TR201605632A1 - Flurbi̇profen ve tramadolün yavaş salinimli kombi̇nasyonlari - Google Patents
Flurbi̇profen ve tramadolün yavaş salinimli kombi̇nasyonlari Download PDFInfo
- Publication number
- TR201605632A1 TR201605632A1 TR2016/05632A TR201605632A TR201605632A1 TR 201605632 A1 TR201605632 A1 TR 201605632A1 TR 2016/05632 A TR2016/05632 A TR 2016/05632A TR 201605632 A TR201605632 A TR 201605632A TR 201605632 A1 TR201605632 A1 TR 201605632A1
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- weight
- pharmaceutical formulation
- flurbiprofen
- tramadol
- formulation according
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 41
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N (S)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-JTQLQIEISA-N 0.000 title description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 8
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- -1 sachets Substances 0.000 claims description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSBGFIZODNFRMW-UHFFFAOYSA-J CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.O.O.[Mg+2].[Ca+2] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.O.O.[Mg+2].[Ca+2] LSBGFIZODNFRMW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 208000026137 Soft tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940089918 ansaid Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Mevcut buluş, farmasötik olarak kabul edilebilir yardımcı bileşenlerle birlikte etkili miktarda flurbiprofen veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren çabuk salım fazından ve etkili miktarda tramadol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kontrollü salım fazından oluşan farmasötik bir formulasyonla ilgilidir.
Description
Tarifname
FLURBIPROFEN VE TRAMADOLÜN YAVAS SALINIMLI FORMULASYONLARI
Bulusun alan:
Mevcut bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci bilesenlerle birlikte etkili miktarda
flurbiprofen veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren çabuk salim
fazmdan ve etkili miktarda tramadol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu
içeren bir kontrollü salîn fazîidan olusan farmasötik bir formulasyonla ilgilidir.
Bulusun geçmisi
Flurbiprofen, analjezik ve antienflamatuvar etkinliklere sahip propiyonik asit türevi bir NSAID
(non-steroidal antienflamatuvar ilaç)'dm. Kimyasal yapsi asagîzla verilen Formül 1'de
resmedilmektedir.
Formül 1
Flurbiprofen, ankilozan spondilit, osteoartrit ve romatoid artrit gibi kas-iskelet sistemi ve
eklem rahatszllklarlnda, burkulma ve zorlanma gibi yumusak doku hasarlarlnda, postoperatif
durumlarda ve agrlli siddetli menstruasyon ve migren durumlar nda agryl lhafifletmek
amaciyla kullanl'lmaktadîl. Halihazrda piyasada ANSAID® ticari ismi altinda 50, 100, 200 ve
300 mg'lk dozajlarda bulunmaktad r. Tavsiye edilen doz, bir günde 2, 3 veya 4 kez
alnmasdî.
Analjezik olarak kullanTan diger bir molekül, U sale patentte açîklanan
tramadoldür. Tramadol, merkezi etki yapan sentetik bir opioid analjeziktir. Tramadol
hidroklorür için kimyasal ismi, (±)cis-2-[(dimetilamino)metiI]-1-(3metoksifenil) siklohekzanol
hidroklorürdür. Etki sekli tam olarak anlasilamamaslna ragmen, hayvansal çaliSmalardan
testlerden en az iki tamamlaylol lmekanizman n kabul edilebilecegi görülmektedir. Bunlar:
ana madde ve M1 metabolitinin, u-opioid reseptörlerine baglanmas ve norepinefrin ve
serotonin gerialînnh zayif inhibisyonudur.
Flurbiprofen ve tramadolün kombinasyon olarak kullan;m;özellikle gastrointestinal yan etkiler
olmak üzere bazi .yan etkilere yol açabilir. Flurbiprofen, gastrointestinal sistemde yanma
hissine yol açarken, tramadol ise mide bulants ,l kusma, bas dönmesi, agz kurulugu ve
sebep olabilir. Flurbiprofen ve tramadolün bu sistemik advers etkilerinden kaçln Imas', hasta
için çok önemlidir.
