CN101940559A

CN101940559A - 包含胃黏膜保护剂的口服固体制剂及其应用

Info

Publication number: CN101940559A
Application number: CN201010282118XA
Authority: CN
Inventors: 林飞
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-09-15
Filing date: 2010-09-15
Publication date: 2011-01-12

Abstract

本发明涉及一种新型的分散片、颗粒剂或干混悬剂，它由一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的其他活性物质以及药学上可接受的载体组成，其中所述的胃黏膜保护剂为吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，用于治疗或预防患者消化系统疾病。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物溶出迅速、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。

Description

包含胃黏膜保护剂的口服固体制剂及其应用

技术领域

本发明涉及一种新型的分散片、颗粒剂或干混悬剂，它由一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的其他活性物质以及药学上可接受的载体组成，用于治疗或预防患者消化系统疾病，属于医药技术领域。

背景技术

消化系统疾病是一种较常见的多发病之一，总发病率占人口总数10％～20％，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道溃疡或功能性消化不良。其中又以功能性消化不良和消化道溃疡最为常见。消化道溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡和十二指肠溃疡，因溃疡的发生和形成与胃酸-胃蛋白酶的消化作用有关而得名。发病初期的症状与功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃区出现疼痛、胃胀、暖气、返酸，之后严重者则出现腹痛、黑便、呕血。现在医学界具体的发病机理还在研究讨论中，目前认为其与导致溃疡的攻击因子和粘膜的防御因子失去平衡有关。攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶或反流的胆汁；防御因子包括粘液屏障或粘膜修复功能。造成消化道溃疡的因素主要有工作紧张疲劳饮食没有规律、服用过多刺激肠胃道的药物、生活习惯和心理状态。

目前治疗消化道溃疡的药物主要分两类，即降低胃酸药(削弱攻击因子)和保护黏膜药(增强防御因子)。其中降低胃酸药现在临床主要以质子泵抑制剂和H₂-受体拮抗剂为主，这两种药物也是治疗消化道溃疡的主力，占有这个市场的大部分份额。保护黏膜药这类药物的作用机制各不相同，但都具有保护胃黏膜细胞的作用。

功能性消化不良，又被人称为胃动力不足或胃动力障碍。常见的症状为：上腹胀满、易饱、饭后腹胀、恶心、呕吐或暖气。主要原因：胃肌收缩频率缓慢、消化酶和胃酸分泌减少，从而形成食物和气体滞留胃中，使到胃排空速度减慢。临床上治疗胃动力不足的药主要有DA受体拮抗剂和5-HT受体激动剂和5-HT受体拮抗剂。

近年来，人们已经认识到加强胃粘膜防御功能的重要性，认为加强调胃粘膜保护，能对溃疡的愈合起到积极的作用。此外，为了有效治疗消化系统疾病，同时降低不良反应的发生率，不同作用机理的胃病药联合应用是一条合理的途径。

专利文献1、2公开了一种吉法酯化合物及其合成方法。

专利文献3、4公开了制备瑞巴派特的方法；还公开了制备可用做药物的瑞巴派特的改进的方法，该方法能够以高纯度和高产率制备瑞巴派特。

专利文献5公开了伊索拉定或其药学上可接受的盐及其合成方法。

专利文献6公开了曲昔派特的制备方法。

专利文献7公开了一种替普瑞酮的合成方法。本发明的制备方法简便、容易实现、原料易得、反应条件比较温和，适合工业化生产。

专利文献1：比利时专利BE617994(A1)

专利文献2：中国专利CN101475476A、CN101805260A

专利文献3：美国专利US4578381(A)

专利文献4：中国专利CN1922145A

专利文献5：美国专利US3966728(A)

专利文献6：美国专利US3647805(A)

专利文献7：美国专利US4814353(A)、中国专利CN101343219A

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的分散片、颗粒剂或干混悬剂，它由一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的其他活性物质以及药学上可接受的载体组成，其中所述的胃黏膜保护剂为吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物溶出迅速、生物利用度高、稳定性好以及服用方便的特点。

