TR201802898T4 - Flurbiprofen ve famotidinin kombine hızlı salım formülasyonları. - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiye sahip olan NSAID ile birlikte, NSAID?in sebep olduğu gastrointestinal yan etkileri engellemek veya minimize etmek için kullanılan bir H2 reseptör antagonist içeren bir farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Diğer bir açıdan mevcut buluş, birinci aktif madde olarak NSAID ve ikinci aktif madde olarak H2 reseptör antagonist içeren farmasötik formülasyonun yeni bir katı oral çok katmanlı tablet olması ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME FLURBIPROFEN VE FAMOTIDININ KOMBINE HIZLI SALIM FORMÜLASYONLARI Teknik Alan: Mevcut bulus, antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiye sahip olan bir NSAID olarak flurbiprofen ile birlikte, NSAID'in sebep oldugu gastrointestinal yan etkileri engellemek veya minimize etmek için kullanilan bir H2 reseptör antagonist olarak famotidin içeren bir farmasötik formülasyon ile ilgilidir.

Bulusun Geçmisi: Analjezik, antiinflamatuar ve antipiretik aktiviteleri olan flurbiprofen (Formül 1), NSAID (steroid olmayan antiinflamatuar ilaç) olarak da bilinen bir propiyonik asit türevidir.

Formül - 1 Flurbiprofen; ankilozan spondilit, osteoartrit ve romatoid artrit gibi kas-iskelet sistemi ve eklem bozukluklarinda, burkulma ve zorlanmalar gibi yumusak doku zedelenmelerinde ve postoperatif agri için ve agrili ve migren ve zor menstrüasyon agrilari da dahil olmak üzere agriyi azaltmak için kullanilir.

Flurbiprofen, ayni zamanda bogaz agrisinin semptomatik iyilestirilmesi için pastil olarak da kullanilir. Ayrica, tablet ve pastil disinda, flurbiprofenin dozaj formlari arasinda; jel, kapsül ve solüsyon formlari da mevcuttur.

En yaygin kullanilan flurbiprofen film tablet, flurbiprofeni hizli olarak salar ve flurbiprofen, biyoyararlanimi %96'ya ulasacak sekilde hizla absorbe edilir.

Flurbiprofenin bu sekilde formüle edilmesindeki en önemli etken; antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip, hizli etki eden bir moleküle sahip olmak istenmesidir. Bu sebeple, flurbiprofenin gastrointestinal sisteme ulastigi zaman salinmaya baslamasi, ilacin etkisini gösterebilmesi açisindan önemlidir.

Flurbiprofenin emilimi, çogunlukla gastrointestinal sistemde mide ve ince bagirsagin duodenal kisminda gerçeklesir. Bu sebeple de, flurbiprofenin gastrointestinal sisteme ulastigi zaman salinmaya baslamasi, ilacin etkisini gösterebilmesi açisindan önemlidir.

Genis kullanim alaninin yani sira, flurbiprofenin yan etki yelpazesi de oldukça genistir.

Bu yan etkiler, çogu zaman gastrointestinal sistemde görülür ve en sik görülenleri mide mukozasi üzerinedir. Bu yan etkiler; gastrik erozyon, peptik ülser, majör üst gastrointestinal sistem kanamalari, bagirsak geçirgenliginde degisiklik ve infiamasyon olarak karsimiza çikmaktadir.

Bu yari etkilere, flurbiprofenin; siklooksijenaz enzim aktivitesini ve prostaglandin sentezini inhibe etmesi ve bunlarin sonucunda, artan mide asit seviyesiyle, gastrointestinal mukozayi hasara ugratmasi sebep olmaktadir. Aslinda, flurbiprofenin tedavideki etki mekanizmasi, dokularda bulunan prostaglandinlerin ve siklooksijenaz enzimlerin inhibisyonu sonucu gerçeklesmektedir. Ancak, gastrointestinal mukoza hücrelerinde de bulunan ayni enzimler inhibe edildigi zaman, yukarida sayilan yan etkiler gözlemlenmektedir.

Flurbiprofen gibi NSAID moleküllerinin asit seviyesini arttirmasinin sonucu olarak meydana gelen yan etkilerinin engellenmesi veya minimize edilmesi için, teknigin bilinen durumunda birçok çalisma yapilmistir. Örnegin, mide hasarini en aza Indirmek için, flurbiprofen enterik kaplanmistir (Hashmat D., Shoaib H., Mehmood 2. ( veya kontrollü salimi gerçeklestirilecek sekilde formüle edilmistir (EP0234670).

