KR100421264B1 - 부형제 - Google Patents

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KR100421264B1
KR100421264B1 KR10-2001-7000538A KR20017000538A KR100421264B1 KR 100421264 B1 KR100421264 B1 KR 100421264B1 KR 20017000538 A KR20017000538 A KR 20017000538A KR 100421264 B1 KR100421264 B1 KR 100421264B1
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아사히 가세이 가부시키가이샤
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Abstract

99.0 % 이상의 순도, 75㎛ 이상의 입자의 비율이 2 내지 90 중량%, 10 내지 250 ㎛의 평균입자크기, 1.5 내지 3.5 ml/g의 겉보기비부피, 및 90 % 이상의 백색도를 갖는 트레할로스를 함유하는 부형제.

Description

부형제{EXCIPIENT}
약물을 약제 조성물로 제형화하는 데에 사용되는 부형제는 직접 압축에 의한 정제의 제조를 위해, 약물에 낮은 반응성을 갖고, 분말의 유동성, 배합성 및 붕해성을 적당히 균형있게 부여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 약제 조성물의 성분을 혼합한 후, 생성된 혼합물을 적당한 습윤 물질의 사용에 의해 과립화와 같은 공정처리를 함으로써 미세 과립 또는 과립, 또는 분말과 같은 약제 조성물을 제조하기 위하여, 그리고, 필요하면, 과립을 압축함으로써 습윤 정제를 제조하기 위하여, 부형제는 예를 들면, 동시에 하기의 특징을 갖는 것이 바람직하다: 부형제는 약물의 함량의 균일함의 관점으로부터 분말 혼합시 양호한 혼화성(miscibility)을 갖고, 부형제는 습윤 물질에 대한 적당한 친화성을 가지며, 양호한 과립성을 가져 그의 입자가 입자의 결합력에 의해 응집될 수 있고, 부형제는 과립의 배합성(compatibility)을 개선시키며, 충분한 붕해성을 부여할 수 있다. 덧붙여, 부형제는 일반적으로 약제 조성물의 주요한 위치를 차지하므로, 약제 조성물의 제조의 비용의 관점으로부터 저렴한 것이 바람직하다.
그러므로, 약제 조성물에 바람직한 물성을 부여하기 위해서, 부형제는 동시에 다양한 기능을 갖는 것이 요구된다. 상기 부형제에서, 일반적으로 당 중에서 락토오스, 당알콜 중에서 만니톨, 그리고 천연 다당류 중에서 전분이 사용된다. 그러나, 락토오스는 아미노기를 갖는 약물이 약제 조성물로 제형화되는 경우, 약물과 반응하므로, 상기 약물을 약제 조성물로 제형화하는 데에 사용되는 어려운 단점이 있다. 덧붙여, 락토오스가 습윤 물질에서 낮은 용해도를 가지므로, 입자를 응집하는 능력이 매우 약하고, 그러므로 과립성이 불량하다. 더욱이, 실제 정제 경도를 갖는 약제 조성물이 락토오스를 사용함으로써 제조되는 경우, 약제 조성물은 붕해성이 매우 불량하여, 붕해제의 첨가가 필요하였다. 만니톨은 환원성을 갖지 않고, 약물과 매우 낮은 반응성을 갖지만, 정제로 압축시 다이(die) 및 펀치에 강하게 부착하는 단점, 및 만니톨이 배합성이 불량하므로, 운반시 충격을 견디기 위한 충분한 정제 경도에 도달하는 데에 높은 압축 압력이 요구되어, 다이 및 펀치가 단시간에 소모되는 단점이 있다. 또한, 만니톨은 습윤 물질에서 불충분한 용해도로 인해 입자를 응집하는 능력이 약하고, 그러므로 과립성이 불량하다는 단점이 있다. 전분은 붕해성을 부여하지만, 유동성이 낮은 것이 단점이었다. 더욱이, 전분이 붕해 기능을 갖지만, 전분은 배합성이 거의 없기 때문에, 결합제를 첨가하지 않고는 약제 조성물로 제형화될 수 없다는 단점 뿐만 아니라, 전분은 불충분한 과립성을 갖기 때문에, 과립화 보조제를 첨가하지 않고는 약제 조성물로 제형화될 수 없다는 단점이 있다.
상기 기재된 바와 같이, 약물을 약제 조성물로 제형화하는 데에 사용되는 당 및 당알콜 중에서 부형제는 이점 및 결점을 모두 갖고, 부형제의 조합과 같은, 약제 조성물의 바람직한 특징을 달성하기 위한 수단이 필요하다. 그러므로, 많은 시간 및 노력이 제형화하는 데에 요구되고, 그러므로 낮은 반응성, 유동성, 혼화성, 배합성, 과립성 등을 적당히 균형있게 갖는 부형제가 요구되고 있다.
트레할로스는 비환원 이당이고, 트레할로스가 약물과 반응성이 없다는 여러 보고가 있다. 그러나, 공지의 트레할로스 제제는 높은 재료비, 낮은 순도 및 제조시 낮은 수율과 같은 이유로 고가이고, 예를 들면, 약물을 약제 조성물로 제형화하는 데에 다량으로 그들을 사용하는 것을 포함하여 부형제로서 그들을 사용하는 방법은 실용적이지 않았다. 덧붙여, 트레할로스를 부형제로서 사용하는 경우, 트레할로스에 낮은 반응성, 유동성, 혼화성, 배합성, 과립성을 적당히 균형있게 부여하기 위한 가장 적당한 물성에 대하여 어떠한 정보도 얻어지지 않았다.
부형제로서 트레할로스의 적용하는 것에 관해, 국제출원번호 WO 98/5305 는 트레할로스 및 다른 부형제를 함유하는 클라불란산 및 아목시실린의 정제를 개시한다. 상기 문헌의 명세서는 결정질 수화물로서의 트레할로스, 유리질 무정형 물질 또는 무수물(무수 무정형 트레할로스 또는 무수 결정 트레할로스)를 개시하고, 무수 무정형 트레할로스가 약물 안정성 및 수분 장벽 효과의 관점으로부터 바람직하다고 개시한다. 상기 명세서는 무수 무정형 트레할로스 또는 결정질 수화물의 입자 크기를 유동성의 관점에서, 50 내지 500 ㎛, 바람직하게는 100 내지 250 ㎛로 기재한다. 국제공개번호 WO 97/9037 은 저압 압축에 의해 수득된, 트레할로스, 말티톨, 소르비톨 등으로부터 선택되는 부형제를 포함하는 발포정을 개시한다. 부형제의 특징에 관하여, 상기 문헌은 부형제의 평균 입자 크기를 바람직하게는 약 100 내지 약 125 ㎛로 기재한다. 그러나, 상기 문헌들은 75 ㎛ 이상의 입자의 비율 및 부형제의 겉보기비부피를 기재하지 않고 있으며, 상기 문헌에 기재된 범위내의 평균 입자 크기를 갖는 부형제 조차도 어떤 경우 유동성 및 혼화성이 충분하지 않다. 예를 들면, 상기 문헌에 기재된 범위내의 평균 입자 크기를 갖는 부형제의 분말은 유동성이 불량하고, 예를 들면, 분말에서 미세 입자의 비율이 높은 경우, 경화되어 보존의 불량한 상태가 된다. 덧붙여, 분말에서 굵은 입자의 비율이 높은 경우, 분말은 약제 조성물의 다른 성분들과 혼화성이 불량하다. 혼화성이 불량한 경우, 약제 조성물은 약물 함량의 균일성을 결핍한다. 상기 문헌은 과립성, 배합성 및 붕해성을 기재하지 않고 있으며, 유동성, 혼화성, 과립성, 배합성, 붕해성 등을 갖는 트레할로스의 물성 뿐만 아니라, 약물의 안정성에 대해 고려하지 않고 있다. JP-A-6-217716 은 트레할로스를 함유하는 약제 조성물을 제조하기 위한 첨가제를 개시한다. 그러나, 상기에 기재된 트레할로스는 203 ℃의 융점을 갖고, 무수물이다("리카가쿠-지텐, 4판"의 항목 "트레할로스"을 따름, IWANAMI-SHOTEN Ltd.(1987), 트레할로스의 융점은 203 ℃이고, 트레할로스 이수화물의 융점은 97 ℃이다). 무수물은 약제 조성물의 물성을 변화시키는 시간 경과에 따른 수분을 흡수하기 때문에 바람직하지 않다. 상기 종래 기술 문헌은 200-메쉬 체를 완전히 통과할 수 있는 트레할로스가 바람직한 것으로 개시하지만, 상기 트레할로스는 유동성이 낮은 단점이 있다. 상기 종래 기술 문헌은 트레할로스의 75 ㎛ 이상의 비율, 평균 입자 크기 및 겉보기비부피를 기재하지 않고 있고, 유동성, 혼화성, 과립성, 배합성, 붕해성 등을 적당히 균형있게 갖는 트레할로스의 물성 뿐만 아니라 약물의 안정성에 대한 고려를 하고 있지 않다.
JP-A-7-143876 및 JP-A-9986 은 하나 이상의 전분 분해물을 효소로 처리하는 것을 포함하는 트레할로스의 제조 방법, 및 식품, 화장품 또는 의약으로서 상기 트레할로스를 포함하는 조성물을 개시한다. 상기 문헌에서 개시된 제조 방법은 재료비가 제조 방법에서 저렴하기 때문에, 저렴한 비용으로 트레할로스의 제조를 가능하게 한다. 그러나, 상기 문헌에서 개시된 방법에 의해 제조된 트레할로스는 단지 약 95 % 의 순도를 가지며, 어떤 경우 불순물인 다량의 글루코오스를 함유한다. 상기 불순물이 어떤 경우 약물의 안정성을 악화시킨다는 것은 전혀 공지되어 있지 않았다. 더욱이, 상기 문헌에서 개시된 방법에 의해 제조된 트레할로스는 굵은 결정의 형태이고, 사용시 유동성, 혼화성, 과립성, 배합성, 붕해성 등을 적당히 균형있게 부여할 수 없으며, 이러한 사실은 전혀 고려되어 있지 않다.
미국 특허 4678812 및 4762857 의 명세서는 트레할로스를 포함하는 S-1 분무방법에 의해 제조된 분말을 개시한다. S-1 분무 방법에서, 정제로 제형화되는 모든 성분은 혼합되거나, 현탁되거나, 또는 용매중에 용해된 후, 함량 균일성을 향상시키기 위해 분무 건조된다. JP-A-9-154493 은 트레할로스-함유 시럽을 개시한다. 상기 문헌들 중에 기재된 방식으로 사용시, 트레할로스는 분말의 유동성, 배합성, 붕해성, 과립성 등과 같은 정제, 과립 등으로 압축시 부형제의 요구되는 특징을 갖도록 항상 요구되는 것은 아니다. 정제로의 압축, 과립화 등에서 특정 트레할로스의 요구되는 물성에 대한 중요성 및 필요성이 상기 문헌에서 고려되어 있지 않다. 약물, 부형제 등이 분말형으로 각각 혼합되고, 혼합된 분말이 분리되거나, 현탁되거나, 또는 용매등에에 용해되는 경우, 본 발명에 따른 트레할로스의 분말의 성질이 우수한 함량 균일성을 부여하기 때문에 바람직하다. 상기 문헌은 이러한 사실을 개시하지 않는다.
