RU2384328C2 - Галеновы составы органических соединений - Google Patents

Галеновы составы органических соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2384328C2
RU2384328C2 RU2006136090/15A RU2006136090A RU2384328C2 RU 2384328 C2 RU2384328 C2 RU 2384328C2 RU 2006136090/15 A RU2006136090/15 A RU 2006136090/15A RU 2006136090 A RU2006136090 A RU 2006136090A RU 2384328 C2 RU2384328 C2 RU 2384328C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
oral dosage
solid oral
composition
aliskiren
Prior art date
Application number
RU2006136090/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006136090A (ru
Inventor
Петра Гизела РИГАССИ-ДИТРИХ (CH)
Петра Гизела РИГАССИ-ДИТРИХ
Мартин ШМИД (CH)
Мартин ШМИД
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34994415&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2384328(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2006136090A publication Critical patent/RU2006136090A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2384328C2 publication Critical patent/RU2384328C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к композиции твердой пероральной лекарственной формы, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в количестве более 46 мас.%. Пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку или таблетку с пленочным покрытием. Таблетку алискирена получают посредством влажного гранулирования с использованием смеси органических растворителей или органических связующих растворов. Исключение водной грануляции обеспечивает высокую стабильность лекарственной формы алискирена и длительный срок хранения. 2 н. и 16 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к твердым пероральным лекарственным формам, включающим ингибитор ренина перорального действия алискирен или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в среде подходящего носителя. В частности, настоящее изобретение предусматривает галеновы составы, включающие алискирен, предпочтительно его полуфумаровую соль, один или в комбинации с другим активным агентом. Настоящее изобретение также относится к способам их получения и применения в качестве лекарственных средств.
Применяемый ниже термин «алискирен», если не указывается конкретно, подразумевает и свободное основание, и соль, особенно фармацевтически приемлемую соль алискирена, наиболее предпочтительно полуфумарат.
Ренин, выделяемый почками, расщепляет ангиотензиноген в кровотоке с образованием декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I, в свою очередь, расщепляется ангиотензинконвертирующим ферментом в легких, почках и других органах с образованием октапептида ангиотензина II. Октапептид повышает кровяное давление и непосредственно путем сужения артерий и косвенным образом за счет выделения надпочечниками гормона альдостерона, удерживающего ионы натрия, причем повышение кровяного давления сопровождается увеличением объема внеклеточной жидкости. Ингибиторы ферментативной активности ренина вызывают снижение формирования ангиотензина I. В результате вырабатывается меньшее количество ангиотензина II. Пониженная концентрация такого активного пептидного гормона является непосредственной причиной, например, антигипертензивного эффекта ингибиторов ренина. Следовательно, ингибиторы ренина или их соли могут применяться, например, в качестве антигипертензивных средств или для лечения застойной сердечной недостаточности.
Известно, что ингибитор ренина алискирен, особенно его полуфумарат, эффективен для лечения пониженного кровяного давления, независимо от возраста, пола или расы пациента, и хорошо переносится. Алискирен в форме свободного основания представлен формулой
Figure 00000001
и имеет химическое название 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)-2,7-ди(1-метилэтил)-4-гидрокси-5-амино-8-[4-метокси-3-(3-метоксипропокси)фенил]октанамид. Выше было указано, что наиболее предпочтительной формой является соль полуфумарат алискирена, которая конкретно описана в ЕР 678503 А в примере 83.
Пероральное введение таких фармацевтических агентов в виде таблеток или капсул имеет определенные преимущества по сравнению, например, с внутривенным или внутримышечным введением. Заболевания, требующие лечения болезненными инъекционными составами, расцениваются в качестве более тяжелых заболеваний, чем те состояния, которые можно лечить пероральными лекарственными формами. Однако большим преимуществом пероральных составов является возможность их самостоятельного введения пациентами в отличие от парентеральных составов, которые в большинстве случаев должен вводить врач или представитель среднего звена медицинского персонала.
Однако алискирен трудно перерабатывать, и поэтому раньше не могли получать пероральные составы в форме таблеток надежным и четким способом. В галеновом составе, включающем алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, обычно требуется большое количество лекарственного вещества (ЛВ) с такими свойствами, которые затрудняют приготовление таблеток.
Например, алискирен образует игольчатые кристаллы, которые отрицательно воздействуют на объемные свойства лекарственного вещества, например на реологические свойства и объемную плотность. Лекарственное вещество трудно прессуется, при этом под давлением образуются слабые связи между частицами и полиморфные изменения. Алискирен обладает выраженной эластичностью, и это свойство также приводит к ослаблению связей внутри частиц. Высокая доза (до 300 или 600 мг свободного основания на таблетку) требует большой нагрузки лекарственного вещества, чтобы достичь приемлемого размера таблетки.
Качество лекарственного вещества весьма вариабельно, что влияет на технологические характеристики таблеток, например распределение частиц по размеру, объемную плотность, текучесть, способность к увлажнению, площадь поверхности и тенденцию к спеканию. Кроме того, алискирен высокогигроскопичен. При соприкосновении с водой полиморфное лекарственное вещество переходит в аморфную стадию, которая демонстрирует пониженную стабильность по сравнению с кристаллическим состоянием. Сочетание этих проблем чрезвычайно затрудняет способ получения стандартных таблеток.
Прямое прессование невозможно в ходе обычного производства, например, из-за высокой гигроскопичности, игольчатой структуры частиц, плохой текучести с соответствующими технологическими проблемами и проблемами стандартизации доз. Процесс вальцового прессования понижает большой объем лекарственного вещества. До сих пор предварительное прессование лекарственного вещества при вальцевом прессовании делает дальнейшее прессование в таблетки, обладающие значительной жесткостью и устойчивостью к ломкости без высокого содержания эксципиентов, чрезвычайно трудным процессом из-за низкой сжимаемости лекарственного вещества. Было обнаружено, что таблетка, в которой нагрузка лекарственного соединения алискирена выше примерно 35%, приводит к получению некачественных таблеток (например, ломких, жестких) и некачественному процессу (например, склеиванию и ручной сортировке при вальцевом прессовании и таблетированию).
