KR20090128918A - 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제의 제조 - Google Patents

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육순홍
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Abstract

본 발명은 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정성 핵(Core); 상기 결정성 핵 외면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수용성 고분자, 수불용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성성분 층; 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층; 및 약물의 초기방출 조절을 위하여 서방성 층 외면에 형성되고, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층;으로 구성되는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제에 관한 것이다.
염산 알푸조신, 전립선 비대증, 수불용성 고분자, 서방형, 과립, 펠렛, 유동층 코팅

Description

염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제의 제조{Preparation of sustained release medication containing alfuzosin HCl}
본 발명은 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 결정성 핵(Core); 상기 결정성 핵 외면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수용성 고분자, 수불용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성성분 층; 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층; 및 약물의 초기방출 조절을 위하여 서방성 층 외면에 형성되고, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층;으로 구성되는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제에 관한 것이다.
염산 알푸조신은 양성(良性) 전립선 비대증의 치료에서 공지된 활성 물질이다. 그 제품의 활성과 관련되어 풍부한 데이터 및 실험 연구들이 있다. 특히 그 제품의 생체이용률 및 활성 물질의 약물속도론과 관련된 많은 양의 데이터가 있다. 실제로 이것은 비교적 짧은 반감기와 십이지장-공장(空腸) 단계에서 보다 강력한 흡수를 갖는 활성물질이지만, 그 크기는 장관을 따라 감소한다. 결과적으로, 최적의 효과를 위하여 신속한 붕해와 용출을 갖는 종래의 정제로서 염산 알푸조신의 투여는 하루에 여러 번 실행되어야만 했다.
약제학 분야에서 근년에 최적의 치료 효과를 허용하기 위해 설계된 방출 태양 및 속도론에 따라 수송된 활성 물질을 그 자체가 방출하는 능력이 있는 활성 물질 방출을 위해 급진적으로 개선된 시스템의 제조에 주목할 만한 진보가 있어 왔다.
지속적 방출형태는 그들이 전통적인 약제학적 제제보다 현저하게 더 많은 양의 의약품을 수송함으로써, 용량이 간소화되도록 허용하는 것을 특징으로 한다. 즉, 투여가 하루에 두, 세 번 이상에서 하루 내내 만족스런 치료범위를 제공할 수 있는 단지 한차례의 투여로 감소하는 것이다.
이런 형태의 제제는 오랫동안 사용되고 판매되고 있는데 그중에는 크로노이드(chronoids), 마이크로캅셀 및 마이크로매트릭스, 일반적으로 “지효성”정제라고 정의되는 정제, 위-저항 정제 및 부서지거나 팽창하는 친수성 기제 같은 보다 복잡한 제제를 들 수 있다. 최근에 예를 들면 미국 특허 4,839,177 및 5,422,123에 기술된 바와 같이 Geomatrix 시스템 및 소위 레저바(reservior)시스템 같은 더욱 세련된 치료시스템이 생산되어 왔다.
따라서, 본 발명에서는 염산 알푸조신을 함유하고 있는 약리학적 활성 성분 층의 농도를 조절하여 장시간 동안 약물의 방출을 일정한 방출형태로 조절이 가능하며, 정제가 가지는 문제점의 하나로 코팅이 불완전할 경우 생길 수 있는 약물의 과다복용(dosage bumping) 현상을 줄일 수 있는 서방형 펠렛을 제공하여, 정제에 비해 정교하게 약물 방출을 조절할 수 있으며 1일 1회 투여가 가능하여 환자의 순응도 증가와 균일한 약물 방출을 구현할 수 있다.
본 발명은 결정성 핵(Core); 상기 결정성 핵 외면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수용성 고분자, 수불용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성성분 층; 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층; 및 약물의 초기방출 조절을 위하여 서방성 층 외면에 형성되고, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층;으로 구성되는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한 본 발명은 약리학적 활성물질을 20시간동안 일정한 속도로 약물을 효과적으로 방출하는 서방형 약물 전달체를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 결정성 핵(A); 상기 결정성 핵 외면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수용성 고분자, 수불용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성성분 층(B); 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층(C); 및 약물의 초기방출 조절을 위하여 서방성 층 외면에 형성되고, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층(D);으로 구성되는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제를 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제에 관한 것으로, 염산 알푸조신을 포함하는 약리학적 활성 성분 층(B)을 구성하는 수용성 및 수불용성 고분자의 종류와 두께 및 서방성 층(C)을 구성하는 서방형 막 형성물질의 종류와 두께에 따라 약물의 방출 속도를 효율적이고 지속적으로 조절할 수 있다. 또한, 유동층 코팅기를 사용하여 일정한 크기와 모양의 과립을 제조할 수 있다.