약제 조성물을 제조하기 위해 부형제로서 당을 사용하는 것, 특히 구강에서 신속하게 붕해되는 성형물에서의 사용에 대한 많은 특허 제안이 있었다.
JP-A-5-271054 는 활성성분, 당 및, 당 입자의 표면이 습윤될 수 있는 부피로 포함된 물의 혼합물을 압축함으로써 수득되는 구강내 용해형 정제, 및 상기 정제의 제조 방법을 개시한다. 상기 문헌에서, 당 (예를 들면, 백당 및 결합당), 전분 당 (예를 들면, 글루코오스, 말토오스 및 말토오스 시럽 분말), 락토오스, 벌꿀, 당알콜 (예를 들면, 소르비톨 및 만니톨) 등이 당으로서 언급된다.
국제출원번호 WO 93/15724 는 습윤 과립화 방법에 의해 정제의 제조에서, 건조전 반죽물을 압축성형함으로써 수득되는 당 또는 당알콜을 주요 구성물로서 함유하는 신속-용해성 정제를 개시한다. 상기 문헌에서, 백당, 락토오스, 글루코오스, 프룩토오스, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨이 당 또는 당알콜로서 언급된다.
JP-A-9-48726 은 당, 당알콜, 수용성 고분자량 물질 및 약물을 혼합하고; 저점도로 혼합물을 수분화 및 습윤시키고; 그 다음 혼합물을 건조시킴으로써 수득되는 구강내 신속-붕해성 약제 조성물을 개시한다. 상기 문헌에서, 글루코오스, 프룩토오스, 백당, 만니톨 및 소르비톨이 당 및 당알콜로서 언급된다.
국제출원번호 WO 97/47287 은 30 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 당알콜 또는 당, 활성성분 및 붕해제를 함유하는 정제를 개시한다. 상기 문헌에서, D-만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 글루코오스가 당알콜 또는 당으로서 언급된다.
국제출원번호 WO-95/20380 은 낮은 배합성을 갖는 당 및 높은 배합성을 갖는 당을 함유하고, 구강에서 신속하게 붕해되고 용해되는 구강내 용해형 압축 성형물 및 상기 성형물의 제조 방법을 개시한다. 상기 문헌에서, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 백당 및 자일리톨은 전자의 당으로 언급되고, 말토오스, 말티톨, 소르비톨 및 올리고당은 후자의 당으로 언급된다.
구강에서 신속하게 붕해되거나 또는 용해되는 성형물에 관련된 다른 출원으로서, JP-A-8-333243, JP-A-9-316006, 일본특허번호 2540131, JP-A-8-291051 등이 있다. 그러나, 이러한 출원은 트레할로스를 적용하는 것을 전혀 기재하지 않고 있다. 더욱이, 성형물의 경도 및 구강내 붕해성 간의 균형이 이떤 경우 충분하지 않다. 즉, 성형물이 신속하게 붕해되는 경우, 경도가 어떤 경우 충분하지 않다. 한편, 압축 압력이 성형물에 충분한 경도를 부여하기 위해 증가되고, 성형물의 붕해는 어떤 경우 지연된다. 또한, 일반적으로 사용되는 락토오스 및 당알콜은 어떤 경우 완하 효과를 나타내는 단점이 있다.
"입자성 제제 및 디자인에 대한 15 회 심포지움의 강의 요약 콜렉션(1998)"의 페이지 166은 트레할로스가 당으로 사용되는 경우를 기재하고 있지만, 트레할로스의 물성을 전혀 기재하지 않고 있다. 상기 문헌에서, 구강내 붕해성 제제에서 트레할로스의 적용이 실제로 연구되었지만, 트레할로스를 사용함으로써 수득되는 성형물의 경도는 높은 반면, 붕해는 불충분하다. 그러므로, 상기 성형물은 신속 분해성 성형물로서 불충분한 결과를 내었다.
JP-A-11-116464 는 구강에서 신속하게 붕해되고 용해되는, 신속 용해성 고체 약제 조성물에 트레할로스의 적용을 기재하고 있지만, 배합성, 붕해성 등을 적당히 균형있게 부여하는 데에 요구되는 트레할로스의 물성을 기재하고 있지 않다.
본 발명은 의약, 식품 등으로 사용되는 정제, 캡슐, 분말, 미세과립, 과립 등을 제조하는 데에 유용한 부형제, 및 상기 부형제를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 특정 트레할로스를 함유하는 부형제 및 상기 부형제를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 약물과 낮은 반응성을 갖고, 유동성, 혼화성 (약물 함량의 균일성), 배합성, 붕해성, 과립성 등과 같은 약제 조성물 제조에 요구되는 다양한 물성을, 그들간 적당히 균형있게 부여할 수 있는 트레할로스를 함유하는 부형제를 제공하려는 목적이 있다. 본 발명은 또한 낮은 반응성을 갖고, 유동성, 배합성, 붕해성, 과립성 등과 같은 다양한 성질이 양호한 약제 조성물을 제공하려는 목적이 있다. 본 발명은 또한 구강 또는 물에 넣은 후 즉시 신속하게 붕해되고 용해되며, 제조, 운반 또는 보관시 손상이 없을 만큼 충분한 경도를 갖는, 의약, 식품 등으로 사용되는 정제와 같은 신속 붕해성 성형물 및 상기 성형물의 제조 방법을 제공하려는 목적이 있다.
본 발명자들은 집중적으로 연구한 결과, 부형제로서 특정 물성을 갖는 트레할로스의 적용이 상기 기재된 문제를 해결한다는 것을 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 99.0 % 이상의 순도, 2 내지 90 중량%의 75 ㎛ 이상의 입자의 비율, 10 내지 250 ㎛의 평균 입자 크기, 1.5 내지 3.5 ml/g의 겉보기비부피, 및 90 % 이상의 백색도를 갖는 트레할로스를 함유하는 부형제;
(2) 상기 트레할로스 내의 불순물인 글루코오스의 함량이 1.0 % 미만인, 상기 항목 (1)에 따른 부형제;
(3) 트레할로스의 순도가 99.3 % 이상이고, 트레할로스에서 불순물인 글루코오스의 함량이 0.5 % 이하이고, 트레할로스의 평균 입자 크기가 10 내지 150 ㎛인 상기 항목 (1)에 따른 부형제;
(4) 평균 입자 크기가 30 내지 150 ㎛인 상기 항목 (3)에 따른 부형제;
(5) 트레할로스가 이수화물인 상기 항목 (1)에 따른 부형제;
(6) 트레할로스가 3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 하나 이상의 전분 분해물을 효소로 처리함으로써 수득되는 것인 상기 항목 (1)에 따른 부형제;
(7) 고체를 약제 조성물로 가공하고 제형화하기 위한 상기 항목 (1)에 따른 부형제;
(8) 상기 항목 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 따른 부형제를 함유하는 약제 조성물;
(9) 신속 붕해성 성형물인 상기 항목 (8)에 따른 약제 조성물;
(10) 셀룰로오스를 더 함유하는 상기 항목 (9)에 따른 약제 조성물;
(11) 정제, 분쇄, 사별(sieving) 및 결정화로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 방법으로써 트레할로스 결정을 가공하는 것을 포함하는 상기 항목 (1)에 따른 부형제의 제조 방법;
(12) 트레할로스 결정이 3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 하나 이상의 전분 분해물을 효소로 처리함으로써 수득되는 것인 상기 항목 (11)에 따른 제조 방법;
(13) 트레할로스에서 불순물인 글루코오스의 함량이 1.0 % 미만인 상기 항목 (11)에 따른 제조 방법; 및
(14) 상기 처리 방법이 충격 에너지의 양이 적은 조건 하에 분쇄하는 것을 포함하는 상기 항목 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 따른 제조 방법.
발명을 수행하기 위한 최량 형태
본 발명에서 사용되는 트레할로스로서, α,α-트레할로스, α,β-트레할로스 또는 β,β-트레할로스가 사용될 수 있지만, 자연에 존재하는 α, α-트레할로스가 바람직하다. 고체 상태에서, 트레할로스는 두 형태중의 하나로, 즉 무수물 또는 이수화물의 형태로 존재한다. 이수화물이 시간의 경과에 따라 수분을 흡수하지 않기 때문에 바람직하다. 특히, 결정질 상태의 이수화물이 바람직하다. 이수화물은 DSC 측정으로 100 ℃ 부근에서 융합열의 피크의 출현에 의해 구별될 수 있다.
본 명세서에서 언급되는 트레할로스는 3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 하나 이상의 전분 분해물을 효소로 처리함으로써 수득되는 것이다. 비용의 관점으로부터, 하기 출발물질의 정제, 분쇄, 입자크기조절 등에 의해 수득되는 트레할로스를 사용하는 것이 산업상 유용하므로 바람직하다: 예를 들면, 시판되는 트레하오스("Trehaose" Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.시판) 또는 JP-A-7-143876에 개시되고, 예를 들면, 효소를 사용하는 방법에 의해 하나 이상의 전분 분해물으로부터 제조된 트레할로스 (3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 것들로부터 선택되는 하나 이상의 환원전분 부분-분해물을, 3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 하나 이상의 환원 전분 부분-분해물으로부터 말단에 트레할로스 구조를 갖는 비환원당을 생성할 수 있는 효소로 처리한 후, 글루코아밀라제 또는 α-글루코시다제로 처리하여 트레할로스 및 당을 오염물로서 포함하는 용액을 수득하고, 상기 용액을 강산성 양이온-교환수지를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 실행함으로써 수득되는, 증가된 트레할로스 함량을 갖는 트레할로스 제제).
