KR101118328B1 - 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말 - Google Patents

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말 Download PDF

Info

Publication number
KR101118328B1
KR101118328B1 KR1020057017554A KR20057017554A KR101118328B1 KR 101118328 B1 KR101118328 B1 KR 101118328B1 KR 1020057017554 A KR1020057017554 A KR 1020057017554A KR 20057017554 A KR20057017554 A KR 20057017554A KR 101118328 B1 KR101118328 B1 KR 101118328B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amoxicillin trihydrate
crystalline
amoxicillin
less
product
Prior art date
Application number
KR1020057017554A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050121686A (ko
Inventor
잔 윌렘 그로에넨달
에버라두스 요한누스 안토니우스 마리아 린데르츠
데르 도에스 토마스 반
Original Assignee
디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2004/002989 external-priority patent/WO2004082661A1/en
Application filed by 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. filed Critical 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Publication of KR20050121686A publication Critical patent/KR20050121686A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101118328B1 publication Critical patent/KR101118328B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과인 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 상기 분리시킨 결정을 건조시켜, 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과인 결정성 분말을 생성시키는 단계를 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말{CRYSTALLINE AMOXICILLIN TRIHYDRATE POWDER}
본 발명은 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법에 관한 것이다.
β-락탐계 항생제의 결정성 분말은 용해된 형태의 β-락탐계 항생제를 함유하는 용액으로부터 β-락탐계 항생제를 결정화하고, 이로써 수득된 결정을 분리시킨 다음, 이 결정을 건조시킴으로써 수득할 수 있다. 당해 분야에서는, β-락탐계 항생제의 결정이 또한 분말로서 지칭되기도 한다.
공지된 분말은 유동 특성이 불량하다. 입자 크기는 작고, 벌크 밀도가 낮다. 이는 예를 들어, WO-A-9733564에 기재되어 있는데, 이 특허에는 예를 들어, 평균 용적-기준 입자(grain) 크기가 10 내지 30 ㎛이고 벌크 밀도가 0.15 내지 0.45 g/ml인 아목시실린 트리하이드레이트의 분말이 기술되어 있다. 공지된 분말의 유동 특성이 불량하기 때문에, 공지된 분말 자체는, 예를 들어, 캡슐을 충전시키는 것과 같이, 충분한 유동 특징을 필요로 하는 적용 분야에 적합하지 못하다.
유동 특성을 개선시키기 위해, 공지된 분말을 대상으로 하여, 당해 분야에서 과립화, 압밀화(compacting), 응괴형성 또는 응집으로서 지칭되어 온 공정들을 수행하여 유동 특성이 개선된 보다 큰 입자를 형성할 수 있는데, 이러한 보다 큰 입자는 전형적으로, 평균 용적-기준 입자 크기가 100 ㎛ 초과이다[참조: 예를 들어, WO-A-9733564 및 WO-A-9911261]. 이로써 생성된, 유동 특성이 개선된 보다 큰 입자는, 예를 들어, 캡슐에 대한 충전재로서 사용할 수 있거나, 또는 정제를 제조하는데 사용할 수 있다.
이들 공정은 부가적인 공정 단계를 필요로 하기 때문에 불리하다. 더욱이, 적절하게 적용되지 못할 경우에는 이들 공정이 항생제의 특성, 예를 들면, 색상, 안정성 등에 손상을 가할 수 있다. 더욱이, 본 발명자들은 이러한 공정에 의해 생성된 생성물의 용해 속도가 낮다는 사실을 밝혀내었다.
놀랍게도, 본 발명자들은 벌크 밀도가 0.45 g/ml 보다 높은 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말 및 이의 제조 방법을 밝혀내었다.
본 발명에 따르는 결정성 분말은 과립화, 압밀화, 응괴형성 또는 응집과 같은 공정들로 처리되지 않고서도 개선된 유동 특성을 나타낸다. 결정성 분말을 대상으로 하여 과립화, 압밀화, 응괴형성 또는 응집 등의 공정을 수행하는 것이 여전히 요망될 경우에는, 본 발명에 따르는 결정성 분말의 개선된 유동 특성으로 인해 이들 공정을 적용하는 것이 용이해진다. 더욱이, 증가된 양의 결성성 분말을 소정의 크기의 캡슐 내로 공급할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말은 바람직하게는, 주로 아목시실린 트리하이드레이트 결정으로 이루어진 생성물을 지칭한다. 결정이, 예를 들어, 물 또는 전분 페이스트와 같은 결합제, 또는 롤러 압밀화 또는 압출과 같은 기계적 힘의 도움 하에 결정을 축적시킴으로써 형성된 응집체를 지칭하지는 않는다는 것을 인지해야 할 것이다. 통상의 조작, 예를 들면, 건조 동안에 일부 의도하지 않은 응집체 형성이 일어날 수 있다. 응집체는 140x 배율로 적용된 광학 현미경을 사용하여 관찰할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, β-락탐계 항생제의 결정으로 주로 이루어진 생성물은 바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 보다 바람직하게는 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상 포함하는 생성물을 지칭한다. 이들 비율(%)은 에어 제트(air jet) 체질과 광학 현미경의 조합을 이용하여 결정할 수 있다. 에어 제트 체질은 샘플 중량 10 g에 대해 1200 Pa 하에 1분 동안 알파인(Alpine) 에어 제트 200LS-N 에어 제트 체를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 광학 현미경은 유리하게는, 샘플 5 mg을 취하고, 이 샘플을, 표면적이 22 x 40 mm인 표면 상에서 4 방울의 파라핀 오일에 현탁시킨 다음, 140x 배율을 이용함으로써 수행한다.
아목시실린 트리하이드레이트가 몇몇 불순물을 함유할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말은 예를 들어, 아목시실린 트리하이드레이트를 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상 함유할 수 있다. 이들 중량%는 결정성 분말의 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다. 바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트 분말이 보조제를 함유하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정성 분말은 벌크 밀도가 0.46 g/ml 초과, 바람직하게는 0.5 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.55 g/ml 초과이다. 이는 유동 특성을 추가로 개선시켜 준다. 더욱이, 증가된 벌크 밀도는 결정성 분말이 특정 용적, 예를 들면, 캡슐 내로 공급될 수 있게 해주기 때문에 유리하다. 벌크 밀도에 대한 구체적인 상한치는 없다. 벌크 밀도는 0.8 g/ml 미만, 예를 들면, 0.7 g/ml 미만일 수도 있다. 벌크 밀도는 바람직하게는, USP 24, 방법 I(제 1913면)에 따라서 결정한다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정성 분말은 탭 밀도(tapped density)가 0.6 g/ml 초과, 바람직하게는 0.7 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.8 g/ml 초과이다. 증가된 탭 밀도는 유동 특성을 개선시켜 준다. 더욱이, 증가된 탭 밀도는 보다 많은 생성물이 특정 용적, 예를 들면, 캡슐 내로 공급될 수 있게 해주기 때문에 유리하다. 탭 밀도에 대한 구체적인 상한치는 없다. 탭 밀도는 1.2 g/ml 미만, 예를 들면, 1.1 g/ml 미만, 예를 들면, 1.0 g/ml 미만일 수 있다. 탭 밀도는 바람직하게는, USP 24, 방법 II(제 1914면)에 따라서 결정한다.
본 발명은 또한, 탭 밀도가 0.6 g/ml 초과, 바람직하게는 0.7 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.8 g/ml 초과인 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다. 이러한 결정성 분말은 공지된 분말과 비교해서 개선된 유동 특성을 지닌다. 탭 밀도는 1.2 g/ml 미만, 예를 들면, 1.1 g/ml 미만, 예를 들어, 1.0 g/ml 미만일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정성 분말은 dt/db 비(여기서, dt는 탭 밀도이고 db는 벌크 밀도이다)가 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 바람직하게는 1.45 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는다. 이로써 유동성이 개선된다. dt/db 비에 대한 구체적인 하한치는 없다. dt/db 비는 1.05 초과, 예를 들면, 1.1 초과일 수 있다.
본 발명은 또한, dt/db 비가 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 바람직하게는 1.45 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다. 이러한 결정성 분말은 공지된 분말과 비교해서 개선된 유동 특성을 지닌다. dt/db 비에 대한 구체적인 상한치는 없다. dt/db 비는 1.05 초과, 예를 들면, 1.1 초과일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정성 분말은 ((dt-db)/dt)*100%로써 규정된 바와 같은 압축률(compressibility index)이 40% 미만, 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는다. 이로써 유동성이 개선된다. 압축률에 대한 구체적인 하한치는 없다. 압축률은 예를 들어, 10% 초과일 수 있다.
본 발명은 또한, ((dt-db)/dt)*100%로써 규정된 바와 같은 압축률이 40% 미만, 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다. 이러한 결정성 분말은 공지된 분말과 비교해서 개선된 유동 특성을 지닌다. 압축률에 대한 구체적인 하한치는 없다. 압축률은 예를 들어, 10% 초과일 수 있다.