Ayrica, gastrointestinal hasarin önlenmesi veya tedavi edilmesi için; arastirmacilar, formülasyon çalismalarinin yani sira, NSAID moleküllerini asit inhibitörleri ile kombine etmislerdir. Bu kombinasyondaki asit inhibitörleri ile, mide sivisinin asit seviyesi dengelenmektedir. asidini dengelemek için, NSAID molekülleri ile proton pompa inhibitörlerini kombine etmektedir. Bu kombinasyon arastirmalari çok uzun yillardir devam etmekte oldugundan, NSAID molekülleri, mide asidini dengeleyen birçok molekül ile kombine edilmistir.

Bu moleküller arasinda en önemlileri; proton pompa inhibitörleri, H2 reseptör antagonistler ve prostaglandin analoglari olarak siralanabilir. H2 reseptör antagonistlerin arasindan famotidin (Formül 2) adli molekülün, gastrik ve duodenal ülser tedavisinde kullanimi bilinmektedir.

H2N @`10 H2N` Formül 2 Çalisilan NSAID - asit inhibitörü kombinasyonlarini etkili bir sekilde insan vücuduna verebilmek için, çok katmanli tablet formülasyonlar için çesitli çalismalar da yapilmistir.

Bu durumun baslica sebeplerinden biri, formüle edilecek maddelerin birbirleriyle olan geçimsizliklerini azaltmak veya engellemektir. Ayrica, iki etken maddenin farkli salim saglayan formülasyonlarinin ayni form içinde bulundurulabilmesi, diger önemli sebep olarak belirtilmektedir. EP1411900 numarali patent, NSAID ve asit inhibitörleri içeren çok katmanli bir tablet ile ilgilidir. Burada, NSAID'Ier, Iç çekirdek içinde bulunmakta olup; dis katmanda bulunan ve asit inhibitörlerinden sonra salimlarini içeren çok katmanli bir tablet açiklanmaktadir. Bir etken maddenin yan etkilerini minimize etmek veya engellemek için baska bir etken madde ile kombine edilmesi durumunda, bu iki etken maddenin uyumlu bir sekilde salinmasi, çözünmesi ve emilmesi gerekir. Her iki etken maddenin istenen zamanda kolaylikla dagilmasi formülasyonun etkinligi için önemli bir faktördür.

Flurbiprofenin sebep oldugu yan etkileri minimize etmek veya engellemek için; bu molekülün H2 reseptör antagonistler ile kombine halde kullanildiklari formülasyonun, iki etken maddeyi istenilen zamanda ve istenilen verimle salmasi çok önemlidir. Normal sartlarda emilimi çok çabuk gerçeklesen flurbiprofenin yan etkilerinin minimize edilmesi için H2 reseptör antagonistler ile kombine edilen teknigin bilinen durumundaki formülasyonlarin, geciktirilmis salim saglayacak sekilde formüle edilmesi sebebiyle, salimi ve dolayisiyla emilimi geç gerçeklesebilmektedir. Bu durumda, flurbiprofenin biyoyararlanimini olumsuz etkilenmektedir.

Bu formülasyonlarda, moleküller arasi geçimsizlik nedeniyle istenilen etkinin gerçeklesecegi uygun formülasyon elde edilememektedir. Ayrica, çözünmesi ve emilmesi beklenen yerde, diger bir degisle gastrointestinal sistemde, salimi gerçeklesmeyen flurbiprofenin dissolüsyon profili de bu durumdan olumsuz etkilenecektir. Bütün bunlarin disinda, safsizlik artisina bagli olarak yan etkileri ortaya çikacaktir.

Sonuç olarak, H2 reseptör antagonistler ile bir arada kullanilmak üzere formüle edilen flurbiprofen molekülünün yan etkileri azaltilirken, geç salinmasi sonucu olusabilecek yetersiz dissolüsyon profili ve biyoyararlaniminin gözlemlenmedigi ve ayni sekilde H2 reseptör antagonist ile birlikte etkili bir sekilde salinmasini saglayacak sekilde formüle edildigi farmasötik formülasyonlara günümüzde hala ihtiyaç vardir.