本发明的另一个目的还在于提供上述分散片、颗粒剂或干混悬剂在制备用于治疗或预防患者消化系统疾病的药物中的应用。

本发明解决的技术方案如下：

(1)一种分散片、颗粒剂或干混悬剂，其特征在于，它由下述几部分组成：

(I)一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和任选的其他活性物质，其中所述的胃黏膜保护剂为吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；以及

(II)至少一种药学上可接受的载体。

本发明所述的一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；优选为吉法酯、马来酸伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮或瑞巴派特L-精氨酸盐。

对于吉法酯、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、瑞巴派特L-精氨酸盐、或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为12.5～400mg，进一步优选约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。

对于伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为0.1～500mg，优选为0.5～100mg，更优选为0.5～16mg，进一步优选约为0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg或16mg。

所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献BE617994A1、US3154570(A)、US4814353(A)、CN101475476A、CN101805260A、JP62010013(A)、EP0207505(A2)、CN1713901A、CN1903188A、CN1954806A、CN101343219A、CN101450048A、US4578381(A)、CN1922145A、CN101810828A、DE3324034(A1)、CN101463005A、CN101528229A、CN101732663A、CN101778626A、DE2506814(A1)、US3966728(A)、BE736840(A)、US3647805(A)所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的任选的其他活性物质为H₂-受体拮抗剂、质子泵抑制剂、抗酸剂、DA受体拮抗剂、5-HT受体激动剂、5-HT受体拮抗剂、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物，优选为H₂-受体拮抗剂或质子泵抑制剂；其用量使得所述的其他活性物质可有效地治疗所述的疾病或病症。

其中所述的H₂-受体拮抗剂为法莫替丁(Famotidine)、拉呋替丁(Lafutidine)、尼扎替丁(Nizatidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、西咪替丁(Cimetidine)、罗沙替丁(Roxatidine)、达考替丁(Dalcotidine)、多奈替丁(Donetidine)、乙溴替丁(Ebrotidine)、依汀替丁(Etintidine)、海克替啶(Hexetidine)、比芬替丁(Bisfentidine)、兰替丁(Lamtidine)、拉伏替丁(Lavoltidine)、鲁匹替丁(Lupitidine)、咪芬替丁(Mifentidine)、尼培替丁(Niperotidine)、奥舒替丁(Osutidine)、奥美替丁(Oxmetidine)、哌布替丁(Pibutidine)、丙哌替定(Propinetidine)、雷索替丁(Ramixotidine)、舒福替丁(Sufotidine)、硫替丁(Tiotidine)、妥伐替丁(Tuvatidine)、文立替丁(Venritidine)、唑替丁(Zaltidine)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；优选为法莫替丁、拉呋替丁、尼扎替丁、雷尼替丁、西咪替丁、罗沙替丁、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；

其中所述的质子泵抑制剂为奥美拉唑(Omeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、艾司奥美拉唑(Esomeprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)、来明拉唑(Leminoprazole)、桂拉唑(Cinprazole)、达哌唑(Dapiprazole)、二硫拉唑(Disuprazole)、依吡哌唑(Elopiprazole)、恩吡哌唑(Enpiprazole)、艾沙拉唑(Esaprazole)、依美拉唑(Esoneprazole)、呋普拉唑(Fuprazole)、洛吡哌唑(Lorpiprazole)、美吡哌唑(Mepiprazole)、奈帕拉唑(Nepaprazole)、尼哌拉唑(Nilprazole)、吡考拉唑(Picoprazole)、普马拉唑(Pumaprazole)、沙维拉唑(Saviprazole)、索奈哌唑(Sonepiprazole)、替那拉唑(Tenatoprazole)、替莫拉唑(Timoprazole)、托吡哌唑(Tolpiprazole)、乌非拉唑(Ufiprazole)、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；优选为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、艾司奥美拉唑、艾普拉唑、来明拉唑、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物；

