ES2225183T3 - Formas farmaceuticas de liberacion controlada. - Google Patents
Formas farmaceuticas de liberacion controlada.Info
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Abstract
Núcleo recubierto de liberación retardada que produce una liberación por impulsos cíclicos, el cual comprende una sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de polímero que comprende por lo menos uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, caracterizado en que el núcleo comprende por lo menos uno o más surfactivos, siendo uno de dichos surfactivos un medio que se difunde en el recubrimiento de polímero y a un nivel determinado provoca un cambio brusco de las propiedades del recubrimiento, siendo dichos surfactivos de carácter catiónico o zwitteriónico incluyendo mezclas de surfactivos catiónicos o zwitteriónicos y en una cantidad entre un 10 y un 50% respecto a la cantidad de copolímero de metacrilato de amonio en el recubrimiento.
Description
Formas farmacéuticas de liberación
controlada.
La presente invención se refiere a formas
farmacéuticas de liberación controlada que producen por lo menos un
impulso cíclico, el cual es una liberación controlada rápida y
completa de una sustancia farmacéutica un tiempo fijo tras la
administración.
La mayoría de las sustancias farmacéuticamente
activas administradas oralmente se dan como formas convencionales
de liberación inmediata o liberación rápida. De este modo, siempre
que la liberación y la absorción del fármaco sean rápidas, el
perfil de tiempo de concentración de la sustancia activa en la
sangre u otro compartimiento del cuerpo depende de la cinética de
la eliminación de la molécula del cuerpo, y de la distribución y la
cinética de distribución en diferentes compartimientos y tejidos
del cuerpo.
Esto limita el tiempo que pasa el fármaco en los
componentes del cuerpo y, de este modo, el tiempo de acción del
fármaco. Por esta razón, para aumentar el tiempo de permanencia del
fármaco se emplean formas farmacéuticas de liberación prolongada,
permitiendo una dosificación menos frecuente. En el pasado, se ha
considerado a menudo que para la mayoría de los fármacos existe un
nivel de plasma óptimo y, de este modo, la mejor formulación será
aquella que proporcione unos perfiles de concentración de plasma
tan aproximadamente constantes como sea posible, y que permita una
frecuencia de dosificación reducida.
Sin embargo, dichos modelos de liberación que
proporcionan niveles del plasma constantes no siempre son
óptimos.
La mayoría de las veces, los procesos
fisiológicos de hecho no son constantes en el tiempo y para casi
todas las funciones del cuerpo se muestran ritmos circadianos, así
como síntomas de ciertas enfermedades.
Por ejemplo, los ataques de infarto de miocardio
e isquemia y angina de pecho son más frecuentes entre las 6 y las 12
horas de la mañana, y se producen particularmente en las 4 horas
después de despertar. De este modo, sería preferible, en el
tratamiento de estas enfermedades, asegurar niveles sanguíneos
relativamente altos del fármaco en ese periodo. Por ejemplo, una
administración por la tarde a las 21:00h podría implicar entonces
un aumento del ritmo de liberación de 7-10 horas
aproximadamente tras la administración.
Ejemplos de otras enfermedades y síntomas que
muestran un modelo circadiano son las enfermedades inflamatorias,
asma nocturno, migraña y dolor de cabeza, úlcera, incluso úlcera
perforada, dolor de difícil cura y dolor de artritis
reumatoide.
Por lo tanto, las formas farmacéuticas de
liberación controlada que producen un impulso cíclico están
adaptadas particularmente en el tratamiento de las enfermedades que
se han citado aquí anteriormente y sus síntomas. En otras palabras,
pueden utilizarse para los correspondientes tratamientos
cronoterapéuticos.
Se sabe también que la liberación de fármaco en
forma de impulso en lugar de liberación lenta y constante puede
reducir la pérdida por un efecto de primer paso saturable como en
el caso de la levadopa o el propoxifeno. Además, determinados
receptores son inactivados por estímulos prolongados, y un
suministro a impulsos, o de activación y desactivación, puede
vencer este efecto.
Como ventaja adicional, una liberación cíclica
puede permitir el marcado de un fármaco en un sitio determinado del
tracto gastrointestinal, en particular el colon. Esto depende del
tiempo de tránsito aproximadamente constante de una forma
farmacéutica a través del intestino delgado. Una liberación rápida
del fármaco en el colon puede tener las ventajas de permitir una
elevada concentración local y una mejor absorción, ya que la
absorción de muchos fármacos es mucho más lenta y menos completa
desde el colon que desde el intestino delgado, y la absorción puede
llegar a ser la etapa que limite la velocidad en lugar de la
liberación de la forma farmacéutica.
Por lo tanto, está claro que las formulaciones
que producen un impulso cíclico son útiles, por ejemplo, tal como
descrito anteriormente, para obtener un perfil de concentración de
plasma sanguíneo no constante compatible con el objetivo
terapéutico y óptimo para el mismo, o para compensar las
diferencias en la velocidad y la magnitud de la absorción en las
diferentes zonas del tracto gastrointestinal, y obtener así niveles
sanguíneos que fluctúen mínimamente en todo el periodo de
dosificación.
Las formas farmacéuticas de liberación controlada
que producen por lo menos un impulso cíclico también pueden
resultar útiles como tratamiento complementario de un tratamiento
inicial. Por ejemplo, el efecto de una sustancia activa inicial que
actúe rápidamente puede suprimirse o puede completarse por una
segunda sustancia activa liberada un tiempo fijo después de la
administración de la forma de dosificación que comprenda ambas
sustancias activas.