Sekillerin Açiklanmasi Sekil 1, i) ilk aktif maddeyi içeren bir birinci katmana (a), ii) ikinci aktif maddeyi içeren ikinci bir katmana (c) ve iii) bu iki katmani birbirinden ayiran bir bariyer katmana (b) sahip oral kati çok katmanli bir tablet formülasyonunu göstermektedir.

Bulusun Detayli Açiklanmasi Mevcut bulus, antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik etkiye sahip olan flurbiprofen ile birlikte, NSAID'in sebep oldugu gastrointestinal yan etkileri engellemek veya minimize etmek için kullanilan famotidini içeren bir farmasötik formülasyon ile ilgilidir. Burada, famotidin, asit sekresyonunu inhibe etmesiyle mide sivisinin asit seviyesini yükselterek, NSAID'in sebep oldugu gastrik erozyon, peptik ülser, majör üst gastrointestinal sistem kanamalari, bagirsak geçirgenliginde degisiklik ve inflamasyon gibi rahatsizliklari engeller veya minimize eder.

Diger bir açidan mevcut bulus, birinci aktif madde olarak NSAID ve ikinci aktif madde olarak H2 reseptör antagonist içeren farmasötik formülasyonun yeni bir kati oral dozaj formu olmasi ile ilgilidir ve kati oral dozaj formu çok katmanli tablet seklindedir.

Mevcut bulus, i) NSAID içeren bir birinci katmana, ii) HZ reseptör antagonist molekülünü içeren ikinci bir katmana ve iii) bu iki molekülü birbirinden ayiran bir bariyer katmana sahip, istem 1'e göre çok katmanli bir tablet formülasyonu ile ilgilidir.

Diger bir açidan mevcut bulus, NSAID olarak flurbiprofen ve H2 reseptör antagonist olarak famotidin içeren çok katmanli tablet formülasyonu ile ilgilidir.

Mevcut bulus, çok katmanli tablet formülasyonundaki flurbiprofen ve famotidin moleküllerini, farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, enantiyomerleri, rasematlari, polimorflari, esterleri ve/veya hidratlarini olarak da bulundurabilir.

Mevcut bulus, i) ilk aktif madde olarak flurbiprofen molekülünü içeren bir birinci katmana, ii) ikinci aktif madde olarak famotidin içeren ikinci bir katmana ve iii) bu iki katmani birbirinden ayiran bir bariyer katmana sahip oral kati çok katmanli bir tablet formülasyonu ile ilgili olup, özelligi; bu 3 katmanin sandviç seklinde siralanmis olmasidir Burada, bariyer katmani, flurbiprofen ve famotidin katmanlarini birbirinden ayiracak sekilde ara kisimda bulunmakta ve flurbiprofen ve famotidin katmanlari, bariyer katmaninin dis kisimda bulunmaktadir. Ara kisimda bulunan bariyer katmani ile flurbiprofen ve famotidin molekülleri arasindaki etkilesim engellenir. Mevcut bulus, ilk aktif madde olarak flurbiprofen ve ikinci aktif madde olarak famotidin içeren kati oral çok katmanli tableti, iki aktif maddeyi de hizli salim saglayacak sekilde formüle etme ile ilgili olup, bu tablet; i) flurbiprofen ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir hizli salim katmanina, ii) famotidin ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir hizli salim katmanina ve iii) bu iki katman arasinda konumlandirilmis bir bariyer katmana, sahiptir.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tabletin hiçbir katmani, flurbiprofen veya famotidin moleküllerinin salim profillerini degistirecek sekilde formüle edilmemistir. Böylece, mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, flurbiprofen ve famotidin moleküllerini ayri ayri içeren iki katmana sahip olup; özelligi bu molekülleri birlikte ve hizli bir sekilde salmasidir.

Böylece, flurbiprofen ve famotidin moleküllerinin hizli salinabildigi çok katmanli tablet ile, flurbiprofenin gastrointestinal sisteme ulastigi anda salimi basladigi için dissolüsyon profili ve biyoyararlanimi etkilenmez ve sebep olabilecegi gastrointestinal yan etkiler famotidinin hizli salimi ile oldukça çabuk bir sekilde minimize edilir veya engellenir.

