ES2344119T3 - Aglomerados de lactosa anhidro y su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la preparación de aglomerados de lactosa anhidra, dicho proceso comprendiendo (i) someter esencialmente partículas primarias de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 60% en peso de β-lactosa cristalina en un granulador a una etapa de granulación húmeda a una temperatura en el rango de 30-100ºC usando una solución ligante, donde la masa de granulación es sometida a secado durante al menos parte de la etapa de granulación y (ii) después del secado de la masa de granulación, para obtener aglomerados de lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos de β-lactosa y teniendo un contenido de agua total en el rango de 0-1,0% en peso, como se ha determinado por la valoración Karl Fischer.
Description
Aglomerados de lactosa anhidro y su
preparación.
La invención se refiere a aglomerados de lactosa
anhidra, la preparación de los mismos y el uso de estos aglomerados
como un excipiente (ligante de relleno) o diluyente en comprimidos y
cápsulas o como un portador en inhaladores de polvo seco.
La lactosa se usa mucho como un relleno, ligante
de relleno o diluyente en comprimidos y cápsulas y en una extensión
más limitada en productos liofilizados, fórmulas de alimentos para
infantes, y como un portador para inhaladores de polvo seco. A nivel
mundial, la farmacopea ha establecido los requisitos en sus
monografías de lactosa en la identidad y pureza de la calidad
farmacéutica de la lactosa, distinguiendo de ese modo entre
monohidrato de lactosa y anhidro de lactosa. Según esta farmacopea,
la lactosa anhidra debería tener un contenido de agua de como mucho
un 1% en peso y es por esta razón particularmente útil como
excipiente en aplicaciones sensibles a la humedad.
En solución, la lactosa existe como un
equilibrio de aproximadamente un 60% de
\beta-lactosa y un 40% de
\alpha-lactosa, los dos estereoisómeros que se
diferencian por la orientación del grupo hidróxilo en el átomo de
carbono 1 en el anillo de glucosa de la lactosa. Al cristalizar por
debajo de 93,5ºC se forman monohidratos de cristales de
\alpha-lactosa. Por encima de 93,5ºC la
\beta-lactosa se cristaliza.
La \beta-lactosa cristalina es
una forma no higroscópica anhidra que cumple el criterio
anteriormente mencionado de bajo contenido de agua. Bajo condiciones
rigurosas la deshidratación térmica o la desecación de monohidratos
de cristales de \alpha-lactosa pueden también
producir modificaciones anhidras, en la mayoría de los casos una
mezcla estable e inestable de lactosa anhidra.
La lactosa anhidra se produce convencionalmente
por secado mediante rodillos y comprende más del 70% de
\beta-lactosa cristalina, tal como se describe por
Lerk et al. en Physico-Pharmaceutical
Properties of Lactose; Proceedings of the International Colloquium
on Industrial Pharmacy (1983) páginas 59-88. US
3.802.914 expone una vía alternativa de aspersión de una solución de
lactosa sobre un tambor giratorio calentado a alta temperatura, de
ese modo produciendo una lactosa anhidra rica en
\beta-lactosa.
GB-A-2.077.268
enseña un proceso para producir lactosa anhidra estable, donde el
monohidrato de \alpha-lactosa cristalina es
introducido como un producto seco en una extrusora, la envoltura de
la cual se calienta a una temperatura por encima de 100ºC, y luego
se extruye la lactosa. Temperaturas de 162 y 164ºC son
ejemplificadas. Estos métodos producen lactosa anhidra rica en
\beta-lactosa, que puede ser usada para la
producción de comprimidos, pero no es aglomerada y la lactosa así
preparada muestra una masa de densidad relativamente alta y bajas
compatibilidades. Por lo tanto, los comprimidos obtenidos a partir
de la lactosa anhidra estable según
GB-A-2.077.268 sólo pueden resistir
presiones de 10-13 kg. Estos números pueden ser
expresados en cuanto a resistencia del comprimido a 10 kN de fuerza
de compresión, como se usa en la solicitud, para darle una
resistencia al comprimido de aproximadamente 75 N.
La \beta-lactosa anhidra no se
puede confundir con la lactosa secada por atomización como se
describe por ejemplo en US 3.639.170 o
EP-A-239.172. La lactosa secada por
atomización es una forma higroscópica que consiste en partículas
esféricas de pequeños cristales de monohidratos de
\alpha-lactosa encolados en una matriz de lactosa
amorfa y típicamente conteniendo menos del 20% de
\beta-lactosa. Debido a su alto contenido de
monohidrato de \alpha-lactosa, la lactosa secada
por atomización muestra compatibilidades limitadas. Además, su
contenido total de agua de aproximadamente el 5% en peso la hace
inadecuada para muchas aplicaciones sensibles a la humedad.