Таким образом, необходимо разработать подходящие и качественные галеновы составы, преодолевающие указанные выше проблемы, связанные со свойствами алискирена.
Настоящее изобретение решает указанные выше проблемы, предлагая качественный состав, который избавлен от всех указанных выше недостатков в ходе процесса, пригодного для крупномасштабного получения твердых пероральных лекарственных форм.
Настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, содержащей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, в которой активный ингредиент присутствует в количестве более 46 мас.% от общей массы пероральной лекарственной формы, зависящей или независящей от какого-либо покрытия или материала капсулы.
Если нет зависимости от какого-либо используемого покрытия или капсулы, активный ингредиент присутствует в количестве более 48 мас.% от общей массы пероральной лекарственной формы. В случае зависимости от какого-либо используемого покрытия или капсулы активный ингредиент присутствует в количестве более 46 мас.% от общей массы пероральной лекарственной формы.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный агент присутствует в количестве 46-60 мас.% от общей массы пероральной лекарственной формы.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный агент присутствует в количестве более 46% и до 56 мас.% от общей массы пероральной лекарственной формы.
В твердой пероральной лекарственной форме согласно настоящему изобретению, в которой активный агент состоит исключительно из алискирена или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно, если активный агент присутствует в количестве, варьирующем примерно от 75 мг до примерно 600 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения активный агент состоит исключительно из алискирена или его фармацевтически приемлемой соли и присутствует в количестве, варьирующем примерно от 75 мг до примерно 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения доза алискирена применяется в виде его полуфумарата и содержится в количестве примерно 83, примерно 166, примерно 332 или примерно 663 мг в одной стандартной лекарственной форме.
Твердые пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению предусмотрены для введения активного ингредиента в меньшей пероральной форме, чем была возможна ранее для данной одной дозы активного агента. Кроме того, полученные пероральные лекарственные формы стабильны и при процессе получения, и при хранении, например, в течение 2 лет в традиционной упаковке, например в запаянной алюминиевой блистерной упаковке.
Понятия «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» относится к количеству активного ингредиента или агента, которое снижает прогрессирование подвергаемого лечению состояния или которое полностью или частично излечивает или воздействует паллиативно на это состояние.
Алискирен или его фармацевтически приемлемую соль, например, приготавливают известным способом, прежде всего описанным в ЕР 678503 А, например, в примере 83.
Твердая пероральная лекарственная форма является капсулой или более предпочтительно таблеткой или таблеткой с пленочным покрытием (филм-таблеткой).
Твердая пероральная лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает добавки или эксципиенты, которые пригодны для приготовления твердой пероральной лекарственной формы согласно настоящему изобретению. Могут использоваться вспомогательные средства для таблетирования, обычно применяемые в составе таблеток, причем известно, что по данному вопросу имеется много литературных источников, например Fiedler's «Lexicon der Hilfstoffe», 1996, 4-е изд., ECV Aulendorf, включенный в настоящее изобретение в виде ссылки. К ним относятся, но ими не ограничиваются, наполнители, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, глиданты, стабилизаторы, наполнители или разбавители, поверхностно-активные соединения, образующие пленку агенты, смягчители, пигменты и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердая пероральная лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает в качестве дополнительного агента наполнитель.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердая пероральная лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает в качестве дополнительного агента, помимо наполнителя, дезинтегрирующий агент.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердая пероральная лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает в качестве дополнительного агента, помимо наполнителя и дезинтегрирующего агента, замасливатель.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердая пероральная лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает в качестве дополнительного агента, помимо наполнителя, дезинтегрирующего агента и замасливателя, глидант.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения твердая пероральная лекарственная форма согласно настоящему изобретению включает в качестве дополнительного агента, помимо наполнителя, дезинтегрирующего агента, замасливателя и глиданта, связующий агент.
Под наполнителями главным образом подразумеваются крахмалы, например картофельный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза, например коммерческие продукты, зарегистрированные под торговыми марками AVICEL, FILTRAK, HEWETEN или PHARMACEL.
Под связующими агентами для влажного гранулирования главным образом подразумеваются поливинилпирролидоны (ПВП), например продукт ПВП К 30, ГПМЦ, например, марки вязкости 3 или 6 сП, и полиэтиленгликоли (ПЭГ), например ПЭГ 4000. Наиболее предпочтительным связующим является продукт ПВП К 30.
Под дезинтегрирующими агентами главным образом подразумеваются кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Са), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ-Na), ПВП с поперечными сшивками (например, продукты CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE или KOLLIDON XL), альгиновая кислота, альгинат натрия или гуаровая смола, наиболее предпочтительно ПВП с поперечными сшивками (продукт CROSPOVIDONE), КМЦ с поперечными сшивками (продукт Ac-Di-Sol), натриевая соль карбоксиметилкрахмала (продукты PIRIMOJEL и EXPLOTAB). Наиболее предпочтительным разрыхлителем является продукт CROSPOVIDONE.
Под агентами скольжения главным образом подразумеваются коллоидный кремний, например коллоидный диоксид кремния, например продукт AEROSIL, трисиликат магния, порошкообразная целлюлоза, крахмал, тальк и фосфат трехосновного кальция или их комбинации с наполнителями или связующими агентами, например окремненная микрокристаллическая целлюлоза (продукт PROSOLV). Наиболее предпочтительным глидантом является коллоидный диоксид кремния (например, продукт AEROSIL 200).