其中所述的抗酸剂为铝碳酸镁、碳酸钙或碳酸氢钠；

其中所述的DA受体拮抗剂为多潘立酮或其药学上可接受的盐或酯；

其中所述的5-HT受体激动剂或5-HT受体拮抗剂为莫沙必利、西沙比利、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物。

对于任选的其他活性物质或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为0.1～1000mg，优选为0.5～500mg，更优选为1～500mg，更优选为1～100mg。

一个优选方案，其中所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯和任选的其他活性物质或其药学上可接受的盐或酯的重量百分比为0.001∶1～1000∶1，优选为0.01∶1～100∶1，更优选为0.05∶1～100∶1，更优选为0.1∶1～100∶1，更优选为0.5∶1～50∶1。

所述的其他活性物质或其药学上可接受的盐或酯可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献BE882071、US4283408、EP282077、US4912101、EP49618、US4375547、FR2384765、US4128658、BE804144、US3950333、EP24510、US4293557、EP5129、US4255431、EP174726、US4628098、EP166287、US4758579、EP268956、US5045552公布的那些，在此将此全文引入作为参考。

本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；和(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质。

其中所述的药学上可接受的载体可以优选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂、表面活性剂或它们的组合。药学上可接受的每种载体在药物组合物中的量可在本领域常规范围内变化。

合适的粘合剂优选为肠溶性粘合剂或非肠溶性粘合剂；

所述的肠溶性粘合剂为专利文献CN1726024A、CN100473378C、CN101480384A所述的那些；优选为肠溶性聚合物，如合适的纤维素衍生物，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯、羧基烷基(烷基)纤维素和羟烷基(烷基)纤维素邻苯二甲酸酯；合适的聚乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯醋酸酯邻苯甲二酸酯、聚乙烯丁酸醋酸酯、醋酸乙烯酯一马来酸酐共聚物、苯乙烯一马来酸单酯共聚物；和合适的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸共聚物如丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物，和甲基丙烯酸烷基酯-甲基丙烯酸一丙烯酸烷基酯共聚物如甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸一丙烯酸辛酯共聚物；更优选的肠溶性粘合剂是药学可接受的丙烯酸/甲基丙烯酸聚合物和共聚物、纤维素衍生物例如羧甲基乙基纤维素(CMEC)或羧甲基纤维素钠。

所述的非肠溶性粘合剂优选自：

(A)合成聚合物如聚乙烯基内酰胺类、特别是聚乙烯基毗咯烷酮(PVP)；乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基哌啶酮和N-乙烯基-ε-己内酰胺、特别是N-乙烯基吡咯烷酮与(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯如长链(甲基)丙烯酸酯、例如(甲基)丙烯酸硬脂酯、可以季铵化的(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯以及马来酸酐、乙烯基酯、特别是醋酸乙烯酯、乙烯基甲酰胺、乙烯基磺酸或季铵化的乙烯基咪唑的共聚物；醋酸乙烯酯与巴豆酸的共聚物；部分水解的聚醋酸乙烯酯；聚乙烯醇；(甲基)丙烯酸树脂如聚((甲基)丙烯酸羟烷基酯)、聚(甲基)丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物；聚亚烷基二醇如聚丙二醇和聚乙二醇，优选分子量高于1000、特别优选高于2000并且非常特别优选高于4000(例如聚乙二醇6000)；聚环氧烷如聚环氧丙烷和特别是聚环氧乙烷、优选高分子量的聚环氧烷、尤其重均分子量高于100000的；聚丙烯酰胺；聚乙烯基甲酰胺(如果合适的话，部分或全部水解)；改性天然聚合物、例如改性淀粉和改性纤维素，如纤维素酯和优选纤维素醚，例如甲基纤维素和乙基纤维素、羟烷基纤维素特别是羟丙基纤维素、羟烷基烷基纤维素特别是羟丙基甲基纤维素或羟丙基乙基纤维素；淀粉降解产物、特别是淀粉糖化作用产物如麦芽糖糊精、糖粉、糖浆、胶浆或淀粉浆；