트레할로스의 순도는 99.0 % 이상이다. 트레할로스에서 불순물인 글루코오스의 함량은 바람직하게는 1.0 % 미만이다. 트레할로스의 순도가 99.0 % 미만 또는 그의 글루코오스 함량이 1.0 % 이상인 경우, 트레할로스는 활성성분과의 반응성이 증가되는 경향이 있다. 고-순도의 트레할로스는 약물에 대한 안정화제로서 기능을 하는 것으로 기대되지만, 불순물인 소량의 글루코오스의 존재가 약물의 안정성을 눈에띠게 악화시킨다는 것은 공지되어 있지 않다. 트레할로스의 순도는 바람직하게는 99.3 % 이상이다. 글루코오스 함량은 바람직하게는 0.5 % 이하, 특히 0.3 % 이하이다. 트레할로스의 순도 및 글루코오스 함량은 각각 100 % 및 0 % 에 가능한 가까워지는 것이 바람직하지만, 정제가 수율을 감소시키고, 비용을 증가시키기 때문에, 트레할로스는 정제 및 정제의 효과에 대해 요구되는 노력의 관점에서 정제될 수 있다.
트레할로스의 평균 입자 크기는 10 내지 250 ㎛이다. 트레할로스의 평균 입자 크기가 10 ㎛ 미만인 경우, 트레할로스의 분말의 응집성이 강화되기 때문에 유동성 및 취급성이 악화된다. 더욱이, 성형물의 공극 함량이 감소되기 때문에 성형물의 붕해성이 악화될 것이다. 평균 입자 크기가 250 ㎛을 초과하는 경우, 활성성분 및 다른 첨가제와의 혼화성이 악화되어, 트레할로스의 사용에 의해 수득되는 약제 조성물 중의 활성성분 등 각각의 함량이 균일하지 않게 된다. 또한, 트레할로스의 입자가 굵어서, 처음에 구강에서 거칠게 느껴진다. 트레할로스의 평균 입자 크기가 바람직하게는 20 내지 150 ㎛, 가장 바람직하게는 30 내지 100 ㎛이다.
트레할로스의 분말의 입자 크기에 관하여, 75 ㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 입자의 비율은 바람직하게는 2 내지 90 중량%이다. 상기 비율이 2 중량% 미만인 경우, 분말의 유동성이 눈에 띠게 악화된다. 상기 비율이 90 중량% 를 초과하는 경우, 활성성분 등과의 혼화성이 악화되어, 트레할로스의 사용에 의해 수득되는 약제 조성물 중에 활성성분 등의 각각의 함량이 균일하지 않다. 75 ㎛ 이상의 입자크기를 갖는 입자의 비율이 바람직하게는 특히 5 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 60 중량%이다.
트레할로스의 겉보기비부피는 1.5 내지 3.5 ml/g이다. 겉보기비부피가 1.5 ml/g 미만인 경우, 활성성분 및 다른 첨가제와의 혼화성이 악화되어, 트레할로스의 사용에 의해 수득되는 약제 조성물 중의 각각의 활성성분 등의 함량이 균일하지 않다. 겉보기비부피가 3.5 ml/g 을 초과하는 경우, 트레할로스의 분말의 유동성이 눈에 띠게 악화되어 취급성이 낮아지는 것을 초래한다. 그러므로, 상기 겉보기비부피는 실용적이지 않다. 트레할로스의 겉보기비부피가 바람직하게는 1.5 내지 3.0 ml/g, 특히 1.6 내지 2.5 ml/g이다.
그러므로, 본 발명에 상술되어 있는 특정 범위내로 트레할로스의 물성을 조절함으로써, 약제 조성물을 제조하는 데에 요구되는 다양한 물성이 그들간에 적당히 균형있게 부여될 수 있고, 약제 조성물이 트레할로스와 함께 다른 부형제를 사용하지 않고 제조될 수 있다.
덧붙여, 트레할로스의 백색도는 90 % 이상, 바람직하게는 93 % 이상이다. 약제 조성물의 질에 대한 등급은 약제 조성물의 외부 백색도에서의 증가와 함께 상승한다. 약제 조성물이 착색되는 경우, 그의 색이 바람직하게는 첨가제의 백색도에서의 증가와 함께 더 명확해진다. 그러므로, 트레할로스의 백색도가 90 중량% 미만인 경우, 상기 트레할로스는 실제로 사용될 수 없다.
본 발명에서 사용되는 트레할로스는 예를 들면, 시판되는 트레할로스 결정, 또는 3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 하나 이상의 전분 분해물을 효소로 처리함으로써 수득되는 트레할로스 결정을, 정제, 분쇄, 사별, 결정화 등으로부터 선택되는 가공 단계의 적당한 조합을 실행함으로써 수득될 수 있다. 트레할로스 정제 방법이 이온-교환 수지를 통한 통과, 원액에 포함된 당에 대한 칼럼 분획화 조작의 수의 조절, 결정화, 수소화에 의한 당알콜로의 글루코오스 전환 등과 같은 글루코오스의 제거 방법인한, 특별히 제한되지 않는다. 분쇄는 롤러 밀, 해머 밀, 핀 밀, 볼 밀, 진동 밀, 제트 밀, 진동 볼 밀 등과 같은 건조-분쇄 밀로 수행된다. 사별(sieving)은 연속 진동 체, 공기 운반 체 등을 사용하여 수행된다. 분쇄밀 및 체의 유형은 특히 처리되는 트레할로스의 75 ㎛ 이상의 입자의 비율, 평균 입자 크기 및 겉보기비부피가 본 발명에서 상술된 범위내인한 특히 제한되지 않지만, 본 발명에서 상술된 물성 값은 트레할로스가 그들간에 적당히 균형있는 부형제로서 기능(예를 들면, 유동성, 혼화성, 과립성, 흡습성, 배합성 및 붕해성)을 나타내고, 양호한 보존 상태(예를 들면, 경화의 방지)에서 생성물을 유지시키도록 할 수 있기 때문에, 분쇄는 바람직하게는 분쇄하는 동안 충격 에너지를 낮은 값에 고정함으로써 수행된다. 트레할로스는 결정질 분말이므로 용이하게 분쇄된다. 트레할로스가 과도하게 분쇄되는 경우, 그의 미세 입자는 강하게 서로 결합하여, 경화될 우려가 있다. 상기 현상은 서로 트레할로스 입자의 분말을 강하게 결합시킴으로써 야기된다고 추측된다. 경화가 발생하는 경우, 유리한 분말성이 바람직하지 않게 손실된다. 분쇄에 의해 수득되는 입자의 입자 크기는 입자에 적용되는 충격 에너지의 함수로서 표현된다. 분쇄 밀에 의해 생성되는 전체 에너지는 입자에 적용되지 않고, 부분적으로 열로서 손실된다. 손실의 정도는 분쇄 밀의 유형 및 종류에 따라 다양하고, 분쇄 밀에 의해 생성되는 에너지는 분쇄에 의해 수득되는 입자가 상기 언급된 바람직한 물성을 가질 수 있도록 조절되어야 한다. 분쇄 밀의 분쇄 챔버에서의 분말의 양을 결정할 수 있는 공급 속도는 또한 충격 에너지의 양을 변화시킬 수 있는 요인이다. 예를 들면, 공급 속도가 높은 경우, 분쇄 날과의 충돌수가 적어, 입자에 적용되는 충격 에너지의 양이 적다. 덧붙여, 입자가 분쇄 밀의 분쇄 챔버로부터 배출되는 경우, 체의 개구는 분쇄 챔버내의 분말의 체류시간에 영향을 준다. 체 개구가 큰 경우, 분쇄 챔버내의 입자의 체류 시간이 짧다. 체의 개구가 작은 경우, 체류 시간은 길다. 그러므로, 체 개구는 또한 충격 에너지에 영향을 주는 요인이다. 이러한 사실로부터, 충격 에너지는 실제로 입자에 적용되는 에너지임이 관찰될 수 있다. 예를 들면, 해머 밀의 경우, 분쇄밀에서 생성되는 에너지, 공급 속도, 체 개구 등이 충격 에너지의 양을 결정한다. 예를 들면, 해머 밀이 사용되는 경우, 생성되는 에너지의 양이 20 내지 90 %로 조절되고, 공급 속도 및 체 개구가 적당하게 결정된다. 예를 들면, 반탐 밀의 경우, 출발 물질의 입자 크기에 따르지만, 회전수는 3,000 내지 15,000 rpm의 범위로 조절되고, 공급 속도는 3 내지 6 kg/시의 범위로 조절된다. 회전수가 상기 기재된 범위를 초과하는 경우, 보관시 부착 및 응집이 발생하는 경향이 있다. 회전수가 상기 기재된 범위 미만인 경우, 굵은 입자의 비율이 증가된다. 체 개구는 적당하게는 분쇄의 정도에 따라 다양하고, 0.3 mmΦ내지 최대(체 없음)의 범위로 고정된다. 분쇄 밀에서의 입자의 체류 시간이 고려되는 경우, 체 개구는 바람직하게는 0.5 내지 3.0 mmΦ이다. 제트 밀의 경우, 다량의 충격 에너지가 분쇄시 적용되기 때문에 과도한 분쇄가 발생하는 경향이 있으므로, 기압이 바람직하게는 3.5 kg/㎠ 이하로 조절된다.
본 발명에서 사용되는, 상기 기재된 성질을 갖는 트레할로스는 상기 성질들을 적당히 균형있게 갖는 부형제로서 다양한 기능을 나타내고, 특히 분말을 약제 조성물로 가공하고, 제형화하기 위한 부형제로서 유용하다.
본 명세서에서 언급된 부형제는 액체, 현탁액, 고체, 페이스트 등과 같은 최종형으로 제조되는 약제 조성물에 사용될 수 있지만, 바람직하게는 특히 고형, 즉, 정제, 과립, 분말 등의 약제 조성물에 사용된다.
본 명세서에서 언급되는 약제 조성물은 본 발명의 부형제 이외에도, 약제학적 활성성분 분말, 농화학적 활성성분 분말, 비료용 활성성분 분말, 사료용 활성성분 분말, 식품용 활성성분 분말, 화장품용 활성성분 분말, 착색물질 분말, 착향물질 분말, 금속 분말, 세라믹 분말, 촉매 분말, 계면활성제 분말 등을 포함할 수 있다. 덧붙여, 약제 조성물이 필요하면 첨가제로서 다른 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제 등을 자유롭게 포함할 수 있다.
본 명세서에서 언급되는, 고체를 약제 조성물로 가공하고 제형화하기 위한 부형제는 활성 성분 및 부형제 각각을 분말의 형태로 혼합하고, 혼합물을 현탁 또는 용해시키지 않고, 과립화, 정제로의 압축 등과 같은 가공 단계를 통해 약제 조성물로 혼합물을 제형화하기 위해 사용되는 부형제이다. 약제학적 활성성분 분말을 포함하는 조성물로서, 현탁액, 용액, 시럽, 도포제, 로션 등 중에서 사용시 제조되는 조성물 뿐만 아니라, 추출물, 정제, 분말, 미세 과립, 과립, 환제, 캡슐, 트로키제, 습포제 등이 언급된다.