d10 및 d50은 입자 크기 분포도를 표시하기 위한 공지된 방식인데, d50은 50 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미한다. d50은 또한, 평균 용적-기준 입자 크기를 의미한다. 마찬가지로, d10은 10 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미한다. d10 및 d50을 측정하기 위한 바람직한 방법은, 바람직하게는 말베른(Malvern) 장치를 사용한 레이저 회절법이다. d10 및 d50을 결정하는데 적합한 장치는, 예를 들어, f가 300 mm인 대물 렌즈와 14.30 mm의 빔 길이를 사용하는 말베른 입자 크기 측정기 2600C[공급처: 영국 말베른 소재의 말베른 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd.)]이다. 다분산 분석 모델을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명자들은 개선된 유동성, 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도를 갖는 결정성 분말이 바람직하게는 증가된 d50을 갖는다는 사실을 밝혀내었다. 본 발명은 또한, d50이 10 ㎛ 초과, 바람직하게는 20 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 35 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 40 ㎛ 초과인 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말을 제공한다. d50에 대한 구체적인 상한치는 없다. 본 발명에 따르는 결정성 분말의 d50은 150 ㎛ 미만, 예를 들면, 100 ㎛ 미만일 수 있다. 본 발명에 따르는 결정성 분말은 바람직하게는 증가된 d10을 갖는데, 바람직하게는 3 ㎛ 초과, 바람직하게는 5 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 8 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 초과이다. 본 발명에 따르는 결정성 분말의 d10에 대한 구체적인 상한치는 없다. 본 발명에 따르는 결정성 분말의 d10은 50 ㎛ 미만일 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말을 체질하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이로써, 본 발명의 결정성 분말의 물리적 특성이 훨씬 더 개선될 수 있다. 바람직하게는, 에어 제트 체질을 적용한다.
본 발명에 따르는 결정성 분말은 유리하게는, 약학 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 결정성 분말은 유리하게는, 약학적으로 허용되는 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 혼합할 수 있다. 본 발명에 따르는 결정성 분말은, 예를 들어, 결정성 분말과 보조제의 총 중량을 기준으로 하여 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 초과의 보조제와 혼합할 수 있다. 본 발명에 따르는 결정성 분말은, 예를 들어, 염 형태, 바람직하게는 칼륨 염으로서의 클라불란산(clavulanic acid)과 혼합할 수 있는데, 아목시실린:클라불란산의 중량비는 바람직하게는 1:1 내지 15:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 8:1이다. 이들 중량비는 무수 아목시실린과 산 형태의 클라불라네이트에 대해 산정한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말을 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, (i) 본 발명에 따르는 결정성 분말과 (ii) 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제를 포함하는 혼합물을 제공한다.
제 2 약학적 활성 제제로서, 염 형태의 클라불란산, 바람직하게는 칼륨 염 형태의 클라불란산을 사용하는 것이 바람직하다.
보조제로서, 예를 들어, 충전제, 무수 결합제, 붕해제, 습윤제, 습윤 결합제, 윤활제, 유동제 등을 사용할 수 있다. 보조제의 예는 락토스, 전분, 벤토나이트, 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 카복시메틸셀룰로스 Na, 나트륨 알지네이트, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 활석이다.
바람직하게는, 상기 혼합물이 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 초과의 보조제를 함유한다. 이들 중량비는 아목시실린 트리하이드레이트와 보조제의 총 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다.
바람직하게는, 아목시실린:클라불란산의 중량비가 1:1 내지 15:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 8:1이다. 이들 중량비는 무수 아목시실린과 산 형태의 클라불라네이트에 대해 산정한 것이다.
본 발명에 따르는 결정성 분말은 약학용 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐을 충전시키기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말을 함유하는 캡슐, 또는 본 발명에 따르는 혼합물을 함유하는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 결정성 분말 또는 본 발명에 따르는 혼합물은 적합한 어떠한 방식으로든 캡슐 내에 공급할 수 있다. 당업자는 재료를 캡슐 내로 공급하는 것이 이러한 재료의 플러그(여기서는, 재료가 헐거운 상태로 구성되어 있다)를 형성시키는 것을 포함할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 당업자는 본 발명에 따르는 결정성 분말 또는 혼합물을 함유하는 캡슐이 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말 또는 혼합물의 플러그를 함유하는 캡슐을 포괄한다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 또한, 캡슐을 충전시키거나 또는 정제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 결정성 분말 또는 본 발명에 따르는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말을 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 선택적으로 조합하여, 캡슐 내로 공급하는 것을 포함하는, 캡슐을 충전시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말을 약학적으로 허용되는 보조제, 및 선택적으로 제 2 약학적 활성 제제와 혼합한 다음, 이로써 생성된 혼합물을 캡슐 내로 공급하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 개선된 유동 특성이 건식 및 습식 과립화, 응괴형성, 정제 형성 등과 같은 공정들을 촉진시킨다는 사실을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말을 압축시키거나 또는 본 발명에 따르는 혼합물을 압축시켜 압축 생성물을 생성시키는 방법을 제공한다. 이러한 압축 생성물은, 예를 들어, 과립 또는 정제일 수 있다. 본 발명은 또한, 압축 형태의 결정성 분말을 포함하거나, 또는 압축 형태의 본 발명에 따르는 혼합물을 포함하는 과립 또는 정제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말 또는 본 발명에 따르는 혼합물을, 선택적으로 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 조합하여 롤러 콤팩터에 공급하여 압분체(compacts)를 생성시킨 다음, 이러한 압분체를 분쇄시켜 과립을 형성시키는 것을 포함하는, 과립를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이로써 생성된 과립은 유리하게는, 체질하여 목적하는 입자 크기 분포를 수득할 수 있다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말 또는 본 발명에 따르는 혼합물을 결합제(이러한 결합제는, 예를 들어, 습윤 액체 내에 용해되어 있다)와 혼합하고; 습윤 또는 건조시키면서 결정을 압밀화시킨 다음, 이로써 수득된 압분체를 체를 통하여 과립화시키는 것을 포함하는, 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 분말로부터 또는 본 발명에 따르는 혼합물로부터 페이스트를 형성시키고; 이러한 페이스트를 10 내지 80℃ 하에 반죽하며; 이 페이스트를 이중 나사 압출기에서 압출시킨 다음, 경우에 따라, 수득된 과립을 건조시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 과립을, 선택적으로 보조제 및/또는 약학적 활성 제제와 혼합하여 압축시켜 정제를 제조하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 정제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말을 또 다른 물리적 형태의 아목시실린, 바람직하게는 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립과 혼합하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, (i) 본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트 분말과, (ii) 또 다른 물리적 형태의 아목시실린 트리하이드레이트, 바람직하게는 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립을 포함하는 혼합물을 제공한다. 한 양태에서는, 상기 혼합물이 보조제를 함유하지 않는다. 한 양태에서는, 상기 혼합물이 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제를 포함한다. (혼합될) 혼합물 중에 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립은 적합한 어떠한 과립일 수도 있는데, 예를 들면, 100 내지 1000 ㎛의 d50을 갖는다. 과립의 d50은 바람직하게는, 체 분석을 수행함으로써 결정한다. 과립은, 예를 들어, 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상의 아목시실린 트리하이드레이트를 포함한다. 바람직하게는, 과립이 보조제를 함유하지 않는다. 과립은, 예를 들어, 롤러 압밀화, 응괴형성, 압출, 응집, 습식 또는 건식 과립화에 의해 분말을 합하여 과립을 형성시키는 적합한 어떠한 공정에 의해서도 수득할 수 있다.
본 발명의 한 국면에서, 본 발명에 따르는 결정성 분말은 용해 속도가 높다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정성 분말은 T85%가 55분 미만, 바람직하게는 50분 미만, 바람직하게는 40분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 바람직하게는 25분 미만, 바람직하게는 20분 미만이다. T85%는 예를 들어, 5분 이상일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 T85%는 37℃의 900 ml 물 중 예정된 양(무수물을 기준으로 하는 경우 500 mg)의 아목시실린 트리하이드레이트의 85 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간을 의미한다. T85%의 측정은 바람직하게는, 장치 1의 사용을 포함하고 100 rpm의 교반 속도를 적용하는, 문헌[USP 27, chapter "amoxicillin capsules", paragraph 711]에 규정된 바와 같은 조건 하에 수행한다. 바람직하게는, 샘플을 규칙적인 간격, 예를 들면, 각각 5분 마다 취하여, 자외선 흡수에 의해 용해된 아목시실린의 양을 결정한다. 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과인 아목시실린 트리하이드레이트의 공지된 생성물, 예를 들면, 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과인 아목시실린 트리하이드레이트의 과립은 이러한 높은 용해 속도를 나타내는 것으로 밝혀지지 않았다.