Под наполнителями или разбавителями главным образом подразумеваются сахарная глазурь, прессованный сахар, декстраты, декстрин, декстроза, лактоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, особенно обладающая плотностью примерно 0,45 г/см3, например продукт AVICEL, порошкообразная целлюлоза, сорбит, сахароза и тальк. Наиболее предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза.
Под замасливателями главным образом подразумеваются стеарат магния, стеарат алюминия (Al) или кальция (Са), полиэтиленгликоли от ПЭГ 4000 до ПЭГ 8000, тальк, гидрированное касторовое масло, стеариновая кислота и ее соли, сложные эфиры глицерина, стеарилфумарат натрия, гидрированное хлопковое масло и другие. Наиболее предпочтительным смазывающим агентом является стеарат магния.
К вспомогательным материалам, применяемым для нанесения пленочного покрытия, относятся полимеры, например ГПМЦ, ПЭГ, ПВП, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата (ПВП-ВА), поливиниловый спирт (ПВС) и сахар в качестве образующих пленку агентов. Наиболее предпочтительным материалом для нанесения покрытия является ГПМЦ, особенно ГПМЦ 3 сП (предпочтительно в количестве 5-6 мг/см2), и ее смеси с дополнительными вспомогательными средствами, например, известными под зарегистрированной торговой маркой OPADRY. К дополнительным добавкам относятся пигменты, матрицы, лаки, наиболее предпочтительны TiO2 и оксиды железа, агенты от склеивания, например тальк, и смягчители, например ПЭГ 3350, 4000, 6000, 8000 и другие. Наиболее предпочтительными вспомогательными средствами являются тальк и ПЭГ 4000.
Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента и наполнитель в качестве вспомогательного средства. К другим вспомогательным средствам относятся, но ими не ограничиваются, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты, замасливатели, глиданты, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, образующие пленку агенты, пигменты, смягчители, препятствующие склеиванию агенты и т.п. Количества активного ингредиента и дополнительных вспомогательных средств предпочтительно являются такими же, что и описанные выше.
Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента, а также наполнитель и дезинтегрирующий агент в качестве вспомогательных средств. К другим вспомогательным средствам относятся, но ими не ограничиваются, связующие агенты, замасливатели, глиданты, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, образующие пленку агенты, пигменты, смягчители, препятствующие склеиванию агенты и т.п. Количества активного ингредиента и дополнительных вспомогательных средств предпочтительно являются такими же, что и описанные выше.
Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента, а также наполнитель, дезинтегрирующий агент и замасливатель в качестве вспомогательных средств. К другим вспомогательным средствам относятся, но ими не ограничиваются, связующие агенты, глиданты, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, образующие пленку агенты, пигменты, смягчители, препятствующие склеиванию агенты и т.п. Количества активного ингредиента и дополнительных вспомогательных средств предпочтительно являются такими же, что и описанные выше.
Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента, а также наполнитель, дезинтегрирующий агент, замасливатель и глидант в качестве вспомогательных средств. К другим вспомогательным средствам относятся, но ими не ограничиваются, связующие агенты, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, образующие пленку агенты, пигменты, смягчители, препятствующие склеиванию агенты и т.п. Количества активного ингредиента и дополнительных вспомогательных средств предпочтительно являются такими же, что и описанные выше.
Настоящее изобретение также относится к твердой пероральной лекарственной форме, включающей терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного агента, а также наполнитель, дезинтегрирующий агент, замасливатель, глидант и связующий агент в качестве вспомогательных средств. К другим вспомогательным средствам относятся, но ими не ограничиваются, стабилизаторы, разбавители, поверхностно-активные вещества, образующие пленку агенты, пигменты, смягчители, препятствующие склеиванию агенты и т.п. Количества активного ингредиента и дополнительных вспомогательных средств предпочтительно являются такими же, что и описанные выше.
Один или несколько из этих вспомогательных средств могут быть выбраны и могут применяться специалистом в данной области с учетом определенных желаемых качеств твердой пероральной лекарственной формы с помощью обычных экспериментов и без чрезмерной нагрузки.
Количество применяемого вспомогательного средства каждого типа, например глиданта, связующего агента, дезинтегрирующего агента, наполнителя или разбавителя и замасливателя или образующего пленку агента, может варьировать в диапазонах, обычно применяемых в данной области техники. Например количество замасливателя может варьировать в диапазоне 0,2-5 мас.%, например для стеарата магния 0,5-2 мас.%, например 0,8-1,5 мас.%; количество связующего агента может варьировать в диапазоне 0-20 мас.%, например 3-4 мас.%; количество дезинтегрирующего агента может варьировать в диапазоне 0-20 мас.%, например 13,5-16 мас.%; количество наполнителя или разбавителя может варьировать в диапазоне 0-80 мас.%, например 20-32 мас.%; тогда как количество глиданта может варьировать в диапазоне 0-5 мас.%, например 0,4-0,6 мас.%; а количество пленочного покрытия может варьировать в диапазоне 0-20 мг/см2, например 4-7 мг/см2.
Отличительное свойство предусмотренных в настоящем изобретении твердых пероральных лекарственных форм заключается в том, что они содержат только относительно небольшое количество вспомогательных средств и, соответственно, большое содержание активного агента. Это позволяет получать вещественно маленькие единичные лекарственные формы. Общее количество добавок в данной единичной дозовой форме без покрытия может составлять примерно 60 мас.% или меньше от общей массы твердой пероральной лекарственной формы, более предпочтительно примерно 54 мас.% или менее. Предпочтительно содержание добавок в диапазоне примерно 35-55 мас.%, более предпочтительно содержание добавок варьирует примерно от 50 до примерно 52 мас.%.
Предпочтительное количество наполнителя, особенно микрокристаллической целлюлозы, варьирует примерно от 20 до 32 мас.% от массы единичной лекарственной формы.
Предпочтительное количество связующего агента, особенно ПВП К 30, варьирует примерно от 3 до 4 мас.% от массы единичной лекарственной формы.
Предпочтительное количество дезинтегрирующего агента, особенно кросповидона, варьирует примерно от 13,5 до 15 мас.% от массы единичной лекарственной формы.