Hasta ahora, uno de los procedimientos conocidos
para conseguir un impulso cíclico de una sola entidad galénica
consiste en cubrir un núcleo que comprende la sustancia activa con
un recubrimiento de polímero que comprende por lo menos uno o más
copolímeros de metacrilato que contienen grupos cuaternarios de
amonio. Éstos se denominan copolímeros de metacrilato de
amonio.
Las formas farmacéuticas formuladas a partir de
los núcleos recubiertos que se han descrito aquí anteriormente
pueden proporcionar perfiles de liberación sigmoidales pero no
perfiles de impulsos cíclicos reales. En otras palabras, la
velocidad de liberación conseguida a menudo no es lo
suficientemente elevada. Y otro inconveniente de esta técnica está
asociado al hecho de que de los núcleos recubiertos no se libera
una gran cantidad de fármaco.
El primer objetivo de la presente invención está
asociado entonces a una forma farmacéutica para una liberación por
impulsos cíclicos, de manera que la velocidad de liberación sea
nula o muy pequeña durante un tiempo fijo y después todo el fármaco
comprendido en la forma farmacéutica se libere rápidamente.
De hecho, el solicitante ha encontrado
sorprendentemente que la suma de pequeñas cantidades de un
surfactivo en un núcleo que comprende la sustancia activa, el cual
se encuentra cubierto con al menos uno o más copolímeros de
metacrilato de amonio tal como se ha descrito anteriormente,
proporcione un impulso acelerado retardado, y una liberación
sustancialmente más completa del fármaco.
El término "partícula" en toda la
descripción comprende todas las entidades galénicas conocidas de
forma muy diversa, tales como píldoras, bolitas, gránulos o
esferoides.
El núcleo puede ser una pastilla o una partícula
y la forma farmacéutica puede ser monolítica, es decir, una única
pastilla, o de múltiples partículas, es decir, varias pastillas o
bien un gran número de partículas. Las partículas múltiples pueden
disponerse dentro de una cápsula. Alternativamente, puede
comprimirse un gran número de partículas en una pastilla que se
desintegre en fluidos acuosos, liberando las partículas.
Por motivos de simplicidad, la partícula o la
pastilla resultante se denomina, en toda la descripción,
"partícula de liberación retardada", "pastilla de liberación
retardada", o de manera más general "núcleo recubierto de
liberación retardada".
De este modo, la presente invención, como primer
objetivo, dispone:
- un núcleo recubierto de liberación retardada
que produce una liberación por impulsos cíclicos, el cual comprende
sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de polímero que
comprende por lo menos uno o más copolímeros de metacrilato de
amonio, caracterizado en que el núcleo comprende por lo menos uno o
más surfactivos, siendo uno de dichos surfactivos un medio que se
difunde en el recubrimiento de polímero y a un nivel determinado
provoca un cambio brusco de las propiedades del recubrimiento,
siendo dichos surfactivos de carácter catiónico o zwitteriónico
incluyendo mezclas de surfactivos catiónicos o zwitteriónicos y en
una cantidad entre un 10 y un 50% respecto a la cantidad de
copolímero de metacrilato de amonio en el recubrimiento,
o bien
- un núcleo recubierto de liberación retardada
que produce una liberación por impulsos cíclicos, que comprende
sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de polímero que
comprende por lo menos uno o más copolímeros de metacrilato de
amonio, caracterizado en que el núcleo comprende por lo menos uno o
más surfactivos, siendo uno de dichos surfactivos un medio que se
difunde en el recubrimiento de polímero y a un nivel determinado
provoca un cambio brusco de las propiedades del recubrimiento,
siendo dichos surfactivos de carácter catiónico o zwitteriónico
incluyendo mezclas de surfactivos catiónicos o zwitteriónicos,
seleccionándose los surfactivos catiónicos entre propionato de
trimetil-dimiristoil-amonio, bromuro
de dimetil-dioctadecil-amonio,
bromuro de trimetil-cetil-amonio,
bromuro de
dimetil-didodecil-amonio, cloruro de
benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y cetrimida, y
seleccionándose los surfactivos zwitteriónicos entre
N-alquilbetaínas, C-alquilbetaínas,
N-alquilamidobetaínas,
N-alquilglicinas, fosfatidilcolinas y
lecitinas.
Formas alternativas de núcleos recubiertos se
describen, por ejemplo, en WO 97 232 19, WO 95 03052, y EP 0 386
967.
La presente invención también dispone formas
farmacéuticas monolíticas o en múltiples partículas que comprenden
dichos núcleos recubiertos de liberación retardada, que producen un
único impulso cíclico.
La presente invención también dispone el
procedimiento de fabricación de núcleos recubiertos de liberación
retardada y las formas farmacéuticas que los contiene.
El metacrilato de amonio puede ser de dos tipos,
A y B. Éstos los fabrica por ejemplo Röhm Pharma como Eudragit®RS y
Eudragit®RL, respectivamente. El tipo A, como el Eudragit®RS, es
relativamente impermeable al agua y de moléculas pequeñas, y el
Eudragit®RL es relativamente permeable.