본 발명의 트레할로스를 함유하는 부형제의 함량이 활성성분의 함량, 목적 약제 조성물의 물성 등에 따라 다양하지만, 바람직하게는 정제와 같은 고체 약제 조성물에서 약 1 내지 약 99.9 중량%이다. 부형제의 함량이 1 중량% 미만인 경우, 바람직한 물성은 약제 조성물에 부여될 수 없다. 부형제의 함량이 99.9 중량%를 초과하는 경우, 활성성분의 함량을 확언할 수 없다. 부형제의 함량이 바람직하게는 특히 약 5 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 70 중량%이다. 예를 들면, 현탁액, 용액, 시럽 등과 같은 현탁액형 또는 액체 약제 조성물에서 본 발명의 트레할로스를 함유하는 부형제가 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 비율로 포함된다. 상기 함량이 1 중량% 미만인 경우, 바람직한 물성이 약제 조성물에 부여될 수 없다. 상기 함량이 50 중량% 를 초과하는 경우, 트레할로스 결정이 침전되어, 약제 조성물에 요구되는 특성이 달성될 수 없다. 상기 함량은 바람직하게는, 특히 약 5 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30 중량%이다.
본 명세서에서 언급되는 신속 붕해성 성형물은 본 발명의 트레할로스를 함유하는 부형제에 부가하여 하나 이상의 활성성분 및 임의로 다른 첨가제를 포함한다. 본 발명의 트레할로스를 함유하는 부형제의 함량이 활성성분의 함량, 목적 성형물의 물성 등에 따라 다양하지만, 바람직하게는 성형물에서 약 5 내지 약 99.9 중량%이다. 부형제의 함량이 5 중량% 미만인 경우, 생성된 성형물이 신속 붕해성 성형물에 요구되는 경도 및 붕해성을 갖지 않는다. 부형제의 함량이 99.9 중량% 초과인 경우, 활성 성분의 함량을 확언할 수 없다. 부형제의 함량이 바람직하게는 특히 약 10 내지 약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 70 중량%이다.
본 발명에서 사용되는 활성성분은 분말, 결정, 오일, 용액 등과 같은 어떠한 형태일 수도 있고, 부정맥을 위한 약물, 저혈압제, 혈관이완제, 이뇨제, 해열 진통 소염제, 항궤양 약물, 위 및 장을 위한 약물, 장 기능 조절 약물, 골다공증 치료제, 진해 거담제, 항천식제, 항생제, 빈뇨를 위한 약물, 강장제, 비타민 제제 등과 같은 경구 투여를 위한 성형물으로 사용된다. 활성성분으로서, 하나의 활성성분 또는 둘 이상의 활성성분의 조합물이 사용된다. 본 발명은 약제 조성물 뿐만 아니라, 건강식품, 목욕용매질, 동물을 위한 약물, 진단 약물, 농화학물, 비료 등과 같은 성형물의 형태로 사용되는 조성물 또한 포함한다. 본 발명의 부형제는 약물과 반응성이 없기 때문에 특히 하나 이상의 아미노기를 갖는 약물에 효과적이다.
활성성분의 함량이 활성성분의 종류 및 특성에 따라 다양하지만, 성형물의 중량을 기초로 약 0.01 내지 90 중량%이다. 상기 함량이 0.01 중량% 미만인 경우, 활성성분이 대개 효과적이지 않다. 상기 함량이 90 중량% 을 초과하는 경우, 바람직한 신속 붕해성의 부여는 어렵다. 상기 함량이 바람직하게는 0.01 내지 80 중량%이고, 특히 0.01 내지 50 중량%이다.
부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 착향물질, 착색물질, 감미제, 계면활성제 등과 같은 다른 첨가제가 자유롭게 첨가될 수 있다.
부형제는 예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스; 백당, 글루코오스, 락토오스, 프룩토오스, 말토오스 등과 같은 당; 만니톨, 자일리톨, 말티톨, 에리트리톨, 소르비톨 등과 같은 당알콜; 옥수수 전분, 감자 전분 등과 같은 전분; 및 수소인산칼슘, 탄산칼슘, 규산 무수물, 수화 규산, 알루미늄 실리케이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트 실리케이트 등과 같은 무기염을 포함한다.
붕해제는 예를 들면, 나트륨 크로스카르멜로오스, 칼슘 카르멜로오스, 카르멜로오스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스; 나트륨 카르복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 부분 전호화된 전분 등과 같은 전분; 및 크로스포비돈을 포함한다.
결합제는 예를 들면, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스; 전호화된 전분, 전분 페이스트 등과 같은 전분; 폴리(비닐피롤리돈), 카르복시비닐 중합체 등과 같은 합성 중합체; 및 나트륨 알기네이트, 잔탄 검, 아라비아 고무등과 같은 천연 중합체를 포함한다.
윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 수크로오스 지방산 에스테르, 탈크 등을 포함한다.
본 발명의 신속 붕해성 성형물은, 하나 이상의 활성성분 및 본 발명의 부형제 뿐만 아니라 다른 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등의 적당한 조합에 의해 제조시 개선된 질을 가질 수 있다. 바람직하게는 특히 부형제로서 셀룰로오스, 당, 당알콜 및 전분; 붕해제 및 결합제로서 셀룰로오스; 결합제로서 셀룰로오스; 및 윤활제로서 스테아레이트가 사용된다.
본 발명의 트레할로스를 함유하는 부형제를 사용함으로써 수득되는 성형물은 구강 또는 물에 넣은 후 즉시 신속하게 붕해되고 용해되며, 적당한 경도를 갖기 때문에 신속 용해성 성형물로서 유용하다.
통상, 본 발명의 신속 붕해성 성형물의 구강에서의 붕해시간 및 일본 약전에 기재된 붕해시험에서 그의 붕해시간은 바람직하게는 약 2 초 내지 약 2.0 분이다. 바람직하게는, 특히 약 2 초 내지 약 1.0 분, 더욱 바람직하게는 약 3 초 내지 약30 초이다. 통상, 성형물의 경도는 바람직하게는 약 1 내지 약 20 kg이다. 성형물의 경도는 바람직하게는, 특히 약 2 내지 약 12 kg이고, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 8 kg이다.
본 발명의 신속 붕해성 성형물은 성형물을 제조하는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 제조 방법의 여러 구체예가 하기에 기재되었지만, 신속 붕해성 성형물을 제조하는 방법은 이 구체예에 한정되지는 않는다.
1. 하나 이상의 활성성분, 본 발명의 부형제 및 임의로 다른 첨가제가 혼합되고 물과 함께 반죽된 후, 반죽된 혼합물이 건조 단계의 존재에 따라 상이하게 습윤된 후 정제로 압축되고, 정제가 건조된다. 상기의 경우, 압축 압력은 정제의 조성에 따라 상이하지만, 통상 약 3 내지 약 200 kg/㎠, 바람직하게는 약 5 내지 약 100 kg/㎠, 가장 바람직하게는 약 5 내지 약 50 kg/㎠이다.
2. 반죽된 혼합물이 실제로 건조된 후 정제로 압축되는 것에 통상적인 습윤 정제화 방법이 채택되는 항목 1에 따른 방법.
3. 하나 이상의 활성성분, 본 발명의 부형제 및 임의로 다른 첨가제가 혼합되고, 성형기에 위치된 후, 가열 및 습윤화와 함께 제곱 센티미터 당 약 수백 그램의 부하하에 방치시킨다.
4. 직접 정제화 방법이 하나 이상의 활성성분, 본 발명의 부형제 및 임의로 다른 첨가제가 혼합된 후, 그대로 정제로 압축되는 것에 채택된다. 혼합된 분말은 수분화로 방치된 후 정제로 압축될 수 있다.
5. 하나 이상의 활성성분, 본 발명의 부형제 및 임의로 다른 첨가제가 혼합된 후, 물과 함께 반죽되어 페이스트를 수득하고, 이것이 성형기에 위치되고 서서히 그대로 건조된다.
상기 방법 중 방법 1 및 2 중 하나에 의해 수득되는 성형물이 성형물의 붕해성 및 경도 간의 최적 균형을 갖기 때문에 바람직하다. 본 발명의 신속 붕해성 성형물이 트레할로스를 함유하는 부형제 뿐만 아니라 다른 부형제, 예를 들면, 천연 셀룰로오스 (예를 들면, 미세결정질 셀룰로오스 및 분말 셀룰로오스) 및 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스)를 포함하는 셀룰로오스와 함께 함입되는 경우, 배합성이 눈에 띠게 개선되어, 정제로의 성형 단계시 압축 압력이 매우 감소될 수 있다. 그러므로, 함입은 신속 붕해성을 달성하는 데에 유리하다. 트레할로스는 높은 압축 압력하에 양호한 결합성을 가져, 그의 붕해성이 지연되는 경향이 있다. 어떠한 셀룰로오스가 성형물으로 함입되는 경우도, 이는 트레할로스의 붕해의 지연에 대해 저해 효과를 갖는 붕해제로서 작용한다. 셀룰로오스가 함입되지 않는 경우, 실제 경도 (4 내지 8 kg) 및 1 분 이하의 붕해시간을 갖는 신속 붕해성 성형물은, 압축 압력이 성형물의 조성에 따라 다양하지만, 통상 약 200 내지 약 1,000 kg/㎠의 압축 압력에서 정제를 제조함으로써 수득될 수 있다. 셀룰로오스가 함입되는 경우, 실제 경도를 갖는 신속 붕해성 압축 성형물은 붕해성을 악화시키지 않고 약 100 내지 500 kg/㎠의 압축 압력에서 수득될 수 있다. 압축 압력의 감소는 다이 및 펀치에 부착하는 것을 방지하고, 다이 및 펀치의 내구성을 향상시키는 데에 바람직하다. 함입된 셀룰로오스의 비율은 약 1 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 20 중량%이다. 상기 비율이 1 중량% 미만인 경우, 압밀성이 압축 압력이 감소된 경우에도 부여되지 않는다. 상기 비율이 30 중량%를 초과하는 경우, 불쾌한 맛, 거친 느낌 등이 주어, 성형물은 섭취시 불쾌한 느낌을 준다.
본 발명은 하기의 실시예로 더 상세하게 설명될 것이다.
실시예에서, 측정은 하기와 같이 수행되었다.
트레할로스 순도 및 글루코오스 함량
당의 양을 결정화의 물을 제거하여 무수물로 전환하는 하기 방법에 의해 측정하였다.
(1) 1,0 그람의 샘플을 정확하게 측정한 후, 물에 용해시켜 정확하게 100 ml의 총 부피를 갖는 용액을 수득하였다.
(2) 20 마이크로리터의 상기 용액을 하기 기재된 조작조건 하에 액체 크로마토그래피에 의해 분석하였다.
(3) 올리고당, 트레할로스 및 글루코오스 각각으로 인한 피크가 상기 순서대로 출현하였다.