Предпочтительное количество глиданта, особенно коллоидного диоксида кремния, варьирует примерно от 0,4 до 0,6 мас.% от массы единичной лекарственной формы.
Предпочтительное количество замасливателя, особенно стеарата магния, варьирует примерно от 0,8 до 1,5 мас.% от массы единичной лекарственной формы.
Предпочтительное количество пленочного покрытия, особенно ГПМЦ 3 сП, варьирует примерно от 4 до 7 мг/см2 единичной лекарственной формы.
Предпочтительные количества алискирена и вспомогательных средств также показаны в поясняющих примерах.
Абсолютные количества каждого вспомогательного средства и количества, выраженные относительно других вспомогательных средств, также зависят от желаемых свойств твердой пероральной лекарственной формы и также могут быть выбраны специалистом в данной области с помощью обычных экспериментов и без чрезмерной нагрузки. Например, твердая пероральная лекарственная форма может быть выбрана для того, чтобы проявить ускоренное и/или отсроченное высвобождение активного агента с количественным контролем высвобождения активного агента или без него.
Таким образом, если необходимо ускоренное высвобождение дезинтегрирующего агента можно использовать, например, ПВП с поперечными сшивками, например, те продукты, которые зарегистрированы под торговыми марками POLYPLASDONE XL или KOLLIDON CL, в частности, обладающие молекулярным весом, превышающим 1000000, более предпочтительно имеющие размер частиц менее 400 мкм или предпочтительно менее 74 мкм, или включающие реактивные добавки (шипучие смеси), которые вызывают быстрое разрушение таблетки в присутствии воды, например так называемые шипучие таблетки, содержащие кислоту в твердой форме, обычно лимонную кислоту, которая действует в воде на основание, содержащее химически связанный диоксид углерода, например гидрокарбонат натрия или карбонат натрия, и высвобождающее диоксид углерода.
Если требуется высвобождение с задержкой, можно использовать технологию нанесения покрытия для форм, состоящих из множества частиц (например, пеллет, мини-таблеток), восковых матричных систем, полимерных матричных таблеток или полимерных покрытий или других технологий, традиционных в данной области техники.
Количественный контроль высвобождения активного агента может быть достигнут традиционными способами, известными в данной области техники. Такие лекарственные формы известны в качестве пероральных осмотических систем (например, OROS), таблеток с покрытием, матричных таблеток, таблеток с нанесением покрытия прессованием, многослойных таблеток и т.п.
В твердой пероральной дозовой форме, в которой активный агент представлен только алискиреном или его фармацевтически приемлемой солью или комбинацией алискирена с другими активными фармацевтическими ингредиентами, предпочтительными вспомогательными средствами являются микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, ПВП с поперечными сшивками, ПВП, ПЭГ, КМЦ-Na или КМЦ-Са, стеарат магния, стеарат Са или стеарат Al, безводный коллоидный кремний, тальк, диоксид титана и пигменты оксида железа. Количества применяемых вспомогательных средств будут зависеть от количества применяемого активного агента. Стеарат, например стеарат магния, предпочтительно применяют в количествах 0,8-1,5 мас.%, а кремний предпочтительно применяют в количестве 0,4-0,6 мас.%.
Количество алискирена в форме его полуфумарата от общей массы единичной лекарственной формы без покрытия составляет предпочтительно примерно от 83 до примерно 663 мг, наиболее предпочтительно количество полуфумарата алискирена составляет примерно 83, примерно 166 или примерно 332, мг на одну лекарственную форму.
Количество связующего агента в составе общей массы единичной лекарственной формы без покрытия составляет предпочтительно 2-5 мас.%, наиболее предпочтительно 3-4 мас.%, на одну лекарственную форму.
Количество дезинтегрирующего агента в составе общей массы единичной лекарственной формы без покрытия составляет предпочтительно 0-20 мас.%, наиболее предпочтительно 13,5-16 мас.%, на одну лекарственную форму.
Количество глиданта в составе общей массы единичной лекарственной формы без покрытия составляет предпочтительно 0-5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,4-0,6 мас.%, на одну лекарственную форму.
Количество замасливателя в составе общей массы единичной лекарственной формы без покрытия составляет предпочтительно 0,2-5 мас.%, наиболее предпочтительно 0,8-1,5 мас.%, для стеарата магния на одну лекарственную форму.
Предпочтительное количество пленочного покрытия, особенно ГПМЦ 3 сП, составляет примерно от 4 до примерно 7 мг/см2 на одну лекарственную форму.
Соотношение масс алискирена и связующего агента предпочтительно варьирует примерно от 8:1 до примерно 25:1, более предпочтительно примерно от 11:1 до примерно 15:1. Наиболее предпочтительно соотношение масс составляет примерно 12,5:1.
Соотношение масс алискирена и дезинтегрирующего агента предпочтительно варьирует примерно от 2:1 до примерно 4:1, более предпочтительно примерно от 2,5:1 до примерно 3,7:1. Наиболее предпочтительно соотношение масс составляет примерно 3,1:1.
Соотношение масс алискирена и глиданта предпочтительно варьирует примерно от 75:1 до примерно 125:1, более предпочтительно примерно от 80:1 до примерно 90:1. Наиболее предпочтительно соотношение масс составляет примерно 83,3:1.
Соотношение масс алискирена и замасливателя предпочтительно варьирует примерно от 25:1 до примерно 63:1, более предпочтительно примерно от 30:1 до примерно 50:1. Наиболее предпочтительно соотношение масс составляет примерно 30:1.
Твердые пероральные лекарственные формы согласно настоящему изобретению также могут быть в форме таблеток с пленочным покрытием (филм-таблеток) или драже, причем в этом случае твердая пероральная лекарственная форма предусматривается с покрытием обычно полимерной природы, например ГПМЦ, ПВП и т.п., или состоящим из сахара, шеллака или других пленочных покрытий, хорошо известных в данной области техники. Привлекают внимание многочисленные способы нанесения покрытия, известные в данной области техники, например способ напыления в псевдоожиженном слое, например известные способы с использованием аппаратуры, которую можно приобрести на фирмах Aeromatic, Glatt, Wurster или Hüttlin, с помощью установки для нанесения покрытий с перфорированной кюветой, например известны способы с применением аппаратов фирм Accela Cota, Glatt, Driam или других, или другие способы, известные в данной области техники. Вспомогательные средства, обычно применяемые при изготовлении кондитерских изделий, могут использоваться в данных способах.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения твердой пероральной лекарственной формы согласно настоящему изобретению.
