JP2003160487A

JP2003160487A - プラバスタチンナトリウム含有錠剤およびその製造法

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Publication number: JP2003160487A
Application number: JP2001355003A
Authority: JP
Inventors: Takao Terai; 孝夫寺井; Toshiya Taniguchi; 俊哉谷口; Taichiro Togo; 太一郎東郷
Original assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ohara Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-11-20
Filing date: 2001-11-20
Publication date: 2003-06-03

Abstract

(57)【要約】【課題】工業的有利に製造できる錠剤であって、プラバ
スタチンナトリウムを均一に含み、機械的強度が高く、
主薬を安定に保持でき、しかも変色しない錠剤を提供す
ること。【解決手段】プラバスタチンナトリウムと安息角が３５
〜４５度の粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スを含有する直打用混合物を直接打錠することにより得
られる錠剤が、前記課題を解決した。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害作用を有し、高脂血症治療薬として有用
なプラバスタチンナトリウム含有錠剤およびその製造法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】プラバスタチン又はその塩は、ともに酸
性の環境下では、分解したりラクトン体を形成するな
ど、変質し易いことが知られている。そのため、プラバ
スタチン又はその塩を安定に保持する製剤が種々提案さ
れている。例えば、特開平２−６４０６号公報には、プ
ラバスタチンと製剤添加剤との混合組成物において、当
該組成物の水性分散液に９以上のｐＨを与える１種以上
の塩基性化剤を含有させた組成物が提案されている。ま
た、特開２０００−２２９８５５号公報には、中性ない
しｐＨ９未満の賦形成分を含有するプラバスタチンナト
リウム錠が提案されている。添加剤として中性賦形成分
のみを含有する例としては、プラバスタチンナトリウ
ム、マンニトール及び滑沢剤からなる混合物を直接打錠
してなる錠剤が提案され、ｐＨ９未満の塩基性賦形剤を
含有する例としては、プラバスタチンナトリウム、乳
糖、リン酸水素カルシウム又はメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、崩壊剤及び滑沢剤からなる混合物を直接打
錠してなる錠剤が提案されている。さらに、ＷＯ００
／３５４２５号公報には、主薬であるＨＭＧ−ＣｏＡレ
ダクターゼ阻害剤単独で、又は主薬に対し少量の、好ま
しくは１％未満のｐＨ緩衝剤を混合して、活性成分を調
製する際、そのｐＨが７〜１１の範囲内に入るように
し、次いでその活性成分とｐＨ緩衝剤、賦形剤、崩壊
剤、結合剤等の添加物とを混合して医薬組成物を調製す
る際、その医薬組成物を水に懸濁したときのｐＨが９以
下となるように成分を配合した組成物が提案されてい
る。

