NO343217B1 - Galeniske preparater av organiske forbindelser - Google Patents
Galeniske preparater av organiske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO343217B1 NO343217B1 NO20064670A NO20064670A NO343217B1 NO 343217 B1 NO343217 B1 NO 343217B1 NO 20064670 A NO20064670 A NO 20064670A NO 20064670 A NO20064670 A NO 20064670A NO 343217 B1 NO343217 B1 NO 343217B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dosage form
- oral dosage
- solid oral
- amount
- weight
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims abstract description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 58
- UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N Aliskiren Chemical compound COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 229960004601 aliskiren Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 60
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 30
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 28
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 25
- 239000002360 explosive Substances 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005422 blasting Methods 0.000 claims description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 12
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 229940044478 aliskiren 150 mg Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 4
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 239000004349 Polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Substances 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- KLRSDBSKUSSCGU-KRQUFFFQSA-N aliskiren fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC.COCCCOC1=CC(C[C@@H](C[C@H](N)[C@@H](O)C[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(C)(C)C(N)=O)C(C)C)=CC=C1OC KLRSDBSKUSSCGU-KRQUFFFQSA-N 0.000 description 1
- 229960004863 aliskiren hemifumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010955 robust manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fast oral doseringsform innbefattende en terapeutisk effektiv mengde av aliskiren eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori den aktive ingrediensen er til stede i en mengde på mer enn 46 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører faste orale doseringsformer innbefattende en oral aktiv renininhibitor aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som det aktive virkestoffet i et passende bærermedium. Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer spesielt galeniske preparater omfattende aliskiren, fortrinnsvis et hemi-fumarat salt derav, alene eller i kombinasjon med et annet aktivt virkestoff. Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også deres fremstillingsprosesser og deres bruk som medikament.
Dersom det ikke er spesifikt definert, skal betegnelsen ”aliskiren” heretter forståes som både den frie basen og som saltet derav, særlig et farmasøytisk akseptabelt salt derav og mest foretrukket et hemi-fumarat derav.
Renin som er frigitt fra nyrene spalter angiotensinogen i blodomløpet, og decapeptidet angiotensin I dannes. Dette blir så videre spaltet av angiotensin-omdannende enzym i lungene, nyrer og andre organer og octapeptidet angiotensin II dannes. Octapeptidet øker blodtrykket både direkte ved arteriell innsnevring og indirekte ved frigjøring av det natriumion-tilbakeholdende hormonet aldosteron fra binyrene, etterfulgt av en økning av ekstracellulært væskevolum. Inhibitorer av den enzymatiske aktiviteten av renin gir en reduksjon i dannelsen av angiotensin I. Som et resultat blir en mindre mengde angiotensin II produsert. Den reduserte konsentrasjonen av dette aktive peptidhormonet er den direkte årsaken til for eksempel den antihypertensive effekten av renin inhibitorer. Følgelig kan renin inhibitorer, eller salt derav, anvendes som for eksempel blodtrykksnedsettende middel eller til behandling av hjertesvikt.
Renin inhibitoren aliskiren, og spesielt et hemi-fumarat derav, er kjent for å være effektiv i behandlingen for å redusere blodtrykk uavhengig av alder, kjønn eller rase, og det er også godt tolerert. Aliskiren i form av den frie basen er representert ved den følgende formelen
og er kjemisk sett definert som 2(S ),4(S ),5(S ),7(S )-N -(3-amino-2,2-dimetyl-3-oksopropyl)-2,7-di(1-metyletyl)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy-3-(3-metoksypropoksy)fenyl]-oktanamid. Som beskrevet over er det hemi-fumarat saltet derav som er mest foretrukket spesifikt beskrevet i EP 678503 A som eksempel 83.
Den orale administreringen av slike farmasøytiske virkemiddel som tabletter eller kapsler har visse fordeler framfor parenteral administrering slik som i.v. eller i.m.
Sykdommer som krever behandling med smertefulle formuleringer som kan injiseres, er ansett å være mer alvorlige enn de tilstandene som kan behandles med orale doseringsformer. Den store fordelen med orale formuleringer er imidlertid ansett å være deres egnethet for selv-administrering, mens derimot parenterale formuleringer i de fleste tilfeller må administreres av en lege eller paramedisinsk personell.
Aliskiren er imidlertid vanskelig å formulere, og inntil nå har det ikke vært mulig å lage orale formuleringer i tablettform på en pålitelig og robust måte. I en galenisk formulering innbefattende aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er det normalt nødvendig med en stor mengde av det aktive virkestoffet (DS) med egenskaper som gjør formuleringen av tabletter vanskelig.
Aliskiren har for eksempel en nåleformet krystallform, noe som har en negativ innvirkning på bulk egenskapene til det aktive virkestoffet, som for eksempel strømningsegenskaper og bulk tetthet. Oppførselen til det aktive virkestoffet ved komprimering er dårlig, noe som fører til svake bindinger mellom partikler og endringer i polymorfien under trykk. Aliskiren har en sterkt elastisk komponent som også fører til svekking av bindinger mellom partikler. Den høye dosen (opp til 300 eller 600 mg av den frie basen per tablett) gjør det nødvendig med høy andel av det aktive virkestoffet for å oppnå en rimelig størrelse på tabletten.
Kvaliteten av det aktive virkestoffet varierer svært, noe som har innflytelse på bearbeidbarheten av tabletten, for eksempel fordelingen av partikkelstørrelse, bulk tetthet, risleevne, overflate areal og tendens til klebing. Aliskiren er dessuten svært hygroskopisk. Ved kontakt med vann vil polymorfien til det aktive virkestoffet endres til en amorf tilstand som har lavere stabilitet sammenlignet med den krystalliske tilstanden. Kombinasjonen av disse problemene gjør fremstillingsprosessen av en standard tablett ekstremt vanskelig.
Direkte komprimering er ikke et gjennomførbart alternativ for rutineproduksjon på grunn av for eksempel den store tendensen til vannopptak, den nåleformede partikkelstrukturen, den dårlige risleevnen med resulterende problemer med bearbeidbarhet og doseuniformitetsproblemer. En prosess med valsekomprimering fører til en reduksjon av det store bulkvolumet av det aktive virkestoffet. Prekomprimeringen av det aktive virkestoffet ved valsekomprimering gjør likevel en videre komprimering til tabletter med tilstrekkelig hardhet og motstand mot skjørhet uten en stor mengde tilsetningsstoff ekstremt vanskelig på grunn av den lave komprimerbarheten av det aktive virkestoffet. En tablett med en andel av aliskiren som er høyere enn ca.35% er funnet å ikke gi robuste tabletter (for eksempel skjørhet, hardhet) og en robust prosess (for eksempel klistring og oppnapping ved valsekompresjon og tillaging av tabletter).