Ayrica, mevcut bulusa uygun formüle edildiginde, famotidin molekülü hizli bir sekilde salindigi zaman, gastrointestinal yan etkilerin üzerinde gösterdigi etkinin de sebebi olan asit sekresyonunu Inhibe etme özelligi ile, mide pH'ini yükseltir. Böylece artan mide pH'i ile birlikte, mideye girdigi zaman salinmaya baslayan flurbiprofen daha iyi çözünür ve dissolüsyon profili artar.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, famotidinin salim profili sayesinde mide pH'ini ve dolayisiyla flurbiprofenin dissolüsyon profilini arttiracak sekilde formüle edilmektedir.

Mevcut bulusa göre flurbiprofen ve famotidin Içeren hizli salim katmanlarindaki farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler; baglayicilar, dagiticilar, glidantlar, yaglayicilar, plastiklestiriciler, yüzey aktif maddeler, koruyucular veya bunlarin karisimlarindan seçebilmekle birlikte, sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun baglayicilar; polimetakrilat, polivinilpirolidon (povidon), hidroksipropil metil selüloz (HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC), karboksi metil selüloz (CMC), metil selüloz (MC), hidroksi etil selüloz, sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), karboksi metil selüloz kalsiyum, etil selüloz, polietilen oksit, jelatin, nisasta, prejelatinize nisasta, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karajenan, pektin, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksi propil nisasta, poloksamer, poli etilen glikol ve bunlarin karisimlarini içermekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun dagiticilar; mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum, ksilitol, poliplasdon (1- etenilpirolidin-Z-on), krospovidon, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz (L-HPC) ve sodyum nisasta glikolat ya da bunlarin karisimlarini içermekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Bulusa uygun glidantlar; silikon dioksit, magnezyum trisilikat, nisasta, talk, kolloidal silikon dioksit ya da silikon hidrojel ya da bunlarin karisimlarini içermekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Bulusa uygun yaglayicilar; magnezyum stearat, sodyum stearil fumarat, polietilen glikol, stearik asit, metal stearatlar, borik asit, sodyum klorür benzoat ve asetat, sodyum ya da magnezyum lauril sülfat ya da bunlarin karisimlarini içermekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun plastiklestiriciler; trietil sitrat, triasetin, sitrik asit esterleri, ftalik asit esterleri dibütil sebakat, setil alkol, polietilen glikol, polisorbat ya da bunlarin karisimlarini içermekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun yüzey aktif maddeler; dioktil sülfosüksinat, polisorbatlar ve polioksietilen aIkil esterler ve bunlarin eterleri, gliseril monolaurat saponinler, sorbitan laurat, sodyum sadece bunlarla sinirli degildir.

Uygun koruyucular; metil paraben, propil paraben ve bunlarin tuzlari (örnegin sodyum ya da potasyum tuzlari), sodyum benzoat, sitrik asit, benzoik asit, bütillenmis hidroksitoluen ve bütillenmis hidroksianizol ya da bunlarin karisimlarini içermekle birlikte sadece bunlarla sinirli degildir.

Diger bir açidan mevcut bulusa uygun famotidin içeren hizli salim katmani, yardimci madde olarak kolloidal silikon dioksit içermektedir. Böylece, asit sekresyonunu inhibe eden ve dolayisiyla mide pH'ini arttiran famotidin molekülünün tablet içindeki tekdüzeligi saglanmakta ve tablet dagildigi zaman, salim profili gelistirilmektedir.

Mevcut bulusa uygun famotidin içeren hizli salim katmani, yardimci madde olarak kolloidal silikon dioksit ve mikrokristalin selüloz içermektedir.

Mevcut bulusa uygun famotidin içeren hizli salim katmanindaki kolloidal silikon dioksit katmanin agirligina göre, yaklasik %0,1 ila 10 oraninda ve tercihen % 0,1 ila 2 oraninda bulunmaktadir.

Mevcut bulusa uygun famotidin içeren hizli salim katmanindaki mikrokristalin selüloz, tercihen mikrokristalin selüloz pH 101 olup, katmanin agirligina göre, yaklasik % 60 ila 80 oraninda ve tercihen % 65 ila 75 oraninda bulunmaktadir.

Mevcut bulusa uygun famotidin içeren hizli salim katmanindaki mikrokristalin selüloz yardimci maddesinin kolloidal silikon dioksit yardimci maddesine agirlikça orani yaklasik 4 ila 800 ve tercihen 25 ila 200 degerindedir.