Birden fazla molekülün tek tek kullan m yerine, tek bir dozaj formu içerisinde birlestirilmesi,
hastanin yasam kalitesini ve hastanin kompliyansln art rmaktad n. Literatürde flurbiprofen ve
tramadol kombinasyonlarrçalsrlmlstr. Ancak flurbiprofen ve tramadolü aynFdozaj formu
içerisinde kombine eden bir çalßma bulunmamaktad m.
Kontrollü salmlzdozaj formlarLJ minimum yan etkilerle sabit bir ilaç seviyesini belirli bir zaman
periyodu için sürdürerek, bir ilacin önceden belirlenmis bir hzda salînmasnl lsaglayacak
sekilde tasarlanmaktadr. Fizyolojik olarak aktif bir ilac* içeren kontrollü salTnl* bir
formülasyon, çabuk salmtlýformülasyonlara nazaran ilach kari konsantrasyonlarmîî uzunca
bir süre veya terapötik konsantrasyonun üzerinde sürdürülmesine izin verir. Tramadolun
kontrollü sal ml îformülasyonunun saglanmas ile ayni veya daha iyi terapötik etkileri
saglayarak, potansiyel olarak da kompliyans artrarak, uygulama s kl glnl azaltmak mümkün
olabilmektedir. Kontrollü salml formülasyon, potansiyel olarak advers yan etkileri azaltlr
veya ortadan kaldlrarak ilacn uygulanmaslndan hemen sonra kan plazma
konsantrasyonunda h zli arts önleyebilir.
Tüm bunlar düsünüldügünde, uygun farmasötik dozaj formülasyonu içerisinde flurbiprofen ve
tramadolün kontrollü saltmli kombinasyonlarna ihtiyaç duyulmaktadr. Mevcut bulusta
flurbiprofen için çabuk salim fazin ve tramadol için kontrollü sal m faz n kombine etmek için
bir formülasyon gelistirilmistir.
Bulusun AçiklamasE
Mevcut bulus, farmasötik olarak kabul edilebilir yardThchilesenlerle birlikte etkili miktarda
flurbiprofen veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren çabuk salih
fazindan ve etkili miktarda tramadol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu
içeren bir kontrollü salm faz ndan olusan farmasötik bir la ilgilidir.
Bir düzenlemeye göre tramadolun farmasötik kabul edilebilir tuzu, tramadol HCI'dir.
Mevcut bulusun bu düzenlemesinde, yetiskinlerde orta derece siddette agrimn yönetimi için
flurbiprofen içeren bir çabuk salTn faziîtîve tramadol HCI içeren bir kontrollü saint faziftdan
olusan sabit bir doz kombinasyonu gelistirilmistir. Flurbiprofen ve kontrollü salTnlTramadolün
sinerjistik etkisi ile artmß bir analjezik etkiye ulasTm str.
Bir düzenlemede mevcut bulustaki farmasötik formulasyon, flurbiprofen için h zill tsal'm ve
tramadol HCI için kontrollü sal ml saglayan bir dozaj formu içerisinde formüle edilmistir.
Farkli ilaçlarn kullanilmas, istenmeyen yan etkilere yol açan geçimsizlik sorunlarln lve
istenmeyen çözünme profillerinin meydana gelmesini indükleyebilir. Mevcut bulusta, her bir
ilaç molekülü için güvenilir ve etkili çözünme profillerine sahip kontrollü salml. ,tramadol ile
kombinasyon olarak flurbiprofen içeren bir farmasötik dozaj formu gelistirilmistir.
uzattlrnts sal'm veya geciktirilmis saliîh veya yavas salm veya asamal, salm veya
programlanmis sal m anlamlar na gelmektedir. Bu faz, midede veya ince bagrisaklarda etken
maddenin yavas çözünmesine izin veren, h'z kontrol edici bir maddeye sahiptir. Daha sonra
etken madde, yavasça çözünür, bu nedenle kari dolasîna yavas bir sekilde absorbe
edilir. Bu nedenle hziîkontrol eden madde, etken maddenin çözünme hzin'*`veya çözünme
profilini etkiler.
