KR20070028469A - β-락탐 항생제를 포함하는 과립 - Google Patents

β-락탐 항생제를 포함하는 과립 Download PDF

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KR20070028469A
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마리누스 페트루스 윌헬무스 마리아 리즈커스
알렉산더 루치아 레오나르두스 두채터
요하네스 헬레나 미첼 몸머스
조제프 마리아 마티아스 보스텐
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립에 관한 것으로, 상기 과립은 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만이고, 이때 CH2S(72h)는 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 상기 β-락탐 항생제 1kg당 상기 과립상의 H2S 기체의 용적이다. 또한 본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 상기 β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하는 것을 포함하는 것으로, 이때 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만이 되기에 충분한 낮은 온도이며, CH2S(72h)는 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 상기 β-락탐 항생제 1kg당 상기 과립 상의 H2S 기체의 용적이다.

Description

β-락탐 항생제를 포함하는 과립{GRANULES COMPRISING A β-LACTAM ANTIBIOTIC}
본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립, 그의 제조방법 및 β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조장치에 관한 것이다.
β-락탐 항생제의 제조는 전형적으로 β-락탐 항생제를 결정성 분말로 수득하는 것을 포함하는데, 예컨대 β-락탐 항생제를 용액으로부터 결정화하고, 얻어진 결정을 건조하여 분말화함으로서 수득한다. 예컨대 조밀도(bulk density) 또는 유동성에 있어서 개선된 물리적 성상을 요하는 경우, 분말을 예컨대 롤러 압축에 의해 압축시켜 압축된 분말을 포함하는 과립을 형성한다. β-락탐 항생제의 롤러 압축은, 예컨대 국제출원공개 제 WO-A-9911261 호에 기술되어 있다.
β-락탐 항생제를 압축된 형태로 포함하는 기존의 과립의 제조방법은 불쾌한 냄새를 갖는 생성물을 초래한다. 본 발명의 목적은 냄새가 없거나 최소한 덜 자극적인 냄새를 갖는 과립을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만인, β-락탐 항생제를 포함하는 과립(이때, CH2S(72h)는 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때, 상기 β-락탐 항생제 1kg당 상기 과립 상의 H2S 기체의 용적이다)을 제조함으로써 성취된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 β-락탐 항생제를 포함하는 과립은 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때, β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 40㎕ 미만, 바람직하게는 30㎕ 미만, 바람직하게는 25㎕ 미만, 바람직하게는 20㎕ 미만이다. 한 양태에서, 본 발명에 따른 β-락탐 항생제를 포함하는 과립은 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적 CH2S(72h)가 1㎕를 초과한다.
본원에서 사용되는 CH2S(72h)는 하기 조건하에서 결정된다: 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 3.5g 내지 4.5g의 밀폐된 용기(20㎖의 용적)내에 방치한다. 상기 72시간 경과후, 공기 시료를 용기로부터 취하여 기체 크로마토그래피 분석으로 상기 공기 시료중의 H2S 용적 분율을 정량한다. 상기 H2S 용적 분율은 시료 상의 기체상 용적(즉, 용기 용적인 20㎖에서 시료 용적을 뺌)을 곱하여 용기중 H2S 기체의 용적을 얻는다. 상기 용기중 H2S 기체의 용적의 계산치를 시료의 중량으로 나누어 CH2S(72h)를 얻는다.
또한 본 발명은 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 10㎕ 미만인 β-락탐 항생제를 포함하는 과립을 제공하는데, 이때 CH2S(3h)는 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 3시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때, 상기 β-락탐 항생제 1kg당 상기 과립 상의 H2S 기체의 용적이다.
본 발명의 후자의 양태에서, CH2S(3h)는 하기 조건하에서 결정된다: 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 3시간동안 22℃의 온도에서 밀폐된 용기(20㎖의 용적)내에 방치한다. 상기 3시간 경과후, 공기 시료를 용기로부터 취하여 기체 크로마토그래피 분석으로 상기 공기 시료중의 H2S 용적 분율을 정량한다. 상기 H2S 용적 분율은 시료 상의 기체상 용적(즉, 용기 용적인 20㎖에서 시료 용적을 뺌)을 곱하여 용기중 H2S 기체의 용적을 얻는다. 상기 용기중 H2S 기체의 용적의 계산치를 시료의 중량으로 나누어 CH2S(3h)를 얻는다.
