CN102793718A

CN102793718A - 包含阿司匹林盐和铝镁盐的药物组合物

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Publication number: CN102793718A
Application number: CN2011101324818A
Authority: CN
Inventors: 符靠
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2011-05-22
Filing date: 2011-05-22
Publication date: 2012-11-28

Abstract

本发明涉及一种新型的药物组合物，它由1～1000mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯、1～500mg的重质碳酸镁和1～500mg的甘羟铝以及至少一种药学上可接受的载体组成；其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林；用于治疗患者不稳定心绞痛、急性心肌梗死、局部缺血性脑血管障碍、头痛、牙痛、月经痛、关节痛、神经痛或感冒发热；三者联用，可以有效地降低阿司匹林的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

Description

包含阿司匹林盐和铝镁盐的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种新型的药物组合物，它由1～1000mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯、1～500mg的重质碳酸镁和1～500mg的甘羟铝以及至少一种药学上可接受的载体组成，用于预防、延缓进展或治疗患者不稳定心绞痛、急性心肌梗死、局部缺血性脑血管障碍、头痛、牙痛、月经痛、关节痛、神经痛或感冒发热，属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管病包括缺血性冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、脑卒中和(或)周围血管病，是导致人类死亡的主要病因。我国心脑血管病从1990年起持续为居民首位死亡原因，2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示，心脑血管病导致的死亡人数已占伞国总死亡人数的40.27％，尤其35～54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。1998年WHO全球健康报告显示，如果不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加3.7倍。因此控制心脑血管病蔓延成为我国21世纪提高人民健康水平的重中之重(非专利文献1)。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)及解热镇痛药是临床上常用的解热镇痛抗炎药物。无论是发展中国家或发达国家，关节炎、风湿性关节炎发病率都相当高。在美国，一年中超过1亿5千张NSAIDs处方用于急慢性疼痛或风湿性疾病的治疗(非专利文献2)。

阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯一方面作为抗血小板聚集类药物，它是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用，可用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管病例如不稳定心绞痛、急性心肌梗死或局部缺血性脑血管障碍。目前已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6。阿司匹林在心血管疾病(CVD)防治中的重要作用正在日益得到重视(非专利文献3、4)。另一方面，阿司匹林也被当作一种解热镇痛药，能抑制前列腺素合成，具有显著的解热、镇痛作用，能使发热者的体温降低到正常，而对体温正常者一般无影响，其镇痛作用对轻、中度体表疼痛，尤其是炎症性疼痛有明显疗效，临床常用于头痛、牙痛、月经痛、关节痛、神经痛或感冒发热。

阿司匹林的药学上可接受的盐或酯例如阿司匹林氨基酸盐或阿司匹林金属盐，不仅与阿司匹林具有相同的药理作用，而且水溶性好，容易吸收，生物利用度高；同时氨基酸例如精氨酸或赖氨酸是人体所需的必需氨基酸，有营养作用；另外，阿司匹林成盐或酯后，酸性大大减弱，同时通过工艺优化，甚至不与重质碳酸镁和甘羟铝发生配伍禁忌，获得了意想不到的效果。目前国内外上市的阿司匹林盐口服制剂有精氨酸阿司匹林片、赖氨匹林肠溶片、赖氨匹林散、赖氨匹林肠溶胶囊、赖氨匹林颗粒剂以及阿司匹林锌胶囊等。

重质碳酸镁和甘羟铝均为抗酸药，能减少阿司匹林的药学上可接受的盐或酯对胃的刺激而引起的胃部不适、恶心、呕吐、食欲缺乏等不良反应。

阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯和重质碳酸镁以及甘羟铝组合成剂量固定配比的复方制剂，既能发挥阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的药理作用，又能降低它的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

铝镁匹林片(II)和铝镁司片，国内外已经上市，规格分别为：阿司匹林81mg/重质碳酸镁22mg/甘羟铝11mg和阿司匹林330mg/重质碳酸镁100mg/甘羟铝50mg，前者用于预防、延缓进展或治疗患者不稳定心绞痛、急性心肌梗死或局部缺血性脑血管障碍；后者用于预防、延缓进展或治疗患者头痛、牙痛、月经痛、关节痛、神经痛或感冒发热。

本发明的药物组合物，每天给药1～3次，优选为每天一次，这样患者使用非常方便，可以有效地预防或治疗疾病，同时改善了患者服药的顺应性，提高患者的生活质量。

非专利文献1：中国医师协会心血管内科医师分会、中华内科杂志编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识.中华内科杂志，2010年2月，49(2)，174-185