Debido a su mejor compatibilidad en comparación
con los monohidratos de \alpha-lactosa o la
lactosa secada por atomización, la \beta-lactosa
anhidra es un excipiente preferido en la industria farmacéutica. No
obstante, la fluidez de \beta-lactosa anhidra
secada mediante rodillo es normalmente pobre, dando así como
resultado una amplia variación de peso e inhomogeneidades en el
producto final debido al relleno variable.
Para mejorar su fluidez, la
\beta-lactosa es por lo tanto comúnmente sometida
a una etapa de tamizado para eliminar las partículas finas y obtener
una mejor calidad, Pharmatose DCL22 por DMV Internacional B.V.
(Veghel, Países Bajos) siendo un buen ejemplo del mismo. Un
inconveniente de tal etapa de tamizado es que la fluidez mejorada se
realiza al coste de desperdiciar valioso material finamente
dividido. Además, la lactosa anhidra así obtenida sólo tiene
compatibilidad limitada, especialmente desfavorable en formulaciones
con una alta dosificación del fármaco.
Por lo tanto, la necesidad existe para un
proceso para la preparación de una \beta-lactosa
directamente comprimible con un alto porcentaje de
\beta-lactosa que es anhidra (menos del 1% de
humedad p/p), teniendo mejores propiedades de compatibilidad en
comparación con las \beta-lactosas anhidras
habituales, pero también muestra buenas características de fluidez,
y sin la pérdida de partículas finas durante la preparación.
La invención proporciona un proceso para la
preparación de aglomerados de lactosa anhidra, dicho proceso
comprendiendo (i) someter esencialmente partículas primarias de
lactosa anhidra comprendiendo al menos un 60% en peso de
\beta-lactosa cristalina en un granulador a una
etapa de granulación húmeda a una temperatura en la gama de
30-100ºC usando una solución ligante, donde la masa
de la granulación está sujeta a secado durante al menos una parte de
la etapa de granulación y (ii) después del secado de la masa de
granulación, para obtener aglomerados de lactosa anhidra
comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos de
\beta-lactosa y con un contenido de agua total en
la gama de 0-1,0% en peso, como está determinado por
la valoración Karl Fischer.
De forma imprevista fue descubierto que la
granulación húmeda de partículas primarias con un alto contenido en
\beta-lactosa en estas condiciones produce un
producto aglomerado en forma anhídrica, a pesar del uso de
soluciones ligantes acuosas y/o temperaturas muy por debajo de la
temperatura de cristalización de la
\beta-lactosa.
Los aglomerados de lactosa anhidra obtenidos en
el proceso de la invención combinan excelentes propiedades de
compatibilidad, mejores que las partículas primarias anhidras
habituales con un alto contenido en \beta-lactosa,
con buenas características de flujo de los aglomerados y cuyos
aglomerados cumplen los estándares establecidos por la Farmacopea
para excipientes de lactosa anhidra. Un comprimido producido usando
los aglomerados de la lactosa anhidra de la invención muestra una
resistencia de comprimido mayor que la de los comprimidos preparados
aplicando tipos de lactosa comercialmente disponibles.
Con "granulación húmeda" se entiende
cualquier proceso en el que las partículas primarias de polvo se
hacen para adherir usando un líquido granulado para formar entidades
multipartículas más grandes llamadas gránulos o aglomerados. Estos
aglomerados típicamente tienen un tamaño de entre 100 \mum y 4 mm,
dependiendo de su uso posterior y de la resistencia de compactación
requerida para tal fin.
Cualquier tipo de método de granulación húmeda
puede ser usado con motivo de la invención en el cual la temperatura
y la humedad durante la mezcla y la granulación son parámetros
controlables y donde es posible controlar la cantidad de humedad
presente durante la granulación y luego evitar la conversión rápida
a un estado vítreo.
La granulación húmeda implica preferiblemente
tiempos de granulación en la gama de 1-120 minutos,
preferiblemente de entre 3 y 60 minutos, más preferiblemente de
entre 5 y 45 minutos. Aunque se prefiere secar la masa de
granulación durante el tiempo de granulación total, secar durante al
menos parte del tiempo de granulación también puede conseguir el
efecto deseado. Se prefiere someter la masa de granulación a secado
durante al menos la última cuarta parte, más preferiblemente durante
al menos la segunda mitad, de la forma más preferible al menos hasta
el final de la segunda tercera parte del tiempo de granulación.
Se prefiere mantener el contenido de humedad
libre durante la granulación a un 0,1-10% en peso,
preferiblemente entre un 0,5 y un 5% en peso, preferiblemente entre
un 1 y un 4% en peso, en particular menos de un 3% en peso, en base
al peso total mojado de la masa de granulación. Con "humedad
libre" se entiende cualquier humedad presente en la masa de
granulación durante la granulación que no está presente como agua en
la malla cristalina de la lactosa.