보다 바람직한 양태에서, 본 발명은 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 3시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 9㎕ 미만, 바람직하게는 8㎕ 미만, 바람직하게는 7㎕ 미만, 바람직하게는 6㎕ 미만, 바람직하게는 ㎕ 미만인 β-락탐 항생제를 포함하는 과립을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명에 따른 β-락탐 항생제를 포함하는 과립은 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 1㎕를 초과한다.
본 발명에 따른 과립은 보조제를 포함하거나 보조제를 포함하지 않을 수 있다. 본 발명에 따른 과립은 압축된 β-락탐 항생제, 예컨대 롤러 압축에 의해 압축된 β-락탐 항생제를 포함할 수 있다. 예컨대 본 발명에 따른 과립은 0.4 내지 1.0g/㎖, 예컨대 0.45 내지 0.8g/㎖의 조밀도를 가질 수 있다. 본원에서 사용되는 조밀도는 바람직하게는 문헌 [미국약전(USP) 24, method I, page 1913]에 의해 계산된다. 바람직하게는, 조밀도는 문헌 [유럽약전(Eur. Ph.) 5.0, section 2.9.15]의 방법을 사용하여 계산된다.
보조제로 예컨대 충진제, 건조 결합제, 붕해제, 습윤제, 습윤 결합제, 윤활제, 유동화제 등이 사용될 수 있다. 보조제의 예로는 락토즈, 전분, 벤토나이트, 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정 셀룰로즈, 폴리소베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 카복시메틸셀룰로즈 Na, 나트륨 알지네이트, 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 다이옥사이드, 탈크가 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 과립은 보조제를 포함하지 않는다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 과립의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법을 제공하는데, 상기 제조방법은 상기 β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하는 것을 포함하고, 이때 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만, 바람직하게는 40㎕ 미만, 바람직하게는 30㎕ 미만, 바람직하게는 25㎕ 미만, 바람직하게는 20㎕ 미만이 되기에 충분히 낮은 온도이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법을 제공하는데, 상기 제조방법은 상기 β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하는 것을 포함하며, 이때 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 10㎕ 미만, 바람직하게는 9㎕ 미만, 바람직하게는 8㎕ 미만, 바람직하게는 7㎕ 미만, 바람직하게는 6㎕ 미만, 바람직하게는 5㎕ 미만이 되기에 충분히 낮은 온도이다.
놀랍게도 롤러 압축기에 주입하기 전에 항생제를 냉각함으로써 CH2S(72h) 및 CH2S(3h)를 감소시킬 수 있음이 알려졌다.
한 양태에서, 본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법으로서, 상기 β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하고, 이때 β-락탐 항생제를 상기 주입전 냉각시키는 것을 포함하는 제조방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법으로서, 상기 β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하는 것을 포함하며, 이때 상기 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 20℃ 미만, 바람직하게는 18℃ 미만, 보다 바람직하게는 15℃ 미만인 제조방법을 제공한다.
β-락탐 항생제는 바람직하게는 롤러 압축기에 β-락탐 항생제의 결정성 분말로서 주입되며, 바람직하게는 보조제를 포함하지 않는다. 그러나, 또한 결정성 분말 및 보조제를 포함하는 혼합물을 롤러 압축기에 주입하는 것도 가능하다.
보조제로는 예컨대 충진제, 건조 결합제, 붕해제, 습윤제, 습윤 결합제, 윤활제, 유동화제 등이 사용될 수 있다. 보조제의 예로는 락토즈, 전분, 벤토나이트, 탄산칼슘, 만니톨, 미세결정 셀룰로즈, 폴리소베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 카복시메틸셀룰로즈 Na, 나트륨 알지네이트, 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 다이옥사이드, 탈크가 있다.
롤러 압축기는 적절한 롤러 압력, 예컨대 10 내지 250kN, 예컨대 50 내지 200kN의 압력에서 작동가능하다.