본 발명에서 언급되는 “수불용성 고분자(water insoluble polymer)"는 pH에 상관없이 산성 또는 염기성에서도 불용성을 나타내는 고분자(pH-independent polymer)를 의미한다.
본 발명의 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제는 결정성 핵(A); 상기 결정성 핵 외면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수용성 고분자, 수불용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성성분 층(B); 상기 활성성분 층 외면에 형성되고, 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층(C); 및 약물의 초기방출 조절을 위하여 서방성 층 외면에 형성되고, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층(D);으로 이루어진다.
상기 결정성 핵(A)은 과립상의 물질로서, 설탕, 설탕을 이용하여 제조된 과립, 논파레일[“Handbook of Pharmaceutical Excipients" third edition], 슈가스피어[대한약전]을 사용할 수 있으며, 결정성 핵의 크기에 따라 전체 과립의 크기를 결정할 수 있다. 상기 결정성 핵으로 직경 590 ~ 710 ㎛의 과립상의 물질이 사용될 수 있다. 상기 결정성 핵 물질의 직경이 590 ㎛보다 작으면 코팅 시 부형제 사용량이 많아지고, 또한 코팅물질이 결정성 핵물질에 많이 고착되지 않아 코팅 상 수율에 문제가 있고, 710 ㎛를 초과하게 되면 제조한 후의 결과물인 과립의 크기가 커져서 젤라틴 경질캡슐로의 충진이 어렵고, 충진되는 양이 불충분할 수 있으며, 이로 인하여 생산에 문제가 발생할 수 있다. 즉 결정성 물질의 크기가 작으면 개별 과립의 약리학적 활성 성분의 유효 함량이 매우 적어서 많은 양의 과립이 투여되어야 하는 문제가 있으므로 경질캡슐과 함께 경구 투여되는 과립의 크기는 상기 범위가 적당하다.
본 발명의 서방형 제제에서 약리학적 활성성분 층(B)은 상기 결정성 핵(A)의 표면을 둘러싸면서 구형으로 형성되고, 약리학적 활성성분으로 염산 알푸조신을 함유한다. 상기 약리학적 활성성분인 염산 알푸조신은 약리학적 활성성분 층(B) 조성물 전체의 중량에 대해 1 내지 10 중량%로 사용된다. 상기 염산 알푸조신의 사용함량이 1 중량% 미만이면 염산 알푸조신의 농도가 적어 투여되는 과립의 양이 많아지고, 10 중량% 초과하면 염산 알푸조신의 농도가 높아 서방성을 조절하기 어려운 문제점이 있다.
또한 상기 약리학적 활성성분 층(B)에는 염산 알푸조신 이외에 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제가 더 함유되어 있으며, 상기 결합제는 염산 알푸조신 및 담체를 결정성 핵(A)에 결합할 수 있도록 하는 역할을 한다. 상기 결합제는 약리학적 활성성분 층(B) 조성물 전체의 중량에 대해 0.5 내지 10 중량%로 사용되며, 상기 결합제의 함량이 0.5중량% 미만이면 만족할 만한 점도가 형성되지 않으며, 함량이 10중량% 초과하면 코팅액의 점도가 증가하여 코팅액의 이송이 어려우며 또한 건조가 잘 이루어지지 않기 때문에 과립끼리 붙는 현상이 발생하게 된다.
상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스(EC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 폴리메틸메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다.
상기 폴리메틸메타크릴레이트공중합체는 시판되고 있는 유드라짓(Eudragit) RS100, RS PO, RS 30D, RL100, RL PO, RL 30D, NE30D, NE40D로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있고, 상기 비닐아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체는 시판되고 있는 콜리돈(Kollidon) SR, 콜리코트(Kollicoat) SR 이 사용될 수 있다.
또한 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 프탈산히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌솔비탄에스터, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리사카라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
또한, 상기 제조된 결정성 핵(A) 표면을 염산 알푸조신을 포함한 약리학적 활성성분 층(B)로 코팅시킨 과립의 크기는 800 ~ 1000 ㎛ 정도이다.