(B)天然或主要是天然的聚合物，如明胶，多羟基链烷酸酯、例如聚羟基丁酸和聚乳酸，聚氨基酸、例如聚赖氨酸、聚天冬酰胺、聚二嗯烷(polydioxane)和多肽，和甘露聚糖、特别是半乳甘露聚糖；和

(C)非聚合粘合剂如多元醇，例如在WO98/22094和EP0435450描述的那些，特别是糖醇如麦芽糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素二糖醇(cellobiitol)、乳糖醇、木糖醇和赤鲜醇，以及异麦芽酮糖醇(isomalt，Palatinit)；

在上述那些中，优选聚合粘合剂、特别是改性天然聚合物、尤其是改性淀粉和纤维素醚，以及特别是合成聚合物、尤其是聚乙烯基吡咯烷酮和乙烯基内酰胺的共聚物；特别优选自聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物尤其共聚维酮(copovidone)以及纤维素衍生物如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

合适的填充剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、粉状纤维素、预交化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精、糖粉、淀粉、糖类、糖衍生物、聚乙二醇、碳酸氢钠、碳酸钙、硫酸钙、磷酸氢钙、枸橼酸钙或它们的组合。

合适的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联羧甲淀粉钠、交联聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉、羟丙基淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。

合适的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硅酸钙、滑石粉或它们的组合。

合适的助流剂可以选自微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉或它们的组合。

合适的润湿剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液。

合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或它们的组合。

合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或它们的组合，其中水质香精选自草莓香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、桔子香精、水蜜桃香精、柠檬香精、香橙香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或它们的组合。

合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、苋菜红、赤藓红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红或它们的组合。

合适的溶解度促进剂或溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或它们的组合。

合适的表面活性剂可以选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、司盘(Span)、卵磷脂、十二烷基磺酸钠或它们的组合。

本发明所述的药学上可接受的盐或酯指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或酯。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐或酯、药学上可接受的盐或酯、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物、片段或放射性同位素。

本发明所述的分散片、颗粒剂或干混悬剂，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用湿法制粒、干法制粒、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；分散片可以采用粉末直接压片法压片；也可以采用双层压片；可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。

对于胃黏膜保护剂或其他活性物质或其药学上可接受的盐或酯，可以采用微粉化处理，也可以采用纳米化处理，还可以采用熔体状态或半熔体状态处理。

普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用常有困难；当药品剂量、规格较大或需一次服用片数较多时，问题尤为突出。液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便，且不易准确掌握服用剂量。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足；与普通片剂和胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物溶出迅速、药物吸收快、生物利用度高、不良反应少和服用方便的特点。分散片可以加水分散均匀后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服，在胃中崩解速度快，减少片剂对粘膜的损害。

国外在上世纪80年代即有分散片上市。英国药典1980年版即收载了分散片，欧洲药典2003年版也收载。目前，国家药品监督管理局已批准多个品种的分散片上市，例如法莫替丁分散片、拉呋替丁分散片、尼扎替丁分散片、阿奇霉素分散片、罗红霉素分散片、那格列奈分散片和头孢克肟分散片。

由于胃黏膜保护剂(例如吉法酯、马来酸伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特或替普瑞酮)和其他活性物质(例如法莫替丁、拉呋替丁或尼扎替丁)均难溶于水，因此本发明将其制成分散片，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通片剂和胶囊剂崩解更快、药效发挥更快、溶出度高、生物利用度显著性提高的优点，给临床用药带来了方便，获得了意想不到的治疗效果。

颗粒剂或干混悬剂具有口服溶液剂或口服混悬液的优点，生物利用度高，但比口服溶液剂或口服混悬液稳定，运输也方便，具有其优越性。

(2)如权利要求(1)所述的分散片、颗粒剂或干混悬剂，其特征在于，它由一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物和至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的胃黏膜保护剂为吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物。

更佳地，其中所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.01％～99.9％，优选为0.1％～90％，更优选为0.2％～80％，更优选为0.2％～60％，更优选为0.5％～50％。