El secado durante la granulación según la
invención implica preferiblemente poner en contacto la masa de
granulación con aire caliente, introduciendo aire caliente en el
granulador. En la entrada del granulador el aire caliente
preferiblemente tiene una humedad relativa en la gama de
0-25% y preferiblemente una temperatura en la gama
de 30-100ºC, más preferiblemente superior a 40ºC,
incluso más preferiblemente superior a 50ºC, en particular superior
a 60ºC.
Sabiendo la temperatura y la humedad relativa
del aire en la entrada y la extensión en la que la masa de
granulación será secada durante la granulación, un experto en la
técnica puede fácilmente determinar la velocidad del flujo real del
aire caliente para el tipo de granulador en uso.
La granulación húmeda según la invención implica
preferiblemente la granulación de lecho de fluido, la cual es un
tipo especial de granulación húmeda, donde la granulación y el
secado se realizan en la misma cámara y donde el secado comienza
mientras se forman los aglomerados. Un lecho de partículas primarias
de lactosa anhidra comprendiendo un alto contenido de
\beta-lactosa se pulveriza con la solución
ligante de una boquilla, mientras se fluidifican simultáneamente las
partículas del polvo en una corriente de aire. Se pulveriza
suficiente líquido para producir gránulos del tamaño requerido, y en
este punto el aerosol se apaga, pero el flujo de aire continúa en
una etapa de después del secado. La combinación de granulación y
secado en un vaso permite un mejor control de la temperatura y el
nivel de secado.
"Las partículas esencialmente primarias de
lactosa anhidra comprendiendo al menos un 60% en peso de
\beta-lactosa cristalina" se entienden por
comprender partículas de lactosa no aglomerada que tienen al menos
un 60% en peso de \beta-lactosa cristalina, en
base al peso en seco total de la lactosa. Se prefiere que las
partículas primarias de \beta-lactosa comprendan
al menos un 65% en peso, incluso más preferiblemente al menos un 70%
en peso, y de la forma más preferible al menos un 80% en peso de
\beta-lactosa cristalina, en base al peso en seco
total de la lactosa. La cristalinidad puede ser determinada según
métodos estandarizados descritos en la Farmacopea. Las partículas
primarias de \beta-lactosa son preferiblemente
proporcionadas por secado mediante rodillos. Las partículas
primarias anhidras comprendiendo un alto contenido de
\beta-lactosa cristalina se denominan de ahora en
adelante "partículas primarias de
\beta-lactosa".
Es importante partir de partículas primarias de
\beta-lactosa con un bajo contenido en agua con el
fin de producir aglomerados de lactosa anhidra con el proceso de la
presente invención. El contenido de agua de las partículas primarias
está por lo tanto entre un 0 y 1,0% en peso, preferiblemente es
inferior a un 0,5% en peso, del peso total de las partículas de
lactosa. El contenido de agua se determina por la valoración
estandarizada de Karl Fischer, significando que comprende agua libre
al igual que agua presente en los cristalitos de la lactosa.
Puesto que ambos, lactosa amorfa y monohidrato
de \alpha-lactosa contribuyen en el nivel del
agua, las partículas de lactosa no aglomerada deberían contener
menos de un 10% en peso de monohidrato de
\alpha-lactosa, preferiblemente menos de un 5% en
peso, en base al peso en seco total de lactosa y debería ser menos
de un 10% en peso, preferiblemente menos de un 5% en peso de lactosa
amorfa presente y de la forma más preferible esencialmente no hay
lactosa amorfa presente, es decir, menos de un 1% en peso, en base
al peso en seco total de las partículas primarias de
lactosa.
lactosa.
El peso en seco total restante de las partículas
primarias se forma de \alpha- y \beta-lactosa
cristalina anhidra, donde no pueden ser distinguidos dominios
\alpha y \beta separados.
No hay ninguna limitación particular para el
promedio del tamaño de las partículas o la distribución del tamaño
de las partículas de las partículas primarias de
\beta-lactosa usadas en el proceso de la
invención. La lactosa puede ser usada como se obtiene directamente
de la etapa de cristalización/secado, o podría ser sometida primero
a una trituración o etapa de selección. No obstante, se descubrió
que los beneficios del producto final en términos de compatibilidad
si las partículas primarias de la \beta-lactosa
tienen un tamaño medio de 60 \mum o menos, preferiblemente incluso
menos de 45 \mum. En cambio, se prefiere usar partículas con un
tamaño medio de al menos 20 \mum, preferiblemente al menos 30
\mum para conseguir una compatibilidad lo más alta posible. La
distribución del tamaño de las partículas se mide con un tamiz
Alpine Air Jet (Hosakawa Alpine, Alemania). Para partículas por
debajo de 32 \mum, la medición de difracción de láser también se
usa (p. ej. con un Malvern o un Simpatec).