따라서, 본 발명은
(i) T85%가 55분 미만, 바람직하게는 50분 미만, 바람직하게는 40분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 바람직하게는 25분 미만이고;
(ii) 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과, 바람직하게는 0.5 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.55 g/ml 초과인
아목시실린 트리하이드레이트의 생성물에 관한 것이다. 벌크 밀도에 대한 구체적인 상한치는 없다. 벌크 밀도는 0.8 g/ml 미만, 예를 들면, 0.7 g/ml 미만일 수 있다. T85%는 예를 들어, 5분 이상일 수 있다.
본 발명은 또한,
(i) T85%가 55분 미만, 바람직하게는 50분 미만, 바람직하게는 40분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 바람직하게는 25분 미만이고;
(ii) 탭 밀도가 0.6 g/ml 초과, 바람직하게는 0.7 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.8 g/ml 초과인
아목시실린 트리하이드레이트의 생성물에 관한 것이다. 탭 밀도에 대한 구체적인 상한치는 없다. 탭 밀도는 1.2 g/ml 미만, 예를 들면, 1.1 g/ml 미만, 예를 들면, 1.0 g/ml 미만일 수 있다.
본 발명은 또한,
(i) T85%가 55분 미만, 바람직하게는 50분 미만, 바람직하게는 40분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 바람직하게는 25분 미만이고;
(ii) dt/db 비(여기서, dt는 탭 밀도이고 db는 벌크 밀도이다)가 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 바람직하게는 1.45 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는
아목시실린 트리하이드레이트의 생성물에 관한 것이다. 이로써 유동성이 개선된다. dt/db 비에 대한 구체적인 하한치는 없다. dt/db 비는 1.05 초과, 예를 들면, 1.1 초과일 수 있다.
본 발명은 또한,
(i) T85%가 55분 미만, 바람직하게는 50분 미만, 바람직하게는 40분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 바람직하게는 25분 미만이고;
(ii) ((dt-db)/dt)*100%로써 규정된 바와 같은 압축률이 40% 미만, 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는
아목시실린 트리하이드레이트의 생성물에 관한 것이다. 이로써 유동성이 개선된다. 압축률에 대한 구체적인 하한치는 없다. 압축률은 예를 들어, 10% 초과일 수 있다.
바람직한 양태에서는, 본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물이 상기 언급된 벌크 밀도, 탭 밀도, dt/db 비 및 압축률에 대한 전술된 바람직한 값을 갖는다.
본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 적합한 어떠한 형태의 아목시실린 트리하이드레이트일 수 있다. 본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물이 몇몇 불순물을 여전히 함유할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물이 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상의 아목시실린 트리하이드레이트를 함유한다. 이들 중량비는 생성물의 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물이 보조제를 함유하지 않는다.
한 양태에서는, 본 발명에 따르는 생성물이 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말이다. 또 다른 양태에서는, 본 발명에 따르는 생성물이 (i) 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 바람직하게는 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말과, (ii) 또 다른 물리적 형태의 아목시실린 트리하이드레이트, 바람직하게는 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립을 포함하는 혼합물이다.
본 발명은 또한, 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 바람직하게는 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말을, 또 다른 물리적 형태의 아목시실린 트리하이드레이트, 바람직하게는 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립과 혼합하여 본 발명에 따르는 생성물을 수득하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 혼합하고자 하는 아목시실린 트리하이드레이트와 과립의 양은, T85%와 벌크 밀도, 탭 밀도, dt/db 비 및/또는 압축률의 바람직한 조합이 달성되도록 선택할 수 있다. (혼합될) 혼합물 중의 아목시실린 트리하이드레이트 분말은 예를 들어, d50이 1 내지 100 ㎛인 분말일 수 있다. 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말이 바람직하다.
(혼합될) 혼합물 중에 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립은 적합한 어떠한 과립일 수도 있는데, 예를 들면, 100 내지 1000 ㎛의 d50을 갖는다. 과립의 d50은 바람직하게는, 체 분석을 수행함으로써 결정한다. 과립은, 예를 들어, 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상의 아목시실린 트리하이드레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 과립이 보조제를 함유하지 않는다. 과립은, 예를 들어, 롤러 압밀화, 응괴형성, 압출, 응집, 습식 또는 건식 과립화에 의해 분말을 합하여 과립을 형성시키는 적합한 어떠한 공정에 의해서도 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 생성물은 유리하게는, 약학 조성물의 제조를 위해 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 생성물은 유리하게는, 약학적으로 허용되는 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 혼합할 수 있다. 본 발명에 따르는 생성물은, 예를 들어, 생성물과 보조제의 총 중량을 기준으로 하여 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 초과의 보조제와 혼합할 수 있다. 본 발명에 따르는 생성물은, 예를 들어, 염 형태, 바람직하게는 칼륨 염으로서의 클라불란산과 혼합할 수 있는데, 아목시실린:클라불란산의 중량비는 바람직하게는 1:1 내지 15:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 8:1이다. 이들 중량비는 무수 아목시실린과 산 형태의 클라불라네이트에 대해 산정한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물을 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득가능한 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, (i) 본 발명에 따르는 생성물과 (ii) 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제를 포함하는 혼합물을 제공한다.
제 2 약학적 활성 제제로서, 염 형태의 클라불란산, 바람직하게는 칼륨 염 형태의 클라불란산을 사용하는 것이 바람직하다.
보조제로서, 예를 들어, 충전제, 무수 결합제, 붕해제, 습윤제, 습윤 결합제, 윤활제, 유동제 등을 사용할 수 있다. 보조제의 예는 락토스, 전분, 벤토나이트, 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 카복시메틸셀룰로스 Na, 나트륨 알지네이트, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 활석이다.
바람직하게는, 상기 혼합물이 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 초과의 보조제를 함유한다. 이들 중량비는 아목시실린 트리하이드레이트와 보조제의 총 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다.
바람직하게는, 아목시실린:클라불란산의 중량비가 1:1 내지 15:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 8:1이다. 이들 중량비는 무수 아목시실린과 산 형태의 클라불라네이트에 대해 산정한 것이다.
본 발명에 따르는 생성물은 유리하게는, 약학용 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐을 충전시키기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물을 함유하는 캡슐, 또는 본 발명에 따르는 혼합물을 함유하는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 생성물 또는 본 발명에 따르는 혼합물은 적합한 어떠한 방식으로든 캡슐 내에 공급할 수 있다. 당업자는 재료를 캡슐 내로 공급하는 것이 이러한 재료의 플러그(여기서는, 재료가 헐거운 상태로 구성되어 있다)를 형성시키는 것을 포함할 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 당업자는 본 발명에 따르는 생성물 또는 혼합물을 함유하는 캡슐이 또한, 본 발명에 따르는 생성물 또는 혼합물의 플러그를 함유하는 캡슐을 포괄한다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 또한, 캡슐을 충전시키거나 또는 정제를 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 생성물 또는 본 발명에 따르는 혼합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물을 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 선택적으로 조합하여, 캡슐 내로 공급하는 것을 포함하는, 캡슐을 충전시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물을 약학적으로 허용되는 보조제, 및 선택적으로 제 2 약학적 활성 제제와 함께 혼합한 다음, 이로써 생성된 혼합물을 캡슐 내로 공급하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 본 발명에 따르는 생성물의 개선된 유동 특성이 건식 및 습식 과립화, 응괴형성, 정제 형성 등과 같은 공정들을 촉진시킨다는 사실을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물을 압축시키거나 또는 본 발명에 따르는 혼합물을 압축시켜 압축 생성물을 생성시키는 방법을 제공한다. 이러한 압축 생성물은, 예를 들어, 과립 또는 정제일 수 있다. 본 발명은 또한, 압축 형태의 본 발명에 따르는 생성물을 포함하거나, 또는 압축 형태의 본 발명에 따르는 혼합물을 포함하는 과립 또는 정제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물 또는 본 발명에 따르는 혼합물을, 선택적으로 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제와 조합하여 롤러 콤팩터에 공급하여 압분체를 생성시킨 다음, 이러한 압분체를 분쇄시켜 과립을 형성시키는 것을 포함하는, 과립를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이로써 생성된 과립은 유리하게는, 체질하여 목적하는 입자 크기 분포를 수득할 수 있다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물 또는 본 발명에 따르는 혼합물을 결합제(이러한 결합제는, 예를 들어, 습윤 액체 내에 용해되어 있다)와 혼합하고; 습윤 또는 건조시키면서 결정을 압밀화시킨 다음, 이로써 수득된 압분체를 체를 통하여 과립화시키는 것을 포함하는, 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 생성물로부터 또는 본 발명에 따르는 혼합물로부터 페이스트를 형성시키고; 이러한 페이스트를 10 내지 80℃ 하에 반죽하며; 이 페이스트를 이중 나사 압출기에서 압출시킨 다음, 경우에 따라, 수득된 과립을 건조시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 과립에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 과립을, 선택적으로 보조제 및/또는 약학적 활성 제제와 혼합하여 압축시켜 정제를 제조하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득가능한 정제에 관한 것이다.