(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为吉法酯或其药学上可接受的盐或酯。

对于吉法酯或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为12.5～400mg，进一步优选约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。

更佳地，其中所述的吉法酯或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为1％～90％，优选为1％～80％，更优选为2％～70％。

(4)如权利要求(3)所述的分散片，其特征在于，所述的吉法酯或其药学上可接受的盐或酯为吉法酯，其中所述的吉法酯的单位剂量约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg；优选约为25mg、50mg、100mg或200mg。

本发明所述的吉法酯的化学名称为(4E，8E)-5，9，13-三甲基-4，8，12-十四三烯酸-(2E)-3，7-二甲基-2，6-辛二烯酯，英文名称为Gefarnate，分子式为C₂₇H₄₄O₂，分子量为400.64，其化学结构式如式(I)所示：

(5)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯。

对于伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为0.1～500mg，优选为0.5～100mg，更优选为0.5～32mg，进一步优选约为0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg或16mg。

更佳地，其中所述的伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为0.01％～60％，优选为0.05％～50％，优选为0.1％～50％。

(6)如权利要求(5)所述的分散片，其特征在于，所述的伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯为马来酸伊索拉定，其中所述的马来酸伊索拉定的单位剂量约为0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg或16mg；优选约为1mg、2mg、4mg或8mg。

本发明所述的马来酸伊索拉定的化学名称为2，4-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，3，5-三嗪顺丁烯二酸盐，英文名称为Irsogladine Maleate，分子式为C₉H₇Cl₂N₅·C₄H₄O₄，分子量为372.16，其化学结构式如式(II)所示：

(7)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为瑞巴派特或其药学上可接受的盐或酯；优选为瑞巴派特。

对于瑞巴派特或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为12.5～400mg，进一步优选约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。

更佳地，其中所述的瑞巴派特或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为1％～90％，优选为1％～80％，更优选为2％～70％。

本发明所述的瑞巴派特的化学名称为(±)-2-(4-氯苯酰胺)-3-[2(1H)-喹诺酮-4-基]丙酸，英文名称为Rebamipide，分子式为C₁₉H₁₅ClN₂O₄，分子量为370.79，其化学结构式如式(III)所示：

(8)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为曲昔派特或其药学上可接受的盐或酯；优选为曲昔派特。

对于曲昔派特或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为12.5～400mg，进一步优选约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。

更佳地，其中所述的曲昔派特或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为1％～90％，优选为1％～80％，更优选为2％～70％。

本发明所述的曲昔派特的化学名称为(±)3，4，5-三甲氧基-N-3-氮杂环己基甲酰胺，英文名称为Troxipide，分子式为C₁₅H₂₂N₂O₄，分子量为294.35，其化学结构式如式(IV)所示：

(9)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为替普瑞酮或其药学上可接受的盐或酯；优选为替普瑞酮。

对于替普瑞酮或其药学上可接受的盐或酯，单位剂量为1～1000mg，优选为5～500mg，更优选为12.5～400mg，进一步优选约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。

更佳地，其中所述的替普瑞酮或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的总量的重量百分比为1％～90％，优选为1％～80％，更优选为2％～70％。

本发明所述的替普瑞酮的化学名称为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮〔(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)几何异构体(3∶2)混合物〕，英文名称为Teprenone，分子式为C₂₃H₃₈O，分子量为330.55，其化学结构式如式(V)所示：