非专利文献2：非凿体类抗炎药及解热镇痛药用药情况调查分析.中国药事，2005年，第19卷第5期，308-310

非专利文献3：中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2005).继续医学教育，第20卷第1期，36-39

非专利文献4：缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识专家组.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识.中华内科杂志，2006年1月，第45卷第1期，81-82

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的药物组合物，它由1～1000mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯、1～500mg的重质碳酸镁和1～500mg的甘羟铝以及至少一种药学上可接受的载体组成；其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为精氨酸阿司匹林或赖氨酸阿司匹林；用于预防、延缓进展或治疗患者不稳定心绞痛、急性心肌梗死、局部缺血性脑血管障碍、头痛、牙痛、月经痛、关节痛、神经痛或感冒发热，减少疾病的发病率和/或死亡率，降低阿司匹林的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。

本发明的另一个目的还在于提供所述的药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病或解热镇痛的药物中的应用。

本发明解决的技术方案如下：

(1)一种药物组合物，其特征在于，它由下述几部分组成：

(I)1～1000mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯；

(II)1～500mg的重质碳酸镁；

(III)1～500mg的甘羟铝；以及

(IV)至少一种药学上可接受的载体。

本发明所述的药物组合物的药物剂型为药学上可接受的各种剂型，选自为非缓控释剂型、缓控释剂型或注射剂；

其中所述的非缓控释剂型选自：双层片剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、肠溶片、肠溶胶囊、多层片剂、分散片、滴丸剂、微丸剂、丸剂、泡腾片、散剂、口腔崩解片、咀嚼片、口服混悬剂、口服溶液剂、口服乳剂、含片、舌下片、酊剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、喷雾剂、膜剂、乳剂、搽剂、凝胶剂或透皮帖剂；优选为双层片剂、片剂、胶囊剂、肠溶片、肠溶胶囊、颗粒剂、干混悬剂、三层片剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、分散片、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊、散剂、泡腾片或咀嚼片；更优选为双层片剂、片剂、胶囊剂、肠溶片、肠溶胶囊、颗粒剂或干混悬剂；进一步优选为双层片剂、片剂或胶囊剂。

其中所述的缓控释剂型选自：缓释片、缓释胶囊、控释片或控释胶囊；

其中所述的注射剂选自：小容量注射剂、无菌冻干粉针、无菌粉末分装或大容量注射剂。

本发明所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯不包括阿司匹林，选自阿司匹林氨基酸盐、阿司匹林金属盐或乙酰水杨酸酯；与重质碳酸镁和甘羟铝组合，按阿司匹林计算，单位剂量为1～1000mg，优选为20～900mg，优选为40～800mg，优选为60～700mg，优选为75～700mg，优选为81～660mg，更优选为75mg、81mg、100mg、162mg、324mg、330mg、或660mg；

其中所述的乙酰水杨酸酯优选为乙酰水杨酸甲酯或阿司匹林愈创木酚酯。

阿司匹林的化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸，英文名称为Aspirin或acetylsalicylic acid，分子式为C₉H₈O₄，分子量为180.16，其化学结构式如式(A)所示：

阿司匹林的药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US3235583A、US2890240A、CN1616404A、CN101176725A、CN1947719A、CN101633624A、CN1965843A、CN101380329A、CN101486644A、CN101632647A、US2003374A、FR1295304A、FR2115060A1、US1255950A、US1967649A、6B826299A、US2698332A、US2918485A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的重质碳酸镁(Heavy Magnesium Carbonate)为水合碱式碳酸镁，中国药典2005年版和2010年版二部均已收载；与阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和甘羟铝组合，单位剂量为1～500mg，优选为10～500mg，优选为20～500mg，优选为20～250mg，优选为22～200mg，更优选为22mg、44mg、88mg、100mg或200mg；

重质碳酸镁可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US3169826A、US3539306A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的甘羟铝为二羟基氨基乙酸铝，与阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和重质碳酸镁组合，按干燥品或无水物计算，单位剂量为1～500mg，优选为5～500mg，优选为10～500mg，优选为10～250mg，优选为11～100mg，更优选为11mg、22mg、44mg、50mg或100mg；

