건조 및 혼합 방법, 예를 들면 유동층에서의 분무 과립화, 고-전단 혼합기에서의 습식 과립화, 용융 과립화, 유동층 건조기에서의 건조, 자유-낙하 또는 텀블 블렌더(tumble blender)에서의 혼합, 싱글-펀치(single-punch) 또는 회전식 정제기(tablet press)에서의 정제로의 압축이 주목된다.
과립의 제조는 유기 과립화 공정에 적합한 표준 장치에서 실시될 수 있다. 최종 블렌드의 제조 및 정제의 압축 또한 표준 장치에서 실시될 수 있다.
예를 들어, 단계 (1)은 고-전단 과립제조기(granulator), 예를 들면 콜레트 그랠(Collette Gral)에 의해 실시될 수 있고; 단계 (2)는 유동층 건조기에서 실시될 수 있고; 단계 (3)은 자유-낙하 혼합기 (예, 콘테이너 블렌더, 텀블 블렌더)에 의해 실시될 수 있고; 단계 (4)는 건조 압축 방법, 예를 들면 회전식 정제기를 사용하여 실시될 수 있다.
전술한 바와 같이, 코어 정제는 이어서 임의로 피막-코팅될 수 있다.
다형성의 변화와 관련하여 알리스키렌의 높은 흡습성 및 수 감수성 때문에, 물의 사용은 바람직하게는, 전술한 이유 (무정형 상태, 불량한 화학적 안정성)로 인한 약물 물질의 다형성 변화를 방지하기 위해 회피되어야 한다. 상기 문제의 해결책은 유기 피막-코팅 공정을 적용하는 것이다.
놀랍게도 표준 피막-코팅 조성물을 사용하는 수성 피막 코팅 방법이 다형성 변화 없이 알리스키렌 코어 정제에 적용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
피막-코팅물은 바람직하게는 중합체로서 HPMC, 산화철 안료, 착색제로서 이산화티탄, 연화제로서 PEG 및 점착방지제로서 활석으로 이루어진다. 착색제 또는 염료를 사용하는 것은 외관을 향상시키고 조성물을 확인하는 작용을 할 수 있다. 사용하기에 적합한 다른 염료에는 전형적으로 카로티노이드, 클로로필 및 레이크가 포함된다.
피막 코팅 조건은 정제 코어가 상당한 양의 수분을 차지하지 않고 정제내 약물 물질이 물방울과 밀접하게 접촉하지 않음을 보장해야 한다. 이는 정제 코어와 접촉하게 되는 습기의 양을 감소시키는 공정 파라미터 설정에 의해 달성된다.
본 발명의 고형 경구 투여물은 수축기 혈압 또는 이완기 혈압 또는 이들 모두의 혈압 강하를 위해 유용하다. 본 발명이 유용한 증상에는 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기, 또는 기타 이차 유형), 울혈성 심부전증, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색증, 동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 말초혈관병, 좌심실 비대증, 인지기능 장애 (예, 알츠하이머병) 및 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전증이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
또한 본 발명은 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기, 또는 기타 이차 유형), 울혈성 심부전증, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색증, 동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 말초혈관병, 좌심실 비대증, 인지기능 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전증의 치료를 요하는 인간 환자를 비롯한 동물에게 본 발명에 따른 치료에 유효한 고형 경구 투여물을 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기, 또는 기타 이차 유형), 울혈성 심부전증, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색증, 동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 말초혈관병, 좌심실 비대증, 인지기능 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전증 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명에 따른 고형 경구 투여물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 고형 경구 투여물을 포함하는, 고혈압 (악성, 본태성, 신혈관성, 당뇨병성, 단독 수축기, 또는 기타 이차 유형), 울혈성 심부전증, 협심증 (안정형 또는 불안정형), 심근경색증, 동맥경화증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 신부전증, 말초혈관병, 좌심실 비대증, 인지기능 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 뇌졸중, 두통 및 만성 심부전증 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
최종적으로, 투여될 활성 물질 및 특정 제제의 정확한 투여량은 다수의 인자, 예를 들면 치료할 증상, 목적하는 치료 기간 및 활성 물질의 방출 속도에 좌우된다. 예를 들면, 필요한 활성 물질의 양 및 그의 방출 속도는, 혈장 중 특정 활성 물질 농도가 치료 효능을 위해 허용가능한 수준으로 얼마나 유지되는지를 측정하는, 공지된 시험관내 또는 생체내 기술을 기초로 하여 결정될 수 있다.