(10)如权利要求(1)至(9)任一项所述的分散片、颗粒剂或干混悬剂在制备用于治疗或预防患者消化系统疾病的药物中的应用。

术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。

术语“消化系统疾病”通常指消化道溃疡、胃及十二指肠溃疡、急、慢性胃炎、胃痉挛或功能性消化不良(又称为胃动力不足或胃动力障碍)。

具体实施方式

下面结合实施例详细说明本发明。

实施例1：吉法酯分散片

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)	剂量3(mg)
					吉法酯	25.00	50.00	100.00	200.00
碳酸钙	7.50	15.00	30.00	60.00
					微晶纤维素	7.50	15.00	30.00	60.00
甘露醇	19.25	38.50	77.00	154.00
					三氯蔗糖	0.75	1.50	3.00	6.00
聚维酮K30	7.50	15.00	30.00	60.00
					十二烷基硫酸钠	0.75	1.50	3.00	6.00
L-羟丙基纤维素	3.75	7.50	15.00	30.00
					羧甲淀粉钠	1.50	3.00	6.00	12.00
硬脂酸镁	1.50	3.00	6.00	12.00
					30％乙醇溶液	适量	适量	适量	适量
片重	75.00	150.00	300.00	600.00

实施例2：马来酸伊索拉定分散片

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				马来酸伊索拉定	1.00	2.00	4.00
微晶纤维素	5.00	10.00	20.00
				甘露醇	32.25	64.50	129.000
三氯蔗糖	0.75	1.50	3.00
				聚维酮K30	5.00	10.00	20.00
聚山梨酯80	1.00	2.00	4.00

L-羟丙基纤维素	2.50	5.00	10.00
				羧甲淀粉钠	1.50	3.00	6.00
硬脂酸镁	1.00	2.00	4.00
				30％乙醇溶液	适量	适量	适量
片重	50.00	100.00	200.00

实施例3：瑞巴派特分散片

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				瑞巴派特	50.00	100.00	200.00
微晶纤维素	10.00	30.00	30.00
				甘露醇	18.50	37.00	74.00
甜菊素	1.00	2.00	4.00
				聚维酮K30	10.00	20.00	40.00
十二烷基硫酸钠	0.50	1.00	2.00
				L-羟丙基纤维素	5.00	10.00	20.00
羧甲淀粉钠	3.00	6.00	12.00
				硬脂酸镁	2.00	4.00	8.00
30％乙醇溶液	适量	适量	适量
				片重	100.00	200.00	400.00

实施例4：曲昔派特分散片

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				曲昔派特	50.00	100.00	200.00
优化微晶纤维素	10.00	20.00	40.00
				甘露醇	17.00	34.00	68.00
阿斯巴甜	1.00	2.00	4.00
				聚维酮K30	10.00	20.00	40.00
聚山梨酯80	2.00	4.00	8.00
				L-羟丙基纤维素	5.00	10.00	20.00
羧甲淀粉钠	3.00	6.00	12.00
				硬脂酸镁	2.00	4.00	8.00
30％乙醇溶液	适量	适量	适量
				片重	100.00	200.00	400.00

实施例5：替普瑞酮分散片

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				替普瑞酮	50.00	100.00	200.00
粉状纤维素	10.00	20.00	40.00
				甘露醇	16.50	33.00	66.00
甜菊素	1.50	3.00	6.00
				聚维酮K30	10.00	20.00	40.00
十二烷基硫酸钠	2.00	4.00	8.00

交联羧甲基纤维素钠	5.00	10.00	20.00
				羧甲淀粉钠	3.00	6.00	12.00
硬脂酸镁	2.00	4.00	8.00
				30％乙醇溶液	适量	适量	适量
片重	100.00	200.00	400.00

实施例1～5制备方法：

(A)将主药微粉化，粒径控制在30～150μm之间，备用；

(B)将各种药学上可接受的载体分别过80目筛粉碎，然后除聚维酮K30、羧甲淀粉钠和硬脂酸镁外，将其他各种药学上可接受的载体在槽型混合机中混合均匀；

(C)将已微粉化的主药，与已混合均匀的其他各种药学上可接受的载体在V型混合机中按等量递加法混合均匀；

(D)称取聚维酮K30，溶于30％乙醇溶液中制成10％的聚维酮K30乙醇溶液，做粘合剂用；

(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入上述聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过50目筛制粒，60℃～80℃烘干，加入羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，过24目筛整粒，制得颗粒，备用；