Følgelig er det behov for å utvikle en passende og robust galenisk formulering som løser de ovennevnte problemene vedrørende egenskapene til aliskiren.
Den foreliggende oppfinnelsen har løst de ovennevnte problemene, noe som resulterer i en robust formulering som unngår alle de ovennevnte ulempene, og som resulterer i en prosess passende for storskalaproduksjon av faste orale doseringsformer.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører en fast oral doseringsform, som er på form av en tablett eller en filmbelagt tablett, og som innbefatter (a) en indre fase innbefattende (i) en terapeutisk effektiv mengde av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og hvori den aktive ingrediensen er til stede i en mengde på mer enn 46 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen, enten avhengig av, eller ikke avhengig av, noen belegging som brukes; (ii) et fyllstoff; (iii) et sprengmiddel; og (iv) et bindemiddel; og (b) en ytre fase som innbefatter (v) et sprengmiddel; (vi) et fyllstoff; (vii) et glidemiddel; og (viii) et smøremiddel. Mengden av fyllstoff i den ubelagte tabletten er i området fra 20 til 32 vektprosent, mengden av sprengmiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 13,5 til 16 vektprosent, mengden av bindemiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 3 til 4 vektprosent, mengden av glidemiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,4 til 0,6 vektprosent og mengden av smøremiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,2 til 5 vektprosent.
Dersom den ikke er avhengig av noen belegging som brukes, er den aktive ingrediensen til stede i en mengde på mer enn 48 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen. Dersom den er avhengig av noen belegging som brukes, er den aktive ingrediensen til stede i en mengde på mer enn 46 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen.
I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er det aktive middelet til stede i en mengde som ligger mellom 46 til 60 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen.
I en annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, er det aktive middelet til stede i en mengde på mer enn 46 og opp til 56 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen.
I en fast oral doseringsform i henhold til foreliggende oppfinnelse hvori det aktive middelet består utelukkende av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er det foretrukket om det aktive middelet er til stede i en mengde som ligger fra omtrent 75 mg til omtrent 600 mg av den frie basen per enhet doseringsform.
I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse består det aktive virkestoffet utelukkende av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og det er til stede i en mengde som ligger fra omtrent 75 til omtrent 300 mg av den frie basen per enhet doseringsform.
I en ytterligere foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er doseringen av aliskiren i form av et hemi-fumarat derav, og det er til stede i en mengde på omkring 83, omkring 166, omkring 332 eller omkring 663 mg per enhet doseringsform.
Faste orale doseringsformer i henhold til foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å administrere den aktive ingrediensen i en mindre oral form enn hva som til nå har vært mulig for en gitt enhetsdose av det aktive middelet. De orale doseringsformene som er oppnådd, er videre stabile både i produksjonsprosessen og ved lagring for eksempel i omtrent 2 år i konvensjonell emballasje, for eksempel forseglede aluminium blærepakninger.
Betegnelsene ”effektive mengder” eller ”terapeutisk effektive mengder” sikter til mengden av den aktive ingrediensen eller middelet som stanser eller reduserer utviklingen av tilstanden som behandles, eller som på annen måte fullstendig eller delvis helbreder eller virker lindrende på tilstanden.
Aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan for eksempel fremstilles på en kjent måte perse, spesielt som beskrevet i EP 678503 A, for eksempel i eksempel 83.
En fast oral doseringsform er en tablett eller filmbelagt tablett.
En fast oral doseringsform i henhold til oppfinnelsen innbefatter tilsetningsstoffer eller hjelpestoffer som er passende for tilberedning av den faste orale doseringsformen i henhold til foreliggende oppfinnelse. Hjelpemiddel til forming av tabletter som vanligvis blir brukt til tablettformulering kan anvendes, og det henvises til den omfattende litteraturen som omhandler dette temaet, se spesielt Fiedler`s ”Lexicon der Hilfstoffe”, 4. utgave, ECV Aulendorf 1996, som er innlemmet heri som en referanse. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, fyllstoffer, bindemiddel, sprengmiddel, smøremiddel, glidemiddel, stabiliseringsstoffer, binde- eller fortynningsmiddel, surfaktanter, filmdannere, bløtningsmiddel, pigmenter og lignende.
Den faste orale doseringsformen i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter som tilsetningsstoff, et fyllstoff, et sprengmiddel, et smøremiddel og et glidemiddel.
Fyllstoffer egnet for fremstilling av faste orale doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer stivelse som for eksempel potetstivelse, hvetestivelse, maisstivelse, hydroksypropyl cellulose, hydroksyetyl cellulose, hydroksypropyl metyl cellulose (HPMC) og fortrinnsvis mikrokrystallinsk cellulose, for eksempel produkter tilgjengelige under de registrerte varemerkene AVICEL, FILTRAK, HEWETEN eller PHARMACEL.
Bindemidler egnet for våtgranuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer polyvinylpyrrolidoner (PVP) som for eksempel PVP K 30, HPMC, for eksempel viskositetsgradene 3 eller 6 cps, og polyetylen glykoler (PEG) som for eksempel PEG 4000. Et mest foretrukket bindemiddel er PVP K 30.
Sprengmidler egnet for fremstilling av faste orale doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer karboksymetylcellulose kalsium (CMC-Ca), karboksymetylcellulose natrium (CMC-Na), tverrbundet PVP (for eksempel CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE eller KOLLIDON XL), alginsyre, natrium alginat og guar gummi, mest foretrukket er tverrbundet PVP (CROSPOVIDONE), tverrbundet CMC (Ac-Di-Sol), karboksymetylstivelse-Na (PIRIMOJEL og EXPLOTAB). Et mest foretrukket sprengmiddel er CROSPOVIDONE.
Glidemidler egnet for fremstilling av faste orale doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer kolloidal silika, slik som kolloidal silisiumdioksid, for eksempel, AEROSIL, magnesium (Mg) trisilikat, pulverisert cellulose, stivelse, talkum og tribasisk kalsiumfosfat eller kombinasjoner av disse med fyllstoffer eller bindemidler, for eksempel silisiumbehandlet mikrokrystallinsk cellulose (PROSOLV). Et mest foretrukket glidemiddel er kolloidal silisiumdioksid (for eksempel AEROSIL 200).
Av fyllstoffer eller fortynningsmidler kan det også nevnes melis, komprimerbart sukker, dekstrater, dekstrin, dekstrose, laktose, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, spesielt som har en tetthet på omtrent 0,45 g/cm<3>, for eksempel AVICEL, pulverisert cellulose, sorbitol, sukrose og talkum. Et mest foretrukket fyllstoff er mikrokrystallinsk cellulose.