(4) 측정을 자동 통합 방법에 의해 수행하였고, 총 피크에 대한 트레할로스 또는 글루코오스의 피크 영역의 비가 계산되었다.
트레할로스 순도 (%) = (A2/(A1 + A2 + A3)) x 100
글루코오스 함량 (%) = (A3/(A1 + A2 + A3)) x 100
식 중, A1 : 올리고당의 피크 영역,
A2 : 트레할로스의 피크 영역,
A3 : 글루코오스의 피크 영역.
조작 조건
감지기: 분화 굴절계 (ERC-7515B)
칼럼: MCI-GEL CK04SS (Mitsubishi Chemical Industries Ltd.)
칼럼 온도 : 85 ℃
이동상 : 물
유속 : 0.4 mL/분
물 함량
약 0.1 g의 트레할로스를 측정하고 Karl Fisher 법에 의해 물 함량을 결정함으로써 수득되는 값을 측정하였다.
75 ㎛ 이상의 입자의 비율
5 그람의 트레할로스를 무게를 재어 75 ㎛의 체 개구를 갖는 체상에 두고, Air Jet Sieve(Model 200LS, mfd. ALPINE)로 5분간 체질하고, 총 중량의 입자를 기초로 체 상에 남은 입자의 중량의 중량%를 75 ㎛ 이상의 입자의 비율로서 계산하였다.
평균 입자 크기
5 그람의 트레할로스를 500 ㎛, 300 ㎛ 및 250 ㎛ 각각의 체 개구를 갖는 체를 통해 체질한 후, 150 ㎛, 75 ㎛, 45 ㎛, 38 ㎛ 및 32 ㎛ 각각의 체 개구를 갖는 체를 사용하여 Air Jet Sieve로 체질하였다. 초과 크기의 입자의 중량%를 각 체에 대해 계산하였고, 평균 입자 크기를 누적 50 중량%에 상응하는 입자 크기로서 나타내었다.
겉보기비부피
전체 10 g의 트레할로스 분말을 100 ml 측정 실린더에 충격없이 조심스럽게 붓고 (이 경우, 측정 실린더의 내부 직경보다 더 작은 외부 직경을 갖는 실린더가 측정 실린더내에 위치되고, 트레할로스를 부은 후 서서히 들린다), 겉보기비부피는 판독 부피를 트레할로스의 중량에 의해 나눈 값으로 나타내었다.
정지각 (Angle of repose)
정지각 측정을 위한 수기와라(Sugiwara's) 기구에 의해 측정하였다 (Yakuzaigaku 27, p. 260, 1965).
정제 경도
약 0.5 g의 분말 또는 과립을 무게를 재어 1 ㎠의 기저 영역을 갖는 다이에 두고, 정제를 제조하기 위해 10 초간 일정한 부하하에 유지하였다. 정제를 부수는 데에 요구되는 부하를 슈뢰니거(Schleuniger) 경도계로 측정하였고, 5개의 정제에 대해 수득된 평균값을 계산하였다.
구강내 붕해 시간
3명의 건강한 성인 남성 대상자에 대해, 성형물이 구강에서 침에 의해 완전히 붕해되는 데에 요구되는 시간을 측정하였다. 측정을 각 성인에 대해 2회 수행하였고, 3명의 성인에 대해 수득된 평균값을 적용하였다.
일본 약전에 따른 붕해 시간
각각의 6개의 성형물의 붕해 시간을 개정 13판 일본 약전에 기재된 붕해 시간 측정법에 따라 이온-교환수의 사용에 의해 측정하였고, 측정값의 평균을 계산하였다.
백색도(whiteness)
트레할로스의 분말 또는 트레할로스를 함유하는 약제 조성물에 대해, L, a 및 b의 값을 색 분석기(TC-1800MKII, mfd. Tokyo Denshoku Co., Ltd.)로 측정하였고, 트레할로스 또는 약제 조성물의 백색도를 하기 식에 의해 계산하였다:
백색도 = 100 - [(100 - L)2+ (a2+ b2)]0.5.
페닐프로판올아민 히드로클로리드의 정량
페닐프로판올아민 히드로클로리드 참고 기준을 105 ℃에서 4 시간동안 건조하였고, 상기 건조된 화합물의 약 20 mg을 정확하게 측정하였다. 한편, 분말의 종이에 대한 약 1 g의 분말을 정확하게 측정하였다. 각 건조된 화합물 및 분말을 이동상에 용해시킨 후, 정확하게 5 ml의 내부 기준 용액을 여기에 첨가하였다. 생성된 용액의 총 부피를 50 ml까지 이동상을 첨가함으로써 제조하였다. 그러므로, 기준 용액 및 샘플 용액을 수득하였다.
하기 기재된 조건 하에, 10 ㎛의 각 샘플 용액 및 기준 용액을 액체 크로마토그래피에 의해 시험하였고, 내부 기준 물질의 피크 영역에 대한 페닐프로판올아민의 피크 영역의 비율, QT/QS를 계산하였다.
페닐프로판올아민 히드로클로리드(C9H13NOㆍHCL)의 양 (mg)
= 페닐프로판올아민 히드로클로리드 참고 기준의 양 (mg) x QT/QS.
조작조건
감지기 : 자외선 분광계 (측정 파장 : 254 nm).
칼럼 : 옥타데실 실리카겔이 4.6 mm의 내부직경 및 약 15 내지 30 cm의 길이를 갖는 스테인레스 스틸 튜브에서 충전되었다.
칼럼 온도 : 40 ℃
이동상 : 5 mM 나트륨 헥산술포네이트 (인산으로 pH 2.6으로 조절)/아세토니트릴 혼합 용매(85/15).
유속 : 페닐프로판올아민의 보류 시간이 5 내지 7 분이 되도록 조절.
내부 기준 용액 : 이동상에서 메틸 p-히드록시벤조에이트의 용액 (0.02500).
미세 서브틸래(subtilaes)의 수율
입자의 총 중량을 기초로하여, 355 ㎛ 체를 통해 통과되고 75 ㎛ 체상에 남은 입자의 중량%로서 나타내었다.
실시예 1
100 그람의 시판되는 "트레하오스"("Trehaose" Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.)를 약 35 중량%의 농도까지 물에 용해시키고, 생성된 용액을 60 ℃에서 가열하며 감압하에 농축시켜, 약 75 중량%의 농도를 갖도록 하고, 실온에 방치시켜 결정을 침전시키고, 50 ml의 물로 세정하였다. 상기 정제 과정을 1회 또는 2회 수행함으로써 글루코오스를 제거하여, 트레할로스 순도를 증가시켰다. 상기 정제과정을 2회 수행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 반탐 밀(회전수 15,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄한 후, 350-㎛ 체를 통해 분쇄된 결정을 체질함으로써 트레할로스 A를 수득하였다. 상기 정제과정을 1회 수행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 반탐 밀(회전수 10,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.00 mmΦ)로 분쇄한 후, 350-㎛ 체를 통해 분쇄된 결정을 체질함으로써 트레할로스 B를 수득하였다. 상기 정제과정을 1회 수행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 반탐 밀(회전수 8,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄한 후, 350-㎛ 체를 통해 분쇄된 결정을 체질함으로써 트레할로스 C를 수득하였다. 트레할로스 A 내지 C는 표 1에 나타낸 물성을 가졌다. 트레할로스 A 는 트레할로스 B 및 C에 비해 보관시 경화되었다. 각각의 트레할로스 A 내지 C를 500 kg/㎠의 압축 압력에서 정제로 압축하였고, 압축 직후의 정제 경도 및 압축 후 40 ℃, 75 % 상대습도의 대기하에 3일간 방치한 후의 정제 경도를 비교하였다. 결과를 표2에 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 트레할로스 A 내지 C는 정지각에 의해 나타낸 양호한 유동성을 갖는다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 트레할로스 A 내지 C는 보관시 물 함량에 변화가 없었고, 그러므로 그들이 이수화물이기 때문에 정제 경도에서 거의 변화가 없다.
실시예 2
실시예 1에서 수득된 각각의 트레할로스 1 g 및 이소니아지드 1 g을 혼합한 후, 40 ℃, 75 % 상대습도의 대기하에 방치시키고, 트레할로스의 백색도의 변화를 관찰하였다. 한편, 실시예 1 에서 수득된 각각의 트레할로스 1 g 및 아미노필린 1 g을 혼합한 후, 40 ℃, 75 % 상대습도의 대기하에 방치시키고, 트레할로스의 백색도의 변화를 관찰하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
트레할로스 A 내지 C가 표 1에 나타낸 바와 같이 99 % 이상의 트레할로스 순도 및 1.0 % 미만의 글루코오스 함량을 가지므로, 1차 아민인 이소니아지드와 매우 낮은 반응성을 가져, 백색도는 거의 감소하지 않고 90 % 이상으로 유지되었다. 유사하게, 아미노필린의 경우에는, 트레할로스 A 내지 C가 99% 이상의 트레할로스 순도 및 1.05 미만의 글루코오스 함량을 가지므로, 아미노필린과 매우 낮은 반응성을 가져, 백색도는 거의 감소하지 않고 90 % 이상에서 유지되었다. 그러나, 트레할로스 A 내지 C 중에서, 트레할로스 C가 99.3 % 미만의 트레할로스 순도 및 0.5 %를 초과하는 글루코오스 함량을 갖기 때문에, 트레할로스 A 및 B에 비해 약간 더 많이 백색도가 감소되었다.
비교예 1
1 g의 100-메쉬 락토오스 (De Melkindustrie Veghel bv 시판) 또는 1 g의 만니트(Mannit) S (Tohwa Kasei Co., Ltd. 시판) 및 1 g의 아미노필린을 혼합한 후, 40 ℃, 75 % 상대습도 대기하에 방치시키고, 락토오스 또는 만니트 S의 백색도의 변화를 관찰하였다. 표 4는 100-메쉬 락토오스 및 만니트 S의 물성을 나타내고, 표 5는 백색도의 변화를 관찰한 결과를 나타낸다.
100-메쉬 락토오스는 아미노필린과의 반응에 의해 백색도가 눈에 띠게 감소되었다. 만니트 S는 약물과 반응하지 않는다는 것이 공지되어 있다. 실시예 1에서 수득된 트레할로스의 백색도의 변화는 만니트 S와 같으며, 이는 트레할로스가 약물과 낮은 반응성을 가짐을 나타낸다.