또한 본 발명은 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만, 바람직하게는 40㎕ 미만, 바람직하게는 30㎕ 미만, 바람직하게는 25㎕ 미만, 바람직하게는 20㎕ 미만인, 압축된 형태의 β-락탐 항생제를 제공한다.
또한 본 발명은 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 3시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 10㎕ 미만, 바람직하게는 9㎕ 미만, 바람직하게는 8㎕ 미만, 바람직하게는 7㎕ 미만, 바람직하게는 6㎕ 미만, 바람직하게는 5㎕ 미만인, 압축된 형태의 β-락탐 항생제를 제공한다. 한 양태에서,β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)는 1㎕를 초과한다.
또한 본 발명은 β-락탐 항생제를 압축하여 압축된 β-락탐 항생제를 형성하는 단계에 β-락탐 항생제를 도입하는 것을 포함하는 상기 β-락탐 항생제의 압축 방법을 제공하는데, 이때 상기 단계에 도입되는 β-락탐 항생제의 온도는 충분히 낮아서, 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만, 바람직하게는 40㎕ 미만, 바람직하게는 30㎕ 미만, 바람직하게는 25㎕ 미만, 바람직하게는 20㎕ 미만이다.
또한 본 발명은 β-락탐 항생제를 압축하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 β-락탐 항생제를 압축하여 압축된 β-락탐 항생제를 형성하는 단계에 상기 β-락탐 항생제를 도입하는 것을 포함하며, 이때 상기 단계에 도입되는 β-락탐 항생제의 온도는 충분히 낮아서, 3.5g 내지 4.5g의 상기 과립 시료를 대기압(1 bar)하 3시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 상기 β-락탐 항생제 1kg당 상기 과립 상의 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 10㎕ 미만, 바람직하게는 9㎕ 미만, 바람직하게는 8㎕ 미만, 바람직하게는 7㎕ 미만, 바람직하게는 6㎕ 미만, 바람직하게는 5㎕ 미만이다.
한 양태에서, 본 제조방법은 상기 도입전 β-락탐 항생제를 냉각하는 것을 포함한다.
한 양태에서, 본 제조방법은 β-락탐 항생제를 압축하여 압축된 β-락탐 항생제를 생성하는 단계에 상기 β-락탐 항생제를 주입하는 것을 포함하며, 이때 β-락탐 항생제는 상기 주입전 냉각된다.
한 양태에서, 상기 단계에 도입되는 β-락탐 항생제의 온도는 20℃ 미만, 바람직하게는 18℃ 미만, 보다 바람직하게는 15℃ 미만이다.
또한, 본 발명은 (ⅰ) β-락탐 항생제 냉각용 냉각기; 및 (ⅱ) 냉각된 항생제를 압축하는 수단을 포함하는 장치를 제공하는데, 상기 (ⅰ)의 냉각기는 (ⅱ)의 항생제 압축 수단에 항생제를 주입하기 전에 항생제를 냉각할 수 있도록 정렬된다.
바람직하게는 상기 항생제 압축 수단이 롤러 압축기이다.
바람직하게는, 상기 장치는 β-락탐 항생제의 건조를 위한 건조기를 추가로 포함하는데, 상기 건조기는 건조된 항생제가 냉각기로 주입될 수 있도록 정렬된다.
β-락탐 항생제는 특정한 유형의 β-락탐 항생제에 한정되지 않는다. 예컨대, 페니실린(예: 암피실린 또는 아목시실린)일 수도 있고 또는 세팔로스포린(예: 세팔렉신, 세파드록실, 세프라딘 또는 세파클로)일 수도 있다.
세팔렉신은 적절한 형태로 존재할 수 있는데, 예컨대 수화물의 형태로서 예컨대 세팔렉신 1 수화물의 형태일 수 있다.
세파드록실은 적절한 형태로 존재할 수 있는데, 예컨대 수화물의 형태로서 예컨대 세파드록실 1 수화물의 형태일 수 있다.
세프라딘은 적절한 형태로 존재할 수 있는데, 예컨대 수화물의 형태로서 예컨대 세프라딘 1 수화물의 형태일 수 있다.
세파클로는 적절한 형태로 존재할 수 있는데, 예컨대 수화물의 형태로서 예컨대 세파클로 1 수화물의 형태일 수 있다.