결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말은, 용해된 아목시실린을 포함하는 용액을 제조하고; 이러한 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하여 결정을 형성시키며; 이 결정을 상기 용액으로부터 분리시킨 다음, 상기 분리시킨 결정을 건조시킴으로써 수득할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 결정성 분말에는 이러한 방법에 의해 수득된 건조 생성물 및/또는 수득가능한 건조 생성물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
놀랍게도, 개선된 유동 특성을 지닌, 특히 높은 벌크 밀도 및/또는 높은 탭 밀도를 갖는 결정성 분말이 결정화, 분리 및/또는 건조 조건을 선택함으로써 수득될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
개선된 유동 특성을 지닌, 특히 높은 벌크 밀도 및/또는 높은 탭 밀도를 갖는 결정성 분말을 제조하는 것에는 바람직하게는, 건조된 결정이 증가된 입자 크기, 특히 증가된 d50 및/또는 d10을 갖도록 하는 조건 하에, 특히 결정화, 분리 및 건조 공정들을 수행하는 것이 포함된다.
바람직한 결정화 조건에는 체류 시간이 비교적 길고, 수용액 중의 아목시실린 농도가 비교적 낮으며, 수용액 중의 단백질의 농도가 비교적 낮고/낮거나 고순도의 수용액을 사용하는 것이 포함될 수 있다. 추가의 바람직한 조건은 다음에 기재되어 있다.
특히 크기가 증가된 결정의 경우에는, 예를 들어, 결정화, 분리 및/또는 건조 동안의 기계적 충격 정도가 벌크 밀도와 탭 밀도에 영향을 미친다는 사실이 추가로 밝혀졌다. 예를 들어, 건조 및/또는 분리 또는 결정의 수송 과정 동안에 상기 결정에 기계적 힘을 가할 경우 벌크 밀도와 탭 밀도가 놀랍게도 기계적 충격을 전혀 가하지 않은 상태에 비해 증가된 것으로 밝혀졌다. 그러나, 기계적 힘이 너무 크면, 벌크 밀도와 탭 밀도가 감소하는 것으로 밝혀졌다. 분리 과정 동안의 기계적 충격은 예를 들어, 원심분리 동안에 달성할 수 있다. 건조 과정 동안의 기계적 충격은 예를 들어, 접촉 건조기(예: 브리에코-나우타(Vrieco-Nauta) 접촉 건조기), 또는 섬광 건조기를 사용함으로써 달성할 수 있다. 기계적 충격은 또한, 기압식 수송, 예를 들면, 아목시실린 트리하이드레이트를 분리 단계로부터 건조 단계로 기압식 수송시킴으로써 달성할 수 있다. 어떠한 과학 이론에도 얽매이는 것은 아니지만, 제한된 정도의 기계적 충격이, 침상 형태의 비교적 큰 결정을 분쇄시킴으로써 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도 증가를 가져다 주는 효과를 나타내는 것으로 여겨진다. 그러나, 기계적 힘이 너무 크면, 너무 미세한 결정이 생성됨으로써, 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도가 저하되는 것으로 여겨진다. 이와 같이 본 발명에 의해 제공된 고찰을 이용하고 기계적 힘을 다양하게 함으로써, 당업자는 최적의 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도를 달성시키는 조건을 발견할 수 있다.
따라서, 본 발명은 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 상기 분리시킨 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법을 제공하는데, 이러한 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과, 바람직하게는 0.5 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.55 g/ml 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행한다. 벌크 밀도에 대한 구체적인 상한치는 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는 예를 들어, 벌크 밀도가 0.8 g/ml 미만, 예를 들면, 0.7 g/ml 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행할 수 있다.
본 발명은 또한, 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 상기 분리시킨 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법을 제공하는데, 이러한 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 탭 밀도가 0.6 g/ml 초과, 바람직하게는 0.7 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.8 g/ml 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행한다. 탭 밀도에 대한 구체적인 상한치는 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는 예를 들어, 탭 밀도가 1.2 g/ml 미만, 예를 들면, 1.1 g/ml 미만, 예를 들면, 1.0 g/ml 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행할 수 있다.
본 발명은 또한, 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 상기 분리시킨 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법을 제공하는데, 이러한 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 dt/db 비(여기서, dt는 탭 밀도이고 db는 벌크 밀도이다)가 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 바람직하게는 1.45 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행한다. 상기 비에 대한 구체적인 하한치는 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는 예를 들어, dt/db 비가 1.05 초과, 예를 들면, 1.1 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행할 수 있다.
본 발명은 또한, 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 상기 분리시킨 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법을 제공하는데, 이러한 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, ((dt-db)/dt)*100%[여기서, dt는 탭 밀도이고 db는 벌크 밀도이다]로써 규정된 바와 같은 압축률이 40% 미만, 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행한다. 압축률에 대한 구체적인 하한치는 없다. 압축률은 예를 들어, 10% 초과일 수 있다.
본 발명은 또한, 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 상기 분리시킨 결정을 건조시키는 단계를 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법을 제공하는데, 이러한 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 d50이 10 ㎛ 초과, 바람직하게는 20 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 초과, 특히 35 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 40 ㎛ 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행한다. d50에 대한 구체적인 상한치는 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 예를 들어, 생성된 결정성 분말의 d50이 150 ㎛ 미만, 예를 들면, 100 ㎛ 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 건조된 분말의 d10이 3 ㎛ 초과, 바람직하게는 5 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 8 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행한다. d10에 대한 구체적인 상한치는 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 d10이 50 ㎛ 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행할 수 있다.
생성물을 건조시키는 정도를 구체화하기 위해 사용될 수 있는 수 활성은 적합한 어떠한 값일 수도 있다. 건조는 생성된 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 수 활성이, 예를 들어, 0.05 초과, 예를 들어, 0.1 초과, 예를 들어, 0.15 초과, 예를 들어, 0.2 초과, 예를 들어, 0.25 초과, 예를 들어, 0.3 초과, 예를 들어, 0.7 미만, 예를 들어, 0.6 미만, 예를 들어, 0.5 미만이 되도록 수행할 수 있다. 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 수 활성은 예를 들어, 0.05 초과, 예를 들어, 0.1 초과, 예를 들어, 0.15 초과, 예를 들어, 0.2 초과, 예를 들어, 0.25 초과, 예를 들어, 0.3 초과일 수 있다. 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 수 활성은 예를 들어, 0.7 미만, 예를 들어, 0.6 미만, 예를 들어, 0.5 미만일 수 있다. 이들 값은 25℃ 하에 측정된 수 활성을 지칭한다. 수 활성은 평형 상대 습도를 100으로 나눈 %로서 규정되는 것으로 공지되어 있다. 특정 샘플의 수 활성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 일정 량의 샘플을 비교적 용적이 작은 밀폐된 실(chamber) 내에 놓아두고, 상대 습도가 일정해질 때까지(예를 들어, 30분 후) 시간의 함수로서 상대 습도(이것이 해당 샘플에 대한 평형 상대 습도이다)를 측정하는 것이다. 바람직하게는, 노바시나(Novasina) TH200 더모콘스탄터(Thermoconstanter)를 사용하는데, 이의 샘플 홀더는 용적이 12 ml이고, 이에 3g의 샘플을 채워 넣는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법은 6-아미노-페니실란산 또는 이의 염을, 담체 상에 고정화시킨 효소의 존재 하에 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신과 반응시킴으로써 아목시실린을 제조하는 단계; 상기 아목시실린을 함유하는 수용액을 형성시키는 단계(이 수용액은 염산을 함유한다); 및 상기 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액이 수용액이다. 적합한 어떠한 수용액도 사용할 수 있다. 적합한 수용액에는 물:유기 용매의 중량비가 100:0 내지 70:30, 바람직하게는 100:0 내지 80:20, 바람직하게는 100:0 내지 90:10, 바람직하게는 100:0 내지 95:5, 바람직하게는 100:0 내지 99:1인 용액이 포함된다.
