KR20100135970A - 알리스키렌 유리 염기의 고체 상태 - Google Patents

알리스키렌 유리 염기의 고체 상태 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알리스키렌 유리 염기의 고체 상태 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

알리스키렌 유리 염기의 고체 상태{SOLID STATES OF ALISKIREN FREE BASE}
우선권에 대한 상호 참조
본원은 2008년 6월 6일자 미국 가출원 제61/059,617호 및 2008년 8월 27일자 미국 가출원 제61/092,172호의 이익을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 알리스키렌 유리 염기의 고체 상태, 이의 비정질 형태, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
화학명이 (2S,4S,5S,7S)-N-(2-카바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드 헤미푸마레이트[C30H53N3O6·0.5C4H4O4]인 알리스키렌 헤미푸마레이트[CAS 등록 번호: 173334-58-2호]는 레닌 억제제로서 작용하면서 고혈압 치료에 적응증을 갖고, 1일 1회 제형으로서 Novartis에 의해 상품명 TEKTURNA®로 시판된다. 알리스키렌의 유리 염기 형태, (2S,4S,5S,7S)-N-(2-카바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]옥탄아미드는 다음의 화학식으로 기재할 수 있다:
Figure pct00001
알리스키렌 및 이의 관련 화합물의 합성은 미국 특허 제5,559,111호에 기재되어 있는 반면, 알리스키렌 및 이의 관련 화합물의 약리 작용, 약동학 및 임상 실험은 문헌[Lindsay, K.B., et al., J Org. Chem., Vol. 71, pp 4766-4777 (2006)] 및 문헌[Drugs of the Future, Vol. 26, No. 12, pp 1139-1148 (2001)]을 참조한다.
미국 특허 제5,559,111호에는 1 대 19 부피비의 에탄올/아세토니트릴 혼합물로부터 결정화한 후 60℃에서 건조하여 융점이 약 95~104℃인 알리스키렌 헤미푸마레이트의 결정질 형태를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,730,798호에는 알리스키렌 유도체의 수소화를 이용하여 알리스키렌 헤미푸마레이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다. 알리스키렌 히드로클로라이드로부터의 알리스키렌 헤미푸마레이트의 제조는 또한 미국 특허 제5,559,111호 및 제US2006/0154926호에 기재되어 있다.
약학적으로 유용한 화합물의 신규 고체 형태를 발견하는 것은 약학 제품의 성능 특징을 개선하는 기회를 제공한다. 이는 제형 과학자들이 예를 들면 표적 방출 프로파일 또는 다른 원하는 특징을 갖는 약물의 약학 제형을 설계하는 데 이용할 수 있는 물질 목록을 확장시킨다. 따라서, 당해 분야에서 약학적으로 유용한 알리스키렌 화합물의 신규 형태에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 고체 알리스키렌 유리 염기를 포함한다. 본 발명은 알리스키렌 유리 염기의 비정질 형태를 더 포함한다.
본 발명은 저비점 에스테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 이소프로판올(IPA) 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 용매 중의 알리스키렌 유리 염기의 용액을 제공하는 단계; 및 상기 용매를 제거하여 (비정질을 포함하는) 고체 알리스키렌 알리스키렌 유리 염기를 얻는 단계를 포함하는 (비정질을 포함하는) 고체 알리스키렌 유리 염기의 제조 방법을 더 포함한다. 바람직하게는, 얻어진 알리스키렌 유리 염기는 비정질 형태이다.
본 발명의 (비정질을 포함하는) 고체 알리스키렌 유리 염기를 바람직하게는 고혈압의 치료를 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명은 알리스키렌 염, 바람직하게는 알리스키렌 헤미푸마레이트를 제조하기 위한 고체 알리스키렌 유리 염기의 용도를 포함한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 (비정질을 포함하는) 고체 알리스키렌 유리 염기를 얻어진 단계 및 추가로 얻어진 알리스키렌 유리 염기를 알리스키렌 염으로 전환하는 단계를 포함하는 알리스키렌 염, 바람직하게는 알리스키렌 헤미푸마레이트 염을 제조하는 방법을 포함한다.