Durante la granulación húmeda una mezcla de
esencialmente partículas de polvo primario de
\beta-lactosa anhidra es granulada usando un
fluido de granulación. El fluido contiene un solvente no tóxico que
debe ser volátil de modo que pueda ser eliminado por secado.
Solventes típicos incluyen agua, etanol e isopropanol y
combinaciones de las mismas. El fluido de la granulación contiene
preferiblemente un ligante o agente aglutinante disuelto dentro,
este ligante asegura la adhesión de la partícula una vez el gránulo
está seco. Para cuestiones de conveniencia, el fluido de granulación
también se denomina en este caso como "solución ligante".
Fue observado que en el proceso de granulación
es provechoso usar lactosa en la solución ligante, preferiblemente
en forma de una solución de lactosa, más preferiblemente como una
solución de lactosa acuosa. Para poner las partículas primarias de
\beta-lactosa en contacto con una solución ligante
que comprende lactosa durante la granulación húmeda, la unión entre
las partículas de polvo primario de \beta-lactosa
y por tanto la resistencia de los aglomerados es mejorada. Se
prefiere añadir la solución ligante a las partículas primarias de
\beta-lactosa gradual o continuamente, de la
forma más preferible continuamente, donde el nivel de suministro de
humedad se elige de manera que éste iguala aproximadamente el nivel
en el que la humedad libre desaparece otra vez del granulador debido
al secado. Globalmente, el contenido de humedad libre permanece
dentro de los límites anteriormente mencionados, más preferiblemente
permanece aproximadamente constante durante el suministro de la
solución ligante.
La solución de lactosa preferiblemente comprende
entre un 5 y un 60% en peso de lactosa, en base al peso total de la
solución ligante y más preferiblemente entre un 10 y un 40% en peso.
Si la concentración de lactosa en la solución ligante está por
encima del 60% en peso, la solución se vuelve muy viscosa y la
pulverización se hace difícil. Además, por encima del 60%, la
solución se vuelve sobresaturada, por ejemplo conduciendo a una
cristalización espontánea del monohidrato de
\alpha-lactosa a temperaturas inferiores a 93,5ºC.
Esto afectaría desfavorablemente el contenido de agua del producto
final.
Donde los aglomerados de lactosa deben ser
aplicados como portadores en inhaladores de polvo seco, una
resistencia de la compactación inferior de los granulados puede ser
requerida. Esto se consigue al aplicar concentraciones inferiores de
lactosa en la solución ligante, preferiblemente como mucho un 10% en
peso de lactosa, en base al peso de la solución total, más
preferiblemente como mucho un 5% en peso, en particular menos de un
1% en peso, de la forma más preferible la solución ligante está
esencialmente libre de lactosa.
La solución ligante puede además comprender
otros sacáridos, tales como polialcoholes, celulosa y/o derivados de
celulosa. Comprimidos de una dureza considerablemente más alta se
obtienen para aglomerados de lactosa anhidra que se producen
aplicando una solución ligante comprendiendo una mezcla de lactosa,
celulosa y polialcoholes, particularmente manitol, sorbitol,
xilitol, lactitolo, pero también mezclas de alcoholes de este tipo,
por ejemplo obtenidos por hidrogenación de hidrolizados de almidón
que comprenden una mezcla de mono-, di-, tri- y polisacáridos. Si
los polialcoholes están presentes en la solución ligante, se
prefiere una concentración del 1-15% en peso,
calculado sobre el peso en seco total de la solución. La celulosa
puede estar presente en una cantidad del 0-40% en
peso del peso en seco total de la solución ligante. En otra forma de
realización la celulosa y/o los polialcoholes se proporcionan junto
con las partículas primarias de \beta-lactosa, por
ejemplo como una mezcla homogénea obtenida por lactosa, celulosa y
polialcoholes de secado mediante rodillos como se describe en US
5.534.555.
Según la invención, la mezcla o pulverización de
las partículas primarias de \beta-lactosa con la
solución ligante se realiza a una temperatura de al menos 30ºC.
Antes de ser introducida en el proceso de granulación, la solución
ligante tiene preferiblemente una temperatura en la gama de 30 a
100ºC, más preferiblemente de 40-90ºC.
La granulación real se desarrolla a una
temperatura de entre 30 y 100ºC, preferiblemente de entre 40 y 90ºC.
Esto, por ejemplo, se podrá conseguir al introducir un flujo de aire
precalentado en el vaso de granulación. A temperaturas más altas
pueden aparecer inestabilidades de color y decoloración, es decir,
amarilleo. Es además preferido tener la humedad relativa del flujo
de aire precalentado en la gama de 0-25%. En el caso
preferido del uso de una solución ligante que comprende lactosa, la
proporción del peso de las partículas primarias de
\beta-lactosa en la cantidad de lactosa presente
en la solución ligante es preferiblemente elegida en la gama de
1.5:1-50:1, más preferiblemente en la gama de
4:1-20:1.