Smøremiddel egnet for fremstilling av faste orale doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer MG stearat, aluminium (Al) eller Ca stearat, PEG 4000 til 8000 og talkum, hydrogenert castorolje, stearinsyre og salt derav, glyserolestere, Nastearylfumarat, hydrogenert bomullsfrøolje og lignende. Et mest foretrukket smøremiddel er Mg stearat.
Tilsetningsstoffer til bruk som filmbeleggingsmaterialer innbefatter polymerer slik som HPMC, PEG, PVP, polyvinylpyrrolidon-vinyl acetat kopolymer (PVP-VA), polyvinyl alkohol (PVA) og sukker som filmdannere. Et mest foretrukket beleggingsmateriale er HPMC, spesielt HPMC 3 cps (foretrukket mengde 5-6 mg/cm<2>), og blandinger derav med ytterligere tilsetningsstoffer, for eksempel de som er tilgjengelige under det registrerte varemerket OPADRY. Ytterligere tilsetningsstoffer omfatter pigmenter, fargestoff, fargelakker, mest foretrukket TiO2og jernoksider, antiklebestoff som talkum og myknere som PEG 3350, 4000, 6000, 8000 eller lignende. Mest foretrukne tilsetningsstoffer er talkum og PEG 4000.
Følgelig vedrører den foreliggende oppfinnelsen på samme måte en fast oral doseringsform i henhold til krav 1 innbefattende en terapeutisk effektiv mengde av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som et aktivt middel, og et fyllstoff, sprengmiddel, smøremiddel, glidemiddel og bindemiddel som tilsetningsstoffer. Ytterligere tilsetningsstoffer inkluderer, men er ikke begrenset til, stabiliseringsmidler, fortynningsmidler, surfaktanter, filmdannere, pigmenter, myknere, og antiklebestoffer og lignende. Mengdene av den aktive ingrediensen og ytterligere tilsetningsstoffer er fortrinnsvis de som er definert ovenfor.
En eller flere av disse tilsetningsstoffene kan velges og benyttes med hensyn til de spesifikke ønskede egenskapene til den faste orale doseringsformen av en fagmann ved rutineeksperimentering og uten unødvendig arbeidskrevende innsats.
Mengden av hver type tilsetningsstoff som benyttes, for eksempel glidemiddel, bindemiddel, sprengmiddel, fyllstoff eller fortynningsmiddel og smøremiddel eller filmbelegg, kan variere innenfor grenser som er konvensjonelle i faget. Mengden av smøremiddel kan derfor for eksempel variere fra mellom 0,2 til 5 vektprosent, spesielt for Mg stearat fra 0,5 til 2,0 vektprosent, for eksempel fra 0,8 til 1,5 vektprosent; mengden av bindemiddel kan variere innenfor en ramme fra 0 til omtrent 20 vektprosent, for eksempel fra 3 til 4 vektprosent; mengden sprengmiddel kan variere innenfor et område fra 0 til omtrent 20 vektprosent, for eksempel fra 13,5 til 16 vektprosent; mengden av fyllstoff eller fortynningsmiddel kan variere innenfor et område fra 0 til omtrent 80 vektprosent, for eksempel fra 20 til 32 vektprosent; mengden av glidemiddel kan derimot variere innenfor et område fra 0 til omtrent 5 vektprosent, for eksempel fra 0,4 til 0,6 vektprosent; og mengden av filmbelegg kan variere innenfor et område fra 0 til 20 mg/cm<2>, for eksempel 4 til 7 mg/cm<2>.
En ubelagt tablett i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter fyllstoff i en mengde i området fra 20 til 32 vektprosent; sprengmiddel i en mengde i området fra 13,5 til 16 vektprosent; bindemiddel i en mengde i området fra 3 til 4 vektprosent; glidemiddel i en mengde i området fra 0,4 til 0,6 vektprosent; og smøremiddel i en mengde i området fra 0,2 til 5 vektprosent.
Det er karakteristisk for de foreliggende faste orale doseringsformene at de bare inneholder en relativt liten mengde av tilsetningsstoffene på grunn av det høye innholdet av det aktive virkemiddelet. Dette muliggjør fremstillingen av doseringsformer som er fysisk små. Den totale mengden av tilsetningsstoffer i en gitt ubelagt enhet doseringsform kan være omtrent 60 vektprosent eller mindre basert på den totale vekten av den faste orale doseringsformen, mer spesifikt omtrent 54 vektprosent eller mindre. Fortrinnsvis ligger innholdet av tilsetningsstoffer i området fra omtrent 35 til 55 vektprosent, innholdet av tilsetningsstoffer spenner mer spesifikt fra omkring 50 til omkring 52 vektprosent.
En foretrukket mengde fyllstoff, spesielt av mikrokrystallinsk cellulose, spenner fra omkring 20 til 32 vektprosent per enhet doseringsform.
En foretrukket mengde bindemiddel, spesielt av PVP K 30, spenner fra omkring 3 til 4 vektprosent per enhet doseringsform.
En foretrukket mengde sprengmiddel, spesielt av CROSPOVIDONE, spenner fra omkring 13,5 til 15 vektprosent per enhet doseringsform.
En foretrukket mengde glidemiddel, spesielt av kolloidal silikondioksid, spenner fra omkring 0,4 til 0,6 vektprosent per enhet doseringsform.
En foretrukket mengde smøremiddel, spesielt av Mg stearat, spenner fra omkring 0,8 til 1,5 vektprosent per enhet doseringsform.
En foretrukket mengde filmbelegg, spesielt av HPMC 3 cps, spenner fra omkring 4 til 7 mg/cm<2>per enhet doseringsform.
Foretrukne mengder av aliskiren og tilsetningsstoffer er videre vist i de illustrerende eksemplene.
De absolutte mengdene av hvert tilsetningsstoff, og mengdene relativt til andre tilsetningsstoffer er på lignende måte avhengig av de ønskede egenskapene av den faste orale doseringsformen, og kan også velges av en fagmann ved rutineeksperimentering uten unødvendig arbeidsbelastning. Den faste orale doseringsformen kan for eksempel velges med hensyn til å fremvise akselerert og/eller retardert frigivelse av det aktive middelet med eller uten kvantitativ kontroll over frigivelsen av det aktive middelet.