【０００３】しかし、特開平２−６４０６号公報に記載
の錠剤は、比較的強い塩基性化合物を含有することから
経時的に製剤添加物が着色するという問題がある。ま
た、特開２０００−２２９８５５号公報に記載の錠剤、
例えば、中性賦形成分としてマンニトールを含有する組
成物を直接打錠して得た錠剤は、マンニトールの物性に
起因し、錠剤の選別や包装工程時あるいは輸送時の摩擦
や振動に対し品質を保つに十分な硬度が得難いという問
題がある。一方、ｐＨ９未満の塩基性賦形成分を含有す
る錠剤は、製造の際の成分混合工程において、比重や粒
子径が異なる多成分の混合となり、均一組成物を得るま
でに手間がかかるという問題がある。前記均一混合の問
題は、ＷＯ００／３５４２５号公報に記載の錠剤につ
いても当てはまる。該公報に記載の好ましい錠剤の製造
例では、活性成分と製剤添加物との混合前に、主薬と極
端に少量のｐＨ緩衝剤との混合操作が必要なため、さら
に煩雑な工程を伴う。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、簡単
な工程により工業的に有利に製造できる錠剤であって、
プラバスタチンナトリウムが均一に分散され、機械的、
化学的に安定であって、しかも変色しない錠剤を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】プラバスタチンナトリウ
ムは弱塩基化合物であるが、湿った状態で空気に晒され
ると二酸化炭素を吸収して酸性側に移行し、変質し易く
なる。したがって、プラバスタチンナトリウムの錠剤を
製造する際、湿式造粒法で顆粒を調製して打錠するより
も、該主薬と製剤添加物の乾燥混合物を直接打錠する方
法（以下直打法ということがある。）が望ましい。しか
し直打法を採用するためには、直打用混合物を構成する
各成分が均一に分散され、振動等によっても分級せず、
混合物が適当な流動性を有していること、及び得られた
錠剤が好ましい機械的強度と化学的安定性を備えている
ことが条件となる。そこで本発明者らは、プラバスタチ
ンナトリウムと種々の製剤添加物との組合せに係わる混
合物を直打して錠剤を製造し、得られた錠剤の硬度と主
薬の均一分散性、安定性等について調べた。その過程
で、本発明者らは、一般に湿式造粒法用の賦形剤として
用いられている低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
を、直打法による賦形剤兼結合剤として用いて検討した
ところ、安息角がある特定の範囲内にある粉末状低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースを用いれば、前記条件
のすべてが満たされ、課題を解決できることを見出し、
さらに検討を加えて本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は、（１）粉末状プラバ
スタチンナトリウムと、粉末状低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロースであって安息角が３５〜４５度のものを
含有する直打用混合物を、直接打錠してなる錠剤、
（２）粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが
安息角３８〜４２度のものである（１）記載の錠剤、
（３）粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの
ゆるめ嵩密度（ルース）が０．４５〜０．５５ｇ／ｍｌ
であり、固め嵩密度（タップ）が０．６０〜０．８０ｇ
／ｍｌである（１）または（２）記載の錠剤、（４）プ
ラバスタチンナトリウム１重量部に対し、粉末状低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースを１〜１５重量部含有
する（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤、（５）粉
末状プラバスタチンナトリウムと、粉末状低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースであって安息角が３５〜４５
度のものを含有する直打用混合物を打錠機で圧縮打錠す
るプラバスタチンナトリウム含有錠剤の製造法、であ
る。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明の錠剤の活性薬剤であるプ
ラバスタチンナトリウムは、白色の結晶であり、製剤化
に際しては平均粒子径１０〜１００μｍ程度に粉末化し
たものが好適に用いられる。本発明に用いられる直打用
混合物は、主薬ならびに前記の安息角を有する粉末状低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースのほか、必要によ
り従来から圧縮錠剤製造時に使用される賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、嬌味剤などを適
宜使用することができる。

【０００８】好適に使用できる賦形剤としては、例えば
乳糖、エリスリトール、ショ糖、Ｄ−マンニトール、マ
ルトース、果糖、ブドウ糖、コーンスターチ、イノシト
ール、エチルセルロース、キシリトール、結晶セルロー
ス、β−シクロデキストリン、Ｄ−ソルビトール、デキ
ストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられ
る。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、メチル
セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
アラビアガム、キサンタンガム、軽質無水ケイ酸、デキ
ストリン、トラガント末、ヒドロキシルエチルセルロー
ス、ヒドロキシルエチルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニ
ルピロリドン、マクロゴール、エチルセルロース、ゼラ
チン、ブドウ糖、白糖等が挙げられる。崩壊剤として
は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポ
ビドン、アルファー化デンプン、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、含水二酸化ケイ素、結晶セルロース、
コーンスターチ、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチル
セルロースカルシウム等が挙げられる。滑沢剤として
は、ステアリン酸マグネシウム、精製タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸カルシウム、硬化油等が挙げられ
る。

