JP2003002829A

JP2003002829A - 医薬組成物

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Publication number: JP2003002829A
Application number: JP2002065730A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Inagaki; 健一稲垣; Tadao Nakamura; 忠雄中村; Fumikazu Takeuchi; 文和竹内; Seiichi Takada; 誠一高田
Original assignee: TOYO PHARMAR KK
Current assignee: TOYO PHARMAR KK
Priority date: 2001-04-17
Filing date: 2002-03-11
Publication date: 2003-01-08

Abstract

(57)【要約】【課題】塩基性を弱め、胃への負担を軽減し、且つ安
定性良好なプラバスタチン含有医薬組成物を開発する。【解決手段】配合割合が組成物全量中、１〜30重量％で
あるプラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムお
よび該組成物と、該組成物水性分散液のpHを９未満に保
ち、組成物全量中１〜40重量％であるpH９以上のメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと、からなることを特徴と
する安定性良好な医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安定性良好な医薬
組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】低pHで変質し、ラクトン環を形成しやす
いプラバスタチンを含有する医薬組成物の貯蔵安定性を
増大させる為、特許第2935220号公報に開示されている
ように、プラバスタチン含有医薬組成物水性分散液のpH
を９以上にさせる塩基性化剤、例えば、酸化マグネシウ
ム、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化アルミニウム、
マガルドレート等を加えることが行われている。しか
し、これでは塩基性が強いために、胃に負担をかけない
よう、pHをなるべく上げずに且つ安定性を維持するため
の医薬組成物が求められていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、塩基
性を弱め、且つ安定性が良好なプラバスタチンまたはプ
ラバスタチンナトリウム含有医薬組成物を開発すること
を目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明のうち請求項１記
載の発明によれば、プラバスタチンまたはプラバスタチ
ンナトリウムおよび該組成物と、該組成物水性分散液の
pHを９未満に保つ安定化剤と、からなる安定性良好な医
薬組成物とする。このように構成すれば、ラクトン環を
形成しやすい薬物であるプラバスタチンを含有しながら
も、胃に負担をかけない為、pHを９未満に維持する安定
化剤を加えることによって、優れた貯蔵安定性を有し、
胃に対する負担を軽減することができる。安定化剤とし
ては特に限定されないが、望ましい安定化剤として、例
えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられ
る。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは通常、pH９以
上の普通品、例えばpH9.5の普通品と中性品、例えばpH
7.5の中性品が市販されているが、pH９以上の普通品が
望ましい。

【０００５】また、本発明のうち請求項２記載の発明に
よれば、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウ
ムの配合割合が組成物全量中、１〜30重量％である医薬
組成物とする。このように構成すれば、安定性良好且つ
効能が高い医薬組成物とすることができる。さらに、プ
ラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムの配合割
合は、好ましくは、３〜20重量％である。

【０００６】また、本発明のうち請求項３記載の発明に
よれば、前記安定化剤はpH９以上とする。このように構
成すれば、より一層、安定性良好且つ効能が高い医薬組
成物とすることができる。

【０００７】また、本発明のうち請求項４記載の発明に
よれば、前記安定化剤はpH９以上のメタケイ酸アルミン
酸マグネシウムである医薬組成物とする。このように構
成すれば、塩基性を弱め且つメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムが有する胃粘膜保護作用により、さらに一層、
胃への負担を軽減することができる。pH９以上のメタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムの配合割合は問わないが、
組成物全量中１〜40重量％、好ましくは５〜35重量％の
範囲で選定するのが望ましい。

【０００８】さらに、請求項５記載の発明によれば、前
記pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの配合
割合が組成物全量中、１〜40重量％である医薬組成物と
する。このようにすることで、安定性良好且つ効能が高
い医薬組成物とすることができる。

【０００９】本発明の医薬組成物の形状は問わず、錠
剤、散剤、カプセル剤、液剤などが挙げられるが、一定
量を確実且つ容易に服用可能である点で、錠剤の形状が
望ましい。なお、本発明の医薬組成物の構成は、プラバ
スタチンまたはプラバスタチンナトリウム、それぞれ必
要に応じて適宜使用しうる１種以上の増量剤、例えばマ
ンニトール、乳糖および／または結晶セルロース、１種
以上の結合剤、例えば結晶セルロース（ドライ結合剤）
またはポリビニルピロリドン（ウエット結合剤）、１種
以上の崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウム、
１種以上の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、
および安定化剤、例えばpH９以上のメタケイ酸アルミン
酸マグネシウムと、から成る。