바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액은 아목시실린 1,000,000 중량부(용해된 형태이든지 아니든지 간에 아목시실린의 총 농도)당 200 중량부 미만의 단백질, 바람직하게는 100 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 50 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 35 중량부 미만의 단백질을 함유한다.
바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액은 아목시실린 농도(용해된 형태이든지 아니든지 간에 아목시실린의 총 농도)가 0.6 mol/l 미만, 바람직하게는 0.5 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.4 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.3 mol/l 미만인 수용액이다.
아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 수용액은 바람직하게는, 염산 또는 염화물을 함유하는 용액이다. 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 수용액은 바람직하게는, 아목시실린 몰(용해된 형태이든지 아니든지 간에 아목시실린의 총 농도)당 0.9 내지 5 몰의 염산 또는 염화물, 바람직하게는 0.9 내지 3몰의 염산 또는 염화물, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.5 몰의 염산 또는 염화물을 함유한다. 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 수용액은 바람직하게는, 아목시실린 몰당 1.0 몰 초과의 염산 또는 염화물을 함유한다.
바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트를 pH 2 내지 7, 바람직하게는 3 내지 6 하에 수용액으로부터 결정화한다. 바람직하게는, 상기 방법이 제 1 단계에서는 바람직하게 pH 2 내지 5, 바람직하게는 3 내지 4 하에 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하고, 제 2 단계에서는 제 1 단계에서 보다 높은 pH, 바람직하게는 4 내지 7, 바람직하게는 4.5 내지 6 하에 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트를 5 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃ 하에 수용액으로부터 결정화한다.
아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액은 적합한 어떠한 방식으로든 제조할 수 있다. 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액은 아목시실린 트리하이드레이트를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 아목시실린 트리하이드레이트를 특정 용액에 부가하고, 이와 같이 부가된 아목시실린 트리하이드레이트를 용해시키는 것이 가능하다. 특정 용액 내의 동일 반응계에서 아목시실린 트리하이드레이트의 결정을 형성시키고, 이러한 아목시실린 트리하이드레이트의 결정을 현탁액에 용해시킴으로서 수성 현탁액을 제조하는 것이 또한 가능하다. 아목시실린의 제조 방법에서는, 이 방법이 바람직하게는, 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 제조하는 것을 포함하는데, 이러한 수용액은 아목시실린 농도가 0.6 mol/l 미만, 바람직하게는 0.5 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.4 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.3 mol/l 미만이다. 상기 방법은 바람직하게는, 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 제조하는 것을 포함하는데, 이러한 수용액은 pH가 0 내지 1.5, 바람직하게는 0.5 내지 1.2이다. 아목시실린을 용해시키는 것은 적합한 어떠한 방식으로든 수행할 수 있는데, 예를 들어, 특정 산, 바람직하게는 염산을, 아목시실린 트리하이드레이트의 결정을 함유하는 수성 현탁액에 부가함으로써 수행할 수 있다. 산, 바람직하게는 염산은 아목시실린 몰당 0.9 내지 5 몰의 염산, 바람직하게는 아목시실란 몰당 0.9 내지 3 몰의 염산, 보다 바람직하게는 아목시실란 몰당 0.9 내지 1.5 몰의 염산의 양으로 부가할 수 있다. 바람직하게는 1.0 몰 초과의 염산을 아목시실린 몰당 부가한다. 바람직한 양태에서는, 상기 방법이 (수)용액 또는 (수성) 현탁액을 60분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 보다 바람직하게는 15분 미만, 보다 바람직하게는 10분 미만, 보다 바람직하게는 8분 미만의 기간 동안 pH 1.5 미만, 바람직하게는 1.2 미만 하에 유지시키는 것을 포함하는데, 이는 이렇게 하는 것이 아목시실린의 순도를 개선시킬 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 상기 방법이 수용액 또는 수성 현탁액을 고속 혼합기, 예를 들면, 정적 혼합기를 사용하여 산과 혼합시키는 것을 포함한다. 이는 수용액 또는 수성 현탁액이 낮은 pH를 유지하는 시간을 단축시킬 수 있다. 산을 수성 현탁액과 혼합하는 것은 적합한 어떠한 온도, 예를 들면, -5℃ 초과, 예를 들면, 5℃ 초과, 예를 들면, 10℃ 초과, 예를 들면, 15℃ 초과, 예를 들면, 50℃ 미만, 예를 들면, 40℃ 미만에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법이 상기 결정화에 앞서 용액을 여과시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법이 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 여과시키는 것을 포함하는데, 이러한 수용액은 pH가 바람직하게는 0 내지 1.5, 바람직하게는 0.5 내지 1.2이다. 이 용액은 적합한 어떠한 필터 내로도 통과시킬 수 있다. 바람직하게는, 공극 크기가 40 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 5 ㎛ 미만인 필터를 사용한다.
아목시실린 트리하이드레이트는 유리하게는, pH를 증가시킴으로써, 예를 들어, 염기(예: NaOH)를 부가함으로써 상기 수용액으로부터 결정화할 수 있다.
결정화는 회분식 또는 연속식으로 수행할 수 있다. 회분식으로 수행할 경우에는, 시드 결정을 수용액에 부가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 결정화를 연속식으로 수행한다.
아목시실린은 바람직하게는, 6-아미노-페니실란산 또는 이의 유도체, 예를 들면, 6-아미노-페니실란산의 염을, 수성 반응 매질 중의 효소의 존재 하에 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신 중에서 선택된 아실화제와 반응시킴으로써 제조한다. 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신은 바람직하게는, 파라-하이드록시페닐글리신의 에스테르 또는 아미드이다. 적합한 에스테르에는, 예를 들어, 1 내지 4 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 또는 이소프로필 에스테르가 포함된다. 글리콜 에스테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 에스테르를 사용할 수도 있다. -CONH2 기 내에서 치환되지 않은 아미드를 사용할 수도 있다.
효소는 가수분해 활성을 지닌 효소(가수분해 효소)일 수 있다. 효소는, 예를 들어, 아실라제, 특히 페니실린 G 아실라제, 아미다제 또는 에스테라제일 수 있다. 효소는 각종 천연 미생물, 예를 들면, 진균 및 세균으로부터 분리시킬 수 있다. 페니실린 아실라제를 생성시키는 것으로 밝혀진 유기체는, 예를 들어, 아세토박터(Acetobacter), 애로모나스(Aeromonas), 알칼리게네스(Alcaligenes), 아파노클라듐(Aphanocladium), 바실루스 종(Bacillus sp.), 세팔로스포륨(Cephalosporium), 에스케리챠(Escherichia), 플라보박테륨(Flavobacterium), 클루이베라(Kluyvera), 미코플라나(Mycoplana), 프로타미노박터(Protaminobacter), 슈도모나스(Pseudomonas) 또는 크산토모나스(Xanthomonas) 종이다.
효소의 존재 하에서 아목시실린을 제조하는 방법은 WO-A-9201061, WO-A-9417800, WO-A-9704086, WO-A-9820120, EP-A-771357(이들의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다)에 보고되었다.
상기 반응은 적합한 모든 pH, 바람직하게는 pH 5 내지 9, 바람직하게는 5.5 내지 8, 보다 바람직하게는 6 내지 7.5 하에서 수행할 수 있다. 반응은 적합한 모든 온도, 예를 들면, 0 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃, 보다 바람직하게는 0 내지 15℃ 하에 수행할 수 있다.
형성된 아목시실린은 상기 반응이 수행되는 조건 하에 결정화할 수 있다. 아목시실린의 결정화는, 예를 들어, pH 5 내지 8, 바람직하게는 5.5 내지 7.5 하에 수행할 수 있다.