Los aglomerados de lactosa obtenidos de la etapa
de granulación exhibiendo un contenido total de agua superior al
valor deseado en el producto final son sometidos a una etapa después
del secado, preferiblemente implicando una temperatura en la gama de
40-100ºC, preferiblemente de menos de 90ºC, y
poniendo la masa de granulación en contacto con una corriente de
aire a una humedad relativamente baja, preferiblemente en la gama de
un 0-25%, conforme a las condiciones de granulación.
El tiempo después del secado típicamente implica menos de 1 hora,
preferiblemente de 1 a 30 minutos, incluso más preferiblemente de 2
a 15 minutos. Estas condiciones después del secado son menos
rigurosas que las condiciones de secado conocidas de técnicas de
granulación húmeda convencionales, donde no es inusual secar durante
períodos de 16 horas.
En la forma de realización preferida del
tratamiento de secado de granulación de un lecho de fluido durante
la granulación se ejecuta mediante una corriente de aire con una
humedad relativa del aire de entrada de como mucho el 25% y
preferiblemente a una temperatura del aire de entrada que es al
menos igual o superior a la temperatura en el lecho del fluido. Se
prefiere que la corriente de aire durante el tiempo después del
secado, tenga una velocidad de flujo inferior que la corriente de
aire usada para el secado durante la granulación. Los índices del
flujo real durante la granulación y después del secado son
dependientes en las dimensiones y tipo de granulador. En el
fluidizador, los aglomerados con un contenido de agua total superior
a un 1,0% en peso se encuentran en el tiempo de después del secado
hasta que tienen un contenido del agua total en la gama de
0-1,0% en peso, preferiblemente inferior a 0,5% en
peso, en base al peso total de los aglomerados y donde el contenido
de agua se determina por la valoración Karl Fischer.
Después de la granulación y el secado, la masa
seca puede ser forzada a través de un tamiz. Una etapa posterior
opcional de tamizado o de molienda rompe los aglomerados o gránulos.
Las partículas finas generadas por la molienda pueden volver a ser
recicladas a través del granulador o compactador. Estas etapas de
tamizado, cribado y molienda, en combinación con el tiempo de
granulación real, la cantidad y el tiempo de suministro del ligante,
permitirán al experto en la materia adaptar el tamaño medio y la
distribución del tamaño de los aglomerados de la lactosa anhidra a
la resistencia requerida según la aplicación.
La invención además proporciona aglomerados de
lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso,
preferiblemente al menos un 60% en peso, más preferiblemente entre
un 70 y un 80% en peso de cristalitos de
\beta-lactosa sujetos juntos a una matriz de
predominantemente \alpha- y \beta-lactosa
cristalina anhidra, la cantidad que se basa en el peso en seco total
de los aglomerados. En la matriz las formas de \alpha- y
\beta-lactosa cristalinas pueden no distinguirse
la una de la otra, y donde son observados cristalitos de
\beta-lactosa individuales, éstos son considerados
por contribuir en la etapa discontinua.
La cantidad total de
\alpha-lactosa anhidra en los aglomerados es
preferiblemente inferior a un 40% en peso, más preferiblemente
inferior a un 30% en peso, y de la forma más preferible inferior a
un 20% en peso, en base al peso en seco total de los
aglomerados.
El contenido de agua de los aglomerados de
lactosa anhidra está entre un 0 y un 1,0% en peso, preferiblemente
inferior a un 0,5% en peso, del peso total de los aglomerados. El
contenido del agua se determina por la valoración estandarizada de
Karl Fischer, significando que comprende agua libre al igual que
agua presente en los cristalitos de lactosa. Puesto que ambas,
lactosa amorfa y monohidrato de \alpha-lactosa
contribuyen al contenido de agua, la cantidad de lactosa amorfa
presente en los aglomerados debería ser inferior al 10% en peso,
preferiblemente inferior al 5% en peso, en base al peso en seco
total de los aglomerados. Es más preferido que la cantidad de
lactosa amorfa presente en los aglomerados sea inferior al 1% en
peso, en base al peso en seco total de los aglomerados. Además, por
el mismo razonamiento, la cantidad de monohidrato de
\alpha-lactosa debería ser inferior al 10% en
peso, preferiblemente inferior al 5,0% en peso, de la forma más
preferible inferior al 1% en peso, en base al peso en seco total de
los aglomerados.
