JP5173431B2 - 無水ラクトース凝集物およびその製造 - Google Patents
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Description
本発明は、無水ラクトース凝集物、その製造、並びにこれらの凝集物の錠剤およびカプセルにおける賦形剤(充填剤-結合剤)としての使用または乾燥粉末吸入器における担体としての使用に関する。
ラクトースは、錠剤およびカプセルにおいて、並びに更に限定された範囲では凍結乾燥製品において充填剤、充填剤−結合剤または希釈剤として、並びに乾燥粉末吸入器のための担体として広く使用される。世界的に、薬局方は、それらのラクトースモノグラフにおいて医薬品グレードのラクトースのアイデンティティおよび純度についての必要条件を記載しており、それによって、ラクトース一水和物とラクトース無水物を識別している。これら薬局方に従うと、ラクトース無水物は、最大限度で1wt%の水含有量であるべきであり、その理由から、湿気に敏感な適用での賦形剤として特に有用である。
本発明は、無水ラクトース凝集物の製造方法であって、前記方法が以下を具備する方法を提供する;
(i)少なくとも60wt%結晶βラクトースを含む本質的な無水ラクトース一次粒子を造粒機内で、30〜100℃の温度で結合剤溶液を使用して湿式造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは、少なくとも部分的な造粒工程で乾燥に供される;および(ii) 当該造粒マスを後乾燥して、少なくとも50wt%βラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定により測定された場合に総水含有量を0〜1.0wt%で有する無水ラクトース凝集物を得ること。
本発明は、更に無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物の総乾燥重量ベースで少なくとも50wt%、好ましくは少なくとも60wt%、より好ましくは70〜80wt%のβラクトース結晶を、主な無水物結晶αおよびβラクトースのマトリックスにおいて共に有する凝集物を提供する。当該マトリックスにおいて、結晶αおよびβラクトース形態は一方のものからは識別されず、個々のβラクトース結晶は観察されるが、これらが断続相に寄与すると考えられる。
本発明はまた、本発明に従う無水ラクトース凝集物を希釈剤、担体または充填剤として製剤適用、例えば、錠剤、注入可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットおよび乾燥粉末吸入器を含む適用のための使用に関する。当該無水ラクトース凝集物は、特に、湿気に敏感な活性物質との使用に有利であると考えられる。
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュ(Retsch (Germany))からのミルを用いて粉砕し、シンパテック・へロス(Sympatec Helos (Sympatec GmbH、Germany))を用いてのレーザー回折により測定した場合に平均粒子サイズが40μmとなるようにした。別に、水中で20w/w%のラクトース溶液を調製した。400グラム量の粉砕したβラクトースをエアロマチック・ストレア−1造粒機(Aeromatic Strea-1 Granulator、Aeromatic AG (Switzerland))に入れ、400グラムの粉砕したβラクトース当たりにつき102グラム量の当該ラクトース溶液で凝集させた。当該ラクトース溶液を8.5g/minの速度で45℃の温度で添加した。造粒を、温度が50℃で、空気流動が約0.7m3/minで行った。入り口の空気の温度は85℃だった。凝集時間は約12分であり、続く後乾燥を約5分行った。 このように得られた凝集したラクトースを500μmのカットオフを有するスクリーンでふるい、粗い粒子を取り出した。500μm未満のサイズの当該粒子を回収した。
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュからのミルを用いて粉砕し、標準粒子サイズ30μm(Sympatec Helosを用いたレーザー回折により測定)を得た。別に、10w/w%のラクトース溶液を調製した。400グラム量の粉砕したβラクトースをアグロマスター(Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.、The Netherlands))に入れ、400グラムの粉砕したラクトース当たりに125グラム量の当該ラクトース溶液で凝集させた。当該ラクトース溶液は、11g/minの速度で温度35℃で添加した。当該造粒は、温度45℃で、空気流が約0.8m3/minで行った。入り口の温度は90℃であった。凝集時間:11分、後乾燥時間:7分。