실시예 3
실시예 1에서 수득된 각각의 트레할로스 490 그람 및 페닐프로판올아민 히드로클로리드 10 g을 폴리에틸렌 주머니에서 혼합하고, Multiplex(Model MP-01, mfd., Powrex 사)를 사용하여 유동화층 과립화시켜(입구온도: 75℃, 출구온도: 29 ℃, 기류: 20 내지 65 m3/시, 분무속도 21 ml/분), 미세 서브틸래를 제조하였다. 표 6은 미세 서브틸래의 수율을 나타낸다. 미세 서브틸래를 분리 분말 제조기를 사용하여 종이 포장당 1 g의 양으로 종이 포장으로 접고, 미세 서브틸래의 각 종이 포장내의 페닐프로판올아민을 정량하였다. 미세 서브틸래를 포함하는 10 개의 종이 포장에 대해, 미세 서브틸래의 종이당 페닐프로판올아민 히드로클로리드의 평균 함량 및 표준 편차를 계산하였고, 판단값(= |100 - 평균 함량| + 2.2 x 표준편차)을 개정 13판 일본 약전에 기재된 함량 균일성 시험방법에 따라 계산하였다. 결과를 표 6에 나타내었다.
트레할로스 A 내지 C는 본 발명의 명세서에 기재된 청구항 1에서 상술된 범위의 75 ㎛ 이상의 입자의 비율, 평균 입자 크기 및 겉보기비부피를 갖기 때문에, 그들은 분말로서 양호한 혼화성을 가져, 약제 조성물의 약물 함량의 균일성이 표 6에 나타낸 바와 같이 매우 양호하다. 또한, 트레할로스 A 내지 C는 과립화에 적당한 입자 물성을 가지므로, 단지 각각의 트레할로스 및 약물의 과립화는 순조롭게 진행되어, 미세 서브틸래의 매우 높은 수율을 초래한다.
비교예 2
트레할로스 D 및 E를 실시예 1에 기재된 방법에 의해 시판되는 "트레하오스"("Trehaose" Hayashibara Bioscience Laboratories, Inc. 시판)를 정제함으로써 수득되는 것을 출발물질로서 사용함으로써 제조하였다. 실시예 1에 기재된 정제과정을 1회 수행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 제트 밀(압력 7.0 kg/㎠, 공급속도 130 kg/시(최대 나사 속도))로 분쇄한 후, 250-㎛ 체를 통해 분쇄된 결정을 체질함으로써 트레할로스 D를 수득하였다. 상기 정제과정을 2회 수행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 제트 밀(압력 6.0 kg/㎠, 공급속도 130 kg/시(최대 나사 속도))로 분쇄한 후, 500-㎛ 체를 통해 분쇄된 결정을 체질함으로써 트레할로스 E를 수득하였다. 표 7은 트레할로스 D 및 E의 물성을 나타낸다.
트레할로스 D는 2 % 미만의 75 ㎛ 이상의 입자의 비율 및 3.5 ml/g 를 초과하는 겉보기비부피를 가지므로, 그의 정지각은 65 ˚이고, 이는 매우 낮은 유동성을 초래한다.
트레할로스 E가 3.5 ml/g을 초과하는 겉보기비부피를 가지므로, 정지각은 50 ˚을 초과하고, 이는 낮은 유동성을 초래한다.
실시예 4
"트레하오스"(Hayashibara Bioscience Laboratories, Inc. 시판)를 실시예 1에 기재된 방법에 의해 1회 정제하여 결정을 수득하고, 이를 건조시키고, 반탐 밀(회전수 12,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄한 후, 105 ℃에서 4 시간동안 건조시켜 트레할로스 무수물 결정을 수득하였다. 상기 결정을 압축 압력 500 kg/㎠에서 정제로 압축하고, 정제의 정제 경도를 실시예 1과 동일한 방법에서와 비교하였다. 표 8 및 9는 트레할로스의 물성 및 상기 비교의 결과를 나타낸다.
표 8에 나타낸 융점에 의해 나타낸 바와 같이, 트레할로스 F가 무수물 결정의 형태이므로, 이것은 정제의 보관시 수분을 흡수하여, 표 9에 나타낸 정제 경도의 눈에 띠는 감소를 초래한다.
실시예 5
출발물질로서, "트레하오스"(Hayashibara Bioscience Laboratories, Inc. 시판)를 정제없이 반탐 밀(회전수 15,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄하고, 350-㎛ 체로 체질하여 트레할로스 G를 수득하였다. 트레할로스 G의 백색도의 변화를 실시예 2와 동일한 방법으로 관찰하였다. 표 10 및 11은 상기 트레할로스의 물성 및 관찰 결과를 나타낸다.
트레할로스 G가 정제되지 않았으므로, 0.9 % 의 높은 글루코오스 함량을 가지며, 백색도는 90 % 미만으로 감소되었다.
비교예 3
트레할로스 H 및 I를 출발물질로서 "트레하오스"(Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc.)를 사용하여 제조하였다. 출발물질을 실시예 1에 기재된 정제 과정을 2회 실행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정의 입자 크기를 분쇄없이 체를 사용하여 조절함으로써 각각의 트레할로스 H 및 I를 수득하였다. 제조된 490 그람의 각각의 트레할로스(물성을 표 12에 나타냄) 및 10 g의 페닐프로판올아민 히드로클로리드를 폴리에틸렌 주머니에 혼합하고, Multiplex(Model MP-01, mfd., Powrex 사)를 사용하여 유동화층 과립화(입구온도: 75℃, 출구온도: 29 ℃, 기류: 20 내지 65 m3/시, 분무속도 21 ml/분)를 실행하여 미세 서브틸래를 수득하였다. 별도로, 490 g의 각각의 200-메쉬 락토오스(DMV 시판) 및 만니트 P(Thowa Kasei Co., Ltd 시판) 및 10 g 의 페닐프로판올아민 히드로클로리드를 폴리에틸렌 주머니에서 혼합하고, Multiplex(Model MP-01, mfd., Powrex 사)를 사용하여 유동화층 과립화(입구온도: 75℃, 출구온도: 29 ℃, 기류: 20 내지 65 m3/시, 분무속도 21 ml/분)를 실행하여 미세 서브틸래를 제조하였다. 표 13은 상기 4 종류의 미세 서브틸래의 수율을 나타낸다. 각 종류의 미세 서브틸래가 분리 분말 제조기를 사용하여 종이당 1 g 의 양으로 분말 종이에 접혔고, 미세 서브틸래의 각 종이에서의 페닐프로판올아민이 정량되었다. 30 개의 미세 서브틸래의 종이 포장에 대하여, 미세 서브틸래의 종이당 페닐프로판올아민 히드로클로리드의 평균 함량 및 표준 편차를 계산하였고, 판단값(=|100 - 평균 함량| + 1.9 x 표준편차)를 개정 13판 일본 약전에 기재된 함량 균일성 시험에 따라 계산하였다. 표 13 은 결과를 나타낸다.
트레할로스 H는 75 ㎛ 이상의 입자의 비율이 90 중량%를 초과하기 때문에 정지각에 의해 나타나는 바와 같이 매우 양호한 유동성을 가졌다. 그러나, 표 13 에 나타낸 바와 같이, 트레할로스 H의 경우, 혼합시 트레할로스 H가 작은 평균 입자 크기를 갖는 약물로부터 분리되고, 격리되기 때문에 함량 균일성은 매우 낮다. 더욱이, 트레할로스 H가 굵은 입자의 비율이 매우 높아서, 과립화에 의해 형성되는 입자는 너무 커서, 미세 서브틸래의 낮은 수율을 초래한다.
트레할로스 I는 90 중량%를 초과하는 75 ㎛ 이상의 입자의 비율, 250 ㎛를 초과하는 평균 입자 크기 및 1.5 ml/g 미만의 겉보기비부피를 갖고, 그러므로 정지각에 의해 나타나는 바와 같이 매우 높은 유동성을 갖는다. 그러나, 표 13에 나타낸 바와 같이, 트레할로스 I의 경우, 혼합시 트레할로스 I가 작은 평균 입자 크기를 갖는 약물로부터 분리되고, 격리되기 때문에 함량 균일성은 매우 낮다. 더욱이, 트레할로스 I가 굵은 입자의 비율이 매우 높아서, 과립화에 의해 형성되는 입자는 너무 커서, 미세 서브틸래의 낮은 수율을 초래한다.
실시예 6
트레할로스 J 및 K를 출발물질로서 "트레하오스"(Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc. 시판)를 사용하여 제조하였다. 출발물질을 실시예 1에 기재된 정제 과정을 1회 실행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 반탐 밀(회전수 11,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄하고, 350-㎛ 체로 체질하여 트레할로스 J를 수득하였다. 출발물질을 실시예 1에 기재된 정제 과정을 2회 실행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시키고, 건조된 결정을 반탐 밀(회전수 12,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄하고, 350-㎛ 체로 체질하여 트레할로스 K를 수득하였다. 표 14는 트레할로스 J 및 K의 물성을 나타낸다. 50 중량부의 약한 용해성 약물 페나세틴(Yamamoto Kagaku Kogyo K.K. 시판), 30 중량부의 각 트레할로스, 10 중량부의 옥수수 전분 및 10 중량부의 미세결정질 셀룰로오스(Asahi Kasei Kogyo K.K. 시판)를 폴리에틸렌 주머니에서 3 분간 혼합하고, 생성된 혼합 분말을 결합제 용액으로서 100 g 내지 260 g의 3 % 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd. 시판) 수용액으로 분무하여, 과립을 수득하였다. 표 15는 분무된 결합제 용액의 양, 과립의 평균 입자 크기, 미세 서브틸래의 수율, 및 1,000 kg/㎠의 압축 압력에 의해 제조된 정제의 정제 경도를 나타낸다. 트레할로스 J 및 K는 본 발명에 상술된 범위의 75 ㎛ 이상의 입자의 비율, 평균 입자 크기 및 겉보기비부피를 갖고, 그러므로 과립화에 대한 우수한 안정성을 갖는다. 각각의 트레할로스 J 및 K가 부형제로서 사용되는 경우, 충분한 과립화가 결합제 용액의 양이 적은 경우에도 진행된다. 또한, 미세 과립의 수율이 높고, 균일 크기의 과립이 수득될 수 있다. 덧붙여, 결합제 용액의 양이 조절되는 경우, 과립 경도는 4.5 kg 이상이 되었고, 이는 트레할로스 J 및 K가 배합성에서도 우수함을 나타낸다.
비교예 4
실시예 6에서 수득된 트레할로스 대신 비교예 2에서 제조된 트레할로스 D, 200-메쉬 락토오스 및 만니트 P 각각을 사용함으로써 과립을 제조하였다. 상세하게는, 50 중량부의 약한 용해성 약물 페나세틴(Yamamoto Kagaku Kogyo K.K. 시판), 30 중량부의 각각의 트레할로스, 200-메쉬 락토오스 및 만니트 P, 10 중량부의 옥수수 전분 및 10 중량부의 미세결정질 셀룰로오스(Asahi Kasei Kogyo K.K. 시판)를 폴리에틸렌 주머니에서 3 분간 혼합하고, 생성된 혼합 분말을 결합제 용액으로서 100 g 내지 260 g의 3 % 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) 수용액으로 분무하여, 과립을 수득하였다. 표 16는 분무된 결합제 용액의 양, 과립의 평균 입자 크기, 미세 서브틸래의 수율, 및 1,000 kg/㎠의 압축 압력에 의해 제조된 정제의 정제 경도를 나타낸다.