Der akselerert frigivning er ønsket kan derfor et sprengmiddel brukes, slik som tverrbundet PVP, for eksempel de produktene som er tilgjengelige under varemerkene POLYPLASDONE XL eller KOLLIDON CL, som spesielt har en molekylærvekt i overkant av 1000000, som mer spesifikt har en partikkelstørrelsesfordeling på mindre enn 400 mikrometer, eller fortrinnsvis mindre enn 74 mikrometer, eller innbefattende reaktive tilsetningsstoffer (effervesente blandinger) som fører til rask desintegrering av tabletten ved tilstedeværelse av vann, for eksempel såkalte brusende tabletter som inneholder en syre i fast tilstand, typisk sitronsyre, som reagerer i vann med en base som inneholder kjemisk bundet karbondioksid, for eksempel natrium hydrogenkarbonat eller natriumkarbonat, og frigir karbondioksid.
Dersom derimot retardert frigivelse er ønsket, kan man anvende beleggingsteknologi for multipartikulater (for eksempel pellets, minitabletter), voksmatrise systemer, polymermatrise tabletter eller polymerbelegginger eller andre teknologier som er konvensjonelle innen teknikken.
Kvantitativ kontroll over frigivningen av det aktive middelet kan oppnås ved konvensjonelle teknikker kjent innen teknikken. Slike doseringsformer er kjent som orale osmotiske system (for eksempel OROS), belagte tabletter, matrise tabletter, trykkbelagte tabletter, flerlags tabletter og lignende.
I en fast oral doseringsform hvori det aktive middelet består utelukkende av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en kombinasjon av aliskiren med andre aktive farmasøytiske ingredienser, er foretrukne tilsetningsstoffer mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, tverrbundet PVP, PVP, PEG, CMC-Na eller CMC-Ca, Mg stearat, Ca stearat eller Al stearat, vannfri kolloidal silika, talkum, titandioksid og jernoksid pigmenter. Mengdene av de benyttede tilsetningsstoffene vil avhenge av hvor mye aktivt middel som skal brukes. Stearatene, for eksempel Mg stearat, er foretrukket benyttet i mengder fra 0,8 til 1,5 vektprosent. Silika er derimot foretrukket benyttet i en mengde fra 0,4 til 0,6 vektprosent.
Mengden av aliskiren, i form av hemi-fumaratet derav, i den totale vekten av den ubelagte enhetsdoseringsformen spenner fortrinnsvis fra omkring 83 til omkring 663 mg, mest foretrukket er det at mengden av aliskiren hemi-fumaratet er omkring 83, omkring 166 eller omkring 332 mg per enhet doseringsform.
Mengden av bindemiddelet i forhold til den totale vekten av den ubelagte enhetsdoseringsformen er fortrinnsvis fra 3 til 4 vektprosent per enhet doseringsform.
Mengden av sprengmiddel i forhold til den totale vekten av den ubelagte enhetsdoseringsformen er fortrinnsvis fra 13,5 til 16 vektprosent per enhetsdoseringsform.
Mengden av glidemiddel i forhold til den totale vekten av den ubelagte enhetsdoseringsformen er fortrinnsvis fra 0,4 til 0,6 vektprosent per enhetsdoseringsform.
Mengden av smøremiddel i forhold til den totale vekten av den ubelagte enhetsdoseringsformen er fortrinnsvis fra 0,2 til 5 prosent, mest foretrukket fra 0,8 til 1,5 vektprosent for Mg stearat per enhetsdoseringsform.
En foretrukket mengde av filmbelegg, spesielt av HPMC 3 cps, er fra 4 til 7 mg/cm<2>per enhetsdoseringsform.
Vektforholdet mellom aliskiren og bindemiddelet spenner fortrinnsvis fra omtrent 8:1 til omtrent 25:1, mer foretrukket fra omtrent 11:1 til omtrent 15:1. Det mest foretrukne vektforholdet er omtrent 12,5:1.
Vektforholdet mellom aliskiren og sprengmiddelet spenner fortrinnsvis fra omtrent 2:1 til omtrent 4:1, mer foretrukket fra omtrent 2,5:1 til omtrent 3,7:1. Det mest foretrukne vektforholdet er omtrent 3,1:1.
Vektforholdet mellom aliskiren og glidemiddelet spenner fortrinnsvis fra omtrent 75:1 til omtrent 125:1, mer foretrukket fra omtrent 80:1 til omtrent 90:1. Det mest foretrukne vektforholdet er omtrent 83,3:1.
Vektforholdet mellom aliskiren og smøremiddelet spenner fortrinnsvis fra omtrent 25:1 til omtrent 63:1, mer foretrukket fra omtrent 30:1 til omtrent 50:1. Det mest foretrukne vektforholdet er omtrent 30:1.
De faste orale doseringsformene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan også være i form av filmbelagte tabletter eller drops, og i det tilfellet er den faste orale doseringsformen utstyrt med et belegg som typisk er en polymer som HPMC, PVP eller lignende, sukker, skjellakk eller andre filmbelegg som er fullstendig konvensjonelle i teknikken. Det gjøres oppmerksom på de tallrike kjente beleggingsmetodene som blir brukt i teknikken, for eksempel spraybelegging i et fluidisert sjikt, for eksempel ved de kjente metodene ved bruk av apparatur tilgjengelig fra Aeromatic, Glatt, Wurster eller Hüttlin, i en perforert beholderbelegger, for eksempel ved de kjente metodene ved bruk av apparatur fra Accela Cota, Glatt, Driam eller lignende, eller andre metoder som er konvensjonelle i teknikken. De tilsetningsstoffene som er vanlige i konfeksjonering kan benyttes i slike metoder.
En ytterligere utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en prosess for framstillingen av en fast oral doseringsform i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Våtgranulering av aliskiren med hjelpestoffer ved bruk av vann og/eller en vandig bindemiddelløsning fører til en endring i polymorfien til det aktive virkestoffet, som endres delvis til den amorfe tilstanden, og dette fører til en lavere kjemisk stabilitet av det aktive sluttproduktet (DP).
Våtgranulering av aliskiren ved bruk av en blanding av organiske løsningsmidler eller en organisk bindemiddelløsning er imidlertid funnet å være den beste måten å fremstille passende aliskiren faste orale doseringsformer på, særlig tabletter, og har følgende fordeler:
● Tidligere nevnte våtgranulering reduserer bulkvolumet av aliskiren under granuleringen;
● Innvirkningene av en vekslende kvalitet av det aktive virkestoffet minimaliseres; ● En høy andel av det aktive virkestoffet over 46 vektprosent per enhet doseringsform kan lett oppnås;
● Formuleringen av tabletter med tilstrekkelig hardhet, motstand mot skjørhet, desintegrasjonstid, oppløsningshastighet osv, er mulig;
● Klebetendensen og dårlig strømning av det aktive virkestoffet er redusert til et minimum;
● En robust fremstillingsprosess for det aktive sluttproduktet er oppnådd;
● Oppskalering av formulering og prosess som resulterer i en reproduserbar yteevne for det aktive sluttproduktet er oppnådd; og
● Tilstrekkelig stabilitet til å oppnå en rimelig holdbarhetstid ved lagring er oppnådd.