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)を80μmのふるいにかけ、80μm未満の粒子を回収した。平均粒子サイズは26μmであった(Sympatec Helosを使用するレーザー回折により測定)。別に、35w/w%ラクトース溶液を調製した。400グラム量の微細なβラクトースを流体床造粒機、アグロマスター(Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.、The Netherlands))に入れ、200グラム量の当該ラクトース溶液を400グラムの微細βラクトース当たりで用いて凝集させた。
無水βラクトース(DCL 21 from DMV International、The Netherlands)をレッシュからのミルを使用して粉砕し、平均粒子サイズを40μmにした(Sympatec Helosを使用するレーザー回折により測定)。400グラム量の粉砕したβラクトースをエアロマティック・ストレア−1造粒機(Aeromatic Strea-1 Granulator)に入れ、400グラムのラクトース当たり、52グラム量の水で凝集させた。当該水は7.5g/minの速度で温度30℃で添加した。造粒は温度40℃で、空気流が約0.6m3/minで行った。入り口の空気の温度は80℃であった。凝集時間:7分、後乾燥時間:8分。
ファーマトースDCL21(Pharmatose DCL 21)を粉砕し、平均粒子サイズ30μmにし、ケンウッドミキサー(Kenwood mixer (Kenwood Ltd、UK))内で20℃で水(100グラムのラクトース当たり10グラム)を使用して湿式造粒した。3分間の混合時間の後、当該湿潤凝集物を回収し、1.6mmのスクリーンを使用してふるい、通風オーブンで60℃で少なくとも16時間乾燥させた。乾燥した凝集物を500μmのスクリーンを使用して再度ふるった。水分含有量の測定において、当該凝集物は約2.5wt%の水を含有していとみられ、そのため、湿気に敏感な薬物の製剤化における賦形剤としては不適切であることが明らかとなった。更なる錠剤化実験は期待できなかった。
Claims (12)
- 無水物のラクトース凝集物の製造の方法であって、前記方法が以下を具備する方法;
(i)少なくとも60wt%の結晶性βラクトースを含む本質的な無水ラクトースの一次粒子を造粒機中で、30〜100℃の範囲の温度で結合剤溶液を使用する湿潤造粒工程に供すること、ここで、当該造粒マスは、当該造粒工程の少なくとも一部分で乾燥に供される、および
(ii)造粒マスを後乾燥して、少なくとも50w%のβラクトース結晶を含み、且つカール・フィッシャー滴定により測定した場合に0〜1.0wt%の範囲の総水含量を有する無水ラクトース凝集物を得ること、
ここで、湿式造粒が流体床造粒を含む。 - 請求項1に記載の方法であって、造粒中の遊離型の水分含有量は造粒マスの全重量に基づき0.1〜10wt%で維持される方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、造粒中の乾燥が、当該造粒マスを当該造粒機の入り口で0〜25%の相対湿度と30〜100℃の温度とを有する熱い空気に接触させることを含む方法。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の方法であって、当該結合剤溶液がラクトースを含む方法。
- 請求項4に記載の方法であって、当該結合剤溶液が5〜60wt%のラクトースを含む方法。
- 請求項4または5に記載の方法であって、無水ラクトース一次粒子の当該結合剤溶液におけるラクトースに対する重量比が1.5:1〜50:1である方法。
- 少なくとも50wt%のβラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定によって測定された場合に総水含有量を0〜1.0wt%の範囲で有する無水ラクトース凝集物であって、前記凝集物が、250〜600g/Lの注入バルク密度と250〜800g/Lのタップ床密度を有する無水ラクトース凝集物。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の方法により得られた無水ラクトース凝集物であって、少なくとも50wt%のβラクトース結晶を含み、カール・フィッシャー滴定によって測定された場合に総水含有量を0〜1.0wt%の範囲で有する無水ラクトース凝集物。
- 請求項8に記載の無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物が250〜600g/Lの間の注入バルク密度を有する凝集物。
- 請求項8または9に記載の無水ラクトース凝集物であって、当該凝集物が250〜800g/Lの間のタップ床密度を有する凝集物。
- 請求項7〜10の何れか1項に記載の無水ラクトース凝集物または請求項1〜6の何れか1項に記載の方法により得られた無水ラクトース凝集物を希釈剤、充填剤または担体として含む錠剤、注射可能剤、カプセル、サッシェ、ペレットおよび乾燥粉末吸入器。
- 請求項7〜10の何れか1項に記載の無水ラクトース凝集物または請求項1〜6の何れか1項に記載の方法により得られた無水ラクトース凝集物を含む錠剤、カプセルまたは乾燥粉末吸入器。
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