Mevcut bulusun bir düzenlemesi, günde bir defa veya günde iki kere dozajlamay' hakl l
göstermek ve böylece de hasta kompliyans nin artlrmak için yeterli olacak daha uzun bir
zaman periyodu için kan dolas'mlrta tramadol sal'mrtii sürdürerek plazma konsantrasyon
seviyesini stabil hale getiren farmasötik bir formülasyon elde etmektir.
Bir düzenlemeye göre flurbiprofen, 10mg ve 300mg arasîbir miktarda, tercihen 10mg ve
200mg arasîbir miktarda ve daha tercihen 50mg ve 200mg arasîbir miktarda bulunmaktad m.
Bir düzenlemeye göre tramadol HCl, 10mg ve 400mg aras bir miktarda, tercihen 20mg ve
300mg aras ve daha tercihen de 35mg ve 150mg aras bir miktarda bulunmaktadir.
Bir düzenlemeye göre flurbiprofenin tramadol HCl'ye oran 0.01 ile 30 (a/a), tercihen 0.025 ila
(a/a), daha tercihen 0.025 ila 3 (a/a) araI gindad r.
Bir düzenlemeye göre mevcut bulusta kullanilan oranlar, tedavi için gerekli olan etkili dozlari i
ve flurbiprofen için çabuk salm', tramadol HCI için de arzu edilen kontrollü sal m' saglar.
Mevcut bulusun bir düzenlemesi, flurbiprofen ve tramadol HCl“yi istenilen çözünme profiline
sahip, aynîlve stabil bir dozaj formu içerisinde birlestirmektir. Mevcut bulusun farmasötik
formulasyonu, tablet, çift katmanl tablet, üç katmanl tablet, çok katmanl' `tablet, kapsül,
tablet içinde tablet, inlay tablet, enjekte edilebilen preparat, süspansiyon, surup, sase,
merhem, krem veya jel formundadlr.
Bir düzenlemede, mevcut bulusun farmasötik formulasyonu, tablet veya çift katmanli ltablet
veya üç katmaantabIet formundad m.
Bir düzenlemede, mevcut bulusun farmasötik formulasyonu, tablet formundad&
Bir düzenlemede, mevcut bulusun farmasötik formulasyonu, çift katmanl tablet formundad r.
Bir düzenlemede, mevcut bulusun farmasötik formulasyonu, üç katmanlüablet formundadrl.
Bu düzenlemeye göre mevcut bulusun farmasötik formulasyonu en az bir tane farmasötik
olarak kabul edilebilir yardmc bilesen içermektedir.
Bu düzenlemeye göre en az bir tane farmasötik olarak kabul edilebilir yard mcl bilesen,
baglaylc lar, dagltlc lar, çözücüler, kayganlastrlc lar ve glidanlar veya bunlarin kars mlar n
içeren gruptan seçilmektedir.
Bir düzenlemede baglayc'+ polietilen oksit, mikrokristalize selüloz (PH 101, PH 102),
polivinilpirolidon, krospovidon, sekerler, glikoz suruplarl,l dogal zamklar, guar zamkl,
jelatinler, pullulan, agar, aljinat, sodyum aljinatlar, K-Karajenan, glisirizin, polimetakrilatlar,
kollajen, agar, hiyalüronik asit, pektin, tragasantan zamkî karboksimetil selüloz, polietilen
glikol, polivinil alkol, polivinil asetat ve onlarît kopolimerleri, hidroksipropil metil selüloz,
karboksi metil selüloz, metil selüloz gibi selüloz türevleri, polivinilalkol, karrajenan, karbomer,
polokzamer, poliakrilamid, alüminyum hidroksit, bentonit, Iaponit, setostearil alkol,
poliokzetilen-alkil eterler, akasya müsilajl, polidektroz, ksilitol, sükroz stearat veya bunlarn
kar slmlar n içeren gruptan seçilmektedir.