상기 설명은 본 발명을 그의 바람직한 실시양태를 포함하여 상세히 기재하고 있다. 특히 본원에 기재된 실시양태의 변형 및 개선이 하기 특허청구범위의 범주 내에 있다. 추가의 상세한 설명 없이, 당업자라면 상기 기재내용을 사용하여 본 발명을 그의 최대의 한도로 사용할 수 있을 것이라고 생각된다. 따라서, 본원의 실시예는 단지 설명하기 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
[ 실시예 ]
<실시예 1>
알리스키렌 (유리 염기) 150 mg의 코팅되지 않은 정제의 조성 (mg/단위)
롤러 치밀화된 정제 투여물 1 투여물 2 투여물 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.750 165.750 165.750 165.750
미세결정 셀룰로스 220.650 84.750 72.250 107.250
폴리비닐피롤리돈 K 30 - - 12.000 12.000
크로스포비돈 84.000 45.000 44.000 48.200
에어로실 200 4.800 1.500 1.500 1.800
스테아르산 마그네슘 4.800 3.000 4.500 5.000
총 중량 480.000 300.000 300.000 340.000
알리스키렌 (유리 염기) 150 mg의 코팅되지 않은 정제의 조성 (중량％)
롤러 치밀화된 정제 투여물 1 투여물 2 투여물 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 31.545
폴리비닐피롤리돈 K 30 - - 4 3.53
크로스포비돈 17.5 15 14.67 14.175
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
스테아르산 마그네슘 1 1 1.5 1.47
총계 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
알리스키렌 (유리 염기) 150 mg의 코팅되지 않은 정제의 조성 (mg/단위, 내부상/외부상으로 분리)
롤러 치밀화된 정제 투여물 1 투여물 2 투여물 3
성분
내부상
알리스키렌
헤미-푸마레이트		 165.75 165.75 165.75 165.75
미세결정 셀룰로스 220.65 84.75 72.25 90.25
폴리비닐피롤리돈
K 30		 - - 12.00 12.00
크로스포비돈 36.00 - - 14.20
에어로실 200 - - - -
스테아르산 마그네슘 2.40 - - -
외부상
크로스포비돈 48.00 45.00 44.00 34.00
미세결정 셀룰로스 - - - 17.00
에어로실 200 4.80 1.50 1.50 1.80
스테아르산 마그네슘 2.40 3.00 4.50 5.00
총 중량 480.00 300.00 300.00 340.00
알리스키렌 (유리 염기) 150 mg의 코팅되지 않은 정제의 조성 (중량％, 내부상/외부상으로 분리)
롤러 치밀화된 정제 투여물 1 투여물 2 투여물 3
성분
내부상
알리스키렌
헤미-푸마레이트		 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 26.545
폴리비닐피롤리돈
K 30		 - - 4 3.530
크로스포비돈 7.5 - - 4.175
에어로실 200 - - - -
스테아르산 마그네슘 0.5 - - -
외부상
크로스포비돈 10 15 14.67 10
미세결정 셀룰로스 - - - 5
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
스테이르산 마그네슘 0.5 1 1.5 1.47
총계 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
<실시예 2>
알리스키렌 (투여물 3) 피막-코팅된 정제의 조성 (mg/단위)
투여물 3/농도 75 mg (유리 염기) 150 mg (유리 염기) 300 mg (유리 염기)
성분
알리스키렌
헤미-푸마레이트		 82.875 165.750 331.500
미세결정 셀룰로스 53.625 107.250 214.500
폴리비닐피롤리돈
K 30		 6.000 12.000 24.000
크로스포비돈 24.100 48.200 96.400
에어로실 200 0.900 1.800 3.600
스테아르산 마그네슘 2.500 5.000 10.000
정제의 총 중량 170.000 340.000 680.000
오파드라이 프리믹스 화이트(opadry premix white) 9.946 16.711 23.9616
오파드라이 프리믹스 레드 0.024 0.238 1.8382
오파드라이 프리믹스 블랙 0.030 0.051 0.2002
피막 코팅된 정제의 총 중량 180.000 357.000 706.000

Claims (21)

  1. 활성 성분이 경구 투여물(dosage form)의 총 중량을 기준으로 46 중량％ 초과의 양으로 존재하는, 치료 유효량의 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고형 경구 투여물이며,
    상기 경구 투여물은 정제 또는 피막-코팅된 정제의 형태이고, a) 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염, 충전제, 결합제, 및 붕해제를 포함하는 내부상, 및 b) 붕해제, 충전제, 유동화제, 및 윤활제를 포함하는 외부상을 포함하며,
    상기 붕해제는 가교 폴리비닐피롤리돈, 가교 카르복시메틸셀룰로스, 또는 카르복시메틸전분-Na이 아닌 것인,
    고형 경구 투여물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 48 중량％ 초과의 양으로 존재하는 고형 경구 투여물.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 46 중량％ 내지 60 중량％의 양으로 존재하는 고형 경구 투여물.