Hjelpestoffene kan fordeles delvis i den indre (granulære) fasen og delvis i den ytre fasen, noe som er tilfellet i den beskrevne oppfinnelsen. Mikrokrystallinsk cellulose (fyllstoff) og CROSPOVIDONE (sprengmiddel) er delvis i den indre og delvis i den ytre fasen, PVP K 30 (bindemiddel) er bare i den indre fasen som bindemiddel ved granulering, mens kolloidalt silisiumdioksid (glidemiddel) og Mg stearat (smøremiddel) bare er i den ytre fasen.
Hjelpestoffene i den indre fasen som er fyllstoff, bindemiddel og sprengmiddel, og virkestoffet blir blandet og granulert med en etanolholdig løsning av bindemiddelet og ytterligere etanol. Granulatet blir tørket og siktet. Den ytre fasen som inneholder sprengmiddel, fyllstoff, glidemiddel og smøremiddel, blir siktet med det tørkede granulatet og blandet. Blandingen blir komprimert til tabletter. Det er valgfritt om kjernene dekkes med et filmbelegg.
Granulatfasen er definert som den indre fasen, og hjelpestoffene som er tilsatt til granulatet er definert som den ytre fasen av tablettblandingen.
Oppfinnelsen vedrører på samme måte en fremgangsmåte for fremstilling av faste orale doseringsformer som beskrevet ovenfor. Slike faste orale doseringsformer kan fremstilles ved bearbeiding av komponenter som definert heri ovenfor i passende mengder, til å danne enhet doseringsformer.
Den foreliggende oppfinnelsen skaffer følgelig til veie en fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsform av den foreliggende oppfinnelsen innbefattende:
1) blanding av den aktive ingrediensen og tilsetningsstoffer innbefattende et fyllstoff, et sprengmiddel og et bindemiddel, og granulering av tidligere nevnte komponenter med en granuleringsvæske;
2) tørking av et resulterende granulat;
3) blanding av tørket granulat med ytre fase hjelpestoffer innbefattende et fyllstoff, et sprengmiddel, et smøremiddel og et glidemiddel;
4) komprimering av en resulterende blanding for å danne en fast oral dosering som en kjernetablett; og
5) valgfritt å bekle en resulterende kjernetablett slik at en filmbelagt tablett dannes.
Granuleringsvæsken kan være etanol, en blanding av etanol og vann, en blanding av etanol, vann og isopropanol, eller en løsning av PVP i de tidligere nevnte blandingene. En foretrukket blanding av etanol og vann spenner fra 50/50 til omtrent 99/1 (% vekt/vekt), mest foretrukket er den omtrent 94/6 (% vekt/vekt). En foretrukket blanding av etanol, vann og isopropanol spenner fra omtrent 45/45/5 til omtrent 98/1/1 (% vekt/vekt/vekt), høyst foretrukket fra omtrent 88,5/5,5/6,0 til omtrent 91,5/4,5/4,0 (% vekt/vekt/vekt). En foretrukket konsentrasjon av PVP i blandingene nevnt over spenner fra omtrent 5 til omtrent 30 vektprosent, foretrukket fra omtrent 15 til omtrent 25 prosent, mer foretrukket fra omtrent 16 prosent til omtrent 22 prosent.
Det skal vises til de mange kjente metodene for granulering, tørking og blanding som brukes innen teknikken, for eksempel spraygranulering i et fluidisert sjikt, våtgranulering i en høyskjærkraftsblander, smeltegranulering, tørking i et fluidisert tørkesjikt, blanding i en fritt fall eller trommelblander, komprimering til tabletter med en enkeltslag- eller roterende tablettpresse.
Fremstillingen av granulatet kan utføres med standardutstyr som er egnet for organiske granuleringsprosesser. Fremstillingen av den siste blandingen og komprimeringen av tabletter kan også utføres med standardutstyr.
For eksempel kan trinn (1) utføres med en høyskjærkraftsgranulator, for eksempel Collette Gral; trinn (2) kan utføres i et fluidisert tørkesjikt; trinn (3) kan utføres i en fritt fall blander (for eksempel tankblander, trommelblander); og trinn (4) kan utføres ved å bruke en tørrkomprimeringsmetode, for eksempel en roterende tablettpresse.
Kjernetablettene kan så valgfritt filmbelegges som beskrevet over.
På grunn av den høye hygroskopisiteten og vannsensitiviteten til aliskiren med hensyn til endringer i polymorfi, er det foretrukket å unngå bruk av vann for å forhindre at det aktive virkestoffet får endringer i polymorfi av de ovennevnte grunnene (amorf tilstand, mindre kjemisk stabilitet). En løsning for tidligere nevnte problem er å anvende en organisk filmbeleggingsprosess.
Overraskende ble det funnet at en vannholdig filmbeleggingsprosess som benytter en standardsammensetning av filmbelegget kan påføres aliskiren kjernetabletter uten endringer i polymorfi.
Filmbelegget består fortrinnsvis av HPMC som polymeren, jernoksidpigmenter, titandioksid som farge, PEG som bløtningsmiddel og talkum som antiklebemiddel. Bruken av fargemiddel eller fargestoff kan også være med på å bedre utseende i tillegg til å identifisere sammensetninger. Andre fargestoffer som er passende inkluderer typisk karotenoider, klorofyll og fargelakker.
Filmbeleggingsbetingelsene må sikre at kjernetabletten ikke tar opp betydelige mengder av fuktighet, og at det aktive virkestoffet inne i tabletten ikke kommer i nær kontakt med vanndråper. Dette oppnås ved innstillinger av prosessparametere som reduserer mengden av fuktighet som kommer i kontakt med kjernetablettene.
Den faste orale doseringsformen av den foreliggende oppfinnelsen er nyttig til å senke blodtrykket, enten systolisk eller diastolisk eller begge deler. Tilstandene som den foreliggende oppfinnelsen kan brukes mot inkluderer, uten begrensninger, hypertensjon (enten av den ondartede, essensielle, renovaskulære, diabetiske, isolert systoliske, eller annen sekundære type), hjertesvikt, angina (enten stabil eller ustabil), hjerteinfarkt, åreforkalkning, diabetisk nevropati, diabetisk kardiomyopati, nyresvikt, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikulær hypertrofi, kognitiv dysfunksjon (slik som Alzheimer) og slag, hodepine og kronisk hjertesvikt.