甘羟铝的英文名称为Dihydroxyaluminum Aminoacetate或AluminumGlycinate，分子式为C₂H₆AlNO₄·xH₂O，分子量为135.06(无水物)，其化学结构式如式(B)所示：

甘羟铝可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。非专利文献〔Prepd by adding a soln of aluminum isopropoxide in isopropanol toan aq soln of glycine：Krantz et al.，J.Pharmacol.82，247(1944)〕所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗氯化钠溶液；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；或(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。

所述的药学上可接受的载体可以选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或其混合物。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。

合适的填充剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、酒石酸、无水柠檬酸、阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、豆胶、氨基酸、氨基酸盐、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、茁霉多糖、葡甲胺、甘露醇、无水乳糖、一水乳糖、山梨醇、聚乙二醇、聚乙二醇6000、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、表面活性剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或其混合物；

合适的粘合剂可以选自聚维酮、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、预交化淀粉、淀粉、玉米淀粉、糖粉、糖浆、淀粉浆、明胶、甘露聚糖、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇或其混合物；

合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、玉米淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或其混合物；

合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油、硅酸钙、滑石粉或其混合物；

合适的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉或其混合物；

合适的湿润剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液；

合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或其混合物；

合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或其混合物，其中水质香精选自草莓粉末香精、菠萝粉末香精、草莓香精、桔子香精、香橙香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、柠檬香精或其混合物；

合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、赤藓红、苋菜红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、辣椒红、柠檬黄铝色淀、红米红或其混合物；

合适的溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或其混合物。

本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯或其衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及精氨酸盐、赖氨酸盐、甘氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及精氨酸盐、赖氨酸盐、甘氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐或酯包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物或氧化物。

本发明所述的药物组合物，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、湿法混合制粒、干法制粒、热熔造粒法、流化床制粒、压片造粒法、喷雾干燥制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；可以采用粉末直接压片法压片；也可以采用双层或多层压片；可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。

本发明所述的药物组合物中，阿司匹林的药学上可接受的盐或酯按阿司匹林计算，每天给药剂量为0.5～20mg/kg，优选为1～15mg/kg，更优选为1.2～12mg/kg；重质碳酸镁每天给药剂量为0.1～10mg/kg，优选为0.2～8mg/kg，优选为0.25～5mg/kg，更优选为0.3～3.5mg/kg；甘羟铝按干燥品或无水物计算，每天给药剂量为0.05～5mg/kg，优选为0.1～4mg/kg，优选为0.12～2.5mg/kg，更优选为0.15～1.8mg/kg。

(2)如权利要求(1)所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯按阿司匹林计算：重质碳酸镁∶甘羟铝按干燥品或无水物计算的重量比为5～9∶1.5～2.5∶1，优选为5.5～8.5∶1.7～2.3∶1，优选为6～8∶1.8～2.2∶1，优选为6～7.5∶1.8～2.2∶1，优选为6.5～7.5∶2∶1，更优选为7.36∶2∶1或6.6∶2∶1。

(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林氨基酸盐。

本发明上下文所述的阿司匹林氨基酸盐选自阿司匹林精氨酸盐、阿司匹林赖氨酸盐、阿司匹林苏氨酸盐、阿司匹林亮氨酸盐、阿司匹林异亮氨酸盐、阿司匹林缬氨酸盐、阿司匹林蛋氨酸盐、阿司匹林色氨酸盐、阿司匹林苯丙氨酸盐、阿司匹林组氨酸盐、阿司匹林甘氨酸盐、阿司匹林酪氨酸盐、阿司匹林丙氨酸盐、阿司匹林胱氨酸盐、阿司匹林半胱氨酸盐、阿司匹林天门冬氨酸盐、阿司匹林脯氨酸盐、阿司匹林丝氨酸盐、阿司匹林鸟氨酸盐、阿司匹林谷氨酸盐或阿司匹林甲硫氨酸盐；优选已经上市的那些；更优选为阿司匹林精氨酸盐(亦称为精氨匹林、精氨酸阿司匹林)或阿司匹林赖氨酸盐(亦称为赖氨匹林、赖氨酸阿司匹林)。

(4)如权利要求(1)至(3)任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林精氨酸盐。

与重质碳酸镁和甘羟铝组合，按阿司匹林计算，阿司匹林精氨酸盐单位剂量为1～1000mg，优选为20～900mg，优选为40～800mg，优选为60～700mg，优选为75～700mg，优选为81～660mg，更优选为75mg、81mg、100mg、162mg、324mg、330mg、或660mg。