De acuerdo con la invención, pueden incorporarse
otros polímeros y adjuvantes farmacéuticos conocidos para los
expertos en formulación farmacéutica en el recubrimiento. Los
polímeros pueden incluir derivados de celulosa como etilcelulosa o
hidroxipropil metil celulosa (o hipromelosa), y otros adjuvantes
son plastificantes tales como monoglicéridos diacetilados o citrato
de trietilo, y agentes antiadherentes tales como el talco.
De acuerdo con la presente invención, el
surfactivo adicional es de carácter catiónico o bien anfótero y/o
zwitteriónico.
De hecho, en el recubrimiento de polímero se
difunde un surfactivo adicional, y a un nivel determinado provoca
un cambio brusco de las propiedades de la película.
Ejemplos de dichos surfactivos catiónicos son
propionato de
trimetil-dimiristoil-amonio, bromuro
de dimetil-dioctadecil-amonio,
bromuro de cetil-trimetil amonio (CTAB), bromuro de
dimetil-didodecil-amonio
(DDAS(12)), cloruro de benzalconio, cloruro de
cetilpiridinio o cetrimida. Pueden utilizarse igualmente otras
sales de los surfactivos catiónicos anteriores.
Ejemplos preferidos de surfactivos catiónicos son
el cloruro de benzalconio y el cloruro de cetilpiridinio.
Ejemplos de surfactivos zwitteriónicos son las
N-alquilbetaínas, C-alquilbetaínas,
N-alquilamidobetaínas tales como 1
acocamidopropilbetaína; las N-alquilglicinas y las
fosfatidilcolinas o lecitinas.
La presente invención también se extiende al uso
de mezclas de surfactivos catiónicos y/o zwitteriónicos,
especialmente mezclas de los surfactivos citados anteriormente.
Pueden seleccionarse sustancias activas
apropiadas de, por ejemplo, hormonas, polisacáridos, polipéptidos,
esteroides, hipnóticos y sedantes, psicotónicos, tranquilizantes,
anticonvulsivos, miorrelajantes, agentes antiparkinson,
analgésicos, antiinflamatorios, contractores musculares,
simpaticomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de provocar
efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos,
agentes neoplásticos antiandrogénicos, antineoplásticos,
hipoglicémicos, agentes anti-enteritis, y agentes
diagnósticos.
Ejemplos de sustancias activas útiles en la
presente invención incluyen diltiacem, teofilina, felodipina,
verapamil, clonidine, acebutolol, alprenolol, betaxolol, metoprolol,
nadolol, propranolol, timolol, captopril, enalapril, fosinopril,
tiapamil, gallopamil, amlodipina, nitrendipina, nisoldipina,
nicardipina, felodipina, molsidamina, indometacina, sulindaco,
indoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofen,
diclofenaco, ácido tiaprofénico, naproxeno, mizolastin,
terbutalina, salbutamol, betametasona, prednisona, metilprednisona,
dexametasona, prednisolona, sumatriptán, naratriptán, cimetidina,
ranitidina, famotidina, nizatidina, omeprozole, morfina,
fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, alclofenaco, mefenámico,
alfuzosina, prazosina, tamsulosina, levodopa y metildopa, sus sales
y ésteres farmacológicamente activos.
Las formas farmacéuticas se formulan
preferiblemente con el fin de obtener una liberación por impulsos
cíclicos independiente del pH. La manera preferida para lograr
dicha liberación, en el caso de un fármaco básico, es añadir un
ácido orgánico farmacéuticamente aceptable a la forma farmacéutica,
de acuerdo con procedimientos conocidos para el experto en la
materia. Se prefieren dichas formas farmacéuticas.
Estos ácidos orgánicos farmacéuticamente
aceptables pueden seleccionarse por ejemplo entre ácido maléico,
tartárico, málico, fumárico, láctico, cítrico, ácido atípico o
succínico y sus sales ácidas, si existen, en forma de racematos o
isómeros, si existen. De acuerdo con la invención, ácidos
particularmente preferidos son el tartárico, fumárico, cítrico, y
succínico y sus sales ácidas.
La cantidad de surfactivo catiónico o
zwitteriónico que puede utilizarse con la presente invención puede
variar pero preferiblemente se encuentra entre un 10 y un 50%
respecto a la cantidad de copolímero de metacrilato de amonio en el
recubrimiento.
La forma farmacéutica de acuerdo con la presente
invención incluye cápsulas, pastillas, pastillas de revestimiento
múltiple, granulados.
Se describen a continuación diversas
formulaciones que ilustran el primer objetivo de la presente
invención, es decir, formas farmacéuticas que producen un único
impulso cíclico:
(1) partículas de liberación retardada que
contienen un fármaco:
Se trata de partículas de dimensiones de, por
ejemplo, 0,2 a 2 mm de diámetro, que comprenden además del fármaco
por lo menos un surfactivo catiónico en el núcleo y con un
recubrimiento de polímero que comprende por lo menos uno o más
copolímeros de metacrilato de amonio.
Las partículas pueden fabricarse a través de
cualquiera de los procedimientos conocidos por el experto en la
materia: granulación en un granulador de alta velocidad, expulsión
seguida de esferoidización, recubrimiento gradual de una bolita con
una mezcla que comprende el fármaco, etc. La bolita puede consistir
normalmente en cualquier sustancia farmacéutica comúnmente
utilizada, sacarosa, sacarosa y almidón, manitol, celulosa
microcristalina.