【０００９】低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
は、ヒドロキシプロポキシ基を５．０〜１６．０重量％
含むものであるが、本発明においては８．０〜１４．０
重量％含むものが好ましく用いられる。また、本発明で
用いる粉末状の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
の安息角は、３５〜４５度の範囲内のものであるが、好
ましくは３８〜４２度の範囲内のものである。そのよう
な安息角を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スの中でも、ゆるめ嵩密度（ルース）が０．４５〜０．
５５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．４７〜０．５３ｇ／ｍｌ
であり、固め嵩密度（タップ）が０．６０〜０．８０ｇ
／ｍｌ、好ましくは０．６５〜０．７５ｇ／ｍｌのもの
を用いるとよい。さらに、固め嵩密度とゆるめ嵩密度の
差を固め嵩密度で除した値の％表示である圧縮度が、３
５％以下、特に３０％以下のものが本発明の目的に適し
ている。また、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
粉末の平均粒子径は、通常２０〜６０μｍ、好ましくは
３０〜５５μｍの範囲内が好適である。

【００１０】本発明においてプラバスタチンナトリウム
と粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの好ま
しい混合割合は、プラバスタチンナトリウム１重量部に
対し、１〜１５重量部であるが、より好ましくは１．５
〜１０重量部である。本発明の錠剤を製造するに当たり
特に困難はなく、プラバスタチンナトリウムの粉末と低
置換度ヒドロキシプロピルセルロースのほか製剤上の添
加物を均一に混合して直打用混合物を調製し、常法にし
たがって圧縮打錠機で直接打錠することにより、極めて
容易に製造できる。打錠機はどのようなものでもよいが
回転式のものが便宜に使用できる。打錠時の圧縮圧は、
通常２００〜２０００Ｋｇ／ｃｍ^２、好ましくは５００
〜１０００Ｋｇ／ｃｍ^２である。錠剤の重量は特に限定
されないが１錠当たり３０〜３００ｍｇ程度が適当であ
る。

【００１１】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１プラバスタチンナトリウム３００ｇ、乳糖６００ｇ、及
び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース〔平均粒子径
４８μｍ、安息角４１度、ゆるめ嵩密度０．５１ｇ／ｍ
ｌ、固め嵩密度０．７１ｇ／ｍｌ、ヒドロキシプロポキ
シル基１０．９重量％〕５８５ｇをタンブラー混合機に
投入し、均一に混合した。次いでステアリン酸マグネシ
ウム１５ｇを加えて直打用混合物を調製した。この混合
物を回転式打錠機のホッパーに供給し、一定量を打錠臼
に充填して８５０Ｋｇ／ｃｍ^２の圧縮圧で圧縮成形して
直径8ｍｍの下記組成を有する白色錠剤を得た。直打用
混合物のホッパーから臼への充填は円滑に行うことがで
き、得られた各錠剤中の成分含量は一定であった。成分１錠当たりの重量（ｍｇ）プラバスタチンナトリウム４０．０乳糖８０．０低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７８．０ステアリン酸マグネシウム２．０合計２００．０

【００１２】実施例２プラバスタチンナトリウム３００ｇ、乳糖１３５０ｇ、
および実施例１で使用したものと同じ低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース１３２０ｇをタンブラー混合機に
投入し、均一に混合した。次いで、ステアリン酸マグネ
シウム３０ｇを加え、混合後、回転式打錠機により８５
０Ｋｇ／ｃｍ^２の圧縮圧で圧縮成形して直径６．５ｍｍ
の下記組成を有する白色錠剤を得た。成分１錠当たりの重量（ｍｇ）プラバスタチンナトリウム１０．０乳糖４５．０低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４４．０ステアリン酸マグネシウム１．０合計１００．０

【００１３】比較例１プラバスタチンナトリウム３００ｇ、結晶セルロース２
８３２ｇ及び部分アルファー化デンプン７５０ｇをタン
ブラー混合機に投入し、均一に混合した。次いでステア
リン酸マグネシウム１８ｇを加え、混合後、回転式打錠
機により圧縮圧８５０Ｋｇ／ｃｍ^２で圧縮成形して直径
７．５ｍｍの下記組成を有する白色錠剤を得た。成分１錠当たりの重量（ｍｇ）プラバスタチンナトリウム１０．０結晶セルロース９４．４部分アルファー化デンプン２５．０ステアリン酸マグネシウム０．６合計１３０．０