阿司匹林精氨酸盐的化学名称为L-精氨酸单〔2-(乙酰氧基)苯甲酸〕盐，英文名称为Arginine Aspirin或Arginine Acetylsalicylate，分子式为C₁₅H₂₂N₄O₆，分子量为354.36，其化学结构式如式(C)所示：

(5)如权利要求(1)至(3)任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林赖氨酸盐。

与重质碳酸镁和甘羟铝组合，按阿司匹林计算，阿司匹林赖氨酸盐单位剂量为1～1000mg，优选为20～900mg，优选为40～800mg，优选为60～700mg，优选为75～700mg，优选为81～660mg，更优选为75mg、81mg、100mg、162mg、324mg、330mg、或660mg。

阿司匹林赖氨酸盐的化学名称为DL-赖氨酸单〔2-(乙酰氧基)苯甲酸〕盐，英文名称为Lysine Aspirin或Lysine Acetylsalicylate，分子式为C₁₅H₂₂N₂O₆，分子量为326.34，其化学结构式如式(D)所示：

(6)如权利要求(1)至(4)任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林精氨酸盐，且阿司匹林精氨酸盐和重质碳酸镁以及甘羟铝选自下述固定剂量的组合：

阿司匹林精氨酸盐81mg、重质碳酸镁22mg和甘羟铝11mg；阿司匹林精氨酸盐162mg、重质碳酸镁44mg和甘羟铝22mg；阿司匹林精氨酸盐324mg、重质碳酸镁88mg和甘羟铝44mg；

阿司匹林精氨酸盐330mg、重质碳酸镁100mg和甘羟铝50mg；阿司匹林精氨酸盐660mg、重质碳酸镁200mg和甘羟铝100mg；

优选为阿司匹林精氨酸盐81mg、重质碳酸镁22mg和甘羟铝11mg；阿司匹林精氨酸盐330mg、重质碳酸镁100mg和甘羟铝50mg；

其中所述的阿司匹林精氨酸盐的重量按阿司匹林计算，所述的甘羟铝的重量按干燥品或无水物计算。

(7)如权利要求(1)、(2)、(3)、(5)任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林赖氨酸盐，且阿司匹林赖氨酸盐和重质碳酸镁以及甘羟铝选自下述固定剂量的组合：

阿司匹林赖氨酸盐81mg、重质碳酸镁22mg和甘羟铝11mg；阿司匹林赖氨酸盐162mg、重质碳酸镁44mg和甘羟铝22mg；阿司匹林赖氨酸盐324mg、重质碳酸镁88mg和甘羟铝44mg；

阿司匹林赖氨酸盐330mg、重质碳酸镁100mg和甘羟铝50mg；阿司匹林赖氨酸盐660mg、重质碳酸镁200mg和甘羟铝100mg；

优选为阿司匹林赖氨酸盐81mg、重质碳酸镁22mg和甘羟铝11mg；阿司匹林赖氨酸盐330mg、重质碳酸镁100mg和甘羟铝50mg；

其中所述的阿司匹林赖氨酸盐的重量按阿司匹林计算，所述的甘羟铝的重量按干燥品或无水物计算。

(8)如权利要求(1)、(2)任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林金属盐。

本发明上下文所述的阿司匹林金属盐优选已经上市的那些；更优选为阿司匹林锌(Zinc Aspirin或Zinc Acetylsalicylate)、阿司匹林钠、阿司匹林钙、阿司匹林镁、阿司匹林铝、阿司匹林铜、阿司匹林钾、阿司匹林铁或阿司匹林锶；

与重质碳酸镁和甘羟铝组合，按阿司匹林计算，阿司匹林金属盐单位剂量为1～1000mg，优选为20～900mg，优选为40～800mg，优选为60～700mg，优选为75～700mg，优选为81～660mg，更优选为75mg、81mg、100mg、162mg、324mg、330mg、或660mg。

(9)如权利要求(1)至(8)任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为双层片剂、片剂或胶囊剂。

阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯，与重质碳酸镁和甘羟铝发生配伍禁忌，做成双层片剂，可以更好地解决这个问题；通过工艺优化，先将阿司匹林的药学上可接受的盐或酯和玉米淀粉浆混合，同时将重质碳酸镁和甘羟铝与微粉硅胶混合，再将两者混合，做成单层片剂和胶囊剂，也可以解决配伍禁忌问题，获得了意想不到的稳定效果。