상기 약리학적 활성성분을 포함한 활성성분 층(B) 표면에 형성되며 서방형 막 형성 물질을 포함하여 약물이 서서히 방출할 수 있도록 하는 서방성 층(C)은 활성성분 층(B) 표면에 서방형 막을 형성 할 수 있는 물질과 필요에 따라 가소제, 붕해제 또는 활택제를 더 포함할 수 있다.
상기 서방형 막 형성 물질로는 서방형 제제 제조시에 사용할 수 있는 물질을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 셀룰로오스 아세테이트, 폴리메틸메타크릴레이트공중합체 및 폴리 비닐 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용한다. 상기 폴리메틸메타크릴레이트공중합체로는 시판되고 있는 유드라짓(Eudragit) RS100, RL100, NE30D 및 NE40D 를 사용할 수 있다. 또한 상기 폴리 비닐 아세테이트로는 시판되고 있는 콜리코트(Kollicoat) SR30D 및 콜리돈(Kollidon) SR 을 사용할 수 있다. 상기 서방형 막 형성 물질은 서방성 층(C) 조성물 전체 중량의 1 내지 10 중량%로 사용하는 것이 바람직하다. 상기의 범위를 벗어나면 서방형 약물 전달이 어렵게 되는 문제가 있다. 바람직하게는 유드라짓 RS의 양이 증가할수록 약물이 용출이 지연되었으며 또한 유드라짓 NE30D와 콜리코트 SR30D의 경우에도 서방형 막 형성 물질이 증가할수록 약물의 용출이 서방화되는 효과를 나타내었다. 유드라짓 RS, 유드라짓 NE30D와 콜리코트 SR30D의 경우 서방형 약물 전달체 전체 중량의 1 내지 10중량%인 경우에 가장 서방화가 뚜렷해지며, 유드라짓 RL의 경우는 용출액에서 1시간동안 90%이상의 방출을 나타낸다.
또한, 상기 제조된 약리학적 활성성분 층(B) 표면에 서방성 층(C)를 코팅시틴 과립의 크기는 1200 ~ 3000 ㎛ 정도이다.
상기 서방성 층(C) 표면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층(D)은 염산 알푸조신을 함유한 서방형 제제에서의 초기방출 조절을 위한 약물층으로서, 활성성분 층(C) 표면에 염산 알푸조신과 결합제 및 필요에 따라 부형제, 가소제, 활택제, 색소 및 감미료 등을 더 포함할 수 있다.
상기 염산 알푸조신은 약리학적 활성성분 층(D) 조성물 전체의 중량에 대해 0.5 내지 5 중량%로 사용된다. 상기 염산 알푸조신의 사용함량이 0.5중량% 미만이면 약물의 방출을 조절하는데 큰 역할을 못하는 문제점이 있고, 5중량% 초과하면 약물이 많이 방출하는 문제점이 있다. 또한 상기 약리학적 활성성분 층(D)에는 염산 알푸조신 이외에 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 이들의 혼합물로 이루어진 결합제가 더 함유되어 있으며, 상기 결합제는 약리학적 활성성분 층(D) 조성물 전체의 중량에 대해 0.1 내지 5중량%로 사용된다.
또한, 상기 제조된 서방성 층 표면에 (C)약리학적 활성성분 층(D)를 코팅시틴 과립, 즉 본 발명의 서방형 제제의 크기는 3000 ~ 4500 ㎛ 정도이다.
상기 부형제에는 유당 또는 옥수수 전분 등이 있으며, 상기 활택제로는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌글리콜, 미네랄 오일, 무수규산 및 스테아릭산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 상기 담체는 필요에 따라 0 내지 80 중량%로 사용할 수 있다. 상기 가소제로는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 평균 분자량이 200 내지 8,500인 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 것을 사용할 수 있다. 상기 가소제의 사용량은 상기 서방성 층 조성물 전체 중량의 1 내지 10중량%가 바람직하며, 사용량이 상기 범위를 벗어나면 서방형 막의 형성이 어렵다. 상기 붕해제는 약물의 분산을 위해 사용되며, 약제학적으로 허용되는 통상의 것을 사용할 수 있으며, 예컨대 유당, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 폴리프라스톤 등을 사용할 수 있다. 상기 활택제는 과립끼리 붙는 것을 방지하고 표면을 매끄럽게 하고 광택을 주기 위해 사용되며, 통상적으로 사용되는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 무수규산 및 스테아릭산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제 전체 중량의 1 내지 50 중량%가 바람직하며 사용량이 상기 범위를 벗어나면 코팅상 수율이 떨어져 캡슐안의 충진 양이 많아지는 문제가 있다.