Las partículas se recubren para la liberación
retardada con un recubrimiento que comprende uno o más copolímeros
de metacrilato de amonio. Además, el recubrimiento puede comprender
uno o más otros polímeros impermeables al agua y a las moléculas
del fármaco, tal como etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato
de acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de
polivinilo. El recubrimiento también puede comprender uno o más
polímeros que sean permeables al agua, tal como hidroxipropil metil
celulosa, hidroxietilcelulosa.
La composición de la mezcla y la cantidad de
recubrimiento aplicado se regula para permitir una hidratación
gradual de la película y un perfil de liberación retardada.
El núcleo puede comprender otras sustancias
necesarias, en particular un ácido orgánico para mantener constante
el pH en el interior de la partícula. En una realización ventajosa
de la invención, el núcleo queda separado del recubrimiento exterior
por una capa de polímeros solubles en agua tales como hidroxipropil
metil celulosa, hidroxietilcelulosa, y polivinilpirrolidina.
Las partículas pueden llenarse en una única forma
farmacéutica como una cápsula de gelatina.
(2) pastillas de liberación retardada que
comprenden un fármaco y por lo menos un surfactivo catiónico en el
núcleo y con un recubrimiento de polímero que comprende por lo
menos uno o más copolímeros de metacrilato de amonio.
Se formulan mediante procedimientos bien
conocidos para el experto en la materia.
Además del fármaco y el surfactivo catiónico,
pueden comprender excipientes farmacéuticos inertes, incluyendo uno
o más diluyentes, por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa,
manitol, almidón; y puede contener otros excipientes.
Pueden incluir uno o más ligantes, por ejemplo
hidroxipropil metil celulosa, etilcelulosa y povidona, lubricantes,
por ejemplo estearato de magnesio, gliceril estearato, y gliceril
behenato, desintegradores, por ejemplo crospovidona, glicolato de
almidón de sodio y croscarmelosa, antiadherentes, por ejemplo talco
y dióxido de silicio coloidal. En particular, puede añadirse un
ácido farmacéuticamente aceptable para asegurar la liberación de
las sustancias activas básicas independientemente del pH del medio
del externo.
Las pastillas pueden prepararse por compresión de
una mezcla simple o un granulado, seguido de un recubrimiento con
una solución del polímero.
Las mini-pastillas comprendidas
también en la invención son pastillas con unas dimensiones de 3 mm
o menos. Pueden utilizarse para conseguir formas farmacéuticas
para una liberación por impulsos cíclicos. Pueden fabricarse
utilizando los mismos componentes tal como se ha descrito
anteriormente.
Las pastillas de liberación retardada pueden
recubrirse con una capa de recubrimiento de polímero similar a las
descritas anteriormente para los sistemas de múltiples partículas.
Sin embargo, excepto en el caso de las
mini-pastillas, puede ser necesaria alguna
modificación del recubrimiento debido a la diferencia de área
superficial de la forma farmacéutica.
Normalmente es necesario aplicar en la pastilla
un recubrimiento más grueso que en las partículas y, de este modo,
puede ser necesaria una proporción más elevada de polímeros
permeables al agua en la composición del recubrimiento. El núcleo
también estar separado del recubrimiento exterior por una capa de
polímeros solubles en agua, tal como hidroxipropil metil celulosa,
hidroxietil celulosa, y polivinilpirrolidona.
Las pastillas de liberación retardada o las
mini-pastillas pueden utilizarse solas. Las
mini-pastillas también pueden llenarse en
envolturas tales como cápsulas duras de gelatina.
Además, como objetivo adicional, la invención
también incluye todas las formas farmacéuticas que comprendan
núcleos recubiertos de liberación retardada de acuerdo con la
invención combinados entre sí para dar un perfil de liberación
"gradual" o con otras entidades galénicas. Estas otras
entidades galénicas pueden ser, por ejemplo, sistemas de liberación
inmediata o sostenida.
Tal como se ha descrito anteriormente, estas
otras formas farmacéuticas también pueden utilizarse, por ejemplo,
en tratamientos cronoterapéuticos, para vencer el efecto de primer
paso, o para mejorar la absorción según una parte determinada del
tracto gastrointestinal.
Las otras entidades galénicas pueden contener la
misma sustancia activa que la entidad de liberación retardada o una
sustancia activa diferente. De hecho, al comprender dos sustancias
activas diferentes, pueden formularse formas farmacéuticas, por
ejemplo, para obtener el tratamiento complementario que se ha
descrito anteriormente.
En particular, un objetivo de la presente
invención está relacionado con composiciones farmacéuticas para una
liberación dual cíclica, de manera que se produce inmediatamente un
primer impulso de liberación y un segundo impulso de liberación
queda retarda a un tiempo fijo.
Se muestran ejemplos de distintos tipos de
perfiles que pueden obtenerse combinando formulaciones de acuerdo
con la invención con otras entidades galénicas de la figura n°
1.
Las siguientes formulaciones ilustran este
objetivo adicional de la invención, esto es, formas farmacéuticas
que comprenden núcleos recubiertos de liberación retardada de
acuerdo con la invención combinados entre sí para proporcionar un
perfil de liberación "gradual" o con otras entidades
galénicas:
(1) cápsula que comprende las partículas o las
mini-pastillas de liberación retardada de acuerdo
con la invención y entidades de liberación inmediata y/o
sostenida.