另一方面，如权利要求(1)至(9)任一项所述的药物组合物在制备用于预防、延缓进展或治疗患者下述疾病或病症的药物中的应用：

(i)阿司匹林低剂量组(按阿司匹林计算小于330mg)用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管疾病、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、局部缺血性脑血管障碍、一过性脑缺血发作、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉萎缩、急性冠脉综合征、与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病、血管移植体、冠状动脉架桥或其他手术后的血栓形成，也可用于放疗时减轻副作用；

优选为用于下述情况需使用阿司匹林抑制血小板粘附和聚集，但患者不能耐受阿司匹林的胃肠道反应时：不稳定心绞痛、急性心肌梗死或局部缺血性脑血管障碍；或者

(ii)阿司匹林高剂量组(按阿司匹林计算不小于330mg)用于预防、延缓进展或治疗患者头痛、牙痛、月经痛、关节痛、神经痛或感冒发热。

术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明。

实施例1：包含精氨匹林、重质碳酸镁和甘羟铝的双层片剂

※精氨匹林159.32mg相当于阿司匹林81.00mg；甘羟铝12.61mg相当于甘羟铝干燥品11.00mg；下同。

制备方法：

(i)第一层压片：

(A)将各种原辅料分别80～100目筛粉粹，备用；

(B)将处方量的精氨匹林、预交化淀粉、甘露醇、微晶纤维素、三氯蔗糖和草莓粉末香精混合均匀；

(C)将混合物(B)过筛分级然后重新混合；

(D)在(C)中加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸和羧甲淀粉钠，然后进行混合均匀；

(E)使用压片设备将(D)中获得的混合物预压成第一层片；

(ii)第二层压片：

(F)将处方量的重质碳酸镁、甘羟铝、预交化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、柠檬黄铝色淀、阿拉伯胶和酒石酸混合均匀；

(G)将混合物(F)过筛分级然后重新混合；

(H)在(G)中加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸和羧甲淀粉钠，然后进行混合均匀；

(I)使用压片设备将(H)中获得的混合物压制成第二层片，制成1000片双层片剂，即可。

实施例2：包含赖氨匹林、重质碳酸镁和甘羟铝的双层片剂

※赖氨匹林146.72mg相当于阿司匹林81.00mg。

制备方法同实施例1，将赖氨匹林代替精氨匹林；无水柠檬酸代替酒石酸。

实施例3：包含精氨匹林、重质碳酸镁和甘羟铝的单层片剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				精氨匹林颗粒※	159.32	318.64	649.08
重质碳酸镁	22.00	44.00	100.00
				甘羟铝	12.61	25.22	57.32
玉米淀粉	15.96	31.92	64.96
				无水柠檬酸	0.75	1.50	3.05
微粉硅胶	2.50	5.00	10.18
				三氯蔗糖	2.00	4.00	8.14
草莓粉末香精	0.25	0.50	1.02
				甘露醇	15.86	31.72	29.92
微晶纤维素	2.50	5.00	10.18
				氢化蓖麻油	2.50	5.00	10.18
硬脂酸镁	1.25	2.50	5.09
				低取代羟丙基纤维素	12.50	25.00	50.88
片重	250.0	500.0	1000.0

※精氨匹林颗粒的制备：称取玉米淀粉15.96g，加入纯化水适量制成淀粉浆，然后加入精氨匹林159.32g(相当于阿司匹林81.00g)，充分混匀，干燥，过筛，即得；下同。

制备方法：

(A)将各种原辅料分别80～100目筛粉粹，备用；

(B)将处方量的重质碳酸镁、甘羟铝、无水柠檬酸和微粉硅胶混合均匀；

(C)将处方量的精氨匹林颗粒、三氯蔗糖、草莓粉末香精、甘露醇和微晶纤维素加入(B)中，然后混合均匀；

(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合；

(E)在(D)中加入处方量的氢化蓖麻油、硬脂酸镁和低取代羟丙基纤维素，再进行最终混合均匀；

(F)使用压片设备将最终的混合物压制成片剂，制成1000片，即可。

实施例4：包含赖氨匹林、重质碳酸镁和甘羟铝的单层片剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				赖氨匹林颗粒※	146.72	293.44	597.75
重质碳酸镁	22.00	44.00	100.00
				甘羟铝	12.61	25.22	57.32
玉米淀粉	14.70	29.40	59.83
				无水柠檬酸	0.75	1.50	3.05
微粉硅胶	2.50	5.00	10.18
				三氯蔗糖	2.50	5.00	10.18
草莓粉末香精	0.25	0.50	1.02
				甘露醇	29.22	58.44	84.34
微晶纤维素	2.50	5.00	10.18
				氢化蓖麻油	2.50	5.00	10.18
硬脂酸镁	1.25	2.50	5.09
				低取代羟丙基纤维素	12.50	25.00	50.88
片重	250.0	500.0	1000.0