바람직하게는, 효소가 담체 상에 고정화시킨 효소이다. 적합한 어떠한 담체도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 담체가 유리 아미노 기를 함유하는 중합체 및 겔화제를 포함한다. 바람직하게는, 중합체가 알지네이트 아민, 키토산, 펙틴 및 폴리에틸렌 이민 중에서 선택된다. 바람직하게는, 겔화제가 젤라틴이다. 이러한 담체 및 이의 제조 방법은 EP-A-222 462 및 WO-A-9704086에 기재되어 있다. 고정화에 앞서, 단리된 효소를 이온 교환 크로마토그래피하여 정제하는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 효소가 담체 상에 고정화시킨 효소이고, 본 발명의 방법은 바람직하게는, 고정화 효소로부터 형성된 아목시실린을 포함하는 생성물을 분리시키는 것을 포함한다. 고정화 효소로부터 생성물을 분리시키는 것은 적합한 모든 방법, 예를 들어, 대부분의 고정화 효소에 침투할 수 없는 스크린 또는 중력을 사용함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 고정화 효소로부터 분리시킨 생성물은 아목시실린 1,000,000 중량부당 200 중량부 미만의 단백질, 바람직하게는 100 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 50 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 35 중량부 미만의 단백질을 함유한다. 이는 바람직하게는, 소량의 단백질이 아목시실린 트리하이드레이트로부터 분리되는 것을 피하기 위해 담체 상에 충분히 고정화시킨 효소를 적용함으로써 달성된다. 이는 수득된 최종 아목시실린 트리하이드레이트가 아목시실린 1,000,000 중량부당 200 중량부 미만의 단백질, 바람직하게는 100 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 50 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 35 중량부 미만의 단백질을 함유하고 있다는 이점을 지니고 있다. 고정화 효소로부터 분리시킨 생성물은 용해된 형태의 아목시실린을 함유하는 수용액일 수 있다. 고정화 효소로부터 분리시킨 생성물은 습윤 케이크일 수도 있다. 분리시킨 생성물은 바라직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 포함하는 수성 현탁액이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법이 상기 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 용해시켜 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 형성시키는 것을 포함한다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 방법에 의해 수득가능한 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다.
본 발명은 다음 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이지만, 이로써 제한되지 않는다.
실시예 및 비교예
실시예 I 내지 V
고정화 효소의 제조
에스케리챠 콜라이(Escherichia coli) 페니실린 아실라제를 WO-A-9212782에 기재된 바와 같이 단리시키고, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제한 다음, EP-A-222462 및 WO-A-9704086에 기재된 바와 같이 고정화시켰다. 페니실린 G 아실라제 활성의 정의로서 다음을 사용하였다: 1 단위(U)는 표준 조건(100 g.l-1 페니실린 G 칼륨 염, 0.05 M 인산칼륨 완충제, pH 값 8.0, 28℃) 하에 분당 1μmole 페니실린 G를 가수분해시키는 효소의 양에 상응한다.
아목시실린의 제조
162.2 g의 6-APA(6-아미노-페니실란산) 및 184.8 g의 HPGM(D(-)-p-하이드록시페닐글리신 메틸 에스테르)를 450 ml의 물에 현탁시켰다. 이 현탁액을 10℃ 온도로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 32850 단위의 고정화 페니실린 아실라제를 가하고, 물을 최종 용적 1500 ml가 되도록 부가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반시켰다. 이러한 반응 동안에 pH는 6.9로 상승되었고, 반응이 끝날 무렵에는 pH가 6.2로 떨어졌다. 이 혼합물에 750 ml의 물을 가하고, 현탁액을 2시간 내에 체(메쉬 크기 100 ㎛) 상으로 여과시켜 고정화 효소를 분리시켰다. 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 함유하는 것으로 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액은 아목시실린 트리하이드레이트를 기준으로 하여 50 ppm 미만의 단백질(아목시실린 트리하이드레이트 1,000,000 중량부당 50 중량부 미만의 단백질)을 함유하였다.
상기 수득된 바와 같은 수중 아목시실린을 함유하는 수성 현탁액(현탁액 1 리터당 아목시실린 트리하이드레이트 100 g)을, 정적 혼합기를 사용하여(25℃ 하에) 32 중량% HCl 용액과 혼합하여 pH 1의 용액을 수득하였다. 정적 혼합기 내의 체류 시간은 1.5분이었다. 수득된 산성 용액을 2개의 필터 내로 펌핑하였는데, 첫 번째 필터는 공극 크기가 40 ㎛이고, 두 번째 필터는 공극 크기가 4.5 ㎛였다. 필터 내에서의 체류 시간은 약 3분이었다. 산성 여과 용액을 제 1 교반 탱크에 공급하였는데, 여기서는 8 M NaOH 용액을 부가함으로써 pH 3.7을 유지시켰다. 제 1 탱크 내의 온도는 17 내지 23℃였다. 제 1 탱크 내에서의 체류 시간은 45분이었다. 제 1 탱크의 내용물을 제 2 교반 탱크에 공급하였는데, 여기서는 8 M NaOH 용액을 부가함으로써 pH 5.0을 유지시켰다. 제 2 교반 탱크 내의 온도는 17 내지 23℃였다. 제 2 교반 탱크 내에서의 체류 시간은 15분이었다. 제 2 탱크의 내용물을 제3 교반 탱크에 공급하였는데, 여기서는 온도를 1 내지 5℃로 유지시켰으며, 제 3 탱크 내에서의 체류 시간은 4시간 초과였다. 제 3 교반 탱크의 내용물을 역위 필터 원심분리기에 공급하여 아목시실린 결정이 단리되도록 하였는데, 이로써 86 중량%의 고형 물질을 함유하는 습윤 케이크가 생성되었다. 이러한 습윤 케이크를 물로 세척하고, 원추형 진공 접촉 건조기(브리에코-나우타)에 기압식 수송하였는데, 여기서 30 내지 40℃의 온도 및 30 mbar의 압력 하에 7시간 동안 건조시켰다.
입자 크기 분포, 벌크 밀도 및 탭 밀도의 측정
f가 300 mm인 대물 렌즈, 말베른 샘플 측정 장치 PS1 및 말베른 건조 분말 공급기 PS 64를 수반한 말베른 입자 크기 측정기 2600 C를 사용하여, 혼합기로부터의 샘플의 입자 크기 분포(d10 및 d50 포함)를 결정하였다. 빔 길이는 14.30 mm이었다. 다중 분산 분석 모델을 사용하였다.
벌크 밀도는 USP 24, 방법 I(제 1913면)에 따라서 결정하였다.
탭 밀도는 USP 24, 방법 II(제 1914면)에 따라서 결정하였다.
상기 언급된 방법을 이용하여, 5개의 상이한 회분을 제조하였다. 표 1에는 생성된 결정의 탭 밀도, 벌크 밀도, d50, d10이 제시되었다.
실시예 VI
실시예 V의 분말을 대상으로 하여 에어 제트 체질(호사가와 알파인(Hosakawa Alpine)에 의해 제작된 200 LS-N 에어 제트 체)을 수행하였다. 체질은 75 ㎛ 스크린을 사용하여 10분 동안 수행하였다. 이러한 체질 과정 동안에 형성된 몇 개의 응집체는 진동 체(425 ㎛)를 사용하여 오버헤드 분획(체 내로 통과되지 않음)으로부터 제거시킨 후, 오버헤드 분획 중의 생성된 결정의 탭 밀도, 벌크 밀도, d50, d10을 결정하였다. 그 결과가 표 1에 제시되었다. 본 실시예는 압축률과 하우스너 비(Hausner ratio)가 추가로 감소되었다는 것을 보여준다. 이로써 생성된 분말은 클라인(Klein) 컵 8 mm 내로 유동하였다.
Figure 112009016598529-pct00005
비교예 A
아목시실린의 화학적 제조 방법에서는, 묽은 HCl 및 이소프로판올 중에 아목시실린을 함유하는 용액을 수득하였다. 이 용액을 교반 탱크에 공급하였다. 20℃의 온도 하에 pH를 3.7로 유지시켰다. 연속해서, NaOH를 부가함으로써 pH를 5.0으로 상승시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 3 내지 12시간 동안 1 내지 5℃ 하의 용기 내에 유지시켰다. 원심분리기를 사용하여 아목시실린을 분리시키고, 유동상 건조기를 이용하여 건조시켰다. 표 1에는 탭 밀도, 벌크 밀도, d50, d10이 제시되었다.
비교예 B
건조를 원추형 진공 접촉 건조기(브리에코 나우타)를 사용하여 수행하지 않고, 해당 물질에 기계적 충격을 가하지 않는 건조기(통풍식 스토브)를 사용하여 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 I을 반복하였다. 건조는 35℃ 하에 16시간 동안 수행하였다. 그 결과가 표 1에 제시되었다. 실시예 I 내지 IV를 비교예 B와 비교한 결과, 건조 과정 동안에 기계적 충격을 사용하면 벌크 밀도와 탭 밀도가 증가한 것으로 나타났다.
실시예 VII
6개의 젤라틴 캡슐(크기 0)에 실시예 IV의 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말(캡슐당 무수물 기준으로 500 mg)을 수동으로 충전시켰다. 보조제는 전혀 가하지 않았다. 100 rpm의 교반 속도와 37℃의 온도를 포함한, 문헌[USP 27, chapter "amoxicillin capsules"]에 기재된 바와 같은 조건 하에 장치 1을 사용하여 용해 시험을 적용하였다. 각각 900 ml의 물을 함유하는 6개의 비이커를 사용하였다. 샘플을 5분 마다 취하고, 272 nm에서의 최대 흡광 파장에서의 자외선 흡수를 이용하여, 용해된 아목시실린의 양을 결정하였다.
84 중량%의 아목시실린이 15분 이내에 용해되었다.
90 중량%의 아목시실린이 20분 이내에 용해되었다.
비교예 C
표 2에 지시된 바와 같은 크기 분포를 갖는 아목시실린 트리하이드레이트 분말을 롤러 압밀화시킴으로써 수득된 시판용의 과립상 보조제-무함유 아목시실린 트리하이드레이트 과립을 사용하여 실시예 VII를 반복하였다. 60분 후, 82.0 중량%의 아목시실린이 용해되었다.
비교예 D
표 2에 지시된 바와 같은 상이한 입자 크기 분포를 갖는 시판용의 과립상 보조제-무함유 아목시실린 트리하이드레이트를 사용하여 실시예 VII를 반복하였다. 60분 후, 84.4 중량%의 아목시실린이 용해되었다.
Figure 112009016598529-pct00006
실시예 VIII
20g의 본 발명에 따르는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 2 g의 미세결정성 셀룰로스(아비셀(Avicel, 등록상표) PH102)를 200 ml용 용기에서 칭량하고 터불라(Turbula) T2C 블렌더에서 5분 동안 혼합하였다. 0.1 g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 2분 더 혼합하였다.
이 혼합물의 일부를 직경이 7 mm이고 높이가 2.3 cm인 다이에 옮겨, 이 다이가 완전히 충전되도록 하였다. 다이 상단에 펀치를 놓아 두고 5초 동안 5 kg의 압력을 적용하였다. 이로써 생성된 다이 내의 빈 공간을 완전히 충전시킨 다음, 5 kg의 압력을 다시 적용하였다. 용적 감소가 관찰되지 않을 때까지 상기 과정을 반복하였다. 최종적으로, 형성된 플러그를 다이로부터 방출시켜 빈 젤라틴 캡슐체(캡수겔(Capsugel)의 nr.0 스타-록(Star-lock, 등록상표)) 내로 공급하였다. 이 제형의 조성은 다음과 같다:
Figure 112009016598529-pct00007
본 실시예는 본 발명에 따르는 결정성 분말이, 압밀화 또는 과립화 단계를 수반하지 않고서도 캡슐을 명시된 양의 500 mg 아목시실린(아목시실린 트리하이드레이트로서 산정됨)으로 충전시키기 위해 직접 사용할 수 있다는 것을 보여준다.
실시예 IX
297.5 g의 본 발명에 따르는 아목시실린 트리하이드레이트 결정성 분말, 88.5 g의 미세결정성 셀룰로스(아비셀 PH102), 10 g의 크로스카멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol(등록상표)) 및 1 g의 콜로이드상 이산화규소(아에로실(Aerosil, 등록상표) 200)를 1000 ml용 용기에서 칭량하고 터불라 T2C 블렌더에서 10분 동안 혼합하였다. 3 g의 마그네슘 스테아레이트를 가하고 2분 더 혼합하였다.
이 혼합물을 코르쉬(Korsch, 등록상표) EKO 방심(excenter) 정제 압축기의 호퍼에 옮기고, 다음 특성을 지닌 정제로 압축시켰다:
제형의 조성은 다음과 같다:
Figure 112009016598529-pct00008