Bu düzenlemede tramadol HCI için kontrollü salma erismek amac yla baglaylcl lolarak
polietilen oksit kullanilmrstî. Flurbiprofen ve tramadol HCl'yi kombine etmeye yönelik
gelistirme çalSmasDsüresince tramadol HCI için arzu edilen kontrollü salîna polietilen oksit
kullantlarak erisilmistir. Ayrßa flurbiprofenin çabuk saltm profili de bozulmadan kalmFstLI.
Formülasyonda kullanilan polietilen oksitin sinerjetik etkisi ile hem flurbiprofen hem de
tramadol HCI için, istenilen çözünmeye erisilmistir.
Mevcut bulusun bu formülasyonunda yaplan bu düzenlemeye göre çözücü, polietilen oksittir.
Polietilen oksit miktarl, toplam formülasyonun ag rllkça %1.00 - %40.00` laras, tercihen
Mevcut bulusun baska bir düzenlemesinde flurbiprofen ve tramadol içeren farmasötik
formulasyon günde bir kere (QD) veya iki kere (BID) verilmekte olup, tercihen günde bir kere
verilmektedir.
Uygun dagrticlar, polietilen oksit, sodyum nisasta glikolat, mikrokristalize selüloz,
kroskarmelloz sodyum, sodyum karboksimetil nisasta, soya polisakkaridi, çapraz baglýaljinik
asit, krospovidon, kopovidon, gellan zamkî ksantan zamkî kalsiyum silikat veya iyon
degistirici reçineler veya bunlar'n karsm içeren gruptan seçilmektedir.
Uygun çözücüler mikrokristalize selüloz, mannitol, spreyle kurutulmus mannitol, Iaktoz, Iaktoz
monohidrat, nisasta, dekstroz, sükroz, fruktoz, maltoz, sorbitol, ksilitol, inozitol, kaolin,
inorganik tuzlar, kalsiyum tuzlar , polisakkaritler, dikalsiyum fosfat, sodyum klorür, dekstratlar,
bikarbonat, kalsiyum karbonat veya bunlarn kar s m içeren gruptan seçilmektedir.
Uygun kayganlastmcttlar sodyum stearil fumarat, magnezyum stearat, polietilen glikol,
sodyum Iauril sülfat, magnezyum Iauril sülfat, fumarik asit, gliseril palmitostearat, hidrojenize
dogal yaglar, çinko stearat, kalsiyum stearat, silika, talk, stearik asit, polietilen glikol, parafin
veya bunlarm karßTnlarTtdan seçilmektedir.
Uygun glidanlar, kolloidal silikon dioksit, alüminyum silikat veya bunlarîa karZSInIarîtdan
seçilmektedir.
Bir düzenlemeye göre tablet formundaki bir farmasötik kompozisyon ;
Aglrlkça %5.0 - %80.0 flurbiprofen,
Ag Tlîkça %5.0 - %80.0 tramadol HCI,
Ag u:l;kça %8.0 - %45 mikrokristalize selüloz,
Aglril kça %05 - %20.0 gliseril behenat,
Aglrl kça %1 .O - %15.0 amonyum metakrilat kopolimeri (Eudragit RS 30D),
Agrrlkça °/o1.0 - %40.0 polietilen oksit,
Agirîlkça %0.5 - %5.0 kolloidal silikon dioksit,
Ag ml'kça %0.1 - %10.0 magnezyum stearat içermektedir.
Bir düzenlemeye göre çift katmanli tablet formundaki bir farmasötik kompozisyon ;
flurbiprofen katman nda:
AgirIIkça %5.0 - %80.0 flurbiprofen,
Agrrlkça %0.1 - %90.0 Iaktoz,
Agîrllâça %8.0 - %45.0 mikrokristalize selüloz,
Aglrlkça %05 - %20.0 gliseril behenat,
Aglrl kça %1 .O - %15.0 amonyum metakrilat kopolimeri (Eudragit RS 30D),
Agirl kça %0.3 - %5.0 kolloidal silikon dioksit,
Ag TI'Rça %0.1 - %10.0 magnezyum stearat içermektedir
tramadol HCI katman'nda:
Aglrl kça %5.0 - %80.0 tramadol HCI,
Aglrl kça %1 .O - %40.0 polietilen oksit,
Aglrl kça %0.1 - %90.0 polivinil pirolidon,
Aglrl kça %1.0 - %40.0 kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat,
Aglrlkça %0.1 - %5.0 kolloidal silikon dioksit,
Agirl'kça %0.1 - %10.0 magnezyum stearat içermektedir.