Влажное гранулирование алискирена с эксципиентами в присутствии воды и/или водного связующего раствора приводит к изменению полиморфизма лекарственного вещества, которое частично переходит в аморфное состояние, и вызывает ухудшение химической стабильности лекарственного продукта (ЛП).
Однако было обнаружено, что влажное гранулирование алискирена в присутствии смеси органических растворителей или органических связующих растворов являются лучшим способом получения подходящих твердых пероральных лекарственных форм алискирена, особенно таблеток, имеющих следующие преимущества:
- указанное влажное гранулирование снижает объем алискирена при гранулировании;
- воздействия на изменение качества лекарственного вещества являются минимальными;
- высокая нагрузка лекарственного средства, превышающая 46 мас.% от массы единичной лекарственной формы, может быть легко достигнута;
- состав таблеток делает возможным обеспечение достаточных прочности, устойчивости к ломкости, времени расщепления, скорости растворения т.п.;
- тенденция к спеканию и медленная скорость выпрессовки лекарственного вещества снижаются до минимума;
- достигается качественный способ получения ЛП;
- достигается масштабирование состава и способа получения ЛП воспроизводимым способом;
- достигается достаточная стабильность для обеспечения обоснованного срока годности.
Эксципиенты могут быть распределены частично во внутренней (гранулированной) фазе и частично во внешней фазе, и именно такой случай описан в настоящем изобретении. Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) и кросповидон (дезинтегрирующий агент) находятся частично во внутренней и частично во внешней фазе, ПВП К 30 (связующий агент) только частично находится во внутренней фазе, являясь связующим агентом во время гранулирования, а коллоидный диоксид кремния (глидант) и стеарат магния (замасливатель) являются только частью внешней фазы.
Эксципиенты внутренней фазы, например наполнитель, связующий агент и дезинтегрирующий агент, и лекарственное вещество смешивают и гранулируют с этанольным раствором связующего агента и дополнительным этанолом. Гранулят высушивают и просеивают. Внутреннюю фазу, содержащую, например, дезинтегрирующий агент, наполнитель, агент скольжения и смазывающий агент, просеивают вместе с сухим гранулятом и перемешивают. Смесь прессуют в таблетки. На сердцевины необязательно может быть нанесено пленочное покрытие.
Фаза гранулята определяется в качестве внутренней фазы, а добавленные к грануляту эксципиенты определяются в качестве внешней фазы таблетируемой смеси.
Настоящее изобретение также относится к способу приготовления твердых пероральных лекарственных форм согласно описанному выше. Такие твердые пероральные лекарственные формы могут быть получены путем переработки компонентов согласно описанному выше в подходящих количествах для формирования единичных лекарственных форм. Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ получения твердой пероральной лекарственной формы настоящего изобретения, включающий:
1) смешивание активного ингредиента и вспомогательных средств и гранулирование указанных компонентов в присутствии жидкости для гранулирования,
2) высушивание полученного гранулята,
3) смешивание высушенного гранулята с эксципиентами внешней фазы,
4) прессование образующейся смеси для получения твердой пероральной лекарственной формы в виде сердцевин таблеток и
5) необязательно нанесение покрытия на полученную сердцевину таблетки для получения таблетки с пленочным покрытием.
Предпочтительно вспомогательные средства на стадии (1) выбирают из наполнителя, дезинтегрирующего агента и связующего агента, а эксципиенты внешней фазы на стадии (3) выбирают из наполнителя, дезинтегрирующего агента, замасливателя и глиданта.
Жидкостью для гранулирования может быть этанол, смесь этанола и воды, смесь этанола, воды и изопропанола или раствор ПВП в описанных выше смесях. Предпочтительная смесь этанола и воды варьирует примерно от 50/50 до примерно 99/1 (соотношение мас.%), наиболее предпочтительно соотношение компонентов в смеси составляет примерно 94/6 (соотношение мас.%). Предпочтительная смесь этанола, воды и изопропанола варьирует примерно от 45/45/5 до примерно 98/1/1 (соотношение мас.%), наиболее предпочтительно примерно от 88,5/5,5/6,0 до примерно 91,5/4,5/4,0 (соотношение мас.%). Предпочтительная концентрация ПВП в указанных выше смесях варьирует примерно от 5 до 30 мас.%, предпочтительно примерно от 15 до примерно 25 мас.%, более предпочтительно примерно от 16 до примерно 22 мас.%.
Привлекают внимание многочисленные известные способы гранулирования, высушивания и перемешивания, применяемые в данной области техники, например гранулирование разбрызгиванием в псевдоожиженном слое, влажное гранулирование в смесителе с мощными ножницами, гранулирование плавлением, высушивание в сушилке с псевдоожиженным слоем, перемешивание в смесителе свободного падения или переворачивания, прессование в таблетки однопробойным или роторным прессом для таблеток.
Получение гранулята может быть выполнено на стандартном оборудовании, пригодном для процессов гранулирования органических соединений. Получение конечной смеси и прессование таблеток также может быть выполнено на стандартном оборудовании.
Например, стадия (1) может выполняться на грануляторе с мощными ножницами, например Collette Gral; стадия (2) может выполняться в сушилке с псевдоожиженным слоем; стадия (3) может выполняться в смесителе свободного падения (например, контейнерном смесителе, смесителе переворачиванием); и стадия (4) может выполняться с применением метода сухого прессования, например, на роторном прессе для таблеток.
Выше указывалось, что на сердцевины таблеток затем может быть нанесено пленочное покрытие.
Из-за высокой гигроскопичности и чувствительности алискирена к воде, которые изменяют полиморфизм, предпочтительно следует избегать применения воды для того, чтобы предупредить полиморфные изменения лекарственного вещества по вышеуказанным причинам (аморфное состояние, пониженная химическая стабильность). Решением указанной проблемы является применение способа нанесения органического пленочного покрытия.
Неожиданно было обнаружено, что способ нанесения водного пленочного покрытия с применением стандартной композиции пленочного покрытия может быть применен для сердцевин таблеток алискирена без изменения полиморфизма.
Пленочное покрытие предпочтительно состоит из ГПМЦ, применяемой в качестве полимера, пигментов оксида железа, диоксида титана, применяемого в качестве красителя, ПЭГ в качестве смягчителя и талька в качестве агента предотвращения склеивания. Применение окрашивающих агентов или красителей может быть полезным для улучшения внешнего вида, а также для идентификации композиций. К другим красителям, пригодным для использования, обычно относятся каратиноиды, хлорофилл и красочные лаки.