Los aglomerados de lactosa anhidra obtenibles
según el proceso de la invención se caracterizan por una
distribución del tamaño amplia en comparación con los gránulos
secados por atomización producidos del mismo lote de partículas
primarias. La distribución del tamaño se determina de forma similar
a la de las partículas primarias usando un tamiz Alpine Air Jet. Los
aglomerados típicamente tienen un tamaño de entre 50 y 4000 \mum,
más preferiblemente de entre 100 y 1000 \mum, sin embargo, la
distribución real depende tanto de la distribución del tamaño de las
partículas primarias de \beta-lactosa usadas,
como de las condiciones del proceso de aglomeración en la
preparación. El tamaño medio de los aglomerados es típicamente al
menos 5 veces más grande que el tamaño medio de estas partículas
primarias de \beta-lactosa, preferiblemente de al
menos 100 \mum. Los aglomerados comprenden de media al menos 5
dominios cristalizados de \beta-lactosa,
preferiblemente de forma regular, no esférica, agrupados en una
matriz cristalina más bien densa de
\alpha/\beta-lactosa anhidra. Esta matriz es una
fase sustancialmente homogénea en la cual no pueden ser distinguidos
dominios \alpha y \beta separados.
Los aglomerados de la invención poseen mayor
porosidad que los gránulos preparados por procesos de granulación
húmeda conocidos en la técnica, y su superficie está cubierta por
una película de agente aglutinante. Se ha observado que las
fracciones de gránulo preparadas por el proceso de granulación de la
invención muestran densidades de masa relativamente bajas y
compatibilidades relativamente más altas en comparación con los
aglomerados producidos por técnicas de aglomeración en condiciones
mojadas, donde el secado es realizado sólo después de la
granulación.
granulación.
Los aglomerados de lactosa anhidra según la
invención tienen una masa vertida estándar o densidad de lecho de
entre 250 y 600, preferiblemente de entre 300 y 550 g/l, y un lecho
utilizado o densidad en masa de entre 250 y 800, más preferiblemente
de entre 400 y 750 g/l, como está medido según US Pharmacopoeia 25
página 1981.
La resistencia de los aglomerados puede ser
determinada usando una medición de difracción láser modificada. La
robustez o solidez de los agregados se evalúa al introducirlos en el
sistema de medición de difracción láser en una corriente de aire
determinada bajo diferentes presiones, p. ej. a 0,5, 3 y 5 bares,
durante un período temporal determinado. La reducción en el tamaño
de partícula medio medida después del tratamiento a diferentes
presiones, es una medida de la robustez o estabilidad de los
aglomerados. Un instrumento que puede ser usado para este método es
p. ej. el Simpatec Helos de Simpatec GmbH (Alemania), instalado con
una lente R5 (0,5-875 \mum) y equipado con un
sistema de dispersión seca RODOS en combinación con un alimentador
de polvo vibratorio VIBRI.
La fluidez de los aglomerados puede ser
determinada usando un aparato Flodex (Hanson, EEUU), que es un
cilindro en el que un disco es ajustado en el extremo inferior, a
través del cual puede fluir el polvo. El disco puede tener aberturas
que pueden variar de entre 4 a 34 mm, dependiendo del tipo de polvo.
Una cantidad de polvo de aglomerados se coloca en el cilindro, la
placa del cierre se quita y se observa si se produce el flujo. El
valor de la fluidez es la apertura de disco mínima (diámetro) en la
que el flujo todavía se produce, en base a tres mediciones
consecutivas.
Las propiedades de la compactación de los
comprimidos hechos con los aglomerados son determinadas como la
resistencia al aplastamiento del comprimido. Los comprimidos son
preparados usando una prensa rotativa Kilian (Kilian, Alemania) para
hacer comprimidos de 250 mg con un diámetro de 9 mm para aplicar una
fuerza de compactación de 5-20 kN. Los comprimidos
preparados usando los aglomerados de la invención preferiblemente
muestran una resistencia compacta de entre 80 y 200 N,
preferiblemente superior a 90 N, más preferiblemente superior a 100
N a una fuerza de compactación de 10 kN, mientras que para las
partículas no aglomeradas típicamente se observan valores tan altos
como de 65-75 N.
Antes de convertirlo en comprimidos, el polvo
del aglomerado puede ser lubrificado mezclándolo con una cantidad
apropiada de agente de lubrificación, p. ej. ácido esteárico o sus
sales derivadas (por ejemplo estearato de magnesio). La cantidad de
agentes lubrificantes usados es de entre un 0,1 y un 2% en peso en
base al peso de los aglomerados.
Los aglomerados de lactosa anhidra pueden además
comprender otros ingredientes a parte de lactosa, por ejemplo
celulosa y/o polialcoholes que son usados en la preparación como
ligantes.
La invención también se refiere al uso de los
aglomerados de lactosa anhidra según la invención como un diluyente,
portador o relleno para aplicaciones farmacéuticas, incluyendo
comprimidos, inyectables, cápsulas, sobres, granulados e inhaladores
de polvo seco. Los aglomerados de lactosa anhidra son considerados
especialmente provechosos para el uso con una sustancia sensible a
la humedad activa.