La cantidad de partículas o
mini-pastillas de liberación retardada requerida de
acuerdo con la invención se combina con una o ambas de las opciones
siguientes:
(i) partículas o mini-pastillas
de liberación inmediata (no recubiertas) o un granulado o polvo de
liberación inmediata;
(ii) partículas o mini-pastillas
de liberación sostenida (recubiertas, liberación lenta) en cápsulas
duras de gelatina del tamaño requerido.
También pueden combinarse partículas o
mini-pastillas con diferentes perfiles de
liberación retardada para proporcionar un perfil de liberación
"gradual".
(2) una pastilla que comprende partículas de
liberación retardada de acuerdo con la invención incrustadas en una
matriz de desintegración rápida.
La matriz también puede comprender la sustancia
del fármaco. Pueden incluirse partículas de liberación sostenida
(lenta) además de las partículas de liberación retardada.
Alternativamente, la pastilla puede consistir en
una mezcla de partículas de liberación retardada y partículas de
liberación inmediata no recubiertas que comprenden la sustancia
activa, incrustadas en una matriz que no contiene fármaco.
Alternativamente, las partículas de liberación
retardada pueden recubrirse además con una capa que comprende el
fármaco y otros excipientes que permiten la liberación inmediata de
esa capa, incrustados en una matriz que no contiene fármaco.
Alternativamente, la pastilla de liberación
retardada puede consistir en una o más capas que comprenden
partículas de liberación retardada que comprenden el fármaco,
incrustadas en una matriz que no contiene fármaco y una o más capas
que comprenden el fármaco en una matriz de liberación
inmediata.
La matriz que rodea las partículas debe
formularse preferiblemente para que la compresión en pastillas no
interfiera en la integridad de la membrana que rodea las píldoras.
En el contacto con fluido, la pastilla se desintegra, liberando
rápidamente el fármaco, de la matriz, o las píldoras de liberación
inmediata, o del recubrimiento de la partícula de liberación
inmediata, o de la capa de liberación inmediata, y entonces, tras
un intervalo de tiempo fijo, libera el fármaco de las partículas
de liberación retardada.
En el caso de un fármaco básico, la partícula
puede formularse con un ácido farmacéuticamente orgánico aceptable
para así mantener el micro-pH de la partícula
durante la liberación en condiciones de pH neutro.
La matriz puede consistir en sustancias
farmacéuticas inertes tales como las conocidas para el experto en
la materia de la formulación farmacéutica. En particular, la matriz
puede incluir uno o más diluyentes tales como celulosa
microcristalina, lactosa, manitol, almidón y uno o más
desintegradores, por ejemplo crospovidona, croscarmelosa, y
glicolato de almidón de sodio. Pueden incluirse también otros
excipientes, lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio,
gliceril estearato, y gliceril behenato, ligantes, por ejemplo
hidroxipropil metil celulosa, etilcelulosa y povidona,
antiadherentes, por ejemplo talco y dióxido de silicio coloidal.
(3) cápsula que comprende una o más pastillas de
liberación inmediata y una o más pastillas de liberación
retardada.
Las pastillas de liberación retardada se preparan
tal como se ha descrito anteriormente. Las pastillas de liberación
inmediata pueden elaborarse exactamente de la misma manera, excepto
en que no van recubiertas, no requieren un surfactivo catiónico y
normalmente no requieren la adición de un ácido. En lugar de la
pastilla de liberación inmediata, o además de ésta, puede incluirse
una o más pastillas de liberación sostenida (lenta) en la
formulación.
(4) pastillas de recubrimiento múltiple.
Las pastillas de liberación retardada se preparan
tal como descrito anteriormente y se recubren a presión con un
recubrimiento de liberación inmediata soluble o desintegrable.
La figura n° 1 muestra ejemplos de perfiles de
liberación in vitro en los que la curva continua muestra un
perfil de liberación retardada (TR), la curva a trazos muestra la
combinación de un perfil de liberación inmediata con un perfil de
liberación retardada (IR + TR), y la curva de puntos muestra la
combinación de un perfil de liberación inmediata y de un perfil de
liberación sostenida con un perfil del liberación retardada (IR +
SR + TR).
La figura n° 2 muestra un perfil de disolución
in vitro de píldoras recubiertas que contienen hidrocloruro
de alfuzosina del ejemplo 1.
La figura n° 3 muestra un perfil de disolución
in vitro de píldoras recubiertas que contienen hidrocloruro
de alfuzosina del ejemplo comparativo 1.
La figura n° 4 muestra un perfil de disolución
in vitro de píldoras recubiertas que contienen hidrocloruro
de alfuzosina del ejemplo 2.
La figura n° 5 muestra un perfil de disolución
in vitro de píldoras recubiertas que contienen hidrocloruro
de alfuzosina del ejemplo 3.