아목시실린은 적절한 형태로 존재할 수 있는데, 예컨대 수화물의 형태로서 예컨대 아목시실린 3 수화물의 형태일 수 있다.
암피실린은 적절한 형태로 존재할 수 있는데, 예컨대 수화물의 형태로서 예컨대 암피실린 3 수화물의 형태일 수 있다.
β-락탐 항생제는 당업계에 주지된 적절한 방법으로 제조될 수 있는데, 예컨대 화학 공정이나 효소 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
재료
비교 실험 A 및 실시예 1에서, 세팔렉신은 국제출원공개 제 WO-A-9623796 호 에 기술된 방법을 사용하여 제조 및 회수하였다. 수득한 세팔렉신(1 수화물) 결정을 물로 세척하고 연이어 80용적%의 아세톤을 함유하는 물-아세톤 혼합물로 세척하였다. 얻어진 습윤 케이크는 8중량%의 물(free water) 및 8중량%의 아세톤을 함유하였다.
부가적으로, 비교 실험 A의 세팔렉신 과립 시료는 A사로부터 입수하였다.
비교 실험 B에서, 세프라딘 과립 시료는 B사로부터 입수하였다.
실시예 2에서, 세프라딘은 국제출원공개 제 WO 2005/003367 호에 기술된 방법에 따라 PenG 아크릴레이즈 뮤턴트 Phe-24-Ala를 사용하여 제조 및 회수하였다. 수득한 세프라딘 수화물 결정을 물로 세척하고 연이어 80용적%의 아세톤을 함유하는 물-아세톤 혼합물로 세척하였다. 얻어진 습윤 케이크는 8중량%의 물 및 8중량%의 아세톤을 함유하였다.
비교 실험 A
세팔렉신 습윤 케이크를 스페인 바칠러 에스. 에이.(Bachiller S. A.)사가 공급하는 진공 패들 건조기 유형의 SHV-3000을 사용하여 건조하였다. 건조기에 상기한 바와 같이 제조한 8중량%의 물 및 8중량%의 아세톤을 함유하는 세팔렉신 습윤 케이크 600kg을 충진하였다. 기벽을 70℃의 온도로 가열하였다(생성물 온도 40℃). 최종 압력은 20 mbar였다. 건조하는 동안 습윤 케이크를 7rpm의 속도로 교반하였다. 2시간 40분의 건조 후 생성물을 방출하였다. 물 함량은 5.2중량%이었다(칼 피셔(Karl Fisher)).
20 내지 25℃의 온도의 수득한 분말을 12rpm의 회전 속도 및 130kN의 회전 압력에서 작동하는 호소카와-베펙스(Hosokawa-Bepex)의 유형 K200/100의 롤러 압축기에 주입하였다. 얻어진 압축 생성물을 분쇄하여 0.45g/㎖ 초과의 조밀도 및 0.75g/㎖ 초과의 충진 밀도(tapped density)를 갖는 과립을 수득하였다. 밀도는 문헌 [유럽약전(Eur. Ph.) 5.0, section 2.9.15]의 방법을 사용하여 계산하였다(단 100㎖ 실린더를 사용한 차이점만 있음).
얻어진 생성물에 대해 HP 6890 기체 크로마토그라피 분석기 및 수펠코(Supelco) SPB-1 설퍼, 30m×0.32mm×4.00㎛ 컬럼을 사용하여 H2S 함량을 분석하였다. 기지 용적 농도의 N2중 H2S(0.5 용적 ppm, 1.5 용적 ppm, 5.6 용적 ppm)를 함유하는 기체를 사용하여 세 가지 참조 실험을 실시하였다. 이러한 참조 실험을 사용하여 검량 곡선을 작성하였다.
A.1. C H2S(3h) 의 정량
이후 세팔렉신 과립의 CH2S(3h)를 계산하였다.
시료(4.04g)를 20㎖ 용적의 바이알에 도입하였다. 시료를 실온(22℃)에서 3시간동안 평형화하였다. 상기 3시간후 바이알의 공기 시료(300㎕ 주입 용적)를 분석하였다. 상기 시료중 H2S 용적 ppm은 3.2ppm이었다. 시료 상의 기체상 용적은 14.5㎖(즉, 시료 용적은 5.5㎖)이었다. 그러므로, β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)는 11㎕이었다. 상기 실험을 3회 반복하여, β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)의 평균치 10㎕를 얻었다.