Claims (28)

  1. 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과이고 d50이 10 ㎛ 초과 내지 100 ㎛ 미만인 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말로서, 이때 d50이 50 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말.
  2. 제 1 항에 있어서,
    탭 밀도가 0.6 g/ml 초과인, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    d10이 3 ㎛ 초과 내지 50 ㎛ 미만이고, 이때 d10이 10 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말.
  5. 제 1 항에 있어서,
    T85%가 55분 미만이고, 이때 T85%가 37℃의 900 ml 물 중 예정된 양(무수물을 기준으로 하는 경우 500 mg)의 아목시실린 트리하이드레이트의 85 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간을 의미하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말.
  6. (i) 제 1 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말; 및
    (ii) (a) 아목시실린 트리하이드레이트를 포함하는 과립, (b) 제 2 약학적 활성 제제, 및/또는 (c) 보조제
    를 포함하는 혼합물.
  7. (i) T85%가 55분 미만이고, (ii) 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과이고, (iii) d50이 10 ㎛ 초과 내지 100 ㎛ 미만인 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물로서, 이때 T85%가 37℃의 900 ml 물 중 예정된 양(무수물을 기준으로 하는 경우 500 mg)의 아목시실린 트리하이드레이트의 85 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간을 의미하고, d50이 50 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (i) 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 및 (ii) 아목시실린을 포함하는 과립을 포함하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말이 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말인, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    과립의 d50이 100 내지 1000 ㎛이고, 이때 d50이 50 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미하는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    과립이 보조제를 함유하지 않는, 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    보조제를 함유하지 않는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
  13. (i) 제 7 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물; 및
    (ii) 보조제 및/또는 제 2 약학적 활성 제제
    를 포함하는 혼합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (i) T85%가 60분 미만이고, 이때 T85%가 37℃의 900 ml 물 중 예정된 양(무수물을 기준으로 하는 경우 500 mg)의 아목시실린 트리하이드레이트의 85 중량%를 용해시키는 데 필요한 시간을 의미하고, (ii) 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과인, 혼합물.
  15. 제 6 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 2 약학적 활성 제제가 염 형태의 클라불란산인, 혼합물.
  16. 삭제
  17. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 제 7 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물, 또는 제 6 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 혼합물을 함유하는 캡슐.
  18. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 제 7 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물, 또는 제 6 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 혼합물을 압축시켜 압축 생성물을 생성시키는 것을 포함하는, 압축 생성물의 제조 방법.
  19. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말, 제 7 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물, 또는 제 6 항, 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 혼합물을 압축 형태로 포함하는 과립 또는 정제.
  20. 삭제
  21. 용해된 아목시실린을 함유하는 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계;
    상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및
    분리시킨 결정을 건조시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    생성된 결정성 분말의 탭 밀도가 0.6 g/ml 초과인, 제조 방법.
  23. 삭제
  24. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    생성된 결정성 분말의 d10이 3 ㎛ 초과 내지 50 ㎛ 미만이고, 이때 d10이 10 용적%의 입자의 입자 크기보다 큰 입자 크기 값을 의미하는, 제조 방법.
  25. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    건조 단계 동안에 결정에 기계적으로 충격을 가하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  26. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    6-아미노-페니실란산 또는 이의 염을, 담체 상에 고정화시킨 효소의 존재 하에 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신과 반응시킴으로써 아목시실린을 제조하는 단계;
    상기 아목시실린 및 염산을 함유하는 수용액을 형성시키는 단계; 및
    상기 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  27. 제 21 항 또는 제 22 항에 있어서,
    아목시실린이 결정화되는 수용액의 아목시실린 농도가 0.6 mol/l 미만인, 제조 방법.
  28. 제 21 항에 있어서,
    아목시실린이 결정화되는 용액이 이 용액 중 아목시실린 항생제 1,000,000 중량부당 200 중량부 미만의 단백질을 함유하는, 제조 방법.
KR1020057017554A 2003-03-21 2005-09-20 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말 KR101118328B1 (ko)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45618803P 2003-03-21 2003-03-21
US45618703P 2003-03-21 2003-03-21
US60/456,188 2003-03-21
EP03100731.3 2003-03-21
US60/456,187 2003-03-21
EP03100731 2003-03-21
EP03100732.1 2003-03-21
EP03100732 2003-03-21
PCT/EP2004/002989 WO2004082661A1 (en) 2003-03-21 2004-03-19 Crystalline amoxicillin trihydrate powder

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050121686A KR20050121686A (ko) 2005-12-27
KR101118328B1 true KR101118328B1 (ko) 2012-03-09

Family

ID=33033213

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057017556A KR101075700B1 (ko) 2003-03-21 2004-03-19 아목시실린 트리하이드레이트
KR1020057017554A KR101118328B1 (ko) 2003-03-21 2005-09-20 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057017556A KR101075700B1 (ko) 2003-03-21 2004-03-19 아목시실린 트리하이드레이트

Country Status (2)

Country Link
KR (2) KR101075700B1 (ko)
HK (2) HK1090549A1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994017800A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Gist-Brocades B.V. AN IMPROVED β-LACTAM ANTIBIOTIC COMPOSITION
WO1997033564A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Biochemie Gesellschaft Mbh Agglomerates containing beta-lactam compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994017800A1 (en) * 1993-02-15 1994-08-18 Gist-Brocades B.V. AN IMPROVED β-LACTAM ANTIBIOTIC COMPOSITION
WO1997033564A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-18 Biochemie Gesellschaft Mbh Agglomerates containing beta-lactam compounds
KR100468204B1 (ko) 1996-03-13 2005-06-17 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 베타-락탐화합물을함유하는응집체

Also Published As

Publication number Publication date
HK1164296A1 (en) 2012-09-21
KR20050121686A (ko) 2005-12-27
KR20050121687A (ko) 2005-12-27
HK1090549A1 (en) 2006-12-29
KR101075700B1 (ko) 2011-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090208999A1 (en) Crystalline amoxicillin trihydrate powder
JP4949826B2 (ja) アモキシシリン三水和物結晶性粉末
US20110045082A1 (en) Agglomerates by crystallisation
CA2272402A1 (en) Granules comprising clavulanate and one or more excipients
JP6203182B2 (ja) （ｓ）−エチル２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエートの固形剤
KR101118328B1 (ko) 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말
HU195422B (en) Process for producing ibuprofene granules
TW201605494A (zh) 醫藥劑型
US20060263424A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising clavulanic acid
CN102327217B (zh) 一种头孢泊肟酯脂质体固体制剂
CN1761456A (zh) 三水羟氨苄青霉素结晶粉末
JP2009539940A (ja) 微水溶性活性物質の経口製薬学的組成物
HU187482B (en) Suspension granulating process in medicine formulation
MXPA00002060A (en) Granules free of excipients

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150119

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160119

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170119

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180118

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190116

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200115

Year of fee payment: 9