Условия нанесения пленочного покрытия должны гарантировать, что сердцевины таблеток не впитают значительного количества влаги и что лекарственное вещество в таблетках не придет в тесное соприкосновение с каплями воды. Это достигается установкой параметров процесса, которые снижают количество влажности, попадающей в сердцевины таблеток.
Твердые пероральные лекарственные формы настоящего изобретения применяют для понижения кровяного давления, систолического или диастолического, или и того, и другого. К состояниям, для лечения которых может применяться настоящее изобретение, без ограничений относятся гипертония (независимо от того, является ли она злокачественной, идиопатической, почечно-сосудистой, диабетической, солитарной систолической или другого вторичного типа), застойная сердечная недостаточность, стенокардия (и стабильная, и нестабильная), инфаркт миокарда, атеросклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, почечная недостаточность, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, когнитивная дисфункция (например, болезнь Альцгеймера), инсульт, головная боль и хроническая сердечная недостаточность.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения гипертонии (независимо от того, является ли она злокачественной, идиопатической, почечно-сосудистой, диабетической, солитарной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (и стабильной, и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции, например болезни Альцгеймера, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности, заключающемуся в введении животному, а также человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективной твердой пероральной лекарственной формы согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также относится к применению твердой пероральной лекарственной формы согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения гипертонии (независимо от того, является ли она злокачественной, идиопатической, почечно-сосудистой, диабетической, солитарной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (и стабильной, и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции, например болезни Альцгеймера, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гипертонии (независимо от того, является ли она злокачественной, идиопатической, почечно-сосудистой, диабетической, солитарной систолической или другого вторичного типа), застойной сердечной недостаточности, стенокардии (и стабильной, и нестабильной), инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции, например болезни Альцгеймера, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности, включая твердую пероральную дозовую форму согласно настоящему изобретению.
Таким образом, точная доза активного агента и конкретный состав, предназначенный для введения, зависят от ряда факторов, например подвергаемого лечению состояния, требуемой длительности лечения и скорости высвобождения активного агента. Например, необходимое количество активного агента и скорость его высвобождения могут быть определены известными методами in vitro и in vivo, с помощью которых устанавливают длительность поддержания в плазме крови определенной концентрации активного агента, уровень которой приемлем для терапевтического эффекта.
Приведенное выше описание полностью раскрывает настоящее изобретение, в том числе предпочтительные варианты его осуществления. Модификации и усовершенствования вариантов осуществления настоящего изобретения, в частности приведенных в настоящем описании, соответствуют приводимой ниже формуле изобретения. Специалист в данной области, используя настоящее описание, может в полной мере применить настоящее изобретение без дополнительного усовершенствования. Следовательно, приводящиеся примеры следует рассматривать исключительно в виде иллюстраций, которые никоим образом не ограничивают настоящего изобретения.
Пример 1
Состав таблеток без покрытия (мг/единицу), содержащих 150 мг алискирена (свободного основания)
Таблетка вальцевого прессования Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3
Компонент
Полуфумарат алискирена 165,750 165,750 165,750 165,750
Микрокристаллическая целлюлоза 220,650 84,750 72,250 107,250
Поливинилпирролидон К 30 - - 12,000 12,000
Кросповидон 84,000 45,000 44,000 48,200
Продукт Aerosil 200 4,800 1,500 1,500 1,800
Стеарат магния 4,800 3,000 4,500 5,000
Общая масса 480,000 300,000 300,000 340,000
Состав таблеток без покрытия (в мас.%), содержащих 150 мг алискирена (свободного основания)
Таблетка вальцевого прессования Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3
Компонент
Полуфумарат алискирена 34,53 55,25 55,25 48,75
Микрокристаллическая целлюлоза 45,97 28,25 24,08 31,545
Поливинилпирролидон К 30 - - 4 3,53
Кросповидон 17,5 15 14,67 14,175
Продукт Aerosil 200 1 0,5 0,5 0,53
Стеарат магния 1 1 1,5 1,47
Всего % 100,00 100,00 100,00 100,00
Состав таблеток без покрытия (мг/единицу), содержащих 150 мг алискирена (свободного основания) (состав поделен на внутреннюю/внешнюю фазу)
Таблетка вальцевого прессования Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3
Компонент
Внутренняя фаза
Полуфумарат алискирена 165,75 165,75 165,75 165,75
Микрокристаллическая целлюлоза 220,65 84,75 72,25 90,25
Поливинилпирролидон К 30 - - 12,00 12,00
Кросповидон 36,00 - - 14,20
Продукт Aerosil 200 - - - -
Стеарат магния 2,40 - - -
Внешняя фаза
Кросповидон 48,00 45,00 44,00 34,00
Микрокристаллическая целлюлоза - - - 17,00
Продукт Aerosil 200 4,80 1,50 1,5 1,80
Стеарат магния 2,40 3,00 4,50 5,00
Общая масса 480,00 300,00 300,00 340,00
Состав таблеток без покрытия (мас.%), содержащих 150 мг алискирена (свободного основания) (состав поделен на внутреннюю/внешнюю фазу)
Таблетка вальцевого прессования Лекарственная форма 1 Лекарственная форма 2 Лекарственная форма 3
Компонент
Внутренняя фаза
Полуфумарат алискирена 34,53 55,25 55,25 48,75
Микрокристаллическая целлюлоза 45,97 28,25 24,08 26,545
Поливинилпирролидон К 30 - - 4 3,530
Кросповидон 7,5 - - 4,175
Продукт Aerosil 200 - - - -
Стеарат магния 0,5 - - -
Внешняя фаза
Кросповидон 10 15 14,67 10
Микрокристаллическая целлюлоза - - - 5
Продукт Aerosil 200 1 0,5 0,5 0,53
Стеарат магния 0,5 1 1,5 1,47
Общая масса 100,00 100,00 100,00 100,00
Пример 2
Состав таблеток алискирена с пленочным покрытием (лекарственная форма 3) (мг/единицу)
Лекарственная форма 3/концентрация 75 мг (свободного основания) 150 мг (свободного основания) 300 мг (свободного основания)
Компонент
Полуфумарат алискирена 82,875 165,750 331,500
Микрокристаллическая целлюлоза 53,625 107,250 214,500
Поливинилпирролидон К 30 6,000 12,000 24,000
Кросповидон 24,100 48,200 96.400
Продукт Aerosil 200 0,900 1,800 3,600
Стеарат магния 2,500 5,000 10,000
Общая масса таблетки 179,000 349,000 680,000
OPADRY премикс белый 9,946 16,711 23,9616
OPADRY премикс красный 0,024 0,238 1,8382
OPADRY премикс черный 0,030 0,051 0,2002
Общая масса филм-таблетки 180,000 375,000 706,000