※赖氨匹林颗粒的制备：称取玉米淀粉14.70g，加入纯化水适量制成淀粉浆，然后加入赖氨匹林146.72g(相当于阿司匹林81.00g)，充分混匀，干燥，过筛，即得；下同。

制备方法同实施例3，将赖氨匹林代替精氨匹林。

实施例5：包含精氨匹林、重质碳酸镁和甘羟铝的胶囊剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)
			精氨匹林颗粒	159.32	318.64
重质碳酸镁	22.00	44.00
			甘羟铝	12.61	25.22
玉米淀粉	15.96	31.92
			无水柠檬酸	0.85	1.70
微粉硅胶	1.88	3.76
			甘露醇	33.00	66.00
氢化蓖麻油	4.38	8.76
			片重	250.0	500.0

制备方法：

(A)将各种原辅料分别80～100目筛粉粹，备用；

(C)将处方量的精氨匹林颗粒和甘露醇加入至(B)中，然后混合均匀；

(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合均匀；

(E)在(D)中加入处方量的氢化蓖麻油，然后进行最终混合均匀；

(F)使用分装设备将最终的混合物分装入硬胶囊中，制成1000粒，即可。

实施例6：包含赖氨匹林、重质碳酸镁和甘羟铝的胶囊剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)
			赖氨匹林颗粒	146.72	293.44
重质碳酸镁	22.00	44.00
			甘羟铝	12.61	25.22

玉米淀粉	14.70	29.40
			无水柠檬酸	0.75	1.50
微粉硅胶	1.88	3.76
			甘露醇	46.96	93.92
氢化蓖麻油	4.38	8.76
			片重	250.0	500.0

制备方法同实施例5，将赖氨匹林代替精氨匹林。

实施例7：包含阿司匹林锌、重质碳酸镁和甘羟铝的胶囊剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)
			阿司匹林锌颗粒※	190.49	380.98
重质碳酸镁	22.00	44.00
			甘羟铝	12.61	25.22
玉米淀粉	19.08	38.16
			酒石酸	0.72	1.45
微粉硅胶	1.50	3.00
			甘露醇	48.35	96.70
氢化蓖麻油	5.25	10.50
			片重	300.0	600.0

※阿司匹林锌颗粒的制备：称取玉米淀粉19.08g，加入纯化水适量制成淀粉浆，然后加入精氨匹林190.49g(相当于阿司匹林81.00g)，充分混匀，干燥，过筛，即得。

制备方法同实施例5，将阿司匹林锌代替精氨匹林；酒石酸代替无水柠檬酸。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。此外，本发明所引用的专利文献和非专利文献，在此将此全文引入作为参考。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，它由下述几部分组成：

(I)1～1000mg的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯；

(II)1～500mg的重质碳酸镁；

(III)1～500mg的甘羟铝；以及

(IV)至少一种药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯按阿司匹林计算：重质碳酸镁∶甘羟铝按干燥品或无水物计算的重量比为5～9∶1.5～2.5∶1。

3.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林氨基酸盐。

4.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林精氨酸盐。

5.如权利要求1至3任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林赖氨酸盐。

6.如权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林精氨酸盐，且阿司匹林精氨酸盐和重质碳酸镁以及甘羟铝选自下述固定剂量的组合：

其中所述的阿司匹林精氨酸盐的重量按阿司匹林计算。

7.如权利要求1、2、3、5任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林赖氨酸盐，且阿司匹林赖氨酸盐和重质碳酸镁以及甘羟铝选自下述固定剂量的组合：

其中所述的阿司匹林赖氨酸盐的重量按阿司匹林计算。

8.如权利要求1、2任一项所述的药物组合物，其特征在于，其中所述的阿司匹林的药学上可接受的盐或酯为阿司匹林金属盐。

9.如权利要求1至8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为双层片剂、片剂或胶囊剂。