CN102805749A - 包含氯吡格雷和阿司匹林的分散片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的分散片，它由37.5～300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷或树脂酸氯吡格雷；用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好和服用方便的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的分散片，它由37.5～300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成，用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病，属于医药技术领域。
背景技术
心血管疾病包括冠心病、脑卒中或周围血管病，是导致人类死亡的主要病因。我国心血管疾病从1990年起持续为居民首位死亡原因，2008年《中国卫生事业发展情况统计公报》显示，心血管疾病导致的死亡人数已占全国总死亡人数的40.27％，尤其35～54岁青壮年死亡人数增加最为迅猛。1998年世界卫生组织(WHO)全球健康报告显示，若不加以控制，到2030年我国冠心病患病率将比2000年增加3.7倍。因此控制心血管疾病蔓延成为我国21世纪提高人民健康水平的重中之重(非专利文献1)。
阿司匹林为非甾体抗炎药，曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明其有抗血小板聚集作用。它是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成而起作用；可用于抗血栓：对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉萎缩或其他手术后的血栓形成；也可用于治疗不稳定型心绞痛。已有超过100项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林或其药学上可接受的盐长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低1/3，非致死性卒中的危险减低1/4，血管事件死亡率减低1/6(非专利文献2、3)。目前国内外已上市的阿司匹林口服制剂有阿司匹林分散片、阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、阿司匹林咀嚼片以及阿司匹林泡腾片等。
氯吡格雷或其药学上可接受的盐属血小板聚集抑制剂，是一种高选择性二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂。其作用机制是选择性地抑制二磷酸腺苷与它的血小板受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP IIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集；其抑制血小板聚集的另一个机制是还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集；它对血栓素A、前列环素合成及磷酸脂酶活性没有影响；可用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠状动脉综合征、缺血性脑中风、急性缺血或淤血、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或内支架植入术后血栓形成、脑梗死或冠心病经皮冠状动脉血管重建术(PCI)。目前国内外上市的氯吡格雷口服制剂有硫酸氢氯吡格雷片、氯吡格雷片、盐酸氯吡格雷片、苯磺酸氯吡格雷片以及树脂酸氯吡格雷片等。
阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐组合成剂量固定配比的复方制剂，用于预防、延缓进展或治疗患者心脑血管病，如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如急性冠状动脉综合征、不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或者用于放疗时减轻副作用。联合用药的益处在于：不同作用机制的药物作用可以累加、协同或互补，并钝化反向调节代偿，提高疗效；减少单一药用量过大而引起的药物不良反应，增加用药安全性；兼顾患者存在的多种危险因素和相关疾病，有利于个体化治疗；改善患者的生活质量，提高患者的顺应性；可协同加强对器官的保护。因此当前国内外一致推荐采用包括剂量固定配比的复方制剂在内的联合用药方案治疗心脑血管疾病患者。
硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片，国外已经上市，规格分别为：75mg/75mg、75mg/100mg、75mg/150mg和150mg/300mg，用于预防、延缓进展或治疗急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。
普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，老人、儿童和吞咽困难的患者服用常有困难；当药品剂量、规格较大或需一次服用片数较多时，问题尤为突出。液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不便，且不易准确掌握服用剂量。分散片兼有片剂和液体制剂的优点，克服了两者的不足；与普通片剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物溶出迅速、药物吸收快、生物利用度高、不良反应少和服用方便的特点。分散片可以加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。