(F)测定颗粒中的主药含量，计算片重；

(G)使用压片机将颗粒压制成分散片，制成1000片，即得。

实施例6：瑞巴派特法莫替丁分散片

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				瑞巴派特	50.00	100.00	200.00
法莫替丁	10.00	20.00	40.00
				微晶纤维素	15.00	30.00	60.00
甘露醇	42.00	84.00	168.00
				三氯蔗糖	1.50	3.00	6.00
聚维酮K30	15.00	30.00	60.00
				十二烷基硫酸钠	1.50	3.00	6.00

L-羟丙基纤维素	7.50	15.00	30.00
				羧甲淀粉钠	4.50	9.00	18.00
硬脂酸镁	3.00	6.00	12.00
				30％乙醇溶液	适量	适量	适量
片重	150.00	300.00	600.00

制备方法：

(A)将瑞巴派特和法莫替丁分别微粉化，粒径控制在30～150μm之间，备用；

(B)将各种药学上可接受的载体分别过80目筛粉碎，然后将微晶纤维素、甘露醇、三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠和L-羟丙基纤维素在槽型混合机中混合均匀；

(C)将已微粉化的瑞巴派特和法莫替丁，与已混合均匀的微晶纤维素、甘露醇、三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠和L-羟丙基纤维素在V型混合机中按等量递加法混合均匀；

(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入上述聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过30目筛制粒，60℃～80℃烘干，加入羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，过18目筛整粒，制得瑞巴派特法莫替丁颗粒，备用；

(F)测定瑞巴派特法莫替丁颗粒中的两主药含量，计算片重；

(G)使用压片机将瑞巴派特法莫替丁颗粒压制成分散片，制成1000片。

实施例7：马来酸伊索拉定颗粒剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				马来酸伊索拉定	1.00	2.00	4.00
甘露醇	757.00	756.00	754.00
				三氯蔗糖	6.00	6.00	6.00
羧甲基纤维素钠	150.00	150.00	150.00
				草莓粉末香精	1.00	1.00	1.00
聚维酮K30	75.00	75.00	75.00
				十二烷基硫酸钠	10.00	20.00	40.00

30％乙醇溶液	适量	适量	适量
				袋重	1000.00	1000.00	1000.00

制备方法：

(A)将马来酸伊索拉定过100目筛粉碎，备用；

(B)将甘露醇、三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠和草莓粉末香精分别过100目筛粉碎，然后混合均匀；

(C)将已过筛的马来酸伊索拉定和已混合均匀的甘露醇、三氯蔗糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、草莓粉末香精在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀；

(D)将聚维酮K30溶于适量的30％乙醇溶液中，制成7.5％的聚维酮K30乙醇溶液，作为粘合剂用；

(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入7.5％的聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过30目筛制粒，60℃～80℃烘干，18目整粒，制得马来酸伊索拉定颗粒，备用；

(F)测定马来酸伊索拉定颗粒中的主药含量，计算袋重；

(G)使用颗粒分装机将马来酸伊索拉定颗粒分装成颗粒剂，制成1000袋，即得。

实施例8：瑞巴派特干混悬剂

原辅料名称	剂量1(mg)	剂量2(mg)	剂量3(mg)
				瑞巴派特	50.00	100.00	200.00
枸橼酸钠	200.00	200.00	200.00
				羧甲基纤微素钠	230.00	230.00	230.00
甘露醇	418.00	368.00	268.00
				三氯蔗糖	6.00	6.00	6.00
聚山梨酯80	20.00	20.00	20.00
				聚维酮K30	75.00	75.00	75.00
草莓粉末香精	1.00	1.00	1.00
				30％乙醇溶液	适量	适量	适量
袋重	1000.00	1000.00	1000.00