【００１４】比較例２プラバスタチンナトリウム１５０ｇ、結晶セルロース４
４７ｇ、クロスカルメロースナトリウム４５ｇ及び酸化
マグネシウム７５ｇを５０メッシュのＪＩＳ標準篩で篩
過し、混合した。この混合物に乳糖１５００ｇを加え、
タンブラー混合機を用いて均一に混合し、さらにステア
リン酸マグネシウム２１ｇを加え混合後、回転式打錠機
により圧縮圧８５０Ｋｇ／ｃｍ^２で圧縮成形して直径６
ｍｍの下記組成を有する白色錠剤を得た。成分１錠当たりの重量（ｍｇ）プラバスタチンナトリウム５．０乳糖５０．０結晶セルロース１４．９クロスカルメロースナトリウム１．５酸化マグネシウム２．５ステアリン酸マグネシウム０．７合計７４．６

【００１５】試験例１（製剤の保存安定性比較試験）実施例１および２、比較例１および２で得た各錠剤を、
温度６０℃、湿度７５％で保存し、１０日後に錠剤の色
を観察した後、プラバスタチンの残存量を高速液体クロ
マトグラフ法により測定して残存百分率（％）を算出し
た。結果は下記のとおりであった。初期値（％）１０日後（％）１０日後の色実施例１９９．８９８．４極く薄い茶色実施例２９９．９９８．０極く薄い茶色比較例１９９．７９３．２極く薄い茶色比較例２９９．３９７．６茶色この結果から、本発明の実施例１および２は、プラバス
タチンナトリウムの安定化効果の点で比較例１より優
れ、前記従来技術に準拠した比較例２と同等であり、着
色の点では、比較例１と同等であるが、比較例２より優
れていることがわかる。

【００１６】試験例２（錠剤の硬度測定）実施例および比較例で得た各錠剤の硬度を、シェロイン
ゲル（ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ）社製６Ｄ型硬度計によ
り測定した。結果は下記のとおりである。実施例１１２．９ｋｐ実施例２６．５ｋｐ比較例１８．７ｋｐ比較例２６．６ｋｐこの結果から、何れの錠剤についても、製造、包装、輸
送時の振動、摩耗に充分耐え得る硬度を有していること
が確認された。

【００１７】

【発明の効果】本発明によれば、変質し易いプラバスタ
チンナトリウムを、長期に亘って安定に保持し、殆ど変
色しない錠剤を提供することができる。また、本発明の
錠剤は、プラバスタチンナトリウムの粉末と低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースを含有する製剤上の添加剤
との混合物を直接打錠することにより、主薬の分散が均
一で、機械的強度が高く、保存安定性のよい錠剤を極め
て容易に製造できるため、工業的に有利である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C076 AA37 BB01 CC21 EE32A FF04 4C206 AA01 DB03 DB56 MA02 MA05 MA55 NA14 ZC20 ZC33

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】粉末状プラバスタチンナトリウムと、粉末
状低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって安息
角が３５〜４５度のものを含有する直打用混合物を、直
接打錠してなる錠剤。
【請求項２】粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースが安息角３８〜４２度のものである請求項１記載の
錠剤。
【請求項３】粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ースのゆるめ嵩密度（ルース）が０．４５〜０．５５ｇ
／ｍｌであり、固め嵩密度（タップ）が０．６０〜０．
８０ｇ／ｍｌである請求項１または２記載の錠剤。
【請求項４】プラバスタチンナトリウム１重量部に対
し、粉末状低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを１
〜１５重量部含有する請求項１〜３のいずれかに記載の
錠剤。
【請求項５】粉末状プラバスタチンナトリウムと、粉末
状低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであって安息
角が３５〜４５度のものを含有する直打用混合物を打錠
機で圧縮打錠するプラバスタチンナトリウム含有錠剤の
製造法。