도 1은 비정질 알리스키렌 유리 염기의 분말 XRD 패턴을 나타낸다. 회절도에서의 3개의 피크는 알리스키렌과는 관련되지 않은 오염의 결과이다.
도 2는 실시예 3에 따라 얻어진 비정질 알리스키렌 유리 염기의 분말 XRD 패턴을 나타낸다.
고체 상태 물성은 예를 들면 분쇄 고체의 유동성을 포함한다. 유동성은 약학 제품으로의 가공 동안 물질의 취급 용이성에 영향을 미친다. 분말 화합물의 입자가 서로 원활하게 유동하지 않을 경우, 제제 전문가는 정제 또는 캡슐 조성물을 개발시 이러한 사실을 고려해야 하는데, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 3염기성 인산칼슘과 같은 유동화제의 사용을 필요로 할 수 있다.
약학 화합물의 다른 중요한 고체 상태 특성은 유기 용매 중의 이의 용해 속도이다. 환자의 위액에서 활성 성분의 용해 속도는 치료학적 중요성을 가질 수 있는데, 왜냐하면 경구 투여된 활성 성분이 환자의 혈류에 도달할 수 있는 속도에 상한치를 부여하기 때문이다. 또한, 용해 속도는 시럽, 엘릭시르제 및 다른 액체 약제를 제형화할 때 고려된다. 화합물의 고체 상태 형태는 또한 압축에 대한 이의 거동 및 이의 저장 안정성에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 실질적인 물성은 물질의 특정 다형 형태를 결정짓는 단위 셀에서의 분자의 배열 및 배향에 의해 영향을 받는다. 다형 형태는 비정질 물질 또는 다른 다형 형태의 열 거동과 상이한 열 거동을 생성시킬 수 있다. 열 거동을 모세관 융점, 열 무게 분석(TGA) 및 시차 주사 열량법(DSC)과 같은 기술에 의해 실험실에서 측정하고 몇몇 다형 형태를 다른 다형 형태로부터 구별하는 데 사용할 수 있다. 특정 다형 형태는 또한 분말 X선 결정학, 고체 상태 13C NMR 분광법 및 적외선 분광법에 의해 검출할 수 있는 명확한 분광 특성을 생성시킬 수 있다.
다형 또는 용매화물을 형성할 수 있는 약학 화합물의 가장 중요한 물성 중 하나는 유기 용매 중의 이의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 이의 용해도이다. 다른 중요한 특성은 약학 제형으로의 그 형태의 가공 용이성에 관련되고, 분말 또는 과립 형태의 유동 경향 및 표면 특성이, 정제로 압출될 때, 그 형태의 결정이 서로에 부착되는지를 결정짓는다.
본원에 사용된 "분리된"은 화합물이 반응 혼합물로부터 물리적으로 분리된 것을 의미한다. 예를 들면, 화합물을 HPLC 컬럼을 통해 용리한 후 이 화합물을 추가로 건조하여 분리를 수행한다.
본원에 사용된 "감압"은 대기압보다 낮은 압력, 즉 1 atm 보다 낮은 압력을 의미한다. 감압은 예를 들면 진공에 의해 얻을 수 있다. 진공은 100 mm Hg 보다 낮은 압력을 의미한다.
본 발명은 고체 알리스키렌 염기를 얻기 위한 당해 분야에서의 요구를 해결한다. 알리스키렌 염기의 용액으로부터의 (예를 들면 증발에 의한) 용매의 제거는 통상적으로 비분리된 잔사를 생성시키지만, 본 발명의 바람직한 방법은 분리된 고체 알리스키렌 유리 염기를 생성시킨다.
본원에 사용된 "실온"은 약 15℃ 내지 약 30℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 25℃, 더 바람직하게는 약 2O℃ 내지 약 25℃의 온도를 의미한다.
본원에 사용된 "저비점 에스테르"는 약 3O℃ 내지 약 90℃의 비점을 갖는 에스테르를 의미한다. 본원에서 사용될 수 있는 저비점 에스테르의 예로는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 포르메이트, 프로필 포르메이트 및 에틸 포르메이트를 들 수 잇다.