Den foreliggende beskrivelsen vedrører på samme måte til en fremgangsmåte for behandling av hypertensjon (enten av den ondartede, essensielle, renovaskulære, diabetiske, isolert systoliske, eller annen sekundære typen), hjertesvikt, angina (enten stabil eller ustabil), hjerteinfarkt, åreforkalkning, diabetisk nevropati, diabetisk kardiomyopati, nyresvikt, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikulær hypertrofi, kognitiv dysfunksjon, for eksempel Alzheimer, slag, hodepine og kronisk hjertesvikt innbefattende administrering til et dyr, inkluderende en menneskelig pasient, som trenger en slik behandling med en terapeutisk effektiv fast oral doseringsform i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører på samme måte anvendelsen av en fast oral doseringsform i henhold til den foreliggende oppfinnelsen for fremstillingen av et medikament til behandling av hypertensjon (enten av den ondartede, essensielle, renovaskulære, diabetiske, isolert systoliske, eller annen sekundære typen), hjertesvikt, angina (enten stabil eller ustabil), hjerteinfarkt, åreforkalkning, diabetisk nevropati, diabetisk kardiomyopati, nyresvikt, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikulær hypertrofi, kognitiv dysfunksjon, for eksempel Alzheimer, slag, hodepine og kronisk hjertesvikt.
Den foreliggende beskrivelsen vedrører på samme måte til en farmasøytisk sammensetning for behandling av hypertensjon (enten av den ondartede, essensielle, renovaskulære, diabetiske, isolert systoliske, eller annen sekundære typen), hjertesvikt, angina (enten stabil eller ustabil), hjerteinfarkt, åreforkalkning, diabetisk nevropati, diabetisk kardiomyopati, nyresvikt, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikulær hypertrofi, kognitiv dysfunksjon, for eksempel Alzheimer, slag, hodepine og kronisk hjertesvikt, innbefattende en faste oral doseringsform i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.
Den eksakte dosen av det aktive virkestoffet og den nøyaktige formuleringen som skal administreres er endelig avhengig av en rekke faktorer, for eksempel tilstanden som skal behandles, ønsket varighet av behandlingen og frigivelseshastigheten av det aktive virkestoffet. For eksempel kan mengden av det aktive virkestoffet som er nødvendig og frigivelseshastigheten derav bestemmes på basis av kjente in vitro og in vivo teknikker, som bestemmer hvor lenge en bestemt aktiv virkestoffkonsentrasjon forblir i blodplasmaet ved et akseptabelt nivå for en terapeutisk effekt.
Eksempel 1:
Sammensetning av aliskiren 150 mg (fri base) ubelagte tabletter i mg/enhet.
Sammensetning av aliskiren 150 mg (fri base) ubelagte tabletter i vektprosent.
Sammensetning av aliskiren 150 mg (fri base) ubelagte tabletter i mg/enhet (delt inn i indre/ytre fase).
Sammensetning av aliskiren 150 mg (fri base) ubelagte tabletter i vektprosent (delt inn i indre/ytre fase).
Eksempel 2:
Sammensetning av aliskiren (doseringsform 3) filmbelagte tabletter i mg/enhet.
Claims (5)
1.
Fast oral doseringsform innbefattende
a) en indre fase som innbefatter:
i) en terapeutisk effektiv mengde av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori den aktive bestanddelen er til stede i en mengde på mer enn
46 vektprosent basert på den totale vekten av den orale doseringsformen, ii) et fyllstoff,
iii) et sprengmiddel,
iv) et bindemiddel; og
b) en ytre fase som innbefatter:
v) et sprengmiddel,
vi) et fyllstoff,
vii) et glidemiddel, og
viii) et smøremiddel;
hvori den faste orale doseringsformen er på form av en tablett eller en filmbelagt tablett; og hvori mengden av fyllstoff i den ubelagte tabletten er i området fra
20 til 32 vektprosent, mengden av sprengmiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 13,5 til 16 vektprosent, mengden av bindemiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 3 til 4 vektprosent, mengden av glidemiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,4 til 0,6 vektprosent og mengden av smøremiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,2 til 5 vektprosent.
2.
Fast oral doseringsform ifølge krav 1, hvori den aktive bestanddelen er til stede i en mengde på mer enn 48 vektprosent.
3.
Fast oral doseringsform ifølge krav 1, hvori den aktive bestanddelen er til stede i en mengde som spenner fra 46 til 60 vektprosent.
4.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori den aktive bestanddelen består utelukkende av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og er til stede i en mengde som spenner fra omtrent 75 til omtrent 600 mg av den frie basen per enhet doseringsform.
5.
Fast oral doseringsform ifølge krav 4, hvori den aktive ingrediensen består utelukkende av aliskiren, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og er til stede i en mengde som spenner fra omtrent 75 til omtrent 300 mg av den frie basen per enhet doseringsform.
6.
Fast oral doseringsform ifølge krav 5, hvori aliskiren er på formen av et hemi-fumaratet derav, og er til stede i en mengde på omkring 83, omkring 166 eller omkring 332 mg per enhet doseringsform.
7.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori fyllstoffet er valgt fra stivelse, hydroksypropyl cellulose, hydroksyetyl cellulose, hydroksypropyl metyl cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, melis, komprimerbart sukker, dekstrater, dekstrin, dekstrose, laktose, mannitol, pulverisert cellulose, sorbitol, sukrose og talkum.
8.
Fast oral doseringsform ifølge krav 7, hvori fyllstoffet er mikrokrystallinsk cellulose.
9.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori sprengmidlet er valgt fra karboksymetylcellulose kalsium, karboksymetylcellulose natrium, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, alginsyre, natrium alginat, guar gummi, tverrbundet karboksymetylcellulose, og karboksymetylstivelse natrium.
10.
Fast oral doseringsform ifølge krav 9, hvori sprengmidlet er tverrbundet
polyvinylpyrrolidon.
11.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori mengden av sprengmiddel i den ubelagte tabletten er i området fra
13,5 til 15 vektprosent.
12.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori bindemidlet er valgt fra polyvinylpyrrolidon, hydroksypropyl metyl cellulose og polyetylen glykoler.
13.
Fast oral doseringsform ifølge krav12, hvori bindemidlet er polyvinylpyrrolidon.
14.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori glidemidlet er valgt fra kolloidal silika, magnesium trisilikat, pulverisert cellulose, stivelse, talkum, tribasisk kalsiumfosfat og kombinasjoner av disse med silisiumbehandlet mikrokrystallinsk cellulose.
15.
Fast oral doseringsform ifølge krav14, hvori glidemidlet er kolloidal silisiumdioksid.
16.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori smøremidlet er valgt fra magnesium stearat, aluminium stearat, kalsium stearat, polyetylen glykoler 4000 til 8000 og talkum, hydrogenert castorolje, stearinsyre og salter derav, glyserolestere, natrium stearylfumarat og hydrogenert bomullsfrøolje.