La figura n° 6 muestra un perfil de disolución
in vitro de píldoras recubiertas que contienen hidrocloruro
de alfuzosina del ejemplo comparativo 3.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención sin
limitarla:
Se introdujeron 3325 g de bolitas
non-pareil de malla 16/18 con hidrocloruro
de alfuzosina en un dispositivo de secado y recubrimiento de lecho
fluidizado GPCG3 con una suspensión de la siguiente condición:
| hidrocloruro de alfuzosina | 5,0% | 87,5 g |
| Alcohol polivinílico^{1} | 5,0% | 87,5 g |
| Agua purificada | 90,0% | 1575 g |
| ^{1}Mowiol 5-88® comercializado por Chimidis Hoechst |
Después se recubrieron 1100 g de estas bolitas
recubiertas con alfuzosina en un dispositivo de secado y
recubrimiento de lecho fluidizado GPCG1 utilizando una suspensión
de la siguiente composición:
| cloruro de cetilpiridinio | 4,3% | 43,4 g |
| ácido succínico | 4,7% | 46,9 g |
| hidroxipropil metil celulosa^{2} | 5,9% | 59,0 g |
| agua purificada | 42,5% | 425,0 g |
| isopropanol | 42,5% | 425,0 g |
| ^{2}Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu |
Finalmente, se recubrieron 1000 g de las bolitas
descritas anteriormente utilizando una solución de polímero de la
siguiente composición:
\newpage
| copolímero de metacrilato de amonio Tipo B^{3} | 5,1% | 119,0 g |
| copolímero de metacrilato de amonio Tipo A^{4} | 0,3% | 7,0 g |
| monoglicéridos acetilados^{5} | 0,6% | 14,0 g |
| isopropanol | 56,4% | 1316,0 g |
| acetona | 37,6% | 877,3 g |
| ^{3}Eudragit® RS100 comercializado por Röhn Pharma | ||
| ^{4}Eudragit® RL100 comercializado por Röhn Pharma | ||
| ^{5}Eastman 9-45 comercializado por Eastman |
La disolución de las bolitas se midió utilizando
el procedimiento que se describe en la farmacopea europea con el
aparato de palas giratorias, a una velocidad de agitación de 100
rpm. El medio de disolución fue 500 ml de ácido clorhídrico 0,01M a
37°C \pm 0,5°C. La cantidad de alfuzosina disuelta se midió
mediante espectrofotometría ultravioleta a 330 nm. La curva de
disolución obtenida se muestra en la figura n° 2.
Ejemplo comparativo
1
Se recubrieron 1100 g de bolitas recubiertas con
alfuzosina, preparadas tal como se ha descrito en el ejemplo 1,
utilizando una suspensión de la siguiente composición:
| ácido succínico | 7,0% | 46,2 g |
| hidroxipropil metil celulosa^{1} | 8,8% | 58,3 g |
| agua purificada | 42,1% | 277,9 g |
| isopropanol | 42,1% | 277,9 g |
| ^{1}Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu |
Finalmente, se recubrieron 1000 g de las bolitas
descritas anteriormente utilizando una solución de polímero tal
como se describe en el ejemplo 1.
Se determinó el perfil de la disolución de las
píldoras. El procedimiento de disolución fue el descrito en el
ejemplo n° 1. La curva de disolución obtenida se muestra en la
figura n° 3.
Píldoras de liberación retardada que contienen
hidrocloruro de alfuzosina, ácido tartárico y cloruro de
cetilpiridinio como surfactivo catiónico.
Se recubrieron 1000 g de bolitas
non-pareil de malla 16/18 con hidrocloruro
de alfuzosina utilizando una suspensión con la siguiente
composición:
\newpage
| ácido tartárico | 6,0% | 78,0 g |
| hidroxipropil metil celulosa^{1} | 4,0% | 53,0 g |
| cloruro de cetilpiridinio | 3,0% | 18,2 g |
| citrato de trietilo | 1,4% | 18,2 g |
| agua purificada | 43,8% | 557 g |
| isopropanol | 43,8% | 557 g |
| ^{2}Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu |
Las píldoras se introdujeron después en cloruro
de alfuzosina por recubrimiento con la siguiente solución, en un
dispositivo de secado y recubrimiento de lecho fluidizado
GPCG1:
| hidroclururo de alfuzosina | 8,3% | 78 g |
| povidona K30^{2} | 8,3% | 78 g |
| etanol | 83,4% | 784 g |
| ^{2} Kollidon® comercializado por BASF |
Finalmente se recubrieron 1000 g de píldoras
utilizando una solución de polímero de la siguiente
composición:
| copolímero de metacrilato de amonio Tipo B^{3} | 11,40% | 83,4 g |
| copolímero de metacrilato de amonio Tipo A^{4} | 0,93% | 6,8 g |
| citrato de trietilo | 1,37% | 10,0 g |
| isopropanol | 51,80% | 379,0 g |
| acetona | 34,50% | 252,0 g |
| ^{3}Eudragit® RS100 comercializado por Röhn Pharma | ||
| ^{4}Eudragit® RL100 comercializado por Röhn Pharma |
El perfil de disolución de las píldoras en ácido
de clorhídrico 0,01M se midió utilizando el procedimiento descrito
en el ejemplo 1. La curva de disolución obtenida se muestra en la
figura 4.
Píldoras de liberación retardada que contienen
hidrocloruro de alfuzosina, ácido succínico y cocamidopropilbetaína
como surfactivo zwitteriónico.
Se recubrieron 1000 g de bolitas
non-pareil de malla 16/18 utilizando una
suspensión con la siguiente composición:
| ácido succínico | 5,63% | 78,0 g |
| hidroxipropil metil celulosa^{1} | 3,82% | 53,0 g |
| cocamidopropilbetaína^{2} | 2,81% | 39,0 g |
| agua purificada | 43,87% | 608 g |
| isopropanol | 43,87% | 608 g |
| ^{1}Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu | ||
| ^{2}Amonyl® 380LC comercializado por Seppic |
Las píldoras se cargaron después con hidrocloruro
de alfuzosina, tal como se describe en el ejemplo 2.