Claims (18)

1. Композиция твердой пероральной лекарственной формы, включающая терапевтически эффективное количество алискирена или его фармацевтически приемлемой соли в количестве более 46 мас.% в расчете на общую массу пероральной лекарственной формы, причем пероральная лекарственная форма представляет собой форму таблетки или таблетки с пленочным покрытием и ее не получают влажной грануляцией с эксципиентами с применением воды и/или водного раствора связующего агента.
2. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.1, полученная посредством влажного гранулирования органических соединений.
3. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.1 или 2, полученная посредством влажного гранулирования с использованием смеси органических растворителей или органических связующих растворов.
4. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.1, в которой активный ингредиент содержится в количестве более 48 мас.%.
5. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.1, в которой активный ингредиент содержится в количестве от 46 до 60 мас.%.
6. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.5, в которой активный ингредиент состоит полностью из алискирена или его фармацевтически приемлемой соли и содержится в количестве примерно от 75 до примерно 600 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
7. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.6, в которой активный ингредиент состоит полностью из алискирена или его фармацевтически приемлемой соли и содержится в количестве примерно от 75 до примерно 300 мг свободного основания в одной стандартной лекарственной форме.
8. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.7, в которой алискирен присутствует в форме полуфумарата и содержится в количестве примерно 83, примерно 166 или примерно 332 мг в одной лекарственной форме.
9. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.1, которая представлена в форме, состоящей из множества частиц, включая пеллеты и минитаблетки, восковых матричных систем, полимерных матричных таблеток или таблеток с полимерным покрытием, пероральных осмотических систем, таблеток с покрытием, матричных таблеток, спрессованных таблеток с покрытием и многослойных таблеток.
10. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.8, где лекарственная форма дополнительно содержит наполнитель.
11. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.10, в которой наполнитель является микрокристаллической целлюлозой.
12. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.10, причем лекарственная форма дополнительно включает дезинтегрирующий агент.
13. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.12, причем лекарственная форма дополнительно включает замасливатель.
14. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.13, причем лекарственная форма дополнительно включает глидант.
15. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.14, причем лекарственная форма дополнительно включает связующий агент.
16. Композиция твердой пероральной лекарственной формы по п.1 или 15, используемая для получения лекарственного средства для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза, диабетической нефропатии, диабетической кардиомиопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, гипертрофии левого желудочка, когнитивной дисфункции, инсульта, головной боли и хронической сердечной недостаточности.
17. Способ получения композиции твердой пероральной лекарственной формы по п.15, включающий:
1) смешивание активного ингредиента и вспомогательных средств и гранулирование указанных компонентов в присутствии жидкости для гранулирования,
2) высушивание полученного гранулята,
3) смешивание высушенного гранулята с эксципиентами внешней фазы,
4) прессование образующейся смеси для получения твердой пероральной лекарственной формы в виде сердцевин таблеток и
5) необязательно нанесение покрытия на полученную сердцевину таблетки для получения таблетки с пленочным покрытием.
18. Способ по п.17, в котором добавки на стадии (1) выбраны из наполнителя, дезинтегрирующего агента и связующего агента, а эксципиенты внешней фазы на стадии (3) выбраны из наполнителя, дезинтегрирующего агента, замасливателя и глиданта.
RU2006136090/15A 2004-03-17 2005-03-16 Галеновы составы органических соединений RU2384328C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55387804P 2004-03-17 2004-03-17
US60/553,878 2004-03-17