国外在20世纪80年代即有分散片上市。英国药典从1980年版起即收载了分散片，欧洲药典2003版、中国药典2000年版及以后的版本也均收载。目前，中国已批准多个品种的分散片上市，例如阿司匹林分散片、阿司匹林维生素C分散片、厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片、依那普利氢氯噻嗪分散片、缬沙坦氢氯噻嗪分散片、罗红霉素氨溴索分散片、莫西林克拉维酸钾分散片(4∶1)、阿奇霉素分散片、阿莫西林分散片、阿托伐他汀钙分散片、伊曲康唑分散片、头孢克肟分散片和罗红霉素分散片。
由于阿司匹林难溶于水；而氯吡格雷不溶于中性溶液，但溶于pH为1的溶液中。因此本发明将氯吡格雷和阿司匹林制成分散片，不仅符合中国药典要求，而且具有比普通片剂和胶囊剂崩解更快、药效发挥更快、溶出度高、生物利用度显著性提高等优点，给临床用药带来了方便，获得了意想不到的治疗效果。
专利文献1公开了具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。
专利文献2公开了涉及一种包含活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。
专利文献3公开了一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐或(+)-(S-)-α-(2-氯苯基)-4，5，6，7-四氢噻嗯并[3，2-C]吡啶基-5-乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。
专利文献4涉及了氯吡格雷化合物以及在作为血小板凝聚抑制剂的应用。
专利文献5涉及了阿司匹林的晶型和制备方法。
专利文献6公开了包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物，其具改进的氯吡格雷生物利用度。所述组合物的纳米粒氯吡格雷微粒和任选纳米粒阿司匹林微粒的有效平均粒径小于约2000nm，其用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。还可将氯吡格雷和阿司匹林微粒配制为控释聚合物包衣递药系统或基质递药系统。
专利文献7公开了一种使各活性成分互相不接触片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个氯吡格雷硫酸氢盐片和一个乙酰水杨酸片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。
专利文献8公开了一种复方组合物的缓释制剂，即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂，由主药、起缓释作用的辅料和其他辅料组成，其中主药与起缓释作用的辅料的质量比为1∶0.01～1∶20，阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的质量比为0.1∶1～10∶1。所述复方组合物用于预防和治疗血小板聚集引起的疾病，将该复方组合物制成缓释制剂，能减少药物对胃肠道的刺激作用，改善患者依从性，避免了普通制剂服药后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，提高用药安全性和疗效，达到了稳定、持续起效的效果。
本发明所述的的分散片，每天给药1～3次，优选为每天1次，这样患者使用非常方便，可有效地预防或治疗患者心脑血管病例如急性冠脉综合征或不稳定型心绞痛，同时改善了患者服药顺应性，提高患者的生活质量。
非专利文献1：中国医师协会心血管内科医师分会、中华内科杂志编辑委员会.心血管疾病一级预防中国专家共识.中华内科杂志，2010年2月，49(2)，174-185
非专利文献2：中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识(2005).继续医学教育，第20卷第1期，36-39
非专利文献3：缺血性脑血管病阿司匹林规范应用共识专家组.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识.中华内科杂志，2006年1月，第45卷第1期，81-82
专利文献1：中国专利CN1359294A、欧洲专利EP1178809A1
专利文献2：中国专利CN1211922A、美国专利US5989578A
专利文献3：中国专利CN1305483A、日本专利JP2002518399T
专利文献4：欧洲专利EP99802A1、美国专利US4529596A
专利文献5：美国专利US2890240A、美国专利US3235583A
专利文献6：中国专利CN101237868A
专利文献7：中国专利CN101584680A
专利文献8：中国专利CN101703513A
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的分散片，它由37.5～300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为氯吡格雷、硫酸氢氯吡格雷、盐酸氯吡格雷、苯磺酸氯吡格雷或树脂酸氯吡格雷；用于预防、延缓进展或治疗患者急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物不良反应，同时改善患者服药的顺应性。与普通片剂或胶囊剂相比，分散片具有分散迅速均匀、崩解时间短、药物吸收快、生物利用度高、稳定性好和服用方便的特点。
本发明的另一个目的还在于提供所述的分散片在制备用于预防、延缓进展或治疗患者下述疾病或病症的药物中的应用：
急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病，如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或用于放疗时减轻副作用；或者因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。
本发明解决的技术方案如下：
(1)一种分散片，其特征在于，它由37.5～300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成。