Örnek 1: Tablet
Bilesenler % miktar
Flurbiprofen %333
Tramadol HCI %16-7
Laktoz monohidrat %9-0
Mikrokristalize selüloz %8.0
Polietilen oksit %17.0
Gliseril behenat %8.4
Amonyum metakrilat kopolimeri %5.4
Magnezyum stearat %0-35
Formülasyon prosesi, asagmiaki sekilde gerçeklestirilmektedir:
Flurbiprofen, Tramadol HCI, Iaktoz monohidrat ve mikrokristalize selüloz, gliseril behenat
karstmim. Toz karLSLm, Eudragit RS 30 D ile granüle edilir. Bu karLS'm elekten geçirilir ve
akskan yataklLkurutucuda kurutulur. Daha sonra tekrar elekte geçirilir. Bu karsima kolloidal
silikon dioksit eklenir. Daha sonra magnezyum stearat da bu karFsTna eklenir ve yine
karstmiir. Elde edilen toz karßîn, tabletler halinde basim
Örnek 2: Çift katmanli tablet
Bilesenler % miktar
Flurbiprofen katman› v
Flurbiprofen %277
Laktoz monohidrat %11.4
Mikrokristalize seluloz %8.3
Gliseril behenat %472
Amonyum metakrilat kopolimeri %3
Kolloidal silikon dioksit %03
Magnezyum stearat %0.2
Tramadol katman
Tramadol HCI %14.0
Polietilen oksit %20]
Polivinil pirolidon %076
Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat
Magnezyum stearat %0.4
Formülasyon prosesi, asagßlaki sekilde gerçeklestirilmektedir:
Flurbiprofen katman :
Flurbiprofen, Iaktoz (SuperTab 11 SD), mikrokristalize selüloz ve gliseril behenat kar`stmiilT
ve elekten geçirilir. Elde edilen toz karßîn amonyum metakrilat kopolimeri (Eudragit RS 30
D) ile granüle edilir. Granüller elekten geçirilir ve akßkan yataklîkurutucuda kurutulur.
Kolloidal silikon dioksit eklenir ve kar'St n'lln. Daha sonra kar s'ma magnezyum stearat eklenir
ve kar st n' IIr.
Tramadol katmanl:l
Tramadol HCI, polivinil pirolidon (K-90), polietilen oksitin yarîsive kalsiyum hidrojen fosfat
dihidrat karîstIJJE. KarSIn, sügîstîîlîia granüle edilir ve elekten geçirilir. Granüllere,
polietilen oksitin kalan yartsdve kolloidal silikon dioksit ilave edilir ve karstmlm. Daha sonra
magnezyum stearat, ilave edilir ve yine karlstinllr.
Her katman için bu iki karßîn, çift katmanljabletler halinde basm.
Örnek 3: Tramadol XR Tablet
Bilesenler % miktar
Tramadol HCI %31.0
Polietilen oksit %46.4
Polivinil pirolidon, %1.?
Kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat %19'0
Magnezyum stearat %1.1
Formülasyon prosesi, asagßlaki sekilde gerçeklestirilmektedir: Tramadol HCI, polivinil
pirolidon (K-90), polietilen oksitin yar,s_l ve kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat kartston'llr.
Karsm, skstln oda granüle edilir ve elekten geçirilir. Granüllere, polietilen oksitin kalan
yarýsWe kolloidal silikon dioksit ilave edilir ve karstmllî. Daha sonra magnezyum stearat,
ilave edilir ve yine karstmm.
Claims (12)
- Farmasötik bir formülasyon olup, etkili miktarda flurbiprofen veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren çabuk sal'm faz'ndan ve etkili miktarda tramadol veya onun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren ve farmasötik olarak kabul edilebilir yard mcllbilesenlerle birlikte bir kontrollü salim faz ndan olusmaktadln.
- Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, tramadolun farmasötik kabul edilebilir tuzu, tramadol HCI'dir.
- Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, flurbiprofen 10mg ve 300mg aras:bir miktarda, tercihen 10mg ve 200mg aras;bir miktarda ve daha tercihen 50mg ve 200mg aras bir miktarda bulunmaktadln.
- Istem 2'ye göre farmasötik formülasyon olup, tramadol HCI 10mg ve 400mg arasl bir bir miktarda bulunmaktad r.
- Istem 1 veya 2'ye göre farmasötik formülasyon olup, flurbiprofenin tramadol HCI'ye arallg îndadlr.
- Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, bahsedilen farmasötik formulasyon tablet, çift katmanl:tablet, üç katmanlitablet, çok katmanlitablet, kapsül, tablet içinde tablet, inlay tablet, enjekte edilebilen preparat, süspansiyon, surup, sase, merhem, krem veya jel formundad r“.
- Istem 6'ya göre farmasötik formülasyon olup, bahsedilen farmasötik formulasyon tablet veya çift katmanlLtablet veya üç katmanliablet formundadr.
- Istem 1'e göre farmasötik formülasyon olup, en az bir tane farmasötik olarak kabul edilebilir yard mc. bilesen baglayclar, dagtclar, çözücüler, kayganlastrclar ve glidanlar veya bunlar n kar s'mlar n içeren gruptan seçilmektedir.
- Istem 8'e göre farmasötik formülasyon olup, baglaycl, polietilen oksittir.
- 10. Istem 9'a göre farmasötik formülasyon olup, polietilen oksit miktar 1 toplam daha tercihen ise %5.00 - %30.00'u arasîidadîî.
- 11. Istem ?ye göre farmasötik formülasyon olup, tablet formu; a) Ag Liîl'kça %5.0 - %80.0 flurbiprofen, b) Agîlkça %5.0 - %80.0 tramadol HCI, c) Aglrl'kça %0.1 - %90.0 Iaktoz, d) Ag rîl kça %8.0 - %45 mikrokristalize selüloz, e) Aglrîlkça %O.5 - %20.0 gliseril behenat, f) Aglrl kça %1 .O - %15.0 amonyum metakrilat kopolimeri (Eudragit RS 30D), g) Aglrl kça %1 .O - %40.0 polietilen oksit, h) Ag rilkça %0.5 - %5.0 kolloidal silikon dioksit, i) Ag rlkça %0.1 - %10.0 magnezyum stearat içerir.
- 12. Istem 7'ye göre farmasötik formülasyon olup, çift katmanlîablet formunda; o flurbiprofen katmanTtda: a) Agîlkça %5.0 - %80.0 flurbiprofen, b) Agîlkça %0.1 - %90.0 Iaktoz, c) Aglrl kça %8.0 - %45.0 mikrokristalize selüloz, d) Aglrl kça %0.5 - %20.0 gliseril behenat, e) Agleça %1 .O - %15.0 amonyum metakrilat kopolimeri (Eudragit RS 30D), f) Agîlkça %O.3 - %5.0 kolloidal silikon dioksit, g) Agrlkça %0.1 - %10.0 magnezyum stearat içerir 0 tramadol HCI katman'nda: h) Aglrl kça %5.0 - %80.0 tramadol HCI, i) Agirl kça %1.0 - %40.0 polietilen oksit, j) Agrl kça %0.1 - %90.0 polivinil pirolidon, k) AgFrlkça %1 .O - %40.0 kalsiyum hidrojen fosfat dihidrat, m) Ag-i:lkça %0.1 - %10.0 magnezyum stearat içermektedir.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17168465.7A EP3238714A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | Extended release formulations of flurbiprofen and tramadol |
| US15/499,472 US20170312224A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | Extended release formulations of flurbiprofen and tramadol |
| MA042553A MA42553A (fr) | 2016-04-28 | 2017-04-27 | Formulations à libération prolongée de flurbiprofène et de tramadol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TR201605504 | 2016-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR201605632A1 true TR201605632A1 (tr) | 2017-11-21 |
Family