Finalmente se recubrieron 1000 g de las píldoras
utilizando una solución de polímero de la siguiente
composición:
| copolímero de metacrilato de amonio Tipo B^{3} | 11,40% | 208,5 g |
| copolímero de metacrilato de amonio Tipo A^{4} | 0,93% | 17 g |
| citrato de trietilo | 1,37% | 25 g |
| isopropanol | 51,80% | 947,5 g |
| acetona | 34,50% | 630 g |
| ^{3}Eudragit® RS100 comercializado por Röhn Pharma | ||
| ^{4}Eudragit® RL100 comercializado por Röhn Pharma |
Tras el secado en un horno ventilado, a 30°C
durante 24h, se midió el perfil de disolución de las píldoras en
ácido clorhídrico 0,01M utilizando el procedimiento descrito en el
ejemplo 1. Se muestra en la figura n° 5.
Ejemplo comparativo
3
Se recubrieron 1000 g de bolitas
non-pareil de malla 16/18 utilizando una
suspensión con la siguiente composición:
| ácido succínico | 5,99% | 78,0 g |
| hidroxipropil metil celulosas^{1} | 4,07% | 53,0 g |
| agua purificada | 44,97% | 585,5 g |
| isopropanol | 44,97% | 585,5 g |
| ^{1}Pharmacoat 603® comercializado por Shin-Etsu |
Las píldoras se cargaron después con hidrocloruro
de alfuzosina, tal como se describe en el ejemplo 1, y finalmente
se recubrieron con polímero utilizando los mismos procedimientos y
la composición que se describe en el ejemplo 3. Los perfiles de
disolución de las píldoras se midieron tal como se describe en el
ejemplo 1. Se muestran en figura n° 6.
Claims (27)
1. Núcleo recubierto de liberación retardada que
produce una liberación por impulsos cíclicos, el cual comprende una
sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de polímero que
comprende por lo menos uno o más copolímeros de metacrilato de
amonio, caracterizado en que el núcleo comprende por lo
menos uno o más surfactivos, siendo uno de dichos surfactivos un
medio que se difunde en el recubrimiento de polímero y a un nivel
determinado provoca un cambio brusco de las propiedades del
recubrimiento, siendo dichos surfactivos de carácter catiónico o
zwitteriónico incluyendo mezclas de surfactivos catiónicos o
zwitteriónicos y en una cantidad entre un 10 y un 50% respecto a la
cantidad de copolímero de metacrilato de amonio en el
recubrimiento.
2. Núcleo recubierto de liberación retardada
según la reivindicación 1, caracterizado en que los
copolímeros de metacrilato de amonio son de tipo A o B.
3. Núcleo recubierto de liberación retardada
según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que los
surfactivos catiónicos se seleccionan entre propionato de
trimetil-dimiristoil-amonio, bromuro
de dimetil-dioctadecil-amonio,
bromuro de trimetil-cetil-amonio,
bromuro de dimetil-didodecil-amonio,
cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y cetrimida.
4. Núcleo recubierto de liberación retardada
según la reivindicación 1 a 2, caracterizado en que los
surfactivos zwitteriónicos se seleccionan entre
N-alquilbetaínas, C- alquilbetaínas,
N-alquilamidobetaínas,
N-alquilglicinas, fosfatidilcolinas y lecitinas.
5. Núcleo recubierto de liberación retardada
según la reivindicación 4, caracterizado en que el
surfactivo zwitteriónico es cocamidopropilbetaína.
6. Núcleo recubierto de liberación retardada que
produce una liberación por impulsos cíclicos, el cual comprende una
sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de polímero que
comprende por lo menos uno o más copolímeros de metacrilato de
amonio, caracterizado en que el núcleo comprende por lo
menos uno o más surfactivos, siendo uno de dichos surfactivos un
medio que se difunde en el recubrimiento de polímero y a un nivel
determinado provoca un cambio brusco de las propiedades del
recubrimiento, siendo dichos surfactivos de carácter catiónico o
zwitteriónico incluyendo mezclas de surfactivos catiónicos o
zwitteriónicos, seleccionándose los surfactivos catiónicos entre
propionato de
trimetil-dimiristoil-amonio, bromuro
de dimetil-dioctadecil-amonio,
bromuro de trimetil-cetil-amonio,
bromuro de
dimetil-didodecil-amonio, cloruro de
benzalconio, cloruro de cetilpiridinio y cetrimida, y
seleccionándose los surfactivos zwitteriónicos entre
N-alquilbetaínas, C-alquilbetaínas,
N-alquilamidobetaínas,
N-alquilglicinas, fosfatidilcolinas y lecitinas.
7. Núcleo recubierto de liberación retardada
según la reivindicación 6, caracterizado en que el
surfactivo zwitteriónico es cocamidopropilbetaína.
8. Núcleo recubierto de liberación retardada
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado en que la sustancia activa se selecciona entre
diltiacem, teofilina, felodipina, verapamil, clonidine, acebutolol,
alprenolol, betaxolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol,
captopril, enalapril, fosinopril, tiapamil, gallopamil, amlodipina,
nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, molsidamina,
indometacina, sulindaco, indoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno,
fenbufeno, fluprofen, diclofenaco, ácido tiaprofénico, naproxeno,
mizolastin, terbutalina, salbutamol, betametasona, prednisona,
metilprednisona, dexametasona, prednisolona, sumatriptán,
naratriptán, cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina,
omeprozole, morfina, fenoprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno,
alclofenaco, mefenámico, alfuzosina, prazosina, tamsulosina,
levodopa y metildopa, sus sales y ésteres farmacológicamente
activos.
activos.