A.2. A사의 세팔렉신 과립의 C H2S(72h) 의 정량
A사로부터 입수한 세팔렉신 과립의 CH2S(72h)는 세팔렉신 과립 3.5 내지 4.5g의 시료를 칭량하여 20㎖의 바이알에 넣어 정량하였다. H2S 함량을 상기 §A.1.에 기술된 바에 따라 분석하였다(단, 시료를 72시간동안 실온에서 평형화하였다는 차이만 있음). A사로부터 입수한 세팔렉신 과립의 CH2S(72h)의 평균치는 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체 73㎕이었다.
실시예 1
비교 실험 A를 반복하였고, 단 분말을 건조후 냉각시킨다는 차이점이 있다.
냉각기(바칠러 에스. 에이.사가 제조한 수직 원추형 혼합기로서 유형 MCV-3000-N)를 세팔렉신 분말 550kg으로 충진하였다. 혼합기의 기벽 온도를 5℃로 유지하였다. 세팔렉신을 냉각기에서 2시간동안 혼합하면서 냉각하여 15℃ 직전(just below)의 온도의 생성물을 얻었다.
실시예 1.1. C H2S(3h) 의 정량
얻어진 분말을 상기와 같이 롤러 압축하고, 제조한 세팔렉신 과립의 CH2S(3h)를 계산하였다. 냉각으로 인해 얻어진 생성물의 냄새의 자극성이 현저히 감소되었다.
실시예 1.2. C H2S(72h) 의 정량
부가적으로, §1.1에 따른 제조법에 따라 세팔렉신 과립의 CH2S(72h)를 계산하였다. 세팔렉신 과립 3.5 내지 4.5g의 시료에 대해 H2S 함량을 상기 비교 실험 A.2.에서 기술한 방법에 따라 분석하였다(이때, 시료를 72시간동안 실온(22℃)에서 평형화하였음). CH2S(72h)의 평균치는 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체 21㎕이었다.
비교 실험 B
경쟁사 B로부터 입수한 세프라딘 과립의 CH2S(72h)를 계산하였다. 경쟁사 B의 세프라딘 과립 3.5 내지 4.5g의 시료에 대해 비교 실험 A에서 기술한 방법에 따라 H2S 함량을 분석하고, 이때 시료를 실온에서 72시간동안 평형화하였다.
경쟁사 B의 세프라딘 과립의 CH2S(72h)의 평균치는 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체 28㎕이었다.
실시예 2
세프라딘 습윤 케이크를 건조하고 비교 실험 A에서 기술한 방법에 따라 압축하였다(단, 건조후 생성물을 실시예 1과 같이 냉각하였다는 차이점만 있음). 연이어 CH2S (72h)를 비교 실험 A.2.에서 기술한 대로 계산하였다. CH2S (72h)의 평균치는 β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체 18㎕이었다.
실시예 1 내지 2의 결과는 압축전 냉각으로 H2S의 농도가 감소함을 보여준다.

Claims (19)

  1. β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만인, β-락탐 항생제를 포함하는 과립으로서, 이때 CH2S(72h)는 3.5g 내지 4.5g의 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때, β-락탐 항생제 1kg당 과립 상의 H2S 기체의 용적인 과립.
  2. 제 1 항에 있어서,
    β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 40㎕ 미만, 바람직하게는 30㎕ 미만, 보다 바람직하게는 25㎕ 미만인 과립.
  3. β-락탐 항생제 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 10㎕ 미만인, β-락탐 항생제를 포함하는 과립으로서, 이때 CH2S(3h)는 3.5g 내지 4.5g의 과립 시료를 대기압(1 bar)하 3시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때, β-락탐 항생제 1kg당 과립 상의 H2S 기체의 용적인 과립.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    압축된 β-락탐 항생제를 포함하는 과립.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    롤러 압축에 의해 압축된 β-락탐 항생제를 포함하는 과립.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    보조제가 없는 과립.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    조밀도(bulk density)가 0.4 내지 1.0g/㎖, 예컨대 0.45 내지 0.8g/㎖인 과립.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    β-락탐 항생제가 세팔로스포린, 바람직하게는 세팔렉신, 세파드록실, 세프라딘 및 세파클로로 구성된 군에서 선택되는 과립.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    β-락탐 항생제가 페니실린, 바람직하게는 아목시실린 및 암피실린으로 구성된 군에서 선택되는 과립.