트레할로스 D는 다량의 미세 입자를 포함하여, 75 ㎛ 이상의 입자의 비율이 2 중량% 미만이고, 그러므로 겉보기비부피가 3.5 ㎤/g을 초과하였다. 그러므로, 트레할로스 D가 사용되는 경우, 다량의 결합제 용액이 실시예 6에서 수득된 트레할로스의 경우에서와 동일한 입자 크기를 수득하는 데에 요구되어, 과립화 시간 및 건조 시간이 연장되었다. 따라서, 트레할로스 D는 바람직하지 않은 것으로 판단된다. 트레할로스 D의 경우, 정제 경도는 양호하지만, 미세 서브틸래의 수율이 낮고, 넓은 입자 크기 분포를 갖는 과립이 수득되며, 즉 과립성이 악화되었다.
트레할로스 D이 비교하여, 200-메쉬 락토오스 및 만니트 P가 더 낮은 과립성을 갖고, 더 큰 부피의 결합제 용액이 요구되고, 과립화 시간 및 건조 시간이 연장되었다. 그러므로, 상기는 습윤 과립의 제조비용을 증가시키는 것으로 판단되었다. 더욱이, 단지 낮은 정제 경도만을 부여하고, 즉, 압밀성이 불량하였다. 본 발명의 트레할로스에 대해 미세 서브틸래의 수율에서도 열등하다.
실시예 7
실시예 6에서 수득된 습윤 과립을 개정 13판 일본 약전에 기재된 용해 시험에 따라 용해 시험을 실행하였다. 일본 약전에 목록된 첫번째 액체를 시험 액체로 사용하고, 5 분후 약물 용해율을 측정하였다. 용해율을 과립내에 포함된 약물의 총량을 100 % 로 하여 계산하였다. 표 17은 결과를 나타낸다. 트레할로스 J 및 K의 경우, 5 분후 용해율은 80 %로 매우 높았다.
비교예 5
비교예 4의 락토오스 및 만니트 P 각각으로부터 제조된 과립을 개정 13판 일본 약전에 기재된 용해 시험에 따라 용해 시험을 실행하였다. 일본 약전에 목록된 첫번째 액체를 시험 액체로서 사용하였고, 5분후 약물 용해율을 측정하였다. 약물 용해율은 과립중에 포함된 약물의 총량을 100 %로 하여 계산하였다. 표 17은 결과를 나타낸다. 락토오스 및 만니트 P의 경우, 5 분후의 용해율은 트레할로스 J 및 K의 경우 보다 더 낮았다.
실시예 8
실시예 1에서 수득된 각각의 트레할로스 1 킬로그람을 유성 믹서(mfd. Shinagawa Seisakusho Co., Ltd)내에 채우고, 80 g의 물로 교반하에 분무한 후, 과립화하였다. 0.5 그람의 생성된 과립을 30 kg/㎠의 압력에서 11 mm의 직경을 갖는 칼럼으로 성형하였다. 칼럼을 40 ℃에서 밤새 건조시켜 신속 붕해성 성형물을 수득하였다. 표 19는 성형물의 경도 및 붕해시간을 나타낸다.
실시예 9
실시예 1에서 수득된 각각의 트레할로스 A, B 및 C 950 그람 및 페닐프로판올아민 히드로클로리드 50 g을 유성 믹서내에 채우고, 80 g의 물을 교반하에 분무한 후, 과립화하였다. 생성된 과립(0.5 g)을 30 kg/㎠의 압력에서 11 mm의 직경을 갖는 칼럼으로 성형하였다. 칼럼을 40 ℃에서 밤새 건조시켜 신속 붕해성 성형물을 수득하였다. 표 19는 성형물의 경도 및 붕해시간을 나타낸다.
실시예 10
신속 붕해성 성형물을 60 kg/㎠의 압력에서 성형을 수행하는 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복하여 수득하였다. 표 19는 수득된 성형물의 경도 및 붕해 시간을 나타낸다.
실시예 11
실시예 1에서 수득된 트레할로스 B의 750 그람, 200 g의 옥수수 전분 및 50 g의 페닐프로판올아민 히드로클로리드를 유성 믹서 내에 채우고, 150 g의 물을 교반하에 분무한 후, 과립화하였다. 생성된 과립(0.5 g)을 60 kg/㎠의 압력에서 11 mm의 직경을 갖는 칼럼으로 성형하였다. 칼럼을 40 ℃에서 밤새 건조시켜 신속 붕해성 성형물을 수득하였다. 표 19는 성형물의 경도 및 붕해시간을 나타낸다.
비교예 6
성형물을 시판되는 "만니톨 P"(Towa Kasei Co., Ltd. 시판)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복함으로써 수득하였다. 표 19는 결과를 나타낸다.
비교예 7
성형물을 비교예 3에서 수득된 트레할로스 I를 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복함으로써 수득하였다. 표 19는 성형물의 경도 및 붕해시간을 나타낸다. 성형물은 구강에서 거칠게 느껴졌고, 즉 섭취시 불쾌한 느낌을 주었다.
비교예 8
출발물질로서, "트레하오스"를 반탐 밀(회전수 12,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄하고, 350-㎛ 체로 체질하여 트레할로스 L을 수득하였다. 표 18 은 트레할로스 L의 물성을 나타낸다.
트레할로스 L을 사용한 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복함으로써 성형물을 수득하였다. 표 19는 성형물의 경도 및 붕해 시간을 나타낸다.
상기 성형물 및 트레할로스 B를 사용하여 실시예 9에서 수득된 신속 붕해성 성형물을 분리 유리병에 각각 위치시키고, 40 ℃에서 3 개월간 보관하였다. 결과로서, 전자는 색의 변화가 없는 반면, 후자는 다소 황색으로 변하였다.
비교예 9
실시예 1에 기재된 정제과정을 1회 수행하여 결정을 수득하고, 결정을 건조시킨 후, 건조된 결정을 반탐 밀(회전수 18,000 rpm, 공급속도 1 kg/시, 체 개구 0.5 mmΦ)로 격렬하게 분쇄함으로써 트레할로스 M을 수득하였다. 표 18은 트레할로스 M의 물성을 나타낸다.
트레할로스 M이 눈에 띠는 응집성을 가지고, 그러므로 성형품의 성분을 분산시키는 것이 어렵지만, 트레할로스 M을 사용하고, 첨가되는 물의 양을 150 g으로 변화시킨 것을 제외하고는 실시예 9의 방법을 반복함으로써 성형물을 제조하였다. 표 19 는 성형물의 경도 및 붕해 시간을 나타낸다.
실시예 12
실시예 1에서 수득된 950 그람의 트레할로스 A 및 50 g의 아스코르브산을 유성 믹서내에 채우고, 교반하에 100 g의 물로 분무한 후, 잘 반죽하였다. 반죽물을 840 ㎛의 개구를 갖는 체를 통해 체질하고, 체를 통과한 입자를 40 ℃에서 밤새 건조시켰다. 표 20은 압축 압력 500 또는 800 kg/㎠에서 건조 입자를 압축시킴으로써 수득된 정제의 물성을 나타낸다. 별도로, 출발물질로서 실시예 1에서 수득된 750 g의 트레할로스 A, 200 g의 미세결정질 셀룰로오스 ("아비셀" PH-101, mfd. Asahi Kasei Kogyo K.K.) 및 50 g의 아스코르브산을 폴리에틸렌 주머니에서 3 분간 혼합함으로써 수득되는 혼합물을 사용한 것을 제외하고는 상기와 동일한 과정을 반복함으로써 정제를 수득하였다. 표 20은 상기 정제의 물성을 나타낸다.
비교예 10
전분 부분-분해물(파인덱스 #4, Matsutani Chemical Industry Co., Ltd 시판)을 비환원당 생성 효소로 처리한 후, 효소를 불활성시켰다. 반응 용액을 활성 탄소로 탈색하지 않고 이온-교환 수지의 사용에 의해 탈염한 후, 60 % 의 농도를 갖도록 농축하였다. 농축물을 염형 강산성 양이온-교환 수지의 사용에 의해 칼럼 크로마토그래피를 실행하여, 높은 트레할로스 함량을 갖는 구획을 수득하고, 이를 농축한 후, 재결정화를 2회 반복하고, 그럼으로써 트레할로스 결정을 수득하였다. 트레할로스 결정을 반탐 밀(회전수 10,000 rpm, 공급속도 5 kg/시, 체 개구 2.0 mmΦ)로 분쇄하여, 트레할로스 N을 수득하였다. 표 21에 나타난 바와 같이, 트레할로스 N는 외관상 선호되지 않는 낮은 백색도를 가졌다.
본 발명에 따라, 낮은 반응성을 갖고, 유동성, 혼화성 (함량 균일성), 과립성, 흡습성, 배합성, 붕해성 (용해도) 등과 같은 약제 조성물 제조에 요구되는 다양한 물성을 적당히 균형있게 부여하는, 트레할로스를 함유하는 부형제가 제공될 수 있다. 본 발명의 부형제는 상기 언급된 다양한 물성을 동시에 가지며, 그러므로 다른 부형제와의 조합하지 않고 단독으로 사용되는 경우도 바람직한 물성을 갖는 약제 조성물을 낼 수 있다. 덧붙여, 본 발명의 신속 붕해성 성형물은 매우 우수한 붕해성을 가지므로, 섭취가 용이하고, 섭취시 양호한 느낌을 준다. 동시에, 성형물은 경도가 양호하고, 그러므로 운반 및 보관시 안정성이 양호하다.
또한, 트레할로스는 완하 효과 및 적당한 감미성을 갖는 이점이 있다.