ID=58638778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TR2016/05632A TR201605632A1 (tr) | 2016-04-28 | 2016-05-02 | Flurbi̇profen ve tramadolün yavaş salinimli kombi̇nasyonlari |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20170312236A1 (tr) |
| EP (1) | EP3238713A1 (tr) |
| MA (2) | MA42552A (tr) |
| TR (1) | TR201605632A1 (tr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11554112B2 (en) | 2018-06-07 | 2023-01-17 | Herum Therapeutics International Limited | Combinations of β-lactam compounds and probenecid and uses thereof |
| EA202192193A1 (ru) | 2019-02-13 | 2021-11-09 | Итерум Терапьютикс Интернэшнл Лимитед | Комбинации бета-лактамных соединений и пробенецида и их применения |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6339105B1 (en) | 1999-10-12 | 2002-01-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Analgesic regimen |
| US20080026054A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-01-31 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
-
2016
- 2016-05-02 TR TR2016/05632A patent/TR201605632A1/tr unknown
-
2017
- 2017-04-26 US US15/498,100 patent/US20170312236A1/en not_active Abandoned
- 2017-04-27 EP EP17168457.4A patent/EP3238713A1/en not_active Withdrawn
- 2017-04-27 MA MA042552A patent/MA42552A/fr unknown
- 2017-04-27 MA MA042553A patent/MA42553A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA42553A (fr) | 2018-06-06 |
| MA42552A (fr) | 2018-06-06 |
| EP3238713A1 (en) | 2017-11-01 |
| US20170312236A1 (en) | 2017-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2593582T3 (es) | Formulación de comprimido recubierto y método | |
| BRPI0714514A2 (pt) | grÂnulo e comprimido para desintegraÇço oral compreendendo oxicodona | |
| JP2000229888A (ja) | マトリックス制御放出デバイス | |
| EP2797584B1 (en) | Combinations of diacerein and non-steroidal inflammation drugs | |
| ES2437072T3 (es) | Preparación sólida | |
| PT1218889E (pt) | Composições de libertação controlada compreendendo nimesulida | |
| TWI700276B (zh) | 焦谷氨酸沃替西汀 | |
| JP6168673B2 (ja) | アリールアルキルアミン化合物含有医薬組成物 | |
| ES2604254T3 (es) | Combinaciones de flurbiprofeno de liberación controlada y relajante muscular | |
| JP6814886B2 (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体を含む新規な製剤 | |
| US20050203115A1 (en) | Narcotic-NSAID ion pairs | |
| TR201605632A1 (tr) | Flurbi̇profen ve tramadolün yavaş salinimli kombi̇nasyonlari | |
| ES2197676T3 (es) | Composiciones farmaceuticas que comprenden ibuprofeno y domperidona. | |
| JP2012512242A (ja) | ウデナフィル含有徐放性製剤を製造するための制御放出組成物 | |
| US20170312224A1 (en) | Extended release formulations of flurbiprofen and tramadol | |
| ES2693156T3 (es) | Comprimido de liberación sostenida que contiene levodropropizina y método para prepararlo | |
| WO2019212426A2 (en) | Delayed release dexketoprofen composition | |
| JP7023600B2 (ja) | シロドシン含有医薬組成物とその製造方法 | |
| WO2017009754A1 (en) | Orally administrable film dosage form containing fingolimod | |
| TR201802898T4 (tr) | Flurbiprofen ve famotidinin kombine hızlı salım formülasyonları. | |
| BRPI0612990A2 (pt) | formulação de liberação prolongada de princìpios ativos de medicamentos | |
| EP3727365A2 (en) | Modified release formulations of flurbiprofen | |
| KR20210096162A (ko) | 의약 조성물 | |
| EP3305282A2 (en) | Composition of pranlukast-containing solid preparation with improved bioavailability and method for preparing same | |
| TR201612545A1 (tr) | Oral farmasöti̇k terki̇pler |