CN104367582A - 一种含有硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林活性成份的片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林活性成份的片剂及其制备工艺，属于医药技术领域。其处方主要由活性成分硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林及与其他辅料组成，其中每1000片硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片的原辅料用量为：硫酸氢氯吡格雷98g、阿司匹林50.0g～100.0g、甘露糖醇200SD110.2g～130.0g、玉米淀粉30.0g～60.0g、微晶纤维素60.0g～80.0g、聚乙二醇60003.0g～6.0g、氢化蓖麻油2.0g～4.0g、硬脂酸3.0g～6.0g、微粉硅胶8.0g～12.0g、低取代羟丙基纤维素15.0g～20.0g。该处方的制备工艺包括称取各原料与各内加组分，混合均匀后干法制粒，计算干法制粒收率后加入各外加组分，然后利用双层压片机进行压片，最后采用醇水溶剂(醇类/水：80/20)配制包衣液进行包衣。与普通的单方硫酸氢氯吡格雷片和阿司匹林片相比，本发明减少了患者用药的次数，提高了患者的顺应性，同时两者同时使用，具有协同作用，具有更好的疗效。

Description

一种含有硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林活性成份的片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林活性成份的片剂及其制备工艺，特别是本处方采用填充剂甘露醇200SD，能很好的解决生产过程中片的黏冲与溶出问题，同时两种活性成份均采用干法制粒，素片采用醇水溶剂配制的包衣液进行包衣，能最大限度的减少有关物质的增加，在保证疗效的同时大大提高了药品的安全性，属于医药技术领域。 
背景技术
据美国医药行业的最新数据显示，氯吡格雷(Plavix,商品名波立维)现在是美国医药市场上销售额排名第一的畅销药物。此前美国辉瑞制药公司的立普妥药物隐居宝座，但是自从专利保护到期，FDA批准了数种仿制药上市销售，立普妥药物的市场销售额大幅下降，目前医药市场排名仅第十四名。同时其他种类的抗血栓药也成逐年增加的趋势，如图1所示。氯吡格雷属于P2Y12拮抗剂类抗血小板药物，目前在临床使用最为广泛，产品份额如图2所示。 
血栓性血管疾病是一类发生率高同时病死率也很高的疾病，严重影响人类健康。抗栓药是治疗以及预防血栓性血管疾病的重要药物。抗栓药主要包括抗血小板药、抗凝药及溶栓药。血小板粘附、凝集和分泌是血栓形成的关键步骤。血小板激活方式主要有三种，二磷酸腺苷(ADP)受体的兴奋、花生四烯酸代谢、PAF的释放，所造成的结果包括GP IIb/IIIa的表达、PF3的形成和凝血过程的启动。因此封闭ADP受体、阻断花生四烯酸代谢、拮抗GP IIb/IIIa是抗血小板治疗的重点。 
二磷酸腺苷(ADP)是人体内最重要的血小板激动诱导剂之一，通过两种G蛋白耦联的受体P2Y1与P2Y12刺激血小板的活化与聚集。P2Y12拮抗剂类抗血小板药物本身或其代谢产物能够选择性地抑制ADP与其血小板受体的结合，阻断ADP对腺苷酸环每的抑制作用，从而抑制血小板聚集。P2Y12拮抗剂类抗血小板药物种类众多，氯吡格雷作为其主流药物家喻户晓。 
P2Y12拮抗剂类抗血小板药物包括噻吩吡啶类和核苷酸核苷类似物类。噻吩吡啶类包括法国赛诺菲公司开发的噻氯匹定和氯吡格雷，日本东京第一制药三共公司和美国礼来公司联合开发的普拉格雷。核苷酸核苷类似物类，主要有坎格雷洛、替卡格雷和伊诺格雷。 
在临床应用中，医生经常将氯吡格雷与阿司匹林联合用于缺血性脑卒中的预防，有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有做支架置入术的患者，并且两者的双联抗血小板治疗是经皮冠状动脉介入术后(PCI)治疗的基石。法国赛诺菲公司于2007年11月将两者合并作为一种新的复合物向SFDA进行了申报。注册品名：硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片，注册类别：化药1.5，该药2009年已批准临床，目前已进入欧洲市场。 
本品目前在中国尚无上市，原研专利CN97192393.0公开了含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的新的组合物，但未提及其他药物赋形剂的用量以及本品的制备工艺；专利CN201110150257.1公开了包含了氯吡格雷和阿司匹林的分散片，未涉及具体的制备工艺。由于本品较为特殊，合格的工艺对能否生产出合格产品具有明显影响。 
发明内容
本发明目的在于提供一种溶出度好、稳定性高、生物利用度高的硫酸氢氯吡格雷阿司匹 林片及其制备工艺。 
本发明的技术方案如下： 
一、硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片原辅料用量 
二、本发明的制备工艺如下： 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎过100目筛，阿司匹林原料粉碎过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料 
(3)制备颗粒：将硫酸氢氯吡格雷与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒，再将阿司匹林与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒； 
(4)计算干法制粒后颗粒的收率，再向硫酸氢氯吡格雷颗粒中加入折算后的崩解剂、助流剂等外加辅料混合均匀，然后向阿司匹林颗粒中加入折算后的崩解剂、润滑剂等外加辅料混合均匀； 
(5)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(6)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(7)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
(8)成品检验合格后包装。制备流程图见图3。 
具体实施例
以下的实施例仅在于详细说明本发明，而不是限制本发明。 
实施例1 
处方 
制备工艺(干法制粒压片) 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎过100目筛，阿司匹林原料粉碎过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料 
(3)制备颗粒：将硫酸氢氯吡格雷与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒，再将阿司匹林与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒； 
(4)计算干法制粒后颗粒的收率，再向硫酸氢氯吡格雷颗粒中加入折算后的崩解剂、助流剂等外加辅料混合均匀，然后向阿司匹林颗粒中加入折算后的崩解剂、润滑剂等外加辅料混合均匀； 
(5)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(6)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(7)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
实施例2 
处方 
制备工艺(干法制粒压片) 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎过100目筛，阿司匹林原料粉碎过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料 
(3)制备颗粒：将硫酸氢氯吡格雷与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒，再将阿司匹林与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒； 
(4)计算干法制粒后颗粒的收率，再向硫酸氢氯吡格雷颗粒中加入折算后的崩解剂、助流剂等外加辅料混合均匀，然后向阿司匹林颗粒中加入折算后的崩解剂、润滑剂等外加 辅料混合均匀； 
(5)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(6)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(7)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
实施例3 
处方 
制备工艺(干法制粒压片) 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎过100目筛，阿司匹林原料粉碎过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料 
(3)制备颗粒：将硫酸氢氯吡格雷与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒，再将阿司匹林与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒； 
(4)计算干法制粒后颗粒的收率，再向硫酸氢氯吡格雷颗粒中加入折算后的崩解剂、助流剂等外加辅料混合均匀，然后向阿司匹林颗粒中加入折算后的崩解剂、润滑剂等外加辅料混合均匀； 
(5)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(6)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(7)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
实施例4 
处方 
制备工艺(干法制粒压片) 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎过100目筛，阿司匹林原料粉碎过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料 
(3)制备颗粒：将硫酸氢氯吡格雷与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒，再将阿司匹林与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒； 
(4)计算干法制粒后颗粒的收率，再向硫酸氢氯吡格雷颗粒中加入折算后的崩解剂、助流剂等外加辅料混合均匀，然后向阿司匹林颗粒中加入折算后的崩解剂、润滑剂等外加辅料混合均匀； 
(5)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(6)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(7)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
实施例5 
处方 
制备工艺(直接压片法) 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎过100目筛，阿司匹林原料粉碎过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料 
(3)原辅料混合：将硫酸氢氯吡格雷与其辅料混合均匀，再将阿司匹林与其辅料混合均匀； 
(4)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(5)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(6)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
附图说明
图1为临床用抗血栓形成药2008年-2012年年度销售趋势 
图2为临床用抗血栓形成药2012年前十产品份额格局 
图3为硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片工艺制备流程图，关键参数控制：预混合：15min辊轮压力：40-60kg总混：10min。 