本发明所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐，按氯吡格雷的重量计算，单位剂量为37.5～300mg，优选为50～300mg，优选为75～300mg，优选为75～200mg，优选为75～150mg，更优选为37.5mg、50mg、75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、200mg或300mg，更优选为75mg、81mg、100mg、150mg、162mg或200mg；
其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐选自：氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷树脂酸盐、氯吡格雷萘磺酸盐、氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷氢氟酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷氢碘酸盐、氯吡格雷硝酸盐、氯吡格雷高氯酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷磷酸盐、氯吡格雷三氟甲磺酸盐、氯吡格雷马来酸盐、氯吡格雷苹果酸盐、氯吡格雷半富马酸盐、氯吡格雷琥珀酸盐、氯吡格雷丁二酸盐、氯吡格雷抗坏血酸盐、氯吡格雷三氟醋酸盐、氯吡格雷丙二酸盐、氯吡格雷重硫酸盐、氯吡格雷草酸盐、氯吡格雷乳酸盐、氯吡格雷水杨酸盐、氯吡格雷葡萄糖酸盐、氯吡格雷酒石酸盐、氯吡格雷富马酸盐、氯吡格雷甲磺酸盐、氯吡格雷乙磺酸盐、氯吡格雷苯甲酸盐、氯吡格雷乙酸盐、氯吡格雷枸橼酸盐、氯吡格雷氢醌磺酸盐、氯吡格雷对甲苯磺酸盐、氯吡格雷月桂基磺酸盐或氯吡格雷2，5-二羟基苯甲酸盐；优选已经上市的那些；更优选为氯吡格雷、氯吡格雷硫酸氢盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷盐酸盐或氯吡格雷树脂酸盐；最优选为氯吡格雷硫酸氢盐(硫酸氢氯吡格雷)。
氯吡格雷的化学名称为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，分子式为C16H16ClNO2S，分子量为321.82，其结构式如式(I)所示：
氯吡格雷或其药学上可接受的盐可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，例如以I型多晶形或II型多晶形形式存在；也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US4529596A、EP99802A1、US4847265A、EP281459A1、CN101744780A、CN101744780A、CN101255169A、CN1649877A、CN1775782A、CN101333223A、CN1778936A、CN101348490、CN101845050A、CN1487943A、CN1997647A、CN1840533A、CN101124231A、CN101475577A、CN1690060A、CN1620293A、CN1951940A、CN1922188A、CN101346386A、CN1923835A、CN101987854A、CN101948474A、CN102014899A、CN101787032A、CN1903859、CN101805354A、CN1305483A、CN100999525A、CN101045731A、CN101427992A、CN101208347A、CN101591346A、CN1850827A、CN1972950A、CN101121720A、CN101863899A、CN101100471A、CN1875926A、CN101463038A、CN101253179A、CN101643476A、CN101962387A、CN101393185A、CN1938319A、CN1211922A、CN101686681A、CN101519401A、CN1997648A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的阿司匹林，单位剂量为37.5～325mg，优选为75～325mg，优选为75～300mg，优选为75～200mg，优选为75～150mg，更优选为37.5mg、75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、200mg、300mg或325mg，更优选为75mg、81mg、100mg、150mg、200mg或300mg。
阿司匹林的化学名称为2-(乙酰氧基)苯甲酸，英文名称为Aspirin或acetylsalicylic acid，分子式为C9H8O4，分子量为180.16，其化学结构式如式(II)所示：
阿司匹林可以结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式存在，也可以左旋异构体、右旋异构体、消旋体或光学异构体存在。专利文献US3235583A、US2890240A、CN1616404A、CN1947719A所公布的那些，在此将此全文引入作为参考。
本发明所述的药学上可接受的载体是本领域公认的，并指参与运载或转运任何主题组合物或其组分从一个器官或身体的部分至另一个器官或身体的部分的药学上可接受的物质、组分或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与主题组合物及其组分可配伍的意义上，每种载体必须是可接受的并对患者是无害的。可用作药学上可接受的赋形剂的物质的一些实例包括：(a)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(d)粉末状的黄蓍胶；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石；(h)赋形剂，如可可油和栓剂蜡；(i)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(j)二醇类，如丙二醇；(k)多元醇类，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂类，如氢氧化镁和氢氧化铝；(o)藻酸；(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)静脉内用的流体，包括但不限于林格氏溶液，含5％葡萄糖的水和半生理盐水；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲液；或(v)其他药物制剂中所用的无毒的可配伍的物质；