생성물의 특성을 결정하기 위해 알리스키렌 유리 염기를 분석할 수 있다. 비정질 알리스키렌 유리 염기의 X선 분말 회절 패턴은 알리스키렌 유리 염기의 결정 형태에 특징적인 피크를 나타내지 않고, 이로써 생성물의 비정질 특성을 확인시켜 준다. 결정질 형태에 대해 특징적인 피크의 존재는 알리스키렌 유리 염기의 결정질 형태의 존재를 시사할 수 있다. 도 1의 회절도에서 나타난 3개의 피크는 알리스키렌의 결정질 형태와는 관련되지 않은 오염의 결과이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 고체 형태의 알리스키렌 유리 염기를 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 도 1 및 2에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 비정질 형태의 알리스키렌 유리 염기를 포함한다.
저비점 에스테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 이소프로판올(IPA) 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 용매 중의 알리스키렌 유리 염기의 용액을 제공하는 단계; 및 그 용매를 제거하여 고체 알리스키렌 유리 염기를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 고체 알리스키렌 유리 염기를 제조할 수 있다.
얻어진 알리스키렌 유리 염기는 바람직하게는 비정질 형태이다.
바람직하게는, 알리스키렌 유리 염기 출발 물질은 오일로서 사용된다.
통상적으로, 증발에 의해, 바람직하게는 감압 또는 진공 하에 용매의 제거를 수행한다.
상기 기재된 방법에서 사용되는 저비점 에스테르는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 포르메이트, 프로필 포르메이트 및 에틸 포르메이트일 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법에서 사용되는 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, IPA 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더 바람직하게는 이는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄이다.
IPA를 용매로서 사용할 때, 바람직하게는 추가의 단계적 냉각 단계를 수행한다. 증발 잔사를 바람직하게는 처음에 약 3 내지 5 일 동안 약 10℃ 내지 약 -10℃의 온도로, 이후 약 2 내지 4 일 동안 약 -10℃ 내지 약 -40℃의 온도로, 추가로 약 0.5 내지 2 일 동안 약 -40℃ 내지 약 -80℃의 온도로, 마지막으로 약 15 내지 20 일 동안 온도를 약 -10℃ 내지 약 -30℃의 온도에 도달하도록 냉각시킨다. 가장 바람직하게는, 반응 혼합물을 바람직하게는 처음에 약 4 일 동안 약 0℃의 온도로, 이후 약 3 일 동안 약 -20℃의 온도로, 추가로 약 1 일 동안 약 -78℃의 온도로, 마지막으로 약 14 일 동안 온도를 약 -20℃의 온도에 도달하도록 냉각시킨다.
통상적으로, 용액을 실온에서 얻는다.
알리스키렌 염기 및 용매를 바람직하게는 약 1:2 내지 약 1:20(w/v), 더 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:15(w/v), 가장 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:10(w/v)의 알리스키렌 염기(그램) 대 용매(ml)의 비로 사용한다.
바람직하게는 약 5 분 내지 약 30 분, 더 바람직하게는 약 5 분 내지 약 동안 증발을 수행한다.
바람직하게는 약 40℃ 이하의 온도에서 증발을 수행한다.
당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 알리스키렌 유리 염기 출발 물질을 제조할 수 있다. 예를 들면, 미국 제5,559,111호에 기재된 알리스키렌 히드로클로라이드로부터 알리스키렌 헤미푸마레이트로의 전환 방법에서, 또는 본원의 참조예 1(물 중의 알리스키렌 헤미푸마레이트의 용액을 제공하는 단계, 염기(예를 들면, 수성 암모니아)를 첨가하는 단계; 알리스키렌 유리 염기를 유기 용매(예를 들면, 에틸 아세테이트)로 약 40℃ 내지 7O℃의 온도에서 추출하여 2상 시스템을 얻는 단계; 및 유기 상으로부터 알리스키렌 유리 염기를 회수하는 단계를 포함하는 방법에 의해 알리스키렌 유리 염기를 제조함)에 따라 알리스키렌 유리 염기를 비분리된 증발 잔사로서 얻는다.