상기 활성성분 층(B 및 D) 및 서방성 층(C) 조성물은 코팅공정을 실시할 수 있도록 에탄올, 아세톤, 2-프로판올, 메틸렌클로라이드 및 물 등의 하나 이상의 용 매를 포함할 수 있다.
본 발명의 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제는 과립 또는 펠렛의 형태로 제조되며, 수용액 또는 사람의 체액(위액, 장액 등)에 가소제와 붕해제들이 막으로부터 용해되어 빠져나오면서 약물이 서방형으로 방출되는 것이다.
이하, 본 발명의 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제를 제조하는 방법을 설명한다.
결정성 핵물질을 코팅기에 넣고, 염산 알푸조신을 넣은 활성성분 층 조성물로 1차 코팅하여 상기 결정성 핵(A) 표면에 활성성분 층(B)을 형성시킨다. 상기와 같이 결정성 핵 물질(A)의 표면에 1차 코팅된 활성성분 층(B)에 서방형 막 형성 물질을 포함하는 서방성 층 조성물로 2차 코팅하여 활성성분 층(B) 표면에 서방성 층(C)을 형성한다. 이 코팅 공정으로 조성된 2차 코팅층에 초기 방출의 조절을 위하여 염산 알푸조신이 포함된 약물층(D)을 3차로 코팅한다.
상기 코팅기로는 일반적으로 유동층 코팅기를 사용하며, 경우에 따라 여러 가지 코팅기를 사용할 수 있으나 각각의 코팅 층을 제조하기 위해서는 유동층 코팅기의 조건은 특별히 제한하지 않는다.
본 발명에 따른 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제는 염산 알푸조신을 포함하는 약리학적 활성 성분 층을 구성하는 수용성 및 수불용성 고분자의 종류와 두 께 및 서방성 층을 구성하는 서방형 막 형성물질의 종류와 두께에 따라 약물의 방출 속도를 효율적이고 지속적으로 염산 알푸조신을 방출할 수 있고, 제조된 과립은 균일한 입자를 가짐으로 약물의 서방성을 높일 수 있다.
이와 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1) 약리학적 활성성분 층(B) 코팅
설탕(펠렛 크기 590-710 ㎛) 100g를 유동층 코팅기에 넣고 약물이 함유된 약물함유층 조성물로 코팅을 하였다. 이 약물함유층 조성물은 염산 알푸조신 15g, 결합제로 사용한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 2.5g, 세틸알코올 40g, 셀룰로오스아세테이트 50g, 유드라짓 RS 20g, 가소제인 디부틸 세바케이트 3g, 스타치 4g, 메틸렌 클로라이드 650g와 에탄올 350g를 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 4.2 bar, 스프레이 에어 1.8 bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 29 ℃, 플로우 8, 아울렛 에어 플랫 40%의 조건에서 실시하였다.
2) 서방성 층(C) 코팅
상기 코팅된 펠렛(800-1000 ㎛) 100g을 서방성 층 조성물로 코팅하였다. 상 기 서방성 층 조성물로 유드라짓 RS 16g, 가소제인 디부틸 세바케이트 1.6g, 활택제인 탈크와 스타치 각각 6.4g 및 1.6g, 에탄올 240g 및 아세톤 240g를 혼합하여 제조하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 4.2bar, 스프레이 에어 1.8bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 29 ℃, 플로우 8, 아울렛 에어 플랫 40%의 조건에서 실시하였다.
3) 초기방출 조절을 위한 약리학적 활성성분 층(D) 코팅
상기 코팅된 펠렛(1200-3000 ㎛) 100g을 초기방출 조절을 위한 약리학적 활성성분 층 조성물로 코팅하였다. 염산 알푸조신 1.5g, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 0.5g, 가소제인 디부틸 세바케이트 0.2g, 활택제인 스타치 0.4g, 메틸렌 클로라이드 75g와 에탄올 35g를 넣고 용해 또는 분산시켜 제조하였다. 상기 코팅 공정은 인렛 에어 4.2bar, 스프레이 에어 1.8bar, 아울렛 에어 온도 28 ℃, 인렛 에어 온도 29 ℃, 플로우 8, 아울렛 에어 플랫 35%의 조건에서 실시하였다.
[비교예 1]
비교예로서 시판되는 전립선 비대증 치료제인 염산 알푸조신을 함유한 Xatral XL ( 한독약품 )을 사용하였다. 상기 Xatral XL는 염산 알푸조신은 정제로써, 1정당 염산 알푸조신 10 ㎎을 포함한다.