其中所述的药学上可接受的载体可以选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、矫味剂、芳香剂、着色剂、溶解度促进剂或其混合物。药学上可接受的每种载体在分散片中的量可在本领域常规范围内变化。
合适的湿润剂或溶剂可以选自水、乙醇、聚乙二醇或乙醇水溶液；优选为水或乙醇水溶液；乙醇水溶液优选为30％～90％的乙醇水溶液；
合适的矫味剂选自蔗糖、糖粉、三氯蔗糖、甜菊素、糖精钠、阿斯巴甜、乳糖或其混合物；
合适的芳香剂选自水质香精、乳化香精、水油两用香精、全色香精或其混合物，其中水质香精选自草莓香精、桔子香精、香橙香精、苹果香精、香蕉香精、菠萝香精、水蜜桃香精、柠檬香精、哈密瓜香精、草莓粉末香精、菠萝粉末香精或其混合物；
合适的着色剂选自胭脂红、柠檬黄、日落黄、赤藓红、苋菜红、新红、靛蓝、亮蓝、甜菜红、辣椒红、紫胶红、越桔红、红米红或其混合物；
合适的溶出度促进剂可以选自交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或其混合物。
本发明所述的药学上可接受的盐指的是可以根据本领域中众所周知的方法制备的药物工业中通常使用的无毒的盐或其衍生物。一方面，基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、半富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、丁二酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐；另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。应当理解的是所述的无毒的盐包括药学上可接受的药理学活性衍生物，或与其显著相关的化合物，包括但不限于盐、药学上可接受的盐、前体药物、活性代谢产物、各种异构体或这些异构体的任何比例的混合物、结晶、部分结晶、非晶形形式或多晶形式、溶剂合物、水合物、氧化物或放射性同位素。
本发明所述的分散片，可以用制药工业上的常规方法制备；可以采用干法制粒、压片造粒法、热熔造粒法、简单混合法、流化床制粒、喷雾干燥制粒、湿法混合制粒、湿法制粒、球晶造粒或固体分散体制粒；也可以采用粉末直接压片法压片；可以采用单层压片，也可以采用双层或多层压片；可以任选地进行薄膜包衣或糖包衣；可以是胃溶包衣，也可以是肠溶包衣。
本发明所述的分散片在制备用于预防、延缓进展或治疗患者下述疾病或病症的药物中的应用：
急性冠脉综合征、心绞痛、心血管或脑血管系统疾病，如与动脉粥样硬化或糖尿病有关的血栓栓塞疾患，如不稳定性心绞痛、大脑病发作、血管成形、动脉内膜切除或安放血管内金属支架后的再狭窄，或者与血栓溶解后再栓塞、心肌梗死、局部缺血致痴呆、外周动脉疾病、血液透析、耳纤维性颤动有关的血栓栓塞疾病，还用在使用血管移植体、冠状动脉架桥时，或用于放疗时减轻副作用；或者因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病：优选为急性冠脉综合征、不稳定型心绞痛、经皮冠状动脉介入治疗、支架植入、心肌梗死或溶栓。
术语“患者”指动物，优选哺乳动物，最优选人，且包括男性和女性。
本发明所述的分散片中，两种活性成分每天给药剂量分别为0.1～20mg/kg，优选为0.25～10mg/kg，优选为0.5～8mg/kg，更优选为0.6～5mg/kg。
(2)如权利要求(1)所述的分散片，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐按氯吡格雷计算和阿司匹林的重量比为0.11～8∶1，优选为0.15～4∶1，优选为0.23～4∶1，优选为0.25～2∶1，优选为0.375～2∶1，优选为0.5～2∶1，更优选为0.5～1∶1。
(3)如权利要求(1)、(2)任一项所述的分散片，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷。
本发明所述的硫酸氢氯吡格雷，按氯吡格雷的重量计算，单位剂量为37.5～300mg，优选为50～300mg，优选为75～300mg，优选为75～200mg，优选为75～150mg，更优选为37.5mg、50mg、75mg、81mg、100mg、150mg、162mg、200mg或300mg，更优选为75mg、81mg、100mg、150mg、162mg或200mg；
硫酸氢氯吡格雷可以使用结晶、部分结晶或非晶形形式、溶剂化物尤其是水合物或多晶形式，优选为I型多晶形形式或II型多晶形形式；
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氯噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐(1∶1)，分子式为C16H16ClNO2S·H2SO4，分子量为419.90，其化学结构式如式(III)所示：
(4)如权利要求(1)至(3)任一项所述的分散片，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷，且硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林选自下述固定剂量的组合：
硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林325mg；
硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林325mg；
硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林325mg；
硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林325mg；
优选为：硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林325mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林325mg；
更优选为：硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg；
其中所述的硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算。
(5)如权利要求(1)至(4)任一项所述的分散片，其特征在于，其中所述的至少一种药学上可接受的载体任选自下列所述的载体：
(I)任选一种或多种填充剂；
(II)任选一种或多种粘合剂；
(III)任选一种或多种崩解剂；
(IV)任选一种或多种润滑剂；
(V)任选一种或多种助流剂。
本发明上下文所述的填充剂可以选自微晶纤维素、优化微晶纤维素、甘露醇、无水乳糖、一水乳糖、山梨醇、
PH、聚乙二醇、聚乙二醇6000、粉状纤维素、糖类、糖衍生物、氨基酸、氨基酸盐、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、表面活性剂、矫味剂、芳香剂、着色剂或其混合物；
本发明上下文所述的粘合剂可以选自聚维酮、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、预交化淀粉、淀粉、玉米淀粉、糖粉、糖浆、淀粉浆、明胶、甘露聚糖、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇或其混合物；
本发明上下文所述的崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、L-羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、玉米淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80或其混合物；
本发明上下文所述的润滑剂可以选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化蓖麻油、氢化植物油、蓖麻油、硅酸钙、滑石粉或其混合物，优选为硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、氢化植物油或蓖麻油，更优选为氢化蓖麻油；
本发明上下文所述的助流剂可以选自微粉硅胶、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉或其混合物。
具体实施方式
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1：包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
| 阿司匹林 | 75.00 | 150.00 |
| 玉米淀粉 | 30.00 | 30.00 |
| 甘露醇 | 288.125 | 213.125 |
| 微粉硅胶 | 2.50 | 2.50 |
| 微晶纤维素 | 60.00 | 60.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 24.00 | 24.00 |
| 氢化蓖麻油 | 10.50 | 10.50 |
| 硬脂酸 | 12.00 | 12.00 |
| 片重 | 600 | 600 |
※硫酸氢氯吡格雷97.875mg相当于氯吡格雷75.00mg；下同。
实施例2：包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
| 阿司匹林 | 100.00 | 200.00 |
| 玉米淀粉 | 30.00 | 30.00 |
| 甘露醇 | 263.125 | 163.125 |
| 微粉硅胶 | 2.00 | 2.00 |
| 微晶纤维素 | 60.00 | 60.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 24.00 | 24.00 |
| 氢化蓖麻油 | 10.50 | 10.50 |
| 硬脂酸 | 12.50 | 12.50 |
| 片重 | 600 | 600 |
实施例3：包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 97.875 | 97.875 |
| 阿司匹林 | 81.00 | 162.00 |
| 玉米淀粉 | 30.00 | 30.00 |
| 甘露醇 | 282.175 | 201.175 |
| 微粉硅胶 | 2.20 | 2.20 |
| 微晶纤维素 | 60.00 | 60.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 24.00 | 24.00 |
| 氢化蓖麻油 | 10.50 | 10.50 |
| 硬脂酸 | 12.25 | 12.25 |
| 片重 | 600 | 600 |
实施例1～3制备方法：
(A)将各种原辅料分别过80～100目筛粉粹，备用；
(B)将处方量的硫酸氢氯吡格雷和微粉硅胶混合均匀；
(C)将处方量的阿司匹林、玉米淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠和硬脂酸加入(B)中，然后混合均匀；
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合；
(E)在(D)中加入处方量的氢化蓖麻油，然后进行最终混合均匀；
(F)使用压片设备将最终的混合物压制成分散片，使理论单位剂量重量为600mg，制成1000片，即可。