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009138446/15A Division RU2438661C2 (ru) 2004-03-17 2009-10-20 Галеновы составы органических соединений
RU2011135405/15A Division RU2480210C1 (ru) 2004-03-17 2011-08-25 Твердая пероральная лекарственная форма и способ лечения

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006136090A RU2006136090A (ru) 2008-04-27
RU2384328C2 true RU2384328C2 (ru) 2010-03-20

Family

ID=34994415

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006136090/15A RU2384328C2 (ru) 2004-03-17 2005-03-16 Галеновы составы органических соединений
RU2009138446/15A RU2438661C2 (ru) 2004-03-17 2009-10-20 Галеновы составы органических соединений
RU2011135405/15A RU2480210C1 (ru) 2004-03-17 2011-08-25 Твердая пероральная лекарственная форма и способ лечения

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009138446/15A RU2438661C2 (ru) 2004-03-17 2009-10-20 Галеновы составы органических соединений
RU2011135405/15A RU2480210C1 (ru) 2004-03-17 2011-08-25 Твердая пероральная лекарственная форма и способ лечения

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8617595B2 (ru)
EP (2) EP1729736A2 (ru)
JP (2) JP2007529456A (ru)
KR (2) KR101274855B1 (ru)
CN (2) CN103462913A (ru)
AR (1) AR048431A1 (ru)
AU (2) AU2005224010B2 (ru)
BR (1) BRPI0508833A (ru)
CA (1) CA2554633C (ru)
EC (1) ECSP066807A (ru)
ES (1) ES2747941T3 (ru)
IL (1) IL177424A0 (ru)
MA (1) MA28490B1 (ru)
MX (1) MX347617B (ru)
MY (2) MY148773A (ru)
NO (1) NO343217B1 (ru)
NZ (1) NZ548823A (ru)
PE (3) PE20110121A1 (ru)
RU (3) RU2384328C2 (ru)
SG (1) SG153830A1 (ru)
TN (1) TNSN06294A1 (ru)
TW (1) TWI406656B (ru)
WO (1) WO2005089729A2 (ru)
ZA (1) ZA200606220B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4704755B2 (ja) * 2002-11-05 2011-06-22 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 抗菌剤
US20070191487A1 (en) * 2004-03-17 2007-08-16 Rigassi-Dietrich Petra G Galenic formulations of organic compounds
TW200804241A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Novartis Ag New salt
GB0605688D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
MX2008012729A (es) * 2006-04-03 2008-10-14 Novartis Ag Inhibidores de renina para el tratamiento de hipertension.
GB0612540D0 (en) * 2006-06-23 2006-08-02 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
EP1891937A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-27 Novartis AG Galenic formulations of aliskiren
CA2563690C (en) * 2006-10-12 2014-10-07 Pharmascience Inc. Pharmaceutical compositions comprising intra- and extra- granular fractions
WO2008061622A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-29 Novartis Ag Crystalline forms of aliskiren hemifumarate
JP2010509254A (ja) * 2006-11-09 2010-03-25 ノバルティス アーゲー アリスキレンとオロチン酸の塩
WO2008098992A1 (en) * 2007-02-16 2008-08-21 Novartis Ag Use of organic compounds
EP1972335A1 (en) * 2007-03-23 2008-09-24 Krka Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20090082458A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched aliskiren
AU2008303504C1 (en) * 2007-09-28 2013-05-16 Novartis Ag Galenical formulations of Aliskiren
TW200924737A (en) * 2007-09-28 2009-06-16 Novartis Ag Galenical formulations of organic compounds
PL2205279T3 (pl) * 2007-09-28 2011-09-30 Novartis Ag Farmaceutyczna kombinacja aliskirenu i walsartanu
US20120029083A1 (en) 2007-11-13 2012-02-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphic forms of aliskiren hemifumarate and process for preparation thereof
EP2062874B1 (en) 2007-11-20 2014-12-17 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
CA2724320A1 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of aliskiren free base
EP2143425A1 (de) 2008-07-11 2010-01-13 Ratiopharm GmbH Direktverpresste Aliskiren-Tabletten
US20100093603A1 (en) * 2008-07-17 2010-04-15 Kenneth Baker Use of organic compounds
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
US9026212B2 (en) 2008-09-23 2015-05-05 Incube Labs, Llc Energy harvesting mechanism for medical devices
AR073651A1 (es) * 2008-09-24 2010-11-24 Novartis Ag Formulaciones galenicas de compuestos organicos
EP2189442B1 (en) 2008-11-20 2014-10-01 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process and intermediates for the preparation of aliskiren
JP2012516299A (ja) * 2009-01-28 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 有機化合物のガレヌス製剤
EP2340820A1 (en) 2009-12-16 2011-07-06 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
EP2216020A1 (en) 2009-02-05 2010-08-11 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
EP2393489B1 (en) 2009-02-05 2014-10-08 Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Moisture-activated granulation process
RU2011142081A (ru) 2009-03-20 2013-04-27 Новартис Аг Галеновые фиксированные комбинации валсартана и алискирена
CN102361633A (zh) * 2009-03-20 2012-02-22 诺瓦提斯公司 包含阿利吉仑的药物组合物
JP2010280601A (ja) * 2009-06-04 2010-12-16 Suntory Holdings Ltd キシロオリゴ糖高含有錠剤
US20120220663A1 (en) 2009-09-03 2012-08-30 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid forms of aliskiren hemifumarate and processes for preparation thereof
EP2382967A1 (de) 2010-04-21 2011-11-02 ratiopharm GmbH Aliskiren in Form einer festen Dispersion
EP2382969A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multicoated Aliskiren formulations
US20130129791A1 (en) * 2010-05-04 2013-05-23 Mahmut Bilgic Preparations of effervescent formulations comprising second and third generation cephalosporin and uses thereof
WO2014078435A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
CN103099793B (zh) * 2013-02-06 2015-07-15 中国人民解放军第二军医大学 片剂及其制备方法
CN103536576B (zh) * 2013-10-15 2015-07-01 海南卫康制药(潜山)有限公司 阿利吉仑组合物胶囊
RU2545833C1 (ru) * 2013-12-03 2015-04-10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СПХФА Минздрава России) Фармацевтическая композиция с антиишемической и антиоксидантной активностью и способ ее получения
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3039922A (en) * 1959-08-17 1962-06-19 Carter Prod Inc Method of administering tablets having decongestant and anti-histaminic activity
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
DE19820801A1 (de) * 1998-05-09 1999-11-25 Gruenenthal Gmbh Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten
DE60039802D1 (de) * 1999-02-10 2008-09-25 Pfizer Prod Inc Vorrichtung mit matrixgesteuerter Wirkstofffreisetzung
US6264983B1 (en) * 1999-09-16 2001-07-24 Rhodia, Inc. Directly compressible, ultra fine acetaminophen compositions and process for producing same
EP1312379A4 (en) 2000-08-25 2004-08-25 Takeda Chemical Industries Ltd FIBRINOGENIC REDUCTION AGENTS
US8168616B1 (en) 2000-11-17 2012-05-01 Novartis Ag Combination comprising a renin inhibitor and an angiotensin receptor inhibitor for hypertension
US7316819B2 (en) * 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
EP1250921A1 (en) * 2001-04-21 2002-10-23 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Fast disintegrating meloxicam tablet
JP2003015880A (ja) * 2001-06-29 2003-01-17 Toshiba Corp 携帯情報端末およびアドインプログラム起動方法
BR0213357A (pt) * 2001-10-18 2004-10-26 Novartis Ag Compostos orgânicos
US20030114389A1 (en) * 2001-11-13 2003-06-19 Webb Randy Lee Combination of organic compounds
US20050182042A1 (en) * 2002-05-17 2005-08-18 Feldman David L. Pharmaceutical composition comprising a renin inhibitor, a calcium channel blocker and a diuretic
AU2003255527A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Speedel Pharma Ag Pharmaceutical formulation comprising non-peptide renin inhibitor and surfactant
US20040002520A1 (en) * 2002-07-01 2004-01-01 Soderlund Patrick L. Composition and method for cessation of Nicotine cravings

Also Published As

Publication number Publication date
NZ548823A (en) 2011-02-25
RU2011135405A (ru) 2013-03-10
US20050272790A1 (en) 2005-12-08
US20060018960A1 (en) 2006-01-26
BRPI0508833A (pt) 2007-08-14
RU2006136090A (ru) 2008-04-27
ZA200606220B (en) 2008-04-30
RU2438661C2 (ru) 2012-01-10
MA28490B1 (fr) 2007-03-01
PE20142101A1 (es) 2014-12-27
WO2005089729A2 (en) 2005-09-29
AU2009202069B2 (en) 2012-02-16
KR20070006776A (ko) 2007-01-11
IL177424A0 (en) 2008-03-20
RU2480210C1 (ru) 2013-04-27
CN1997354A (zh) 2007-07-11
ES2747941T3 (es) 2020-03-12
JP5925607B2 (ja) 2016-05-25
US8617595B2 (en) 2013-12-31
CN103462913A (zh) 2013-12-25
KR20130028803A (ko) 2013-03-19
EP2283826A2 (en) 2011-02-16
EP2283826A3 (en) 2013-08-07
AU2005224010A1 (en) 2005-09-29
EP1729736A2 (en) 2006-12-13
EP2283826B1 (en) 2019-09-04
US8007824B2 (en) 2011-08-30
ECSP066807A (es) 2006-11-16
NO20064670L (no) 2006-10-16
TNSN06294A1 (en) 2007-12-03
MY148773A (en) 2013-05-31
CA2554633C (en) 2014-07-08
RU2009138446A (ru) 2011-04-27
JP2012211152A (ja) 2012-11-01
TW200534843A (en) 2005-11-01
US20070197655A1 (en) 2007-08-23
AR048431A1 (es) 2006-04-26
PE20060075A1 (es) 2006-03-20
SG153830A1 (en) 2009-07-29
AU2009202069A1 (en) 2009-06-18
CN1997354B (zh) 2013-09-11
PE20110121A1 (es) 2011-02-28
MX347617B (es) 2017-05-04
US7683054B2 (en) 2010-03-23
TWI406656B (zh) 2013-09-01
KR101353736B1 (ko) 2014-01-22
KR101274855B1 (ko) 2013-06-13
NO343217B1 (no) 2018-12-03
MY144477A (en) 2011-09-30
WO2005089729A3 (en) 2006-10-12
CA2554633A1 (en) 2006-09-29
AU2005224010B2 (en) 2009-02-26
JP2007529456A (ja) 2007-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2384328C2 (ru) Галеновы составы органических соединений
RU2491058C2 (ru) Галеновый состав алискирена и гидрохлортиазида
US20110172309A1 (en) Galenic formulations of organic compounds
MXPA06010482A (en) Galenic formulations of organic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100317

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20110727

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180220

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190317