La invención además se refiere a un comprimido,
inyectable, cápsula, sobre, granulado o inhalador de polvo seco
comprendiendo los aglomerados de lactosa anhidra de la invención, ya
sea sólo o en combinación con otros diluyentes, portadores o
productos de relleno.
La \beta-lactosa anhidra (DCL
21 de DMV International, Países Bajos) fue molida usando un
triturador de Retsch (Alemania) hasta conseguir un tamaño de
partícula medio de 40 \mum, como se midió por difracción láser
usando un Sympatec Helos (Sympatec GmbH, Alemania). Separadamente,
fue preparada en agua una solución de lactosa al 20% p/p. Una
cantidad de 400 gramos de \beta-lactosa molida
fue colocada en un Aeromatic Strea-1 Granulator de
Aeromatic AG (Suiza), y aglomerado con una cantidad de 102 gramos de
la solución de lactosa por 400 gramos de
\beta-lactosa molida. La solución de lactosa fue
añadida a una velocidad de 8,5 g/min a una temperatura de 45ºC. La
granulación se produjo a una temperatura de 50ºC, con una corriente
de aire de aproximadamente 0,7 m^{3}/min. La temperatura del aire
de entrada fue de 85ºC. El tiempo de aglomeración fue de
aproximadamente 12 minutos, el tiempo posterior después del secado
de aproximadamente 5 minutos.
La lactosa aglomerada obtenida de esta forma fue
tamizada con un tamiz teniendo un corte de 500 \mum para eliminar
partículas gruesas. Las partículas con un tamaño menor de 500 \mum
fueron recogidas.
\vskip1.000000\baselineskip
La \beta-lactosa anhidra (DCL
21 de DMV International, Países Bajos) fue molida usando un
triturador de Retsch hasta conseguir un tamaño de partícula medio de
30 \mum (medido por difracción láser usando un Sympatec Helos).
Separadamente, fue preparada una solución de lactosa al 10% p/p. Una
cantidad de 400 gramos de la \beta-lactosa molida
fue colocada en un Agglomaster (Hosokawa Micron B.V., Países Bajos),
y aglomerada con una cantidad de 125 gramos de la solución de
lactosa por 400 gramos de lactosa molida. La solución de lactosa fue
añadida a una velocidad de 11 g/min a una temperatura de 35ºC. La
granulación se produjo a una temperatura de 45ºC, con una corriente
de aire de aproximadamente 0,8 m^{3}/min. La temperatura del aire
de entrada fue de 90ºC. Tiempo de aglomeración: 11 minutos, tiempo
después del secado: 7 minutos.
La lactosa aglomerada obtenida de esta forma fue
tamizada con un tamiz teniendo un corte de 350 \mum para eliminar
las partículas gruesas. Las partículas con un tamaño menor de 350
\mum fueron recogidas.
\vskip1.000000\baselineskip
La \beta-lactosa anhidra (DCL
21 de DMV International, Países Bajos) fue tamizada a través de un
tamiz de 80 \mum y fueron recogidas las partículas de menos de 80
\mum. El tamaño de partícula medio fue de 26 \mum (medido por
difracción láser usando un Sympatec Helos). Separadamente, fue
preparada una solución de lactosa al 35% p/p. Una cantidad de 400
gramos de \beta-lactosa fina fue colocada en un
aglomerador de lecho de fluido, Agglomaster (Hosokawa Micron B.V.,
Países Bajos) y aglomerada con una cantidad de 220 gramos de la
solución de lactosa por 400 gramos de
\beta-lactosa fina. La solución de lactosa fue
añadida a una velocidad de 20 g/min a una temperatura de 85ºC. La
granulación se produjo a una temperatura de 50ºC con una corriente
de aire de aproximadamente 0,8 m^{3}/min. La temperatura del aire
de entrada fue de 90ºC. Tiempo de aglomeración: 11 minutos, tiempo
después del secado: 10 minutos.
La lactosa aglomerada obtenida de esta forma fue
tamizada con un tamiz con un corte de 400 \mum para eliminar
partículas gruesas. Las partículas con un tamaño menor de 400 \mum
fueron recogidas.
\vskip1.000000\baselineskip
La \beta-lactosa anhidra (DCL
21 de DMV International, Países Bajos) fue molida usando un
triturador de Retsch hasta conseguir un tamaño de partícula medio de
40 \mum (medido por difracción láser usando un Sympatec Helos).
Una cantidad de 400 gramos de beta-lactosa molida
fue colocada en un Aeromatic Strea-1 Granulator, y
aglomerada con una cantidad de 52 gramos de agua por 400 gramos de
lactosa. El agua fue añadida a una velocidad de 7,5 g/min a una
temperatura de 30ºC. La granulación se produjo a una temperatura de
40ºC, con una corriente de aire de aproximadamente 0,6 m^{3}/min.