트레할로스 융점(℃) 트레할로스 순도(%) 글루코오스 함량(%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 백색도(%) 정지각(˚)
ABC 979797 99.599.399.2 0.20.30.6 154673 3572127 3.12.21.9 989795 484240
트레할로스 0 일 3 일
물 함량 정제 경도 (kgf) 물 함량 정제 경도 (kgf)
ABC 9.79.89.8 2.62.52.3 9.89.89.8 2.52.42.3
약물 트레할로스 백색도 (%)
0 일 1 개월
이소니아지드 ABC 989897 979693
아미노필린 ABC 1009998 989793
부형제 75 ㎛ 이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 정지각(˚)
100-메쉬 락토오스만니트 5 7668 104102 1.51.7 4353
부형제 백색도 (%)
0 일 5 일 1 개월
100-메쉬 락토오스만니트 S 99100 3098 -93
트레할로스 미세 과립의 수율(%) 종이당 평균 함량(%) 표준 편차 판단값
ABC 959493 979898 0.311.031.04 3.74.34.3
트레할로스 융점(℃) 트레할로스 순도(%) 글루코오스 함량(%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 백색도(%) 정지각(˚)
DE 9797 99.099.3 0.40.2 13 1225 4.53.7 9696 6555
트레할로스 융점(℃) 트레할로스 순도(%) 글루코오스 함량(%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 백색도(%) 정지각(˚)
F 203 99.0 0.4 28 49 2.3 94 45
트레할로스 0 일 3 일
물 함량 정제 경도 (kgf) 물 함량 정제 경도 (kgf)
F 0.5 4.5 9.8 2/4
트레할로스 융점(℃) 트레할로스 순도(%) 글루코오스 함량(%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 백색도(%) 정지각(˚)
G 97 99.0 0.9 13 31 3.1 94 49
트레할로스 백색도 (%)
0 일 1 개월
G 94 87
트레할로스 융점(℃) 트레할로스 순도 (%) 글루코오스 함량(%) 75 ㎛이상의 입자의 비율(%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 백색도(%) 정지각(˚)
트레할로스 H 97 99.2 0.3 91 180 1.5 98 37
트레할로스 I 97 99.4 0.2 95 280 1.4 96 30
200 M 락토오스 - - - 15 60 2.1 95 45
만니트 P - - - 20 47 2.1 96 45
부형제 미세 서브틸래의 수율 (%) 종이당 평균 함량(%) 표준 편차 판단값
트레할로스 H트레할로스 I200 M 락토오스만니트 P 50407585 98979798 15.416.011.26.1 35.933.424.313.6
트레할로스 융점(℃) 트레할로스 순도(%) 글루코오스 함량(%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기(㎛) 겉보기비부피(㎤/g) 백색도(%) 정지각(˚)
JK 9797 99.499.6 0.50.1 4021 6050 2.02.1 9697 4142
트레할로스 결합용액의 양 (g) 과립의 평균입자 크기 (㎛) 미세과립의 수율 (%) 1000 kg/㎠의 압축압력에서 정제 경도 (kgf)
J 100120160 110130270 708580 5.14.73.0
K 100120160 120140180 748580 5.04.52.9
부형제 결합용액의 양 (g) 과립의 평균 입자 크기 (㎛) 미세과립의 수율 (%) 1000 kg/㎠의 압축압력에서 정제 경도 (kgf)
트레할로스 D 100120160 80121205 554837 4.54.13.0
200 M 락토오스 180220240 91150220 707575 2.53.03.7
만니트 P 180200240 106144313 808035 3.93.03.1
부형제 결합용액의 양 (g) 과립의 평균 입자 크기 (㎛) 5 분후 약물 용해율 (%)
실시예 7 트레할로스 J트레할로스 K 120160 130180 8080
비교예 5 락토오스만니트 P 240200 220144 6070
트레할로스 트레할로스 순도 (%) 글루코오스 함량 (%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균입자크기 (㎛) 겉보기비부피 (ml/g) 백색도(%)
LM 98.799.2 0.10.3 251 458 2.53.8 9597
정제 경도(kg) 구강내 붕해 시간(초) 일본 약전에 따른 소화 시간 (초)
실시예 8 ABC 7.56.66.0 181814 151210
실시예 9 ABC 7.06.55.6 161815 161410
실시예 10 ABC 10.29.48.6 605642 524533
실시예 11 7.2 26 18
비교예 6 0.8 20 15
비교예 7 3.5 30 23
비교예 8 6.7 18 15
비교예 9 7.2 130 140
부형제 압축 압력(kg/㎠) 정제 경도(kgh) 일본 약전에 따른 붕해 시간 (초)
트레할로스 A 500800 4.07.0 1725
트레할로스 A +미세결정질 셀룰로오스 300500 4.06.5 1523
트레할로스 트레할로스 순도 (%) 글루코오스 함량 (%) 75 ㎛이상의 입자의 비율 (%) 평균 입자 크기(㎛) 겉보기비부피 (ml/g) 백색도(%)
N 99.2 0.4 45 70 2.2 88

Claims (14)

  1. 트레할로스는 이수화물이며, 트레할로스의 순도가 99.0 % 이상이고, 트레할로스 내의 불순물인 글루코오스 함량이 0.5 % 이하이고, 75 ㎛ 이상의 입자의 비율이 2 내지 90 중량%이고, 평균입자크기가 10 내지 250 ㎛이고, 겉보기비부피가 1.5 내지 3.5 ml/g 이고, 백색도가 90 % 이상인 트레할로스를 함유하는 부형제로서, 상기 트레할로스가 3 이상의 글루코오스 중합도를 갖는 전분 분해물을 효소로 처리함으로써 수득되는 부형제.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 트레할로스의 순도가 99.3 % 이상이고, 트레할로스 내의 불순물인 글루코오스의 함량이 0.5 % 이하이고, 트레할로스의 평균입자크기가 10 내지 150 ㎛인 부형제.
  4. 제 3 항에 있어서, 30 내지 150 ㎛의 평균입자크기를 갖는 부형제.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 고체를 약제 조성물로 가공 및 제형화하기 위한 부형제.
  8. 제 1 항, 제 3 항, 제 4 항, 및 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 부형제를 함유하는 약제 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 신속 붕해성 성형물인 약제 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 셀룰로오스를 더 함유하는 약제 조성물.
  11. 트레할로스 결정을 정제, 분쇄, 사별(sieving) 및 결정화로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 처리 방법으로써 가공함을 포함하는, 제 1 항에 따른 부형제의 제조 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1460080A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-22 Cargill Incorporated Direct compressible trehalose solids
CA2520432C (en) * 2003-03-26 2012-03-13 Michio Kubota Method for powderizing non-saccharide ingredients and base therefor
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP2007131587A (ja) * 2005-11-11 2007-05-31 Activas Pharma:Kk キノリノン誘導体を有効成分とする医薬組成物、及びその製造方法
JP5420907B2 (ja) * 2005-12-07 2014-02-19 タケダ ニコメド エイエス 予備圧縮されたカルシウム含有化合物
CN100391541C (zh) * 2006-03-16 2008-06-04 南台科技大学 以胶质类食材制造赋形剂的方法
JP5535616B2 (ja) * 2006-03-31 2014-07-02 ルビコン リサーチ プライベート リミテッド 口腔内崩壊錠剤のための直接圧縮性複合材
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN101437823B (zh) 2006-05-04 2014-12-10 勃林格殷格翰国际有限公司 多晶型
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CN101478966B (zh) * 2006-06-27 2013-08-21 第一三共株式会社 压缩制剂
WO2008079342A2 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5344938B2 (ja) * 2009-01-29 2013-11-20 旭化成ケミカルズ株式会社 崩壊性固形製剤
EA034869B1 (ru) 2009-11-27 2020-03-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение генотипированных пациентов с диабетом ингибиторами дпп-4, такими как линаглиптин
BR112012028136A2 (pt) 2010-05-05 2016-08-09 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaçao
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN107446007A (zh) * 2011-09-21 2017-12-08 株式会社林原 含有α,α‑海藻糖二水合物晶体的粉末的制备方法
US9522964B2 (en) * 2012-04-03 2016-12-20 Development, Inc. Micronized starch and methods for manufacturing same
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
SG11201907818QA (en) * 2017-10-03 2019-09-27 Mizkan Holdings Co Ltd Composition containing fine food particulate complexes, and method for producing same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06217716A (ja) * 1993-01-29 1994-08-09 Morishita Roussel Kk 製剤用添加剤
JPH08104650A (ja) * 1994-03-01 1996-04-23 Asahi Chem Ind Co Ltd 医薬品組成物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4678812A (en) 1986-05-30 1987-07-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
DE627218T1 (de) 1992-02-18 1995-08-24 Nippon Shinyaku Co Ltd Schnelllösliche tablette.
JPH069382A (ja) * 1992-04-17 1994-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固型製剤およびその製造方法
ES2194885T3 (es) 1992-12-28 2003-12-01 Hayashibara Biochem Lab Purificacion de trehalosa.
JP3559585B2 (ja) * 1993-06-03 2004-09-02 株式会社林原生物化学研究所 トレハロース遊離酵素とその製造方法並びに用途
EP0745382B1 (en) 1994-01-31 2003-11-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Intraorally soluble compressed molding and process for producing the same
IL114030A (en) * 1994-06-27 2000-08-13 Hayashibara Biochem Lab Saccharide composition with a lesser reducibility its preparation and compositions containing it
JP3616166B2 (ja) 1994-07-19 2005-02-02 株式会社林原生物化学研究所 トレハロースとその製造方法並びに用途
JP2919771B2 (ja) 1995-04-17 1999-07-19 佐藤製薬株式会社 速溶解性錠剤の製造方法及び該製造方法により製造した速溶解性錠剤
JP3418274B2 (ja) 1995-06-05 2003-06-16 日本化薬株式会社 口腔内感触の良好な錠剤
JPH0948726A (ja) 1995-08-07 1997-02-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 口腔内速崩壊性製剤およびその製法
KR970706802A (ko) 1995-09-07 1997-12-01 가와구치 시게키 저압-타정된 발포 제제(low-pressure tableted effervescent preparation)
JP3624038B2 (ja) * 1995-12-11 2005-02-23 株式会社林原生物化学研究所 糖衣固形物及びその製造方法
EP0879048B2 (en) * 1996-02-09 2009-07-29 Quadrant Drug Delivery Limited Method for making tablets using trehalose
JPH09316006A (ja) 1996-05-29 1997-12-09 Yatsuken:Kk 口腔内溶解性固形製剤
AU733032C (en) 1996-06-14 2002-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intraorally rapidly disintegrable tablet
GB9616536D0 (en) * 1996-08-06 1996-09-25 Quadrant Holdings Cambridge Co-amoxiclav dosage form
TW527195B (en) * 1997-10-09 2003-04-11 Ssp Co Ltd Fast-soluble solid pharmaceutical combinations
JPH11116464A (ja) 1997-10-09 1999-04-27 Ss Pharmaceut Co Ltd 迅速溶解性固形製剤およびその製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06217716A (ja) * 1993-01-29 1994-08-09 Morishita Roussel Kk 製剤用添加剤
JPH08104650A (ja) * 1994-03-01 1996-04-23 Asahi Chem Ind Co Ltd 医薬品組成物

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Publication number Publication date
DE69928110D1 (de) 2005-12-08
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CA2337015A1 (en) 2000-01-27

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