Claims (5)

1.一种口服片剂，含有活性成分硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林，其特征在于，每片含硫酸氢氯吡格雷98mg(以氯吡格雷计)阿司匹林50mg～100mg，每1000片硫酸氢氯吡格雷阿司匹林片的原辅料用量为： 
。
2.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林的处方，其特征在于该处方包括以下制备工艺： 
(1)原辅料预处理：将硫酸氢氯吡格雷原料粉碎后过100目筛，阿司匹林原料粉碎后过60目筛，甘露糖醇、微晶纤维素、玉米淀粉过80目筛，备用； 
(2)称量：按处方量称取原辅料； 
(3)制备颗粒：将硫酸氢氯吡格雷与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒，再将阿司匹林与其内加辅料混合均匀后20目筛干法制粒； 
(4)计算干法制粒后颗粒的收率，再向硫酸氢氯吡格雷颗粒中加入折算后的崩解剂、助流剂等外加辅料混合均匀，然后向阿司匹林颗粒中加入折算后的崩解剂、润滑剂等外加辅料混合均匀； 
(5)中间体检验【含量，水分(不得高于2.0％)】； 
(6)调整装量与压力，用双层压片机压片； 
(7)包衣：包衣液用醇水溶剂(醇类/纯水：80/20)配制到5-8％的固含量，包衣增重3％～4％。 
(8)成品检验合格后包装。 
3.如权利要求1所述的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林的处方，其特征在于该处方选用的甘露醇200SD，其具有高度的可压性、稳定性、流动性以及快速溶解性等特点。 
4.如权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林的工艺，两种原料对湿敏感，其特征在于该工艺采取干法制粒。 
5.如权利要求2所述的硫酸氢氯吡格雷阿司匹林的工艺，其特征在于采取醇水溶剂进行包衣。 
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