본 발명은 (1) 상기 기재된 고체 알리스키렌 유리 염기 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 (2) 고혈압의 치료에 유용할 수 있는 약학 조성물의 제조를 위한 상기 기재된 고체 알리스키렌 유리 염기의 용도를 더 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 고체 또는 비고체 형태일 수 있다. 약학 조성물이 비고체 형태인 경우, 조성물 내의 고체 알리스키렌 유리 염기는 비고체 약학 조성물 중의 고체로서, 예를 들면, 현탁액, 발포체 또는 연고 등으로서 존재할 수 있다.
상기 기재된 고체 알리스키렌 유리 염기를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 약학 조성물을 제조할 수 있다. 고체 알리스키렌 유리 염기를 상기 기재된 바대로 본 발명의 임의의 방법에 의해 얻을 수 있다.
정제, 산제, 캡슐, 좌제, 샤세제, 트로키제 및 로렌지제와 같은 적절한 제형을 만들기 위해 약학 조성물을 사용할 수 있다.
인간과 같은 포유동물에서 치료학적 유효량의 고체 알리스키렌 유리 염기를 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서의 고혈압을 치료하기 위해 특히 약학 조성물 및 제형에서 본 발명의 고체 알리스키렌 유리 염기를 사용할 수 있다. 투여 방법, 생체이용률, 환자의 연령, 성별, 증상 및 건강 상태 및 치료하고자 하는 질환의 중증도 등에 의해. 당업자는 치료학적 유효량 또는 사용하고자 하는 적절한 용량을 결정할 수 있다.
상기 기재된 약학 조성물에서 사용되는 고체 알리스키렌 유리 염기는 바람직하게는 비정질 형태이다.
본 발명은 상기 기재된 임의의 방법에 따라 고체 알리스키렌 유리 염기를 얻는 단계 및 추가로 알리스키렌 염으로 전환하는 단계를 포함하는 알리스키렌 염의 제조 방법을 더 포함한다. 바람직하게는, 얻어진 알리스키렌 염은 알리스키렌 헤미푸마레이트 염이다.
당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 고체 알리스키렌 유리 염기를 푸마르산과 같은 산과 혼합하여 알리스키렌 유리 염기의 알리스키렌 염으로의 전환을 얻을 수 있다.
특정한 바람직한 구체예 및 예시적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명하였지만, 당해 분야의 당업자는 본원에 개시된 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나는 일 없이 기술되고 예시되어 있는 본 발명에 변형을 가할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 기재되어 있으며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 한정하도록 이해되거나 해석되지 않는다.
[실시예]
분말 XRD (X-선 회절 )
둥근 제로 백그라운드 규소 플레이트를 구비한 원형 표준 알루미늄 샘플 홀더 및 펠티어(Peltier) 검출기가 장착된 ARL X-선 분말 회절계 모델 X'TRA-030을 사용하였다. 캐소드는 CuKa 방사선(λ = 1.5418 Å)이다. 스캐닝 매개변수: 범위: 2~40° 2θ 연속 스캔, 속도: 3°/분.
알리스키렌 유리 염기의 제조
참조예 1
비정질 알리스키렌 헤미푸마레이트(0.35 g)를 물 10 ml 중에 용해시키고, 25% 수성 암모니아(2 ml)로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2×15 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 40~50℃에서 증발시켜 알리스키렌 염기를 오일(0.26 g)로서 얻었다.
비정질 알리스키렌 유리 염기의 제조
실시예 2
이소프로판올 2 ml 중의 알리스키렌 염기(0.35 g)의 용액을 실온에서 침전 없이 교반하였다. 이소프로판올을 진공 하에 약 5~15 분 동안 증발시키고 알리스키렌 염기를 O℃에서 4 일 동안, 이후 -2O℃에서 3 일 동안, -78℃에서 1 일 동안 유지시키고 다시 -2O℃에서 2 주 동안 유지시켜 비정질 알리스키렌 염기를 얻었다.