Bu yardimci maddeler ile birlikte formüle edilen hizli salim katmanindaki, etken ve yardimci maddelerin tekdüzeligi artmaktadir. Böylece, hizli salim katmani daha kolay dagilmakta ve famotidin salimi daha hizli bir sekilde gerçeklesmektedir. Famotidinin hizli salimi ile birlikte, mide pH'i artmaktadir. Artan pH sayesinde artan çözünme hizina sahip flurbiprofen molekülünün dissolüsyon profili gelistirilmektedir.

Sonuç olarak, bulusa uygun bir sekilde formüle edilmis hizli salim katmanlari içinde bulunan flurbiprofen ve famotidin etken maddelerini içeren çok katmanli tablet ile, dissolüsyon profili arttirilmis ve yan etkileri azaltilmis bir antiinflamatuar, analjezik ve antipiretik ilaç formu gelistirilmistir.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, flurbiprofen ve famotidin aktif maddelerini agirlikça yaklasik 7:1 oraninda ve tercihen 5:1 oraninda içerir. Tablet içerisinde famotidinin düsük miktarda bulunmasi, famotidinin formülasyon içerisinde homojen bir sekilde dagilmamasina neden olabilir. Bu durum içerik tekdüzeligi problemine yol açabilir ve dolayisiyla homojen olmayan tabletler çözündüklerinde esit miktarlarda famotidin aktif maddesini salamazlar. Bu yüzdendir ki famotidinin etkili bir sekilde dagilmasi gerekmektedir.

Famotidin yüksek dozlarda uygulandiginda; bas agrisi, halsizlik, yorgunluk, ates gibi ufak yan etkiler gösterebildigi gibi; ve özellikle, böbrek problemi olan hastalarda, anksiyete, depresyon ve ruhsal bozukluk gibi merkezi sinir sistemi ile ilgili yan etkiler de gösterebilir. Bulusa uygun çok katmanli tablet formülasyonu, famotidini 10 ila 50 mg ve tercihen 15 ila 35 mg oraninda içerir.

Mevcut bulusa uygun hizli salim katmaninin, esit miktarlarda famotidin salmasi gerekmektedir. Bu sebeple, bu hizli salim katmani, flurbiprofenden tercihen 5 birim daha az bulunan famotidinin salimini hizli ve etkili gerçeklestirecek bir sekilde formüle edilmelidir. Bu sebeple, bu hizli salim tabakasi, flurbiprofenden tercihen 5 birim daha az bulunan famotidinin salimini hizli ve etkili gerçeklestirecek bir sekilde formüle edilmelidir.

Bu hizli formülasyonu saglamak için de, formülasyonun dagilmasini kolaylastiran mikrokristalin selüloz ve kolloidal silikon dioksit, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler olarak formülasyonda bulunmalidir. Burada, mikrokristalin selülozun, kolloidal silikon dioksite agirlikça orani bulusa uygun sekilde formüle edilmis olup; yaklasik 4-800 ve tercihen 25-200 degerindedir.

Böylece, düsük miktarda famotidin içeren hizli salim katmani etkili bir sekilde dagilir; famotidinin mide pH'i üzerindeki olumlu etkisi hizli bir sekilde gerçeklesir ve artan pH ile birlikte flurbiprofenin dissolüsyon profili ve biyoyararlanimi gelisir.

Mevcut bulus, flurbiprofen içeren bir ilk katmana, famotidin içeren ikinci bir katmana ve bu iki katman arasina konumlandirilmis bir bariyer katmanina sahip olup, özelligi bu katmanlarin hiçbirinin bir kaplama içermemesidir. Kaplama içermeyen flurbiprofen ve famotidin katmanlarinin içerisinde, etken madde ve yardimci maddelerin stabil tutulmasi için, kolloidal silikon dioksit ve mikrokristalin selüloz bulusa uygun sekilde bulunmaktadir.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, famotidin ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren hizli salim katmaninda agirlikça %5-25 ve tercihen Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, flurbiprofen ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren hizli salim katmaninda agirlikça %20-50 araliginda ve tercihen %30-40 oraninda flurbiprofen içerir.