  10. β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하는 것을 포함하는, β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법으로서, 이때 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(72h)가 50㎕ 미만이 되기에 충분히 낮은 온도이며, CH2S(72h)는 3.5g 내지 4.5g의 과립 시료를 대기압(1 bar)하 72시간동안 22℃의 온도에서 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제 1kg당 과립 상의 H2S 기체의 용적인 제조방법.
  11. β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하는 것을 포함하는, β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법으로서, 이때 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 β-락탐 항생제의 1kg당 H2S 기체의 용적인 CH2S(3h)가 10㎕ 미만이 되기에 충분히 낮은 온도이며, CH2S(3h)는 대기압(1 bar)에서 3시간동안 22℃의 온도에서 3.5g 내지 4.5g의 과립 시료를 20㎖의 용적을 갖는 밀폐된 용기내에 방치하였을 때 β-락탐 항생제 1kg당 과립 상의 H2S 기체의 용적인 제조방법.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서,
    주입 전에 β-락탐 항생제를 냉각하는 단계를 포함하는 제조방법.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법으로서, β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)시켜 과립을 생성하고, 이때 β-락탐 항생제를 주입 전에 냉각시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    β-락탐 항생제를 포함하는 과립의 제조방법으로서, β-락탐 항생제를 롤러 압축기에 주입하여 압축체를 형성하고, 크기 감소(예컨대, 압축체를 분쇄)하여 과립을 생성하는 것을 포함하며, 이때 롤러 압축기에 주입되는 β-락탐 항생제의 온도는 20℃ 미만, 바람직하게는 18℃ 미만, 보다 바람직하게는 15℃ 미만인 제조방법.
  15. 제 10 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    β-락탐 항생제가 세팔로스포린인, 바람직하게는 세팔렉신, 세파드록실, 세프라딘 및 세파클로로 구성된 군에서 선택되는 제조방법.
  16. 제 10 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    β-락탐 항생제가 페니실린인, 바람직하게는 아목시실린 및 암피실린으로 구성된 군에서 선택되는 제조방법.
  17. 제 11 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 수득되는 과립.
  18. (ⅰ) β-락탐 항생제 냉각용 냉각기; 및
    (ⅱ) 냉각된 항생제를 압축하는 롤러 압축기 수단을 포함하는 장치로서,
    이때 냉각기는 β-락탐 항생제가 냉각된 β-락탐 항생제를 압축하는 수단에 주입되기 전에 냉각될 수 있도록 정렬된 장치.
  19. 제 18 항에 있어서,
    β-락탐 항생제를 건조하는, 건조된 항생제가 냉각기로 주입될 수 있도록 정렬된 건조기를 추가로 포함하는 장치.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10248293B2 (en) * 2011-09-30 2019-04-02 Nokia Technologies Oy Method, apparatus, computer program and user interface
CN103028346A (zh) * 2012-12-27 2013-04-10 内蒙古沃德生物质科技有限公司 内齿式生物质燃料压粒机
US10318318B2 (en) * 2016-02-26 2019-06-11 Red Hat, Inc. Extending user interface of a web console

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843639A (en) * 1973-02-08 1974-10-22 Bristol Myers Co Production of cephalexin via methoxymethyl ester
DE2556561C2 (de) * 1975-12-16 1983-04-14 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten
TWI225402B (en) * 1996-03-13 2004-12-21 Biochemie Gmbh Auxiliary-free agglomerates
EP1023065A1 (en) * 1997-08-29 2000-08-02 Dsm N.V. Granules free of excipients
US6358526B1 (en) * 2000-08-16 2002-03-19 Rexall Sundown Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom
AR046755A1 (es) * 2003-12-10 2005-12-21 Shell Int Research Pellet de azufre que incluye un supresor h2s

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