17.
Fast oral doseringsform ifølge krav16, hvori smøremidlet er magnesium stearat.
18.
Fast oral doseringsform ifølge krav 17, hvori mengden av smøremiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,5 til 2,0 vektprosent.
19.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori mengden av smøremiddel i den ubelagte tabletten er i området fra
0,8 til 1,5 vektprosent.
20.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori fyllstoffet er mikrokrystallinsk cellulose, sprengmidlet er tverrbundet polyvinylpyrrolidon, bindemidlet er polyvinylpyrrolidon, glidemidlet er kolloidal silisiumdioksid, og smøremidlet er magnesium stearat.
21.
Fast oral doseringsform ifølge krav 20, hvori mengden av fyllstoff i den ubelagte tabletten er i området fra 20 til 32 vektprosent, mengden av sprengmiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 13,5 til 15 vektprosent, mengden av bindemiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 3 til 4 vektprosent, mengden av glidemiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,4 til 0,6 vektprosent og mengden av smøremiddel i den ubelagte tabletten er i området fra 0,8 til 1,5 vektprosent.
22.
Fast oral doseringsform ifølge et hvilket som helst av de foregående krav for behandlingen av hypertensjon, hjertesvikt, angina, hjerteinfarkt, åreforkalkning, diabetisk nevropati, diabetisk kardiomyopati, nyresvikt, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikulær hypertrofi, kognitiv dysfunksjon, slag, hodepine og kronisk hjertesvikt.
23.
Anvendelse av en fast oral doseringsform som definert i et hvilket som helst av de foregående krav for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon, hjertesvikt, angina, hjerteinfarkt, åreforkalkning, diabetisk nevropati, diabetisk kardiomyopati, nyresvikt, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikulær hypertrofi, kognitiv dysfunksjon, slag, hodepine og kronisk hjertesvikt.
Fremgangsmåte for fremstilling av en fast oral doseringsform som definert i et hvilket som helst av krav 1 til 22 innbefattende:
1) blanding av den aktive bestanddelen og tilsetningsstoffer innbefattende et fyllstoff, et sprengmiddel og et bindemiddel, og granulering av nevnte komponenter med en granuleringsvæske;
2) tørking av et resulterende granulat;
3) blanding av tørket granulat med ytre fase hjelpestoffer innbefattende et fyllstoff, et sprengmiddel og et bindemiddel;
4) komprimere en resulterende blanding for å danne en fast oral dosering som en kjernetablett; og
5) eventuelt belegge en resulterende kjernetablett slik at en filmbelagt tablett dannes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55387804P | 2004-03-17 | 2004-03-17 | |
PCT/EP2005/002798 WO2005089729A2 (en) | 2004-03-17 | 2005-03-16 | Galenic formulations of organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20064670L NO20064670L (no) | 2006-10-16 |
NO343217B1 true NO343217B1 (no) | 2018-12-03 |
Family
ID=34994415
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20064670A NO343217B1 (no) | 2004-03-17 | 2006-10-16 | Galeniske preparater av organiske forbindelser |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8617595B2 (no) |
EP (2) | EP2283826B1 (no) |
JP (2) | JP2007529456A (no) |
KR (2) | KR101274855B1 (no) |
CN (2) | CN103462913A (no) |
AR (1) | AR048431A1 (no) |
AU (2) | AU2005224010B2 (no) |
BR (1) | BRPI0508833A (no) |
CA (1) | CA2554633C (no) |
EC (1) | ECSP066807A (no) |
ES (1) | ES2747941T3 (no) |
IL (1) | IL177424A0 (no) |
MA (1) | MA28490B1 (no) |
MX (1) | MX347617B (no) |
MY (2) | MY144477A (no) |
NO (1) | NO343217B1 (no) |
NZ (1) | NZ548823A (no) |
PE (3) | PE20142101A1 (no) |
RU (3) | RU2384328C2 (no) |
SG (1) | SG153830A1 (no) |
TN (1) | TNSN06294A1 (no) |
TW (1) | TWI406656B (no) |
WO (1) | WO2005089729A2 (no) |
ZA (1) | ZA200606220B (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE461928T1 (de) * | 2002-11-05 | 2010-04-15 | Glaxosmithkline Llc | Antibakterielle wirkstoffe |
US20070191487A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-08-16 | Rigassi-Dietrich Petra G | Galenic formulations of organic compounds |
TW200804241A (en) * | 2006-02-24 | 2008-01-16 | Novartis Ag | New salt |
GB0605688D0 (en) | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2009532494A (ja) * | 2006-04-03 | 2009-09-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 高血圧処置のためのレニン阻害剤 |
GB0612540D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Novartis Ag | Galenical formulations of organic compounds |
EP1891937A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-02-27 | Novartis AG | Galenic formulations of aliskiren |
CA2563690C (en) * | 2006-10-12 | 2014-10-07 | Pharmascience Inc. | Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions |
CN101594857B (zh) * | 2006-11-07 | 2012-10-31 | 诺瓦提斯公司 | 阿利吉仑半富马酸盐的晶形 |
US20100130616A1 (en) * | 2006-11-09 | 2010-05-27 | Novartis Ag | Salt of aliskiren with orotic acid |
US20100292335A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-11-18 | Campbell Duncan J | Use of organic compounds |
EP1972335A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-09-24 | Krka | Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof |
US20090082458A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched aliskiren |
US20100209480A1 (en) * | 2007-09-28 | 2010-08-19 | Ralf Altenburger | Galenical formulations of organic compounds |
CA2697437A1 (en) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Novartis Ag | Pharmaceutical combination of aliskiren and valsartan |
EP2205232A2 (en) * | 2007-09-28 | 2010-07-14 | Novartis Ag | Galenical formulations of aliskiren |
WO2009064479A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof |
EP2062874B1 (en) | 2007-11-20 | 2014-12-17 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process and intermediates for the preparation of aliskiren |
KR20100135970A (ko) * | 2008-06-06 | 2010-12-27 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 알리스키렌 유리 염기의 고체 상태 |
EP2143425A1 (de) * | 2008-07-11 | 2010-01-13 | Ratiopharm GmbH | Direktverpresste Aliskiren-Tabletten |
US20100093603A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-04-15 | Kenneth Baker | Use of organic compounds |
JO3239B1 (ar) * | 2008-09-22 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات جالينية من مركبات عضوية |
US9026212B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-05-05 | Incube Labs, Llc | Energy harvesting mechanism for medical devices |
AR073651A1 (es) * | 2008-09-24 | 2010-11-24 | Novartis Ag | Formulaciones galenicas de compuestos organicos |
SI2189442T1 (sl) | 2008-11-20 | 2015-03-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek in intermediati za pripravo aliskirena |
AU2010209787B2 (en) | 2009-01-28 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
EP2216020A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-11 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Moisture-activated granulation process |