Mevcut bulus, famotidin içeren hizli salim tabakasina sahip çok katmanli bir tablet ile ilgili olup; asagidakileri içerir; a) agirlikça yaklasik % 5 ila 25 oraninda famotidin, b) agirlikça yaklasik % 10 ila 20 oraninda prejelatinize nisasta, c) agirlikça yaklasik % 60 ila 80 oraninda mikrokristalin selüloz, d) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda kolloidal silikon dioksit, e) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda magnezyum stearat.

Mevcut bulus, flurbiprofen içeren hizli salim tabakasina sahip çok katmanli bir tablet ile ilgili olup; asagidakileri içerir; a) agirlikça yaklasik % 20 ila 50 oraninda flurbiprofen, b) agirlikça yaklasik % 5 ila 60 oraninda Iaktoz, c) agirlikça yaklasik % 5 ila 30 oraninda mikrokristalin selüloz, d) agrilikça yaklasik % 0,5 ila 10 oraninda kroskarmelloz sodyum, e) agirlikça yaklasik % 2 ila 10 oraninda hidroksipropil selüloz, f) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda kolloidal silikon dioksit, g) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda magnezyum stearat.

Diger bir açidan mevcut bulus, flurbiprofen içeren birinci hizli salim katmani ile famotidin içeren ikinci hizli salim katmanini birbirinden ayiran bir bariyer katmanina sahip sandviç seklindeki çok katmanli bir tablet ile ilgili olup; özelligi bariyer katmaninin, sandviç seklindeki çok katmanli tabletin orta katmanini olusturmasi ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddeler içermesidir. Bu bariyer katmani ile, flurbiprofen ve famotidin moleküllerinin formülasyon içindeki geçimsizlikleri minimize edilmekte veya engellenmektedir.

Mevcut bulusa uygun bariyer katmani, farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde olarak; baglayicilar, dagiticilar, glidantlar, yaglayicilar, plastiklestiriciler, yüzey aktif maddeler, koruyucular veya bunlarin karisimlarini içermekte olup, özellikle asagidakileri içerir; a) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda hidroksipropil selüloz, b) agirlikça yaklasik °/o 70 ila 99 oraninda mikrokristalin selüloz, c) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda sari demir oksit, d) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda kolloidal silikon dioksit, e) agirlikça yaklasik % 0,1 ila 10 oraninda magnezyum stearat.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, flurbiprofen hizli salim katmani, famotidin hizli salim katmani ve bariyer katmaninda olusmakta olup; her katmaninda farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde olarak, kolloidal silikon dioksit ve mikrokristalin selüloz içermektedir.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, her katmaninda yardimci madde olarak kolloidal silikon dioksit içermekte olup; kolloidal silikon dioksit, yaklasik olarak agirlikça 0,1 ila 5 mg oranindadir.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tablet, her katmaninda yardimci madde olarak mikrokristalin selüloz içermekte olup; her katmanda mikrokristalin selüloz, yaklasik olarak agirlikça 50 ila 150 mg oranindadir.

Mevcut bulusa uygun çok katmanli tabletin her katmaninda yardimci madde olarak bulunan mikrokristalin selüloz ve kolloidal silikon dioksit oranlari agirlikça yaklasik 4-800 ve tercihen 25-200 araligindadir. Diger bir açidan, bahsedilen çok katmanli tabletin hazirlanmasi için bir yöntem olup, bu yöntem asagidaki adimlari içerir; a) ilk katmanin hazirlanmasi için; i. flurbiprofen, mikrokristalin selüloz, Iaktoz monohidrat ve hidroksipropil selülozun bir kismi akiskan yatakli kurutucuya alinir, ii. hidroksipropil selülozun kalan kismi ile sulu bir çözelti hazirlanir, akiskan yatakli kurutucuda granüle edilir, kurutulur ve ögütülür ve konteynira iii. ayni konteynira kroskarmelloz sodyum ve kolloidal silikon dioksit ilave bu konteynirdaki toz karisim karistirilir, iii) adimi ile elde edilen karisima magnezyum stearat eklenir ve karistirilir, b) ikinci katmanin hazirlanmasi için; famotidin, prejelatinize nisasta ve mikrokristalin selüloz alinir, i) adiminda elde edilen karisim, su-alkol karisimi ile granüle edilir, kurutulan karisim tekrar ögütülür ve kolloidal silikon dioksit elenerek ayni konteynira alinir, bu konteynirdaki toz karisim karistirilir, iii) adimi ile elde edilen karisima magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. c) bariyer katmaninin hazirlanmasi için; mikrokristalin selülozun bir kismi ve hidroksipropil selüloz konteynira mikrokristalin selülozun kalan kismi, sari demir oksit ve kolloidal silikon dioksit elenir ve ayni konteynira alinir, bu konteynirdaki toz karisim karistirilir, iii) adimi ile elde edilen karisima magnezyum stearat eklenir ve karistirilir. d) a), b) ve c) adimlarinda elde edilen homojen karisimlar sandviç seklinde bir tablet elde edecek sekilde basilir.