  4. 제1항에 있어서, 활성 성분이 46 중량％ 초과 56 중량％ 이하의 양으로 존재하는 고형 경구 투여물.
  5. 제1항에 있어서, 활성 성분이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염으로만 이루어지고, 단위 투여물당 유리 염기 75 mg 내지 600 mg의 양으로 존재하는 고형 경구 투여물.
  6. 제1항에 있어서, 활성 성분이 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염으로만 이루어지고, 단위 투여물당 유리 염기 75 mg 내지 300 mg의 양으로 존재하는 고형 경구 투여물.
  7. 제5항에 있어서, 알리스키렌이 그의 헤미-푸마레이트 형태이고, 단위 투여물당 83 mg, 166 mg 또는 332 mg의 양으로 존재하는 고형 경구 투여물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 파우더 설탕(confectioner's sugar), 압축 설탕, 덱스트라티즈(dextrates), 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스, 및 활석으로부터 선택된 충전제를 포함하는 고형 경구 투여물.
  9. 제8항에 있어서, 충전제가 미세결정 셀룰로스인 고형 경구 투여물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 알긴산, 알긴산 나트륨, 및 구아 검으로부터 선택된 붕해제를 포함하는 고형 경구 투여물.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Mg 스테아레이트, 알루미늄 또는 Ca 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 4000 내지 8000, 활석, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 및 수소화 면실유로부터 선택된 윤활제를 포함하는 고형 경구 투여물.
  12. 제11항에 있어서, 윤활제가 Mg 스테아레이트인 고형 경구 투여물.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 콜로이드상 실리카, 삼규산 마그네슘, 분말 셀룰로스, 전분, 활석, 제3인산 칼슘, 및 규화 미세결정 셀룰로스로부터 선택된 유동화제(glidant)를 포함하는 고형 경구 투여물.
  14. 제13항에 있어서, 유동화제가 콜로이드상 이산화규소인 고형 경구 투여물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 결합제를 포함하는 고형 경구 투여물.
  16. 제15항에 있어서, 결합제가 폴리비닐피롤리돈인 고형 경구 투여물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 및 당으로부터 선택된 피막 코팅 재료를 포함하는 피막 코팅을 추가로 포함하는 고형 경구 투여물.
  18. 제17항에 있어서, 피막 코팅 재료가 히드록시프로필 메틸 셀룰로스인 고형 경구 투여물.
  19. 제17항에 있어서, 피막 코팅이 안료, 염료, 이산화티타늄, 산화철, 활석, 및 폴리에틸렌 글리콜 3350, 4000, 6000 및 8000으로부터 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 것인 고형 경구 투여물.
  20. 제17항에 있어서, 피막 코팅이 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 산화철 안료, 이산화티타늄, 폴리에틸렌 글리콜 및 활석을 포함하는 것인 고형 경구 투여물.
  21. 1) 활성 성분 및 내부상 부형제를 혼합하고 상기 성분들을 과립화 액체로 과립화하는 단계,
    2) 생성된 과립을 건조시키는 단계,
    3) 건조된 과립을 외부상 부형제와 혼합하는 단계,
    4) 생성된 혼합물을 압축하여 코어 정제로서 고형 경구 투여물을 형성하는 단계, 및
    5) 임의로는 생성된 코어 정제를 코팅하여 피막-코팅된 정제를 제공하는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고형 경구 투여물의 제조 방법.
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