实施例4：包含硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的分散片
| 原辅料名称 | 剂量1(mg) | 剂量2(mg) |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 195.75 | 195.75 |
| 阿司匹林 | 150.00 | 300.00 |
| 预交化淀粉 | 35.00 | 35.00 |
| 甘露醇 | 227.70 | 77.70 |
| 微粉硅胶 | 2.30 | 2.30 |
| 微晶纤维素 | 35.00 | 35.00 |
| 羧甲淀粉钠 | 28.00 | 28.00 |
| 氢化蓖麻油 | 12.25 | 12.25 |
| 硬脂酸 | 14.00 | 14.00 |
| 片重 | 700 | 700 |
制备方法：
(A)将各种原辅料分别过80～100目筛粉粹，备用；
(B)将195.75g硫酸氢氯吡格雷和2.3g微粉硅胶混合均匀；
(C)将35g预交化淀粉和74.7g甘露醇加入(B)中并混合均匀；
(D)将混合物(C)过筛分级然后重新混合；
(E)将此混合物压片，然后在1.000mm的筛孔上过筛分级；
(F)将处方量的阿司匹林(分别为150g和300g)、剩余甘露醇、35g微晶纤维素、28g羧甲淀粉钠和14g硬脂酸与过筛分级后的颗粒混合均匀；
(G)在(F)中加入12.25g氢化蓖麻油，然后进行最终混合均匀；
(H)使用压片设备将最终的混合物压制成分散片，使理论单位剂量重量为700mg，制成1000片，即可。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。此外，本发明所引用的专利文献和非专利文献，在此将此全文引入作为参考。
Claims (5)
1.一种分散片，其特征在于，它由37.5～300mg的氯吡格雷或其药学上可接受的盐和37.5～325mg的阿司匹林以及至少一种药学上可接受的载体组成。
2.如权利要求1所述的分散片，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐按氯吡格雷计算和阿司匹林的重量比为0.11～8∶1。
3.如权利要求1、2任一项所述的分散片，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷。
4.如权利要求1至3任一项所述的分散片，其特征在于，其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐为硫酸氢氯吡格雷，且硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林选自下述固定剂量的组合：
硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷50mg和阿司匹林325mg；
硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷75mg和阿司匹林325mg；
硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷150mg和阿司匹林325mg；
硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林75mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林81mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林100mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林150mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林162mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林200mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林300mg；硫酸氢氯吡格雷300mg和阿司匹林325mg；
其中所述的硫酸氢氯吡格雷的重量按氯吡格雷计算。
5.如权利要求1至4任一项所述的分散片，其特征在于，其中所述的至少一种药学上可接受的载体任选自下列所述的载体：
(I)任选一种或多种填充剂；
(II)任选一种或多种粘合剂；
(III)任选一种或多种崩解剂；
(IV)任选一种或多种润滑剂；
(V)任选一种或多种助流剂。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104367582A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-02-25 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种含有硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林活性成份的片剂及其制备方法 |
| CN106344590A (zh) * | 2016-08-03 | 2017-01-25 | 上海延安药业有限公司 | 氯吡格雷‑阿司匹林复合缓释药物组合物及其制备方法 |
| WO2017037741A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Compact solid dosage form of aspirin and clopidogrel |
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2011
- 2011-06-04 CN CN 201110150257 patent/CN102805749A/zh active Pending
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121205 |