Mevcut bulusta, asagida verilen örnekler bulusun tercih edilen bilesimleri olarak tanimlanacaktir. Bu örneklerin amaci mevcut bulusun kapsamini sinirlayici nitelikte olmayip, detaylari yukarida verilen tarifnamenin isigi altinda degerlendirilmelidir.

Mevcut örnek, flurbiprofen ve famotidin içeren sandviç seklindeki 3 katmanli bir tableti göstermektedir. Yukaridaki formülasyon, 3 katmanin ayri ayri elde edilmesi ve bunlarin sandviç seklinde bir tablet elde edilecek sekilde basilmasi ile hazirlanmistir. Tabletin hazirlama prosesi tarifnamede detayli olarak verilmistir.

Içerik Miktar (mg) Flurbiprofen 100 Laktoz monohidrat 124.5 Mikrokristalin selüloz 55 Birinci Katman Kroskarmelloz sodyum 7.3 Hidroksipropil selüloz 9,8 Kolloidal silikon dioksit 2,1 Magnezyum stearat 143 Toplam 300 Hidroksipropil selüloz 8 Mikrokristalin selüloz 139.1 Bariyer Katmani Sari demir oksit 0.6 Kolloidal silikon dioksit 0.8 Magnezyum stearat 1.5 Toplam 1 50 Famotidin 20 Mikrokristalin selüloz 105.5 Ikinci Katman Kroskarmelloz sodyum 7.5 Hidroksipropil selüloz 15 Kolloidal silikon dioksit 1 Magnezyum stearat 1 Toplam 1 50 Örnek 1'de oldugu gibi, yukaridaki örnek de flurbiprofen ve famotidin içeren sandviç seklindeki 3 katmanli bir tableti göstermektedir.

Içerik Miktar (m9) Flurbiprofen 100 Laktoz monohidrat 1245 Mikrokristalin selüloz 55 Birinci Katman Kroskarmelloz sodyum 7_3 Hidroksipropil selüloz 9.8 Kolloidal silikon dioksit 2.1 Magnezyum stearat 1.3 Toplam 300 Hidroksipropil selüloz 8 Mikrokristalin selüloz 139.1 Bariyer Katmani Sari demir oksit 0.6 Kolloidal silikon dioksit 0.8 Magnezyum stearat 1.5 Toplam 150 Famotidin 20 Mikrokristalin selüloz 105.5 Ikinci Katman Prejelatinize nisasta 23 Kolloidal silikon dioksit 1 Magnezyum stearat 1 Toplam 150 Asagida verilen Tablo 1, flurbiprofenin ortam pH'ina bagli dissolüsyon profili ile ilgilidir.

Bu tablo, USP2 Paddle Dissolution Method ile gerçeklestirilen testler ile elde edilmistir. pH arttiginda, flurbiprofen daha büyük bir dissolüsyon profiline sahip olmaktadir. Tablo 1 ayrica, flurbiprofenin mevcut bulusa uygun üç katmanli tabletten hizli salimini göstermektedir.

Tablo 1 - Flurbiprofenin ortam pH'ina bagli dissolüsyon profili pH=4.5 sodyum pH=7.2, 0.05 M 0.1 N HCI, 900 mL, asetat tampon, 900 KH2PO4 tampon, 50 rpm

Claims (1)