실시예 3
알리스키렌 염기(0.5 g)를 에틸 아세테이트(5 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 실온에서 약 5~15 분 동안 증발시키고 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켜 비정질 알리스키렌 염기의 미백색 분말을 얻었다.
실시예 4
알리스키렌 염기(0.5 g)를 디클로로메탄(5 ml) 중에 용해시켰다. 디클로로메탄을 진공 하에 실온에서 약 5~15 분 동안 증발시키고 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켜 비정질 알리스키렌 염기의 미백색 분말을 얻었다.

Claims (23)

  1. 알리스키렌 유리 염기의 고체 형태.
  2. 제1항에 있어서, 알리스키렌 유리 염기는 비정질 형태인 고체 형태.
  3. 제2항에 있어서, 도 1 및 2에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 비정질 형태.
  4. 저비점 에스테르, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 이소프로판올 및 디클로로메탄으로부터 선택되는 용매 중의 알리스키렌 유리 염기의 용액을 제공하는 단계; 및 그 용매를 제거하여 고체 알리스키렌 유리 염기를 얻는 단계를 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 고체 알리스키렌 유리 염기의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 얻어진 고체 알리스키렌 유리 염기는 비정질 형태인 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 알리스키렌 유리 염기 출발 물질은 오일로서 사용되는 것인 제조 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 제거를 증발에 의해 수행하는 것인 제조 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 제거를 감압 하에 수행하는 것인 제조 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 용매의 제거를 진공 하에 수행하는 것인 제조 방법.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용액을 실온에서 얻는 것인 제조 방법.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 에스테르는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 포르메이트, 프로필 포르메이트 또는 에틸 포르메이트인 제조 방법.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄인 제조 방법.
  13. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 용매는 이소프로판올이고, 증발 잔사에 대해 추가의 단계적 냉각 단계를 수행하는 것인 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 냉각을 처음에 (a) 약 10℃ 내지 약 -10℃의 온도로, 이후 (b) 약 -10℃ 내지 약 -40℃의 온도로, 추가로 (c) 약 -40℃ 내지 약 -80℃의 온도로, 마지막으로 (d) 약 -10℃ 내지 약 -30℃의 온도로 수행하는 것인 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 냉각을 처음에 (a) 약 0℃의 온도로, 이후 (b) 약 -20℃의 온도로, 추가로 (c) 약 -78℃의 온도로, 마지막으로 (d) 약 -20℃의 온도로 수행하는 것인 제조 방법.
  16. 제13항 또는 제15항에 있어서, 단계 (a)를 약 3~5 일 동안 수행하고, 단계 (b)를 약 2~4 일 동안 수행하고, 단계 (c)를 약 0.5~2 일 동안 수행하고, 단계 (d)를 약 5~20 일 동안 수행하는 것인 제조 방법.
  17. 제13항 또는 제16항에 있어서, 단계 (a)를 약 4 일 동안 수행하고, 단계 (b)를 약 3 일 동안 수행하고, 단계 (c)를 약 1 일 동안 수행하고, 단계 (d)를 약 14 일 동안 수행하는 것인 제조 방법.
  18. 제4항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 알리스키렌 염기 및 용매를 약 1:2 내지 약 1:20(w/v)의 알리스키렌 염기(그램) 대 용매(mL)의 비로 사용하는 것인 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 알리스키렌 염기 및 용매를 약 1:5 내지 약 1:10(w/v)의 비로 사용하는 것인 제조 방법.
  20. 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 고체 알리스키렌 유리 염기의 용도.
  21. 제20항에 있어서, 약제는 고혈압의 치료를 위한 것인 용도.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 고체 알리스키렌 유리 염기를 얻는 단계 및 얻어진 알리스키렌 유리 염기를 알리스키렌 염으로 전환하는 단계를 포함하는 알리스키렌 염의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 얻어진 알리스키렌 염은 알리스키렌 헤미푸마레이트인 제조 방법.
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