Xatral XL의 용출시험은 대한약전 제8개정 용출시험 제 2법(paddle, 100 rpm)을 사용하여 용출액 500 ㎖로 용출을 실시하였다. 용출률은 1시간 10 ~ 20 %, 6시간 40 ~ 55 %, 12시간동안은 65 ~ 85 %, 20시간 동안은 85% 이상의 용출률을 지닌다.
<용출조건>
온도: 37.0 ℃
용출액: 0.01mol/L 염산 500 ㎖
[실험예 1]
상기 실시예 1 에 따라 제조된 염산 알푸조신을 함유한 다층 과립의 염산 알푸조신의 용출량을 측정하기 위해 HPLC를 이용하여 다음의 분석 조건으로 분석하였다. 도 1 에 분석된 용출률을 그래프로 나타내었다.
이동상 : 인산염완충용액/아세토나이트릴/테트라하이드로퓨란 = 80/20/1 부피비
컬럼 : Eclipse XDB-C18 5.0 ㎛ ( 4.6 × 250 mm )
유속 : 1.5 ㎖/분
검출기 : 254 ㎚
[표 1]
Figure 112008041799013-PAT00001
상기 표 1과 도 1 로부터, 실시예 1 의 염산 알푸조신이 함유된 서방형 펠렛은 20시간 동안 서서히 염산 알푸조신이 일정한 속도로 지속적으로 방출되어 서방형 제제로 매우 적합한 제제임을 알 수 있다.
도 1 - 실시예 1에 따라 제조된 염산 알푸조신을 함유한 서방형 약물 전달체와 비교예 1의 시판되고 있는 Xatral XL (한독약품)의 시간에 따른 염산 알푸조신의 방출량을 나타낸 그래프.

Claims (13)

  1. 결정성 핵(A);
    상기 결정성 핵(A) 외면에 형성되며, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성성분 층(B);
    상기 약리학적 활성성분 층(B) 외면에 형성되고, 서방형 막 형성물질을 포함하는 서방성 층(C); 및
    상기 서방성 층(C) 외면에 형성되고, 염산 알푸조신과 수불용성 고분자, 수용성 고분자 또는 상기 고분자의 혼합물로 이루어진 결합제를 포함하는 약리학적 활성 성분 층(D);로 이루어진 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 결정성 핵(A)은 과립상의 물질로, 설탕 또는 설탕을 이용하여 제조된 과립인 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 결정성 핵(A)은 590 내지 710 ㎛의 원형 과립인 것을 특징으로 하는 염 산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 약리학적 활성성분 층(B)에서 염산 알푸조신은 약리학적 활성성분 층(B) 조성물 전체의 중량에 대해 1 내지 10 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 약리학적 활성성분 층(D)에서 염산 알푸조신은 약리학적 활성성분 층(D) 조성물 전체의 중량에 대해 0.5 내지 5 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스(EC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 폴리메틸메타크릴레이트공중합체, 폴리비닐 아세테이트 및 아세테이트-폴리비닐피롤리돈의 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이고; 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 프탈산히드록 시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌솔비탄에스터, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리사카라이드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 약리학적 활성성분 층(B)에서 결합제는 약리학적 활성성분 층(B) 조성물 전체의 중량에 대해 0.5 내지 10 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 약리학적 활성성분 층(D)에서 결합제는 약리학적 활성성분 층(D) 조성물 전체의 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 서방형 막 형성물질은 셀롤로오스 아세테이트, 폴리메틸메타크릴레이트 공중합체 및 폴리비닐아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특 징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 서방형 막 형성물질은 서방성 층(C) 조성물전체의 중량에 대해 1 내지 10 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 서방성 층(C) 및 약리학적 활성성분 층(B)은 부형제, 붕해제, 활택제 및 가소제로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 부형제는 유당 또는 옥수수 전분이며; 활택제는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 실리케이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 무수규산 및 스테아릭산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이고; 가소제는 트리에틸시트레이트, 디부틸 세바케이트, 디부틸 프탈레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리아세틸, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 평균 분자량이 200 내지 8500인 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
  13. 제 1항 내지 제12항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서,
    상기 약리학적 활성성분 층(B 및 D) 및 서방성 층(C)은 유동층 코팅기를 사용하여 형성되는 것을 특징으로 하는 염산 알푸조신이 함유된 서방형 제제.
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