ISTEMLER

1. Asagidakileri içeren bir kati oral çok katmanli tablet: i) aktif madde olarak flurbiprofen ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren birinci hizli salim katmani (a), ii) aktif madde olarak famotidin ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir ikinci hizli salim katmani (c), ve iii) bu iki katmanin arasinda konumlandirilmis farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir bariyer katmani (b), olup, özelligi; bu 3 katmanin, bariyer katmani ortada olacak sekilde sandviç seklinde siralanmis olmasi ve aktif maddeleri içeren birinci ve ikinci katmanin aktif maddeleri hizli salim saglayacak sekilde formüle edilmis olmasidir. . Istem 1'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi birinci katmanin (a), aktif madde olarak agirlikça %20 ila %50 flurbiprofen içermesidir. . Istem 1'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi ikinci katmanin (c), aktif madde olarak agirlikça %5 ila %25 famotidin içermesidir. . Istem 1'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi içerigindeki farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin; baglayicilar, dagiticilar, glidantlar, yaglayicilar, plastiklestiriciler, yüzey aktif maddeler, koruyuculardan en az birini ve bunlarin karisimlarini içermesidir. . Istem 4'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi içerigindeki baglayicilarin; polimetakrilat, polivinilpirolidon (povidon), hidroksipropil metil selüloz (HPMC), hidroksipropil selüloz (HPC), karboksi metil selüloz (CMC), metil selüloz (MC), hidroksi etil selüloz, sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), karboksi metil selüloz kalsiyum, etil selüloz, polietilen oksit, jelatin, nisasta, ksantan zamki, guar zamki, aljinat, karajenan, pektin, karbomer, selüloz asetat ftalat, hidroksi propil nisasta, poloksamer, poli etilen glikol veya bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. . Istem 4'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi içerigindeki dagiticilarin; mikrokristalin selüloz, kroskarmelloz sodyum, ksilitol, poliplasdon (l-etenilpirolidin-Z-on), krospovidon, düsük-ikameli hidroksipropil selüloz (L- HPC) ve sodyum nisasta glikolat ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Istem 4'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi içerigindeki glidantlarin; silikon dioksit, magnezyum trisilikat, nisasta, talk, kolloidal silikon dioksit ya da silikon hidrojel ya da bunlarin karisimlari arasindan seçilmesidir. Önceki istemlerden herhangi birine göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi aktif madde olarak famotidin ve farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ikinci katmanin (c), yardimci madde olarak kolloidal silikon dioksit ve mikrokristalin selüloz içermesidir. Istem 8'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi famotidin içeren hizli salirn katmanindaki (c) kolloidal silikon dioksitin, katmanin agirligina göre %0,1 Istem 9'a göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi famotidin içeren hizli salim katmanindaki (c) kolloidal silikon dioksitin, katmanin agirligina göre %0,1 ila %2 oraninda bulunmasidir. Istem 8'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi famotidin içeren hizli salirn katmanindaki (c) mikrokristalin selülozun, katmanin agirligina göre %60 Istem 11'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi famotidin içeren hizli salim katmanindaki (c) mikrokristalin selülozun, katmanin agirligina göre %65 .Istem 8'e göre kati oral çok katmanli tablet, özelligi famotidin içeren hizli salim katmanindaki (c) mikrokristalin selüloz yardimci maddesinin kolloidal silikon dioksit yardimci maddesine agirlikça oraninin 4 ile 800 araliginda olmasidir. Istem 1'e göre kati oral çok katmanli tablet olup, özelligi tabletin asagidakileri içermesidir: a. etken madde olarak flurbiprofen ve yardimci madde olarak, agirlikça %5 ila %60 oraninda Iaktoz, agirlikça %5 ila %30 oraninda mikrokristalin selüloz, agrilikça %0,5 ila %10 oraninda kroskarmelloz sodyum, agirlikça %2 ila %10 oraninda hidroksipropil selüloz, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda kolloidal silikon dioksit, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda magnezyum stearat içeren bir hizli salim katmani (a), b. etken madde olarak famotidin ve yardimci madde olarak, agirlikça %10 ila %20 oraninda prejelatinize nisasta, agirlikça %60 ila %80 oraninda mikrokristalin selüloz, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda kolloidal silikon dioksit, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda magnezyum stearat içeren bir hizli salim katmani (c), c. bu iki katmanin arasinda konumlandirilmis ve yardimci madde olarak, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda hidroksipropil selüloz, agirlikça %70 ila %99 oraninda mikrokristalin selüloz, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda sari demir oksit, agirlikça %0,1 ila %10 oraninda kolloidal silikon dioksit, agirlikça %O,1 ila %10 oraninda magnezyum stearat içeren bir bariyer katmani (b).