WO2010089105A2 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Moisture-activated granulation process |
EP2340820A1 (en) | 2009-12-16 | 2011-07-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Moisture-activated granulation process |
JP2012520895A (ja) | 2009-03-20 | 2012-09-10 | ノバルティス アーゲー | バルサルタンおよびアリスキレンの一定用量の組合せのガレヌス製剤 |
AR075881A1 (es) | 2009-03-20 | 2011-05-04 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica.metodo de preparacion |
JP2010280601A (ja) * | 2009-06-04 | 2010-12-16 | Suntory Holdings Ltd | キシロオリゴ糖高含有錠剤 |
US20120220663A1 (en) | 2009-09-03 | 2012-08-30 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof |
EP2382967A1 (de) | 2010-04-21 | 2011-11-02 | ratiopharm GmbH | Aliskiren in Form einer festen Dispersion |
EP2382969A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Multicoated Aliskiren formulations |
US20130129791A1 (en) * | 2010-05-04 | 2013-05-23 | Mahmut Bilgic | Preparations of effervescent formulations comprising second and third generation cephalosporin and uses thereof |
WO2014078435A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | W. R. Grace & Co.-Conn. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
CN103099793B (zh) * | 2013-02-06 | 2015-07-15 | 中国人民解放军第二军医大学 | 片剂及其制备方法 |
CN103536576B (zh) * | 2013-10-15 | 2015-07-01 | 海南卫康制药(潜山)有限公司 | 阿利吉仑组合物胶囊 |
RU2545833C1 (ru) * | 2013-12-03 | 2015-04-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) | Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения |
CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030114389A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-06-19 | Webb Randy Lee | Combination of organic compounds |
WO2004002466A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Speedel Pharma Ag | Pharmaceutical formulation comprising non-peptide renin inhibitor and surfactant |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3039922A (en) * | 1959-08-17 | 1962-06-19 | Carter Prod Inc | Method of administering tablets having decongestant and anti-histaminic activity |
MY119161A (en) * | 1994-04-18 | 2005-04-30 | Novartis Ag | Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities |
DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
ES2310164T3 (es) * | 1999-02-10 | 2009-01-01 | Pfizer Products Inc. | Dispositivo de liberacion controlada por la matriz. |
US6264983B1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-07-24 | Rhodia, Inc. | Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same |
CA2420055C (en) | 2000-08-25 | 2010-06-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fibrinogen-lowering agent |
US8168616B1 (en) | 2000-11-17 | 2012-05-01 | Novartis Ag | Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension |
US7316819B2 (en) * | 2001-03-08 | 2008-01-08 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production |
EP1250921A1 (en) * | 2001-04-21 | 2002-10-23 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Fast disintegrating meloxicam tablet |
JP2003015880A (ja) * | 2001-06-29 | 2003-01-17 | Toshiba Corp | 携帯情報端末およびアドインプログラム起動方法 |
WO2003035046A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Novartis Ag | Salts formed of an at1-receptor antagonist and a cardiovascular agent |
NZ536555A (en) * | 2002-05-17 | 2007-03-30 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic |
US20040002520A1 (en) * | 2002-07-01 | 2004-01-01 | Soderlund Patrick L. | Composition and method for cessation of Nicotine cravings |
-
2005
- 2005-03-15 AR ARP050100999A patent/AR048431A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-15 PE PE2014001265A patent/PE20142101A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-15 MY MYPI20051084A patent/MY144477A/en unknown
- 2005-03-15 PE PE2010000272A patent/PE20110121A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-15 MY MYPI20090494A patent/MY148773A/en unknown
- 2005-03-15 PE PE2005000288A patent/PE20060075A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-16 BR BRPI0508833-0A patent/BRPI0508833A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-03-16 CA CA2554633A patent/CA2554633C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-16 CN CN2013103391479A patent/CN103462913A/zh active Pending
- 2005-03-16 JP JP2007503280A patent/JP2007529456A/ja not_active Withdrawn
- 2005-03-16 WO PCT/EP2005/002798 patent/WO2005089729A2/en active Application Filing
- 2005-03-16 MX MX2012004612A patent/MX347617B/es unknown
- 2005-03-16 ES ES10177494T patent/ES2747941T3/es active Active
- 2005-03-16 KR KR1020067018968A patent/KR101274855B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-16 SG SG200904140-1A patent/SG153830A1/en unknown
- 2005-03-16 KR KR1020137005111A patent/KR101353736B1/ko active IP Right Grant
- 2005-03-16 EP EP10177494.1A patent/EP2283826B1/en active Active
- 2005-03-16 AU AU2005224010A patent/AU2005224010B2/en not_active Ceased
- 2005-03-16 TW TW094108055A patent/TWI406656B/zh active
- 2005-03-16 US US10/590,398 patent/US8617595B2/en active Active
- 2005-03-16 RU RU2006136090/15A patent/RU2384328C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-03-16 EP EP05716117A patent/EP1729736A2/en not_active Ceased
- 2005-03-16 NZ NZ548823A patent/NZ548823A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-16 CN CN2005800062331A patent/CN1997354B/zh active Active
- 2005-04-29 US US11/119,273 patent/US7683054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-15 US US11/153,728 patent/US8007824B2/en active Active
-
2006
- 2006-07-27 ZA ZA2006/06220A patent/ZA200606220B/en unknown
- 2006-08-10 IL IL177424A patent/IL177424A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-30 EC EC2006006807A patent/ECSP066807A/es unknown
- 2006-09-15 TN TNP2006000294A patent/TNSN06294A1/en unknown
- 2006-09-27 MA MA29347A patent/MA28490B1/fr unknown
- 2006-10-16 NO NO20064670A patent/NO343217B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-05-26 AU AU2009202069A patent/AU2009202069B2/en not_active Ceased
- 2009-10-20 RU RU2009138446/15A patent/RU2438661C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-08-25 RU RU2011135405/15A patent/RU2480210C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-06 JP JP2012129230A patent/JP5925607B2/ja active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030114389A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-06-19 | Webb Randy Lee | Combination of organic compounds |
WO2004002466A1 (en) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Speedel Pharma Ag | Pharmaceutical formulation comprising non-peptide renin inhibitor and surfactant |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO343217B1 (no) | Galeniske preparater av organiske forbindelser | |
US8618172B2 (en) | Galenical formulations of organic compounds | |
US20110172309A1 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
MXPA06010482A (en) | Galenic formulations of organic compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: NODEN PHARMACEUTICALS DAC, IE |
|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |