KR101075700B1

KR101075700B1 - 아목시실린 트리하이드레이트

Info

Publication number: KR101075700B1
Application number: KR1020057017556A
Authority: KR
Inventors: 잔 윌렘 그로에넨달; 에버라두스 요한누스 안토니우스 마리아 린데르츠; 반 데르 토마스 도에스
Original assignee: 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2011-10-21
Also published as: KR20050121686A; HK1164296A1; KR20050121687A; HK1090549A1; KR101118328B1

Abstract

본 발명은 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량이 0.1 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.07 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 미만인 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물에 관한 것이다. 이러한 생성물은 유리하게는 클라불란산과의 혼합물로 사용된다. 또한, 본 발명은 이러한 신규한 생성물의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아목시실린 트리하이드레이트{AMOXICILLIN TRIHYDRATE}

본 발명은 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물에 관한 것이다.

고체 형태의 β-락탐계 항생제중의 물은 다양한 형태로 존재할 수 있다. 물은 예를 들어, 결정 수로서 존재할 수 있다. 결정 수는 β-락탐계 항생제의 분자 구조중에 통합된 물을 지칭한다. 아목시실린의 분자당 결정 수 3 분자를 함유하는 아목시실린 트리하이드레이트중의 결정 수의 양은 결정 수 약 12.9%에 상응한다. 유리 수는 대기와 교환하는데 이용가능한 물을 지칭한다. 유리 수의 양은 결정 수로서 존재하는 물의 양을 포함하지 않는다.

β-락탐계 항생제 샘플의 유리 수의 함량 및 샘플과 접촉하고 있는 공기의 상대 습도는 서로 영향을 미친다. β-락탐계 항생제 샘플이 공기와 접촉중일 때, 상기 샘플과 공기 간의 물 교환은 일반적으로 평형 상태가 될 때까지 일어난다. 평형 상태에서, 샘플 및 샘플과 접촉하고 있는 공기 간의 알짜 물 교환은 0이다. β-락탐계 항생제 샘플의 유리 수의 함량은 전형적으로 주어진 온도에서 상기 언급한 평형 상태중의 특정 상대 습도 값으로 주어진다. 또한, 상대 습도 값은 평형 상대 습도로서 지칭된다.

샘플의 유리 수의 함량은 동적인 증기 수착에 의해 측정될 수 있다. 기초 원리는 샘플의 중량을 미리 조절된 상대 습도를 갖는 공기와 접촉시키면서 관찰한다는 것이다. 물 흡수 또는 방출의 결과로서 샘플 중량은 평형 상태가 될 때까지 변화한다. 이 평형 상태에서 샘플 중량은 평형 상대 습도에 상응하는 샘플 중량이고, 이때 평형 상대 습도는 샘플이 접촉하고 있는 미리 조절된 공기의 상대 습도이다. 평형 상대 습도의 다른 값으로 이 과정을 반복함으로써, 샘플 중량은 평형 상대 습도의 함수로서 측정될 수 있다. 온도 T에서 샘플의 유리 수의 함량은 ((W_ERH-W_ref)/W_ref)*100%로 주어지고, 이때 W_ERH는 온도 T에서 평형 상대 습도 ERH에 상응하는 샘플 중량이고, W_ref는 온도 T에서 평형 상대 습도를 위한 참조값에 상응하는 샘플 중량이고, 참조값은 상기 평형 상대 습도에서 유리 수의 함량이 0에 가까운 것으로 선택된 값이다.

β-락탐계 항생제의 적용에서, 유리 수의 존재가 관련될 수도 있다. 이는 예를 들어 아목시실린 트리하이드레이트가 제 2의 약학적 활성 제제(예: 클라불란산)와 혼합될 때의 경우일 수 있다. 그러므로, 선행 기술은 아목시실린 트리하이드레이트를 특정 정도로 건조하는 것을 제안한다.

수 활성은 평형 상대 습도를 100으로 나눈 %로서 정의되고, 이는 β-락탐계 항생제를 건조되게 하는 정도를 특정하는 방법이다. 수 활성은 일정 량의 샘플을 비교적 용적이 작은 밀폐된 실(chamber) 내에 놓아두고, 상대 습도가 일정해질 때까지 (이것이 해당 샘플에 대한 평형 상대 습도이다) 시간의 함수로서 상대 습도를 측정함으로써 측정될 수 있다. 물과 연계된 문제가 발생하는 적용에 있어서, 일반적으로 β-락탐계 항생제의 수 활성의 낮은 값이 특정된다.

건조가 불충분한 정도로 수행된다면, 물과 연계된 문제가 남게 된다. 건조가 너무 많은 정도로 수행된다면, 물리 특성, 예컨대 색상 및 안정성이 손상될 수도 있다. 이는 건조가 너무 많은 정도로 수행될 때 예를 들어 결정 수가 방출될 수도 있다는 사실에 기인할 수 있다.

도 1은 실시예 I 및 비교 실험 A의 흡착 등온선을 나타낸다.

놀랍게도, 본 발명자들은 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량이 0.10 중량% 미만인 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물, 및 그의 제조방법을 밝혀내었다.

따라서, 본 발명에 의해 제공된 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 동일한 수 활성을 갖는 선행 기술에 따른 아목시실린 트리하이드레이트와 비교하여 물과 관련한 문제가 전혀 없거나 더 적다. 더욱이, 건조는 더 적은 정도로 수행될 수 있으며, 따라서 특성, 예컨대 색상 및 안정성이 손상되지 않거나 더 적은 정도로 손상된다. 유리하게는, 유리 수의 함량이 낮기 때문에 아목시실린 트리하이드레이트는 습도에 매우 민감한 것으로 알려진 클라불란산 또는 그의 염과 혼합될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량은 특히 ((W₃₀-W₁₀)/W₁₀)*100%로 정의되고, 이때 W₃₀은 25℃에서 평형 상대 습도 30%에 상응하는 샘플 중량이고, W₁₀은 25℃에서 평형 상대 습도 10%에 상응하는 샘플 중량이다.

W₃₀ 및 W₁₀의 값을 포함하는 유리 수의 함량은 바람직하게는 동적인 증기 수착, 예를 들어 VTI-SGA 100 증기 수착 분석기를 사용함으로써 측정된다. 이 기술을 사용하여, 수착 기간은 바람직하게는 200 mg의 중량을 갖는 샘플에 대해 샘플 실 내의 공기를 90분동안 10%의 상대 습도로 조절한 후, 단계들의 상대 습도를 10% 증가시키고, 각 상대 습도 값에서 샘플을 90분동안 유지하고, 90분 후 평형 상대 습도에 상응하는 샘플 중량으로서 상대 습도 값에 대해 측정된 샘플 중량을 취함으로써 측정된다.

본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 0.10 중량% 미만의 유리 수의 함량을 갖는다. 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량을 바람직하게는 0.07 중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.05 중량% 미만으로 갖는다. 유리 수의 함량에 특정의 상한선은 없다. 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량은 예를 들어, 0.01 중량% 초과일 수도 있다.

본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 임의의 적절한 형태, 예컨대 결정성 분말 또는 과립 또는 결정성 분말 및 과립을 포함하는 혼합물 형태의 아목시실린 트리하이드레이트일 수 있다. 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 생성물은 30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량을 0.1중량% 미만, 바람직하게는 0.07중량% 미만, 보다 바람직하게는 0.05중량% 미만으로 갖는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말이다.

아목시실린 트리하이드레이트의 생성물이 몇몇 불순물을 여전히 함유할 수도 있는 것으로 이해된다. 바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 아목시실린 트리하이드레이트를 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상 함유한다. 이들 중량%는 생성물의 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트 생성물은 보조제를 함유하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말은 특히, 주로 아목시실린 트리하이드레이트 결정으로 이루어진 생성물을 지칭한다. 결정이, 예를 들어, 물 또는 전분 페이스트와 같은 결합제, 또는 롤러 압밀화 또는 압출과 같은 기계적 힘의 도움 하에 결정을 축적시킴으로써 형성된 응집체를 지칭하지는 않는다는 것을 인지해야 할 것이다. 통상의 조작, 예를 들면, 건조 동안에 일부 의도하지 않은 응집체 형성이 일어날 수도 있다. 응집체는 140x 배율로 적용된 광 현미경을 사용하여 관찰할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, 아목시실린 트리하이드레이트의 결정으로 주로 이루어진 생성물은 특히, 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 70 중량% 이상, 바람직하게는 80 중량% 이상, 보다 바람직하게는 90 중량% 이상, 보다 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상 포함하는 생성물을 지칭한다. 이들 비율 (%)은 에어 제트 시빙 (air jet sieving)과 광 현미경의 조합을 이용하여 결정할 수 있다. 에어 제트 시빙은 샘플 중량 10 g에 대해 1200 Pa 하에 1분동안 알파인 (Alpine) 에어 제트 200LS-N 에어 제트 시브를 사용하여 수행하는 것이 유리하다. 광 현미경은 유리하게는, 상기 분획의 샘플 5 mg을 취하고, 이 샘플을, 표면적이 22 x 40 mm인 표면 상에서 4 방울의 파라핀 오일에 현탁시킨 다음, 140x 배율을 이용함으로써 수행한다.

아목시실린 트리하이드레이트 분말이 몇몇 불순물을 여전히 함유할 수 있다는 것을 인지해야 할 것이다. 아목시실린 트리하이드레이트 생성물은 예를 들어, 아목시실린 트리하이드레이트를 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상, 보다 바람직하게는 98 중량% 이상 함유한다. 이들 중량%는 결정성 분말의 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트 분말이 보조제를 함유하지 않는다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트 생성물의 수 활성이 0.05 초과, 바람직하게는 0.07 초과, 바람직하게는 0.10 초과, 바람직하게는 0.15 초과, 바람직하게는 0.20 초과, 바람직하게는 0.25 초과, 바람직하게는 0.30 초과이다. 증가된 함수량은 유리 수의 양이 여전히 낮으면서 아목시실린 트리하이드레이트의 특성이 약하게 되지 않거나 적은 정도로만 약하게 되기 때문에 유리하다. 수 활성에 대한 특정의 하한선은 없다. 실제로, 수 활성은 일반적으로 0.7 미만, 예를 들어 0.6 미만, 예를 들어 0.5 미만이 되지만, 이것이 필수적인 것은 아니다. 본원에 사용된 이들 값은 25℃에서 측정된 수 활성을 지칭한다.

샘플의 수 활성을 결정하기 위한 바람직한 방법은 일정 량의 샘플을 비교적 용적이 작은 밀폐된 실 내에 놓아두고, 상대 습도가 일정해질 때까지 (이것이 해당 샘플에 대한 평형 상대 습도이다) (예를 들어, 30분 후) 시간의 함수로서 상대 습도를 측정하는 것이다. 바람직하게는, 노바시나 (Novasina) TH200 더모콘스탄터 (Thermoconstanter)를 사용하는데, 이의 샘플 홀더는 용적이 12 ml이고, 이에 3g의 샘플을 채워 넣는다.

d₁₀ 및 d₅₀은 입자 크기 분포를 지시하기 위한 공지된 방식인데, d₅₀은 결정의 50 용적%가 해당 값 보다 작은 입자 크기를 갖도록 하는 입자 크기 값을 지칭한다. d₅₀은 또한, 평균 용적-기준한 그레인 크기를 지칭한다. 마찬가지로, d₁₀은 결정의 10 용적%가 해당 값 보다 작은 입자 크기를 갖도록 하는 입자 크기 값을 지칭한다. d₁₀ 및 d₅₀을 결정하기 위한 바람직한 방법은, 바람직하게는 말베른 (Malvern) 장치를 사용한 레이저 회절법이다. d₁₀ 및 d₅₀은 입자 크기 분포를 지시하기 위한 공지된 방식인데, d₅₀은 입자의 50 용적%가 해당 값 보다 작은 입자 크기를 갖도록 하는 입자 크기 값을 지칭한다. d₅₀은 또한, 평균 용적-기준한 그레인 크기를 지칭한다. 마찬가지로, d₁₀은 입자의 10 용적%가 해당 값 보다 작은 입자 크기를 갖도록 하는 입자 크기 값을 지칭한다. d₁₀ 및 d₅₀을 결정하기 위한 바람직한 방법은, 바람직하게는 말베른 장치를 사용한 레이저 회절법이다. d₁₀ 및 d₅₀을 결정하는데 적합한 장치는, 예를 들어, f = 300 mm의 대물 렌즈와 14.30 mm의 빔 길이를 사용하는 말베른 입자 크기 측정기 2600C [공급처: Malvern Instruments Ltd., Malvern UK]이다. 다분산 분석 모델을 사용하는 것이 유리할 수 있다.

본 발명자들은 본 발명에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말이 바람직하게는, 증가된 d₅₀을 갖는다는 사실을 밝혀내었다. 그러므로, 본 발명은 d₅₀이 10 ㎛ 초과, 바람직하게는 20 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 35 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 40 ㎛ 초과인 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말을 제공한다. d₅₀에 대한 특정의 상한선은 없다. 본 발명에 따른 결정성 분말의 d₅₀은 150 ㎛ 미만, 예를 들면, 100 ㎛ 미만일 수도 있다. 본 발명에 따른 결정성 분말은 바람직하게는 증가된 d₁₀을 갖는데, 바람직하게는 3 ㎛ 초과, 바람직하게는 5 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 8 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 초과이다. 본 발명에 따른 결정성 분말의 d₁₀에 대한 특정의 상한선은 없다. 본 발명에 따른 결정성 분말의 d₁₀은 50 ㎛ 미만일 수 있다.

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말은, 용해된 아목시실린을 포함하는 용액을 제조하고; 이러한 용액으로부터 아목시실린을 결정화하여 결정을 형성시키며; 이 결정을 상기 용액으로부터 분리시킨 다음, 이와 같이 분리시킨 결정을 건조시킴으로써 수득할 수도 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 결정성 분말에는 이러한 방법에 의해 수득된 및/또는 수득 가능한 건조된 생성물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

주어진 평형 상대 습도에 대한 감소된 유리 수의 함량을 갖는 결정성 분말을 제조하는 것에는 바람직하게는, 건조된 결정이 증가된 입자 크기, 특히 증가된 d₅₀ 및/또는 d₁₀을 갖도록 하는 조건 하에, 특히 결정화, 분리 및 건조 공정들을 수행하는 것이 포함되는 것으로 밝혀졌다.

바람직한 결정화 조건에는 용액으로부터 결정화한 아목시실린 트리하이드레이트가 증가된 입자 크기를 갖게 되는 결정화 조건이 포함된다. 이는 예를 들어, 체류 시간이 비교적 길고, 수용액 중의 아목시실린 농도가 비교적 낮게 하거나 고순도의 수용액을 사용함으로써 달성될 수도 있다. 추가의 바람직한 조건은 다음에 기재되어 있다.

예를 들어, 분리 및/또는 건조 동안의 기계적 충격 정도가 입자 크기에 영향을 미칠 수도 있다. 분리 동안의 기계적 충격은 예를 들어, 원심분리 동안에 달성될 수 있다. 건조 동안의 기계적 충격은 예를 들어, 접촉 건조기 (예: 브리에코-나우타(Vrieco-Nauta) 접촉 건조기), 또는 섬광 건조기를 사용함으로써 달성될 수 있다. 기계적 충격은 또한, 기압식 수송을 적용함으로써, 예를 들면, 아목시실린 트리하이드레이트를 분리 단계로부터 건조 단계로 기압식 수송시킴으로써 달성될 수 있다. 기계적 충격 정도가 너무 크면, 목적하지 않은 입자 크기의 감소를 초래할 수도 있다. 본 발명에 의해 제공된 고찰을 이용하고 기계적 힘을 다양하게 함으로써, 당업자는 목적하지 않은 입자 크기의 감소를 피할 수 있는 조건을 찾을 수 있다.

상기의 관점에서 본 발명은 또한, 용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계; 상기 용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및 이와 같이 분리시킨 결정을 건조시키는 단계를 포함하는 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말을 제조하는 방법을 제공하는데, 이러한 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 d₅₀이 10 ㎛ 초과, 바람직하게는 20 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 30 ㎛ 초과, 특히 35 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 40 ㎛ 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행된다. d₅₀에 대한 특정의 상한선은 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 예를 들어, 생성된 결정성 분말의 d₅₀이 150 ㎛ 미만, 예를 들면, 100 ㎛ 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 건조된 분말의 d₁₀이 3 ㎛ 초과, 바람직하게는 5 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 8 ㎛ 초과, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 초과가 되도록 하는 조건 하에 수행된다. d₁₀에 대한 특정의 상한선은 없다. 상기 방법, 바람직하게는 결정화, 분리 및/또는 건조 단계는, 생성된 결정성 분말의 d₁₀이 50 ㎛ 미만이 되도록 하는 조건 하에 수행될 수 있다.

본 발명자들은 감소된 유리 수 함량을 갖는 아목시실린 트리하이드레이트의 결정이 바람직하게는 하기에서 기술된 바람직한 공정 조건을 적용시킴으로써 수득될 수 있음을 밝혀내었다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 제조 방법은 6-아미노-페니실란산 또는 이의 염을, 담체 상에 고정화시킨 효소의 존재 하에 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신과 반응시킴으로써 아목시실린을 제조하는 단계; 이러한 아목시실린을 함유하는 수용액을 형성시키는 단계 (이 수용액은 염산을 함유한다); 및 상기 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액이 수용액이다. 적합한 어떠한 수용액도 사용할 수 있다. 적합한 수용액에는 물:유기 용매의 중량비가 100:0 내지 70:30, 바람직하게는 100:0 내지 80:20, 바람직하게는 100:0 내지 90:10, 바람직하게는 100:0 내지 95:5, 바람직하게는 100:0 내지 99:1인 용액이 포함된다.

바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액은 아목시실린 1,000,000 중량부 (용해된 형태이든지 아니든지 간에 아목시실린의 총 농도)당 200 중량부 미만의 단백질, 바람직하게는 100 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 50 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 35 중량부 미만의 단백질을 함유한다.

바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액은 아목시실린 농도 (용해된 형태이든지 아니든지 간에 아목시실린의 총 농도)가 0.6 mol/l 미만, 바람직하게는 0.5 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.4 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.3 mol/l 미만인 수용액이다.

아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 수용액은 바람직하게는, 염산 또는 염화물을 함유하는 용액이다. 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 수용액은 바람직하게는, 아목시실린 몰 (용해된 형태이든지 아니든지 간에 아목시실린의 총 농도)당 0.9 내지 5 몰의 염산 또는 염화물, 바람직하게는 0.9 내지 3몰의 염산 또는 염화물, 보다 바람직하게는 0.9 내지 1.5 몰의 염산 또는 염화물을 함유한다. 아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 수용액은 바람직하게는, 아목시실린 몰당 1.0 몰 초과의 염산 또는 염화물을 함유한다.

바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트를 pH 2 내지 7, 바람직하게는 3 내지 6 하에 수용액으로부터 결정화시킨다. 바람직하게는, 상기 방법이 제 1 단계에서는 바람직하게 pH 2 내지 5, 바람직하게는 3 내지 4 하에 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화시키고, 제 2 단계에서는 제 1 단계에서 보다 높은 pH, 바람직하게는 4 내지 7, 바람직하게는 4.5 내지 6 하에 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화시키는 것을 포함한다.

바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트를 5 내지 40℃, 바람직하게는 10 내지 30℃, 보다 바람직하게는 15 내지 25℃ 하에 수용액으로부터 결정화시킨다.

아목시실린 트리하이드레이트가 결정화되는 용액은 적합한 어떠한 방식으로든 제조할 수 있다. 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액은 아목시실린 트리하이드레이트를 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 아목시실린 트리하이드레이트를 용액에 부가하고, 이와 같이 부가된 아목시실린 트리하이드레이트를 용해시키는 것이 가능하다. 용액 내의 원위치에서 아목시실린 트리하이드레이트의 결정을 형성시키고, 이러한 아목시실린 트리하이드레이트의 결정을 현탁액에 용해시킴으로서 수성 현탁액을 제조하는 것이 또한 가능하다. 아목시실린의 제조 방법에서는, 이 방법이 바람직하게는, 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 제조하는 것을 포함하는데, 이러한 수용액은 아목시실린 농도가 0.6 mol/l 미만, 바람직하게는 0.5 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.4 mol/l 미만, 보다 바람직하게는 0.3 mol/l 미만이다. 상기 방법은 바람직하게는, 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 제조하는 것을 포함하는데, 이러한 수용액은 pH가 0 내지 1.5, 바람직하게는 0.5 내지 1.2이다. 아목시실린을 용해시키는 것은 적합한 어떠한 방식으로든 수행할 수 있는데, 예를 들어, 산, 바람직하게는 염산을, 아목시실린 트리하이드레이트의 결정을 함유하는 수성 현탁액에 부가함으로써 수행할 수 있다. 산, 바람직하게는 염산은 아목시실린 몰당 0.9 내지 5 몰의 염산, 바람직하게는 아목시실린 몰당 0.9 내지 3 몰의 염산, 보다 바람직하게는 아목시실린 몰당 0.9 내지 1.5 몰의 염산의 양으로 부가할 수 있다. 바람직하게는 1.0 몰 초과의 염산을 아목시실린 몰당 부가한다. 바람직한 양태에서는, 상기 방법이 (수)용액 또는 (수성) 현탁액을 60분 미만, 바람직하게는 30분 미만, 보다 바람직하게는 15분 미만, 보다 바람직하게는 10분 미만, 보다 바람직하게는 8분 미만의 기간 동안 pH 1.5 미만, 바람직하게는 1.2 미만 하에 유지시키는 것을 포함하는데, 이는 이렇게 하는 것이 아목시실린의 순도를 개선시킬 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 상기 방법이 수용액 또는 수성 현탁액을 고속 혼합기, 예를 들면, 정적 혼합기를 사용하여 산과 혼합시키는 것을 포함한다. 이는 수용액 또는 수성 현탁액이 낮은 pH를 유지시키는 동안의 시간을 단축시킬 수 있다. 산을 수성 현탁액과 혼합하는 것은 적합한 어떠한 온도, 예를 들면, -5℃ 초과, 예를 들면, 5℃ 초과, 예를 들면, 10℃ 초과, 예를 들면, 15℃ 초과, 예를 들면, 50℃ 미만, 예를 들면, 40℃ 미만에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법이 상기 결정화에 앞서 용액을 여과시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법이 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 여과시키는 것을 포함하는데, 이러한 수용액은 pH가 바람직하게는 0 내지 1.5, 바람직하게는 0.5 내지 1.2이다. 이 용액은 적합한 어떠한 필터 내로도 통과될 수 있다. 바람직하게는, 공극 크기가 40 ㎛ 미만, 바람직하게는 20 ㎛ 미만, 바람직하게는 10 ㎛ 미만, 보다 바람직하게는 5 ㎛ 미만인 필터를 사용한다.

아목시실린 트리하이드레이트는 유리하게는, pH를 증가시킴으로써, 예를 들어, 염기 (예: NaOH)를 부가함으로써 상기 수용액으로부터 결정화될 수 있다.

결정화는 회분식 또는 연속식으로 수행될 수 있다. 회분식으로 수행할 경우에는, 시드 결정을 수용액에 부가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 결정화를 연속식으로 수행한다.

아목시실린은 바람직하게는, 6-아미노-페니실란산 또는 이의 유도체, 예를 들면, 6-아미노-페니실란산의 염을, 수성 반응 매질 중의 효소의 존재 하에 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신 중에서 선택된 아실화제와 반응시킴으로써 제조한다. 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신은 바람직하게는, 파라-하이드록시페닐글리신의 에스테르 또는 아미드이다. 적합한 에스테르에는, 예를 들어, 1 내지 4 알킬 에스테르, 예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 또는 이소프로필 에스테르가 포함된다. 글리콜 에스테르, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 에스테르를 사용할 수도 있다. -CONH₂ 기 내의 치환되지 않은 아미드를 사용할 수도 있다.

효소는 가수분해 활성을 지닌 효소 (하이드롤라제)일 수 있다. 효소는, 예를 들어, 아실라제, 특히 페니실린 G 아실라제, 아미다제 또는 에스테라제일 수 있다. 효소는 각종 천연 미생물, 예를 들면, 진균 및 세균으로부터 단리될 수 있다. 페니실린 아실라제를 생성시키는 것으로 밝혀진 유기체는, 예를 들어, 아세토박터 (Acetobacter), 애로모나스 (Aeromonas), 알칼리게네스 (Alcaligenes), 아파노클라듐 (Aphanocladium), 바실루스 종 (Bacillus sp.), 세팔로스포륨 (Cephalosporium), 에스케리챠 (Escherichia), 플라보박테륨 (Flavobacterium), 클루이베라 (Kluyvera), 미코플라나 (Mycoplana), 프로타미노박터 (Protaminobacter), 슈도모나스 (Pseudomonas) 또는 크산토모나스 (Xanthomonas) 종이다.

효소의 존재 하에서 아목시실린을 제조하는 방법은 WO-A-9201061, WO-A-9417800, WO-A-9704086, WO-A-9820120, EP-A-771357 (이들의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다)에 보고되었다.

상기 반응은 적합한 모든 pH, 바람직하게는 pH 5 내지 9, 바람직하게는 5.5 내지 8, 보다 바람직하게는 6 내지 7.5 하에서 수행할 수 있다. 반응은 적합한 모든 온도, 예를 들면, 0 내지 40℃, 바람직하게는 0 내지 30℃, 보다 바람직하게는 0 내지 15℃ 하에 수행할 수 있다.

형성된 아목시실린은 상기 반응이 수행되는 조건 하에 결정화시킬 수 있다. 아목시실린의 결정화는, 예를 들어, pH 5 내지 8, 바람직하게는 5.5 내지 7.5 하에 수행할 수 있다.

바람직하게는, 효소는 담체 상에 고정화된 효소이다. 적합한 어떠한 담체도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 담체는 자유 아미노 기를 함유하는 중합체 및 겔화제를 포함한다. 바람직하게는, 중합체는 알지네이트 아민, 키토산, 펙틴, 또는 폴리에틸렌 이민 중에서 선택된다. 바람직하게는, 겔화제는 젤라틴이다. 이러한 담체 및 이의 제조 방법은 EP-A-222 462 및 WO-A-9704086에 기재되어 있다. 고정화에 앞서, 단리된 효소를 이온 교환 크로마토그래피하여 정제하는 것이 바람직하다.

바람직하게는, 효소는 담체 상에 고정화된 효소이고, 본 발명의 방법은 바람직하게는, 고정화된 효소로부터 형성된 아목시실린을 포함하는 생성물을 분리시키는 것을 포함한다. 고정화된 효소로부터 생성물을 분리시키는 것은 적합한 모든 방법, 예를 들어, 대부분의 고정화된 효소에 침투할 수 없는 스크린 또는 중력을 사용함으로써 수행될 수 있다. 바람직하게는, 고정화된 효소로부터 분리된 생성물은 아목시실린 1,000,000 중량부당 200 중량부 미만의 단백질, 바람직하게는 100 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 50 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 35 중량부 미만의 단백질을 함유한다. 이는 바람직하게는, 소량의 단백질이 아목시실린 트리하이드레이트로부터 분리되는 것을 피하기 위해 담체 상에 충분히 고정화시킨 효소를 적용함으로써 달성된다. 이는 수득된 최종 아목시실린 트리하이드레이트가 아목시실린 1,000,000 중량부당 200 중량부 미만의 단백질, 바람직하게는 100 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 50 중량부 미만의 단백질, 보다 바람직하게는 35 중량부 미만의 단백질을 함유하고 있다는 이점을 지니고 있다. 고정화된 효소로부터 분리된 생성물은 용해된 형태의 아목시실린을 함유하는 수용액일 수 있다. 고정화된 효소로부터 분리된 생성물은 습윤 케이크일 수도 있다. 분리된 생성물은 바람직하게는, 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 포함하는 수성 현탁액이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법이 상기 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 용해시켜 용해된 아목시실린을 함유하는 수용액을 형성시키는 것을 포함한다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 방법에 의해 수득 가능한 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말에 관한 것이다.

본 발명에 따른 생성물은 유리하게는, 약학 조성물의 제조에 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은 유리하게는, 약학적으로 허용되는 보조제 및/또는 제 2의 약학적 활성 제제와 혼합할 수 있다. 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은, 예를 들어, 결정성 분말과 보조제의 총 중량을 기준으로 하여 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 초과의 보조제와 혼합할 수 있다. 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물은, 예를 들어, 염 형태, 바람직하게는 칼륨 염으로서의 클라불란산 (clavulanic acid)과 혼합할 수 있는데, 아목시실린:클라불란산의 중량비는 바람직하게는 1:1 내지 15:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 8:1이다. 이들 중량비는 무수 아목시실린과 산 형태의 클라불라네이트에 대해 산정한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물을 보조제 및/또는 제 2의 약학적 활성 제제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 수득 가능한 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, (i) 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 생성물과 (ii) 보조제와 함께 또는 보조제 없이 제 2의 약학적 활성 제제를 포함하는 혼합물을 제공한다.

제 2의 약학적 활성 제제로서, 염 형태의 클라불란산, 바람직하게는 칼륨 염 형태의 클라불란산을 사용하는 것이 바람직하다.

보조제로서, 예를 들어, 충전제, 무수 결합제, 붕해제, 습윤제, 습윤 결합제, 윤활제, 유동제 등을 사용할 수 있다. 보조제의 예는 락토스, 전분, 벤토나이트, 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 카복시메틸셀룰로스 Na, 나트륨 알지네이트, 마그네슘 스테아레이트, 이산화규소, 활석이다.

바람직하게는, 상기 혼합물이 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 0 내지 40 중량%, 바람직하게는 0 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0 내지 20 중량%, 바람직하게는 1 중량% 초과의 보조제를 함유한다. 이들 중량비는 아목시실린 트리하이드레이트와 보조제의 총 중량을 기준으로 하여 제시된 것이다.

바람직하게는, 아목시실린:클라불란산의 중량비가 1:1 내지 15:1, 바람직하게는 2:1 내지 10:1, 바람직하게는 4:1 내지 8:1이다. 이들 중량비는 무수 아목시실린과 산 형태의 클라불라네이트에 대해 산정한 것이다.

본 발명에 따른 생성물 또는 혼합물은 약학용 캡슐, 예를 들면, 젤라틴 캡슐을 충전시키기 위해 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 생성물을 함유하는 캡슐, 또는 본 발명에 따른 혼합물을 함유하는 캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 따른 생성물 또는 본 발명에 따른 혼합물은 적합한 어떠한 방식으로든 캡슐 내에 공급할 수 있다. 본 발명은 또한, 캡슐을 충전시키기 위한 본 발명에 따른 생성물 또는 본 발명에 따른 혼합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 생성물을 압축시키거나 또는 본 발명에 따른 혼합물을 압축시켜 압축 생성물을 생성시키는 방법을 제공한다. 이러한 압축 생성물은, 예를 들어, 과립 또는 정제일 수 있다. 본 발명은 또한, 압축 형태의 본 발명에 따른 생성물을 포함하거나, 또는 압축 형태의 본 발명에 따른 혼합물을 포함하는 과립 또는 정제에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 결정성 분말 또는 본 발명에 따른 혼합물을, 임의로 보조제 및/또는 제 2의 약학적 활성 제제와 조합하여, 롤러 콤팩터에 공급하여 압분체 (compacts)를 생성시킨 다음, 이러한 압분체를 분쇄시켜 과립을 형성시키는 것을 포함하는, 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이로써 생성된 과립은 유리하게는, 시빙하여 목적하는 입자 크기 분포를 수득할 수도 있다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득 가능한 과립에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 결정 또는 본 발명에 따른 혼합물을 결합제 (이러한 결합제는, 예를 들어, 습윤 액체 내에 용해되어 있다)와 혼합하고; 습윤 또는 건조시키면서 결정을 압밀화시킨 다음, 이로써 수득된 압분체를 시브를 통하여 과립화시키는 것을 포함하는, 과립을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득 가능한 과립에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 결정성 분말로부터 또는 본 발명에 따른 혼합물로부터 페이스트를 형성시키고; 이러한 페이스트를 10 내지 80℃ 하에 반죽하며; 이 페이스트를 이중 나사 압출기에서 압출시킨 다음, 경우에 따라, 수득된 과립을 건조시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득 가능한 과립에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 과립을, 임의로 보조제 및/또는 약학적 활성 제제와 혼합하여 압축시켜 정제를 제조하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이러한 방법에 의해 수득 가능한 정제에 관한 것이다.

본 발명자들은 또한 결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 유동성으로 여겨지는 물리적 특성이 개선될 수 있음을 밝혀내었다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 아목시실린 트리하이드레이트 분말은 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과이다. 본 발명의 태양에 따른 결정성 분말은 과립화, 압밀화, 응괴형성 또는 응집과 같은 공정들을 수행하지 않고서도, 개선된 유동 특성을 지니고 있고, 양호한 색상, 양호한 안정성 및 높은 용해 속도를 갖는다. 결정성 분말을 대상으로 하여 과립화, 압밀화, 응괴형성 또는 응집 등의 공정을 수행하는 것이 여전히 요망될 경우에는, 본 발명의 태양에 따른 결정성 분말의 개선된 유동 특성으로 인해 이들 공정을 적용하는 것이 용이해진다. 더욱이, 증가된 양의 결성성 분말을 소정의 크기의 캡슐 내로 공급할 수 있다. 벌크 밀도는 바람직하게는, USP 24, 방법 I (page 1913)에 따라서 결정된다. 바람직하게는, 결정성 분말은 벌크 밀도가 0.46 g/ml 초과, 바람직하게는 0.5 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.55 g/ml 초과이다. 이는 유동 특성을 추가로 개선시켜 준다. 더욱이, 증가된 벌크 밀도는 결정성 분말이 특정 용적, 예를 들면, 캡슐 내로 공급될 수 있게 해주기 때문에 유리하다. 벌크 밀도에 대한 특정의 상한선은 없다. 벌크 밀도는 0.8 g/ml 미만, 예를 들면, 0.7 g/ml 미만일 수 있다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 결정성 분말은 탭 밀도 (tapped density)가 0.6 g/ml 초과, 바람직하게는 0.7 g/ml 초과, 보다 바람직하게는 0.8 g/ml 초과이다. 증가된 탭 밀도는 유동 특성을 개선시켜 준다. 더욱이, 증가된 탭 밀도는 보다 많은 생성물이 특정 용적, 예를 들면, 캡슐 내로 공급될 수 있게 해주기 때문에 유리하다. 탭 밀도에 대한 특정의 상한선은 없다. 탭 밀도는 1.2 g/ml 미만, 예를 들면, 1.1 g/ml 미만, 예를 들면, 1.0 g/ml 미만일 수 있다. 탭 밀도는 바람직하게는, USP 24, 방법 II (page 1914)에 따라서 결정된다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 결정성 분말은 d_t/d_b 비 (여기서, d_t는 탭 밀도이고 d_b는 벌크 밀도이다)가 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 바람직하게는 1.45 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는다. 이로써 유동성이 개선된다. d_t/d_b 비에 대한 특정의 하한선은 없다. d_t/d_b 비는 1.05 초과, 예를 들면, 1.1 초과일 수 있다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 결정성 분말은 d_t/d_b 비가 1.7 미만, 바람직하게는 1.6 미만, 바람직하게는 1.5 미만, 바람직하게는 1.45 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는다. 이러한 결정성 분말은 공지된 분말과 비교해서 개선된 유동 특성을 지닌다. d_t/d_b 비에 대한 특정의 상한선은 없다. d_t/d_b 비는 1.05 초과, 예를 들면, 1.1 초과일 수 있다.

바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 결정성 분말은 ((d_t-d_b)/d_t)*100%로써 규정된 바와 같은 압축률 (compressibility index)이 40% 미만, 바람직하게는 35% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만이 되도록 벌크 밀도와 탭 밀도를 갖는다. 이로써 유동성이 개선된다. 압축률에 대한 특정의 하한선은 없다. 압축률은 예를 들어, 10% 초과일 수 있다.

본 발명자들은 개선된 유동성, 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도를 갖는 결정성 분말이 바람직하게는, 증가된 d₅₀을 갖는다는 사실을 밝혀내었다.

놀랍게도, 개선된 유동 특성을 지닌, 특히 높은 벌크 밀도 및/또는 높은 탭 밀도를 갖는 결정성 분말이 결정화, 분리 및/또는 건조 조건을 선택함으로써 수득될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.

개선된 유동 특성을 지닌, 특히 높은 벌크 밀도 및/또는 높은 탭 밀도를 갖는 결정성 분말을 제조하는 것에는 바람직하게는, 건조된 결정이 증가된 입자 크기, 특히 증가된 d₅₀ 및/또는 d₁₀을 갖도록 하는 조건 하에, 특히 결정화, 분리 및 건조 공정들을 수행하는 것이 포함된다는 것이 밝혀졌다.

특히 크기가 증가된 결정의 경우에는, 예를 들어, 결정화, 분리 및/또는 건조 동안의 기계적 충격 정도가 벌크 밀도와 탭 밀도에 영향을 미친다는 사실이 추가로 밝혀졌다. 예를 들어, 건조 및/또는 분리 또는 결정의 수송 동안, 상기 결정에 기계적 힘을 가할 경우에는, 벌크 밀도와 탭 밀도가 놀랍게도, 기계적 충격을 전혀 가하지 않은 상황과 비교해서 증가된 것으로 밝혀졌다. 그러나, 기계적 힘이 너무 크면, 벌크 밀도와 탭 밀도가 감소하는 것으로 밝혀졌다. 분리 동안의 기계적 충격은 예를 들어, 원심분리 동안에 달성될 수 있다. 건조 동안의 기계적 충격은 예를 들어, 접촉 건조기 (예: 브리에코-나우타 접촉 건조기), 또는 섬광 건조기를 사용함으로써 달성될 수 있다. 기계적 충격은 또한, 기압식 수송에 의해, 예를 들면, 아목시실린 트리하이드레이트를 분리 단계로부터 건조 단계로 기압식 수송시킴으로써 달성될 수 있다. 어떠한 과학 이론에도 얽매이는 것은 아니지만, 제한된 정도의 기계적 충격이, 침상 외형의 비교적 큰 결정을 분쇄시킴으로써 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도의 증가를 가져다 주는 효과를 나타내는 것으로 여겨진다. 그러나, 기계적 힘이 너무 크면, 너무 미세한 결정이 생성됨으로써, 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도가 저하되는 것으로 여겨진다. 이와 같이 본 발명에 의해 제공된 고찰을 이용하고 기계적 힘을 다양하게 함으로써, 당업자는 최적의 벌크 밀도 및/또는 탭 밀도를 달성시키는 조건을 발견할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따른 결정성 분말을 시빙하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이로써, 본 발명의 결정성 분말의 물리적 특성이 훨씬 더 개선될 수 있다. 바람직하게는, 에어 제트 시빙을 적용한다.

본 발명은 다음 실시예를 통하여 추가로 설명될 것이지만, 이로써 제한되지 않는다.

실시예 및 비교 실험

고정화된 효소의 제조

에스케리챠 콜라이 (Escherichia coli) 페니실린 아실라제를 WO-A-9212782에 기재된 바와 같이 단리시키고, 이온 교환 크로마토그래피를 사용하여 정제한 다음, EP-A-222462 및 WO-A-9704086에 기재된 바와 같이 고정화시켰다.

페니실린 G 아실라제 활성의 정의로서 다음을 사용하였다: 1 단위 (U)는 표준 조건 (100 g.l^-1 페니실린 G 칼륨 염, 0.05 M 인산칼륨 완충제, pH 값 8.0, 28℃) 하에 분당 1μmole 페니실린 G를 가수분해시키는 효소의 양에 상응한다.

아목시실린의 제조

162.2 g의 6-APA (6-아미노-페니실란산) 및 184.8 g의 HPGM (D(-)-p-하이드록시페닐글리신 메틸 에스테르)를 450 ml의 물에 현탁시켰다. 이 현탁액을 10℃ 온도로 냉각시켰다. 이러한 반응 혼합물에 32850 단위의 고정화된 페니실린 아실라제를 가하고, 물을 최종 용적 1500 ml가 되도록 부가하였다. 혼합물을 6시간동안 교반시켰다. 이러한 반응 동안, pH는 6.9로 상승되었고, 반응이 끝날 무렵에는 pH가 6.2로 떨어졌다. 이 혼합물에 750 ml의 물을 가하고, 현탁액을 2시간 내에 시브 (메쉬 크기 100 마이크로미터) 상으로 여과시켜 고정화된 효소를 분리시켰다. 아목시실린 트리하이드레이트 결정을 함유하는 것으로 수득된 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 이 현탁액은 아목시실린 트리하이드레이트를 기준으로 하여 50 ppm 미만의 단백질 (아목시실린 트리하이드레이트 1,000,000 중량부당 50 중량부 미만의 단백질)을 함유하였다.

상기 수득된 바와 같은 수중 아목시실린을 함유하는 수성 현탁액 (현탁액 1 리터당 아목시실린 트리하이드레이트 100 g)을, 정적 혼합기를 사용하여 (25℃ 하에) 32 중량% HCl 용액과 혼합하여 pH 1의 용액을 수득하였다. 정적 혼합기 내의 체류 시간은 1.5분이었다. 수득된 산성 용액을 2개의 필터 내로 펌핑하였는데, 첫 번째 필터는 공극 크기가 40 ㎛이고, 두 번째 필터는 공극 크기가 4.5 ㎛였다. 필터 내에서의 체류 시간은 약 3분이었다. 산성의 여과된 용액을 제 1 교반 탱크에 공급하였는데, 여기서는 8 M NaOH 용액을 부가함으로써 pH 3.7을 유지시켰다. 제 1 탱크 내의 온도는 17 내지 23℃였다. 제 1 탱크 내에서의 체류 시간은 45분이었다. 제 1 탱크의 내용물을 제 2 교반 탱크에 공급하였는데, 여기서는 8 M NaOH 용액을 부가함으로써 pH 5.0을 유지시켰다. 제 2 교반 탱크 내의 온도는 17 내지 23℃였다. 제 2 교반 탱크 내에서의 체류 시간은 15분이었다. 제 2 탱크의 내용물을 제3 교반 탱크에 공급하였는데, 여기서는 온도를 1 내지 5℃로 유지시켰으며, 제3 탱크 내에서의 체류 시간은 4시간 초과였다. 제3 교반 탱크의 내용물을 역위 필터 원심분리기에 공급하여 아목시실린 결정이 단리되도록 하였는데, 이로써 86 중량%의 고형 물질을 함유하는 습윤 케이크가 생성되었다. 이러한 습윤 케이크를 물로 세척하고, 원추형의 진공 접촉 건조기 (브리에코-나우타)에 기압식 수송하였는데, 여기서 30 내지 40℃의 온도 및 30 mbar의 압력 하에 7시간동안 건조시켰다.

입자 크기 분포의 측정

대물 렌즈 f = 300 mm, 말베른 샘플 측정 유니트 PS1 및 말베른 건조 분말 공급기 PS 64를 수반한 말베른 입자 크기 측정기 2600 C를 사용하여, 혼합기로부터의 샘플의 입자 크기 분포 (d₁₀ 및 d₅₀ 포함)를 결정하였다. 빔 길이는 14.30 mm이었다. 다중 분산 분석 모델을 사용하였다.

흡착 등온선의 측정

흡착 등온선은 동적인 증기 수착 (VTI-SGA 100 증기 수착 분석기)을 사용하여 측정하였다. 중량이 200 mg인 샘플을 사용하였다. 샘플 실 내의 공기를 90분동안 상대 습도 10%로 조절하였다. 이어서 단계마다 상대 습도를 10% 증가시키면서, 각 상대 습도 값에 대해 샘플을 90분동안 유지하였다. 상기 90분 후, 평형 상대 습도에 상응하는 샘플 중량으로서 샘플의 중량을 취하였다. 온도는 25℃였다.

실시예 I

아목시실린 트리하이드레이트 결정성 분말의 배치(batch)를 상기 기술된 바와 같은 공정을 이용하여 제조하였다. 흡착 등온선 및 입자 크기 분포를 측정하였다. 흡착 등온선을 도 1에 도시하였다. d₅₀ 및 d₁₀을 하기 표 1에 나타내었다.

25℃에서 평형 상대 습도 30%에서 측정된 유리 수 함량은 0.05 중량%였다.

비교 실험 A

아목시실린의 화학적 제조 방법에서는, 묽은 HCl 및 이소프로판올 중에 아목시실린을 함유하는 용액을 수득하였다. 이 용액을 교반 탱크에 공급하였다. 20℃의 온도 하에 pH를 3.7로 유지시켰다. 이어서, NaOH를 부가함으로써 pH를 5.0으로 상승시켰다. 이로써 생성된 혼합물을 3 내지 12시간동안 1 내지 5℃ 하의 용기 내에 유지시켰다. 원심분리기를 사용하여 아목시실린을 분리시키고, 유동상 건조기를 이용하여 건조시켰다.

흡착 등온선 및 입자 크기 분포를 측정하였다. 흡착 등온선을 도 1에 도시하였다. d₅₀ 및 d₁₀을 하기 표 1에 나타내었다.

25℃에서 평형 상대 습도 30%에서 측정된 유리 수 함량은 0.11 중량%였다.

실시예 I 및 비교 실험 A는 실시예 I의 아목시실린 분말이 비교 실험 A의 아목시실린 분말보다 유리 수를 덜 함유한다는 것을 보여준다.

실시예 II

실시예 I의 공정에 의해 수득된 아목시실린 트리하이드레이트 분말을 건조하여 수 활성 0.15가 되게 하였다. 분말을 4 대 1의 (아목시실린 무수화물 및 클라불란산에 대한 계산치) 중량비로 칼륨 클라불라네이트와 혼합하였다. 혼합물은 안정하였다.

실시예 III

실시예 I의 공정에 의해 수득된 아목시실린 분말을 건조하여 수 활성 0.2가 되게 하였다. 분말을 4 대 1의 중량비로 칼륨 클라불라네이트와 혼합하였다. 혼합물은 안정하였다.

실시예 IV

실시예 I의 공정에 의해 수득된 아목시실린 분말을 건조하여 수 활성 0.15가 되게 하였다. 분말을 4 대 1의 중량비로 칼륨 클라불라네이트와 혼합하였다. 혼합물은 안정하였다.

실시예 V

건조를 원추형 진공 접촉 건조기 (브리에코-나우타)를 사용하여 수행하지 않고, 해당 물질에 기계적 충격을 가하지 않는 건조기 (통풍식 스토브)를 사용하여 수행한다는 것을 제외하고는 실시예 I을 반복하였다. 건조는 35℃ 하에 16시간동안 수행하였다. d₅₀ 및 d₁₀은 각각 66.3 ㎛ 및 17.4 ㎛였다. 벌크 밀도 및 탭 밀도는 각각 0.25 g/ml 및 0.47 g/ml였다.

실시예 VI

아목시실린 트리하이드레이트 분말의 또 다른 배치를 실시예 I에 따라 제조하였다(d₅₀ 및 d₁₀은 각각 61 ㎛ 및 19 ㎛이고, 벌크 밀도 및 탭 밀도는 각각 0.58 g/ml 및 0.79 g/ml였다). 이러한 배치를 에어 제트 시빙 (호사가와 알파인(Hosakawa Alpine)에 의해 제작된 200 LS-N 에어 제트 시브)에 가하였다. 시빙은 75 ㎛ 스크린을 사용하여 10분동안 수행하였다. 이러한 시빙 동안 형성된 몇 개의 응집체는 진동 시브 (425 ㎛)를 사용하여 오버헤드 분획 (시브 내로 통과되지 않음)으로부터 제거시킨 후, 오버헤드 분획 중의 생성된 결정의 탭 밀도, 벌크 밀도, d₅₀, d₁₀을 결정하였다. d₅₀ 및 d₁₀은 각각 86 ㎛ 및 36 ㎛였다. 벌크 밀도 및 탭 밀도는 각각 0.59 g/ml 및 0.74 g/ml였다.

Claims

30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량이 0.1 중량% 미만인 아목시실린 트리하이드레이트의 생성물.
제 1 항에 있어서,

30%의 평형 상대 습도 및 25℃의 온도에서 측정된 유리 수의 함량이 0.07 중량% 미만인 생성물.
제 1 항에 있어서,

25℃에서 측정된 수 활성이 0.05 초과인 생성물.
제 1 항에 있어서,

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말인 생성물.
제 4 항에 있어서,

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 d₅₀이 10 ㎛ 초과인 생성물.
제 4 항에 있어서,

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 d₁₀이 3 ㎛ 초과인 생성물.
제 4 항에 있어서,

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 벌크 밀도가 0.45 g/ml 초과인 생성물.
제 4 항에 있어서,

결정성 아목시실린 트리하이드레이트 분말의 탭 밀도가 0.6 g/ml 초과인 생성물.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 생성물을 제 2의 약학적 활성 제제, 보조제 또는 이들의 혼합물과 혼합시키는 단계를 포함하는 방법.
(i) 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 생성물; 및

(ii) 제 2의 약학적 활성 제제, 보조제 또는 이들의 혼합물

을 포함하는 혼합물.
제 9 항에 있어서,

제 2의 약학적 활성 제제가 염 형태의 클라불란산인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 생성물을 압축시켜 압축 생성물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
제 12 항에 있어서,

압축 생성물이 과립 또는 정제인 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 생성물을 사용하여 약학 조성물을 제조하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 따른 생성물을 사용하여 정제를 제조하거나 캡슐을 충진시키는 방법.
6-아미노-페니실란산 또는 이의 염을, 담체 상에 고정화시킨 효소의 존재 하에 활성화 형태의 파라-하이드록시페닐 글리신과 반응시킴으로써 아목시실린을 제조하는 단계;

이러한 아목시실린을 함유하고, 염산을 함유하는 수용액을 형성시키는 단계; 및

상기 수용액으로부터 아목시실린 트리하이드레이트를 결정화하는 단계

를 포함하는, 아목시실린 트리하이드레이트의 제조방법.
제 16 항에 있어서,

아목시실린이 결정화되는 수용액의 아목시실린 농도가 0.6 mol/l 미만인 제조방법.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,

아목시실린이 결정화되는 용액이 이 용액중에서 아목시실린 1,000,000 중량부당 200 중량부 미만의 단백질을 함유하는 제조방법.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,

수용액으로부터 결정을 분리시키는 단계; 및

분리된 결정을 건조시켜 d₅₀이 10 ㎛ 초과인 결정성 분말을 수득하는 단계를 포함하는 제조방법.
제 19 항에 있어서,

d₁₀이 3 ㎛ 초과인 결정성 분말을 수득하는 제조방법.