9. Núcleo recubierto de liberación retardada
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado en que es una partícula, píldora, bolita,
gránulo o esferoide, de un diámetro comprendido entre 0,3 y 3
mm.
10. Núcleo recubierto de liberación retardada
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado en que es una pastilla.
11. Núcleo recubierto de liberación retardada
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado en que es una
mini-pastilla.
12. Núcleo recubierto de liberación retardada
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
caracterizado en que el núcleo está separado del
recubrimiento de polímero por una capa de polímero soluble en
agua.
13. Núcleo recubierto de liberación retardada
según la reivindicación 12, caracterizado en que dicho
polímero soluble se selecciona entre hidroxipropil metil celulosa,
hidroxietilcelulosa y polivinilpirrolidona.
14. Forma farmacéutica que comprende por lo menos
un núcleo recubierto de liberación retardada según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13.
15. Forma farmacéutica según la reivindicación
14, caracterizada en que presenta forma de pastilla,
pastilla de múltiples capas, pastilla de recubrimiento múltiple o
cápsula.
16. Forma farmacéutica según la reivindicación 14
o 15, caracterizada en que se combinan entre sí núcleos
recubiertos de distintos tiempos de liberación retardada para
proporcionar un perfil de liberación "gradual".
17. Forma farmacéutica que comprende por lo menos
un núcleo recubierto de liberación retardada que produce una
liberación por impulsos cíclicos, comprendiendo dicho núcleo
recubierto una sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de
polímero que comprende por lo menos uno o más copolímeros de
metacrilato de amonio, caracterizado en que el núcleo
comprende por lo menos uno o más surfactivos, siendo uno de dichos
surfactivos un medio que se difunde en el recubrimiento de polímero
y a un nivel determinado provoca un cambio brusco de las
propiedades del recubrimiento, y en que se combinan entre sí
núcleos recubiertos de distintos tiempos de liberación retardada
para proporcionar un perfil de liberación "gradual".
18. Forma farmacéutica según la reivindicación
17, caracterizada en que presenta forma de pastilla,
pastilla de múltiples capas, pastilla de recubrimiento múltiple o
cápsula.
19. Forma farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 14 o 15, caracterizada en que el núcleo o
núcleos recubierto(s) de liberación se combina(n) con
otra(s) entidad(es) galénica(s), cuya
liberación es inmediata o sostenida.
20. Forma farmacéutica que comprende por lo menos
un núcleo recubierto de liberación retardada que produce una
liberación por impulsos cíclicos, comprendiendo dicho núcleo
recubierto una sustancia activa en su núcleo y un recubrimiento de
polímero que comprende por lo menos uno o más copolímeros de
metacrilato de amonio, caracterizado en que el núcleo
comprende por lo menos uno o más surfactivos, siendo uno de dichos
surfactivos un medio que se difunde en el recubrimiento de polímero
y a un nivel determinado provoca un cambio brusco de las
propiedades del recubrimiento, y en que el núcleo o núcleos
recubiertos de liberación se combina(n) con otra(s)
entidad(es) galénica(s), cuya liberación es inmediata
o sostenida.
21. Forma farmacéutica según la reivindicación
20, caracterizada en que presenta forma de pastilla,
pastilla de múltiples capas, pastilla de recubrimiento múltiple o
cápsula.
22. Forma farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizada en que la(s)
otra(s) entidad(es) galénica(s)
contiene(n) una sustancia activa diferente como en el núcleo
o núcleos recubierto(s) de liberación.
23. Forma farmacéutica según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizada en que se produce un
primer impulso de liberación inmediatamente y un segundo impulso de
liberación se retarda un tiempo fijo.
24. Cápsula según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizada en que comprende los
núcleos recubiertos de liberación retardada según la reivindicación
9 o 11 y una entidad de liberación inmediata y/o sostenida
seleccionada entre:
(i) partículas o mini-pastillas
de liberación inmediata o un granulado o polvo de liberación
inmediata,
(ii) partículas o mini-pastillas
de liberación controlada.
25. Pastilla según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizada en que comprende los
núcleos cubiertos de liberación retardada según la reivindicación 9
incrustados en una matriz de desintegración rápida y
alternativamente en que
- (i)
- la matriz no contiene la sustancia activa,
- (ii)
- la matriz también comprende la sustancia activa,
- (iii)
- se mezclan partículas de liberación sostenida a las partículas de liberación retardada,
- (iv)
- se mezclan partículas de liberación inmediata con las partículas recubiertas de liberación retardada,
- (v)
- las partículas de liberación retardada se recubren adicionalmente con una capa que comprende la sustancia activa, permitiendo una liberación inmediata,
- (vi)
- la pastilla consiste en una o más capas que comprenden las partículas de liberación retardada en la matriz de desintegración rápida y en una o más capas que comprenden la sustancia activa en una matriz de liberación inmediata.
26. Cápsula según cualquiera de las
reivindicaciones 19 a 21, caracterizada en que comprende una
o más pastillas de liberación inmediata y una o más pastillas de
liberación retardada según la reivindicación 10.
27. Pastillas de múltiple recubrimiento según
cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21, caracterizada en
que la pastilla está recubierta a presión con un recubrimiento de
liberación inmediata soluble o susceptible de desintegrarse.
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