La temperatura del aire de entrada fue de 80ºC. Tiempo de
aglomeración: 7 minutos, tiempo después del secado: 8 minutos.
La lactosa aglomerada obtenida de esta forma fue
tamizada con un tamiz con un corte de 500 \mum para eliminar
partículas gruesas. Las partículas con un tamaño menor de 500 \mum
fueron recogidas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
comparativo
Pharmatose DCL 21 fue molida hasta conseguir un
tamaño de partícula medio de 30 \mum, y fue granulada en mojado en
un mezclador Kenwood (Kenwood Ltd, Reino Unido) a 20ºC usando agua
(10 gramos/100 gramos de lactosa). Después de un tiempo de mezclado
de 3 minutos, los aglomerados mojados fueron recogidos y tamizados
usando un tamiz de 1,6 mm y secados en un horno ventilado a 60ºC
durante al menos 16 horas. Los aglomerados secos fueron tamizados
otra vez usando un tamiz de 500 \mum. Al medir el contenido de
humedad, pareció que los aglomerados contenían aproximadamente un
2,5% en peso de agua y fueron observados por lo tanto como
inadecuados para ser excipientes en formulaciones de fármacos
sensibles a la humedad. No fueron contemplados más experimentos en
comprimidos.
La lactosa aglomerada preparada según los
ejemplos 1a, 1b, 1c y 2 fue analizada. Los resultados de la prueba
se comparan con los de Pharmatose DCL21.
La lactosa aglomerada preparada según los
ejemplos 1a, 1b, 1c y 2 fue formada en comprimidos usando una prensa
rotativa Kilian (Kilian, Alemania), haciendo comprimidos de 250 mg
con un diámetro de 9 mm aplicando una fuerza de compactación de 10
kN. Antes de ser formados en comprimidos los polvos fueron
lubrificados durante 2 minutos mezclándolos con un 1% de estearato
de Magnesio. Pharmatose DCL 21 fue formada en comprimidos de la
misma manera. Los comprimidos fueron evaluados para obtener la
resistencia del comprimido.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de documentos citados por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector y no forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
- \bullet US 3802914 A [0005]
- \bullet EP 239172 A [0007]
- \bullet GB 2077268 A [0006]
- \bullet US 5534555 A [0030]
\bullet US 3639170 A [0007]
\bulletLerk et al.
Physico-Pharmaceutical Properties of Lactose;
Proceedings of the International Colloquium on Industrial
Pharmacy, 1983, 59-88 [0005]
Claims (10)
1. Proceso para la preparación de aglomerados de
lactosa anhidra, dicho proceso comprendiendo (i) someter
esencialmente partículas primarias de lactosa anhidra comprendiendo
al menos un 60% en peso de \beta-lactosa
cristalina en un granulador a una etapa de granulación húmeda a una
temperatura en el rango de 30-100ºC usando una
solución ligante, donde la masa de granulación es sometida a secado
durante al menos parte de la etapa de granulación y (ii) después del
secado de la masa de granulación, para obtener aglomerados de
lactosa anhidra comprendiendo al menos un 50% en peso de cristalitos
de \beta-lactosa y teniendo un contenido de agua
total en el rango de 0-1,0% en peso, como se ha
determinado por la valoración Karl Fischer.
2. Proceso según la reivindicación 1, donde el
contenido de humedad libre durante la granulación se mantiene en un
0,1-10% en peso, en base al peso total de la masa de
granulación.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2, donde
el secado durante la granulación implica poner la masa de
granulación en contacto con aire caliente teniendo una humedad
relativa en el rango de 0-25% y una temperatura en
el rango de 30-100ºC en la entrada del
granulador.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la solución ligante comprende
lactosa.
5. Proceso según la reivindicación 4, donde la
solución ligante comprende entre un 5 y un 60% en peso de
lactosa.
6. Proceso según la reivindicación 4 ó 5, donde
la proporción de peso de las partículas primarias de lactosa anhidra
con respecto a la lactosa en la solución ligante está en el rango de
1.5:1-50:1.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, donde la granulación húmeda implica la
granulación del lecho de fluido.
8. Aglomerados de lactosa anhidra comprendiendo
al menos un 50% en peso de cristalitos de
\beta-lactosa y teniendo un contenido total de
agua en el rango de 0-1.0% en peso, como se ha
determina por la valoración Karl Fischer, donde los aglomerados
tienen una densidad en masa vertida de entre 250 y 600 g/l y una
densidad de lecho utilizado de entre 250 y 800 g/l.
9. Uso de aglomerados de lactosa anhidra según
la reivindicación 8 como un diluyente, relleno o portador en
comprimidos, inyectables, cápsulas, sobres, granulados e inhaladores
de polvo seco.
10. Comprimido, cápsula o inhalador de polvo
seco comprendiendo aglomerados de lactosa anhidra según la
reivindicación 8.
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