制备方法：

(A)将瑞巴派特过80目筛粉碎，备用；

(B)将枸橼酸钠、羧甲基纤微素钠、甘露醇、聚山梨酯80、三氯蔗糖和草莓粉末香精分别过100目筛粉碎，然后混合均匀；

(C)将已过筛的瑞巴派特和已混合均匀的枸橼酸钠、羧甲基纤微素钠、甘露醇、聚山梨酯80、三氯蔗糖、草莓粉末香精在三向运动混合机中按等量递加法混合均匀；

(E)将已混合均匀的各种原辅料，加入7.5％的聚维酮K30乙醇溶液中制软材，过30目筛制粒，60℃～80℃烘干，20目整粒，制得瑞巴派特颗粒，备用；

(F)测定瑞巴派特颗粒中的主药含量，计算袋重；

(G)使用颗粒分装机将瑞巴派特颗粒分装成干混悬剂，制成1000袋，即得。

实施例9：分散片和普通片剂或胶囊剂的重点检测项目比较

取本发明实施例1～5制备的分散片和市售普通片剂或胶囊剂，考察其重点检测项目，试验结果见表1：

表1 重点检测项目比较结果

试验结果表明，分散片的溶出度比市售普通片剂或胶囊剂高，崩解时限短，分散均匀，说明本发明制备的分散片崩解迅速、分散均匀和溶出度高，从而显著性地提高生物利用度，具有其优越性。

市售普通片剂或胶囊：

(i)惠加强-G：吉法酯片(50mg)；

(ii)盖世龙：马来酸伊索拉定片(2mg)；

(iii)膜固思达：瑞巴派特片(0.1g)；

(iv)科芬奇：曲昔派特胶囊(0.1g)；

(v)施维舒：替普瑞酮胶囊(50mg)。

实施例10：分散片和普通片剂或胶囊剂的溶出速率比较

取本发明实施例1～5制备的分散片和市售普通片剂或胶囊剂，考察其溶出速率，试验结果见表2：

表2 溶出速率测定结果(％)

试验结果表明，15分钟时，分散片溶出度即达到90％以上，而普通片剂或胶囊剂的溶出度为80％左右，说明本发明制备的分散片崩解迅速、溶出速率快，具有其优越性。

实施例11：稳定性考察

取本发明实施例1～8制备的分散片、颗粒剂或干混悬剂在温度为40±2℃、相对湿度为75±5％的条件下放置6个月，进行加速试验，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，按重点考察项目进行测定，结果见表3：

表3 稳定性考察结果

说明：98.8/99.1※表示瑞巴派特98.8/法莫替丁99.1。

试验结果表明，本发明实施例1～8制备的样品，性状、溶出度、有关物质和含量均无明显变化，说明由本发明制备的分散片、颗粒剂或干混悬剂在稳定性方面有其优越性，获得了意想不到的效果。

检验仪器型号与厂家：

(A)、YPD-200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器有限公司)

(B)、ZB-1D型智能崩解仪(天津市天大天发科技有限公司)

(C)、ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims

1.一种分散片、颗粒剂或干混悬剂，其特征在于，它由下述几部分组成：

(II)药学上可接受的载体。

2.如权利要求1所述的分散片、颗粒剂或干混悬剂，其特征在于，它由一定量的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物以及药学上可接受的载体组成，其中所述的胃黏膜保护剂为吉法酯、伊索拉定、瑞巴派特、曲昔派特、替普瑞酮、或其药学上可接受的盐或酯或其混合物。

3.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为吉法酯或其药学上可接受的盐或酯。

4.如权利要求3所述的分散片，其特征在于，所述的吉法酯或其药学上可接受的盐或酯为吉法酯，其中所述的吉法酯的单位剂量约为12.5mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg。

5.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯。

6.如权利要求5所述的分散片，其特征在于，所述的伊索拉定或其药学上可接受的盐或酯为马来酸伊索拉定，其中所述的马来酸伊索拉定的单位剂量约为0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg或16mg。

7.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为瑞巴派特或其药学上可接受的盐或酯。

8.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为曲昔派特或其药学上可接受的盐或酯。

9.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，所述的胃黏膜保护剂或其药学上可接受的盐或酯或其混合物为替普瑞酮或其药学上可接受的盐或酯。

10.如权利要求1至9任一项所述的分散片、颗粒剂或干混悬剂在制备用于治疗或预防消化系统疾病的药物中的应用。