【００１０】さらに、本発明によるプラバスタチンまた
はプラバスタチンナトリウムおよび該医薬組成物を貯蔵
のため安定化させるために、該プラバスタチンまたはプ
ラバスタチンナトリウムおよび該医薬組成物水性分散液
をpH９未満に保つ安定化剤を加える安定化方法により、
本発明医薬組成物を安定化する。このように構成すれ
ば、プラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムお
よび該医薬組成物の変質を抑え、塩基性を弱めた安定化
方法とすることができる。

【００１１】さらに、安定化剤をpH９以上のメタケイ酸
アルミン酸マグネシウムとした安定化方法とすること
で、塩基性を弱めながら安定性を増大させることができ
る。

【００１２】また、pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムの配合割合を医薬組成物全量中１〜40重量％
である安定化方法とすることによって、効果的に塩基性
を弱めながら、安定性を維持する安定化方法とすること
ができる。

【００１３】また本発明の医薬組成物は、組成物全量中
５〜90重量％、好ましくは10〜80重量％の１種以上の増
量剤もしくは賦形剤、例えばマンニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、白糖、炭酸カルシウム、コーンスター
チ、結晶セルロースなどを包含することができる。さら
に、増量剤に加えてまたは代えて、組成物全量中５〜30
重量％、好ましくは10〜30重量％の１種以上の結合剤を
配合する。本発明での使用に好適な結合剤の具体例とし
ては、ポリビニルピロリドン（分子量約5000〜200000、
好ましくは約30000）、コーンスターチ、糖類、結晶ワ
ックスが挙げられる。

【００１４】本発明の医薬組成物はその形状が錠剤であ
る場合、該組成物全量中0.5〜10重量％、好ましくは２
〜８重量％の１種以上の錠剤崩壊剤、例えばクロスカル
メロースナトリウム、コーンスターチまたは結晶セルロ
ース、および組成物全量中0.2〜８重量％、好ましくは
0.5〜２重量％の１種以上の滑沢剤、例えばステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を
包含する。必要に応じて、通常の他の成分を配合しても
良く、例えば防腐剤、着色剤、香料等が挙げられる。

【００１５】

【実施例】以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明
する。本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００１６】実施例１下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6
重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解
し、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重
量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）11.1重量部を
高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター、株式会
社パウレック）で混合した後、先に溶解した溶液を用い
て混合造粒した。

【００１７】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流
動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーン
を装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で
粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリ
ン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合
機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物
を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造し
た。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの
錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、
プラバスタチンは安定状態に維持された。

【００１８】実施例２下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム7.1
重量部及びポリビニルピロリドン3.5重量部を水に溶解
し、D-マンニトール58.6重量部、結晶セルロース14.3重
量部、クロスカルメロースナトリウム2.1重量部、三二
酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.
5）14.3重量部を高速撹拌造粒機（バーチカルグラニュ
レーター、株式会社パウレック）で混合した後、先に溶
解した溶液を用いて混合造粒した。

【００１９】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流
動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーン
を装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で
粉砕整粒を行った。得られた粉末139.0重量部にステア
リン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混
合機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合
物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて140mgの素錠を製造し
た。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの
錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、
プラバスタチンは安定状態に維持された。

【００２０】実施例３下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6
重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解
しておき、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース
13.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部
とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5）11.1重
量部を流動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウ
レック）に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし流動
層造粒した。

【００２１】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmの
スクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウ
レック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部
にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加
え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合し
た。この混合物を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの
素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であっ
た。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存
したところ、プラバスタチンは安定状態に維持された。

【００２２】実施例４下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム7.1
重量部及びポリビニルピロリドン3.5重量部を水に溶解
しておき、D-マンニトール58.6重量部、結晶セルロース
14.3重量部、クロスカルメロースナトリウム2.1重量
部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（pH9.5）14.3重量部を流動層造粒機（マルチプレッ
クス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶
液をスプレーし、流動層造粒した。

【００２３】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmの
スクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウ
レック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末139.0重量
部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加
え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合し
た。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて140mgの
素錠を製造した。この錠剤の水分散液のpHは8.8であっ
た。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存
したところ、プラバスタチンは、安定状態に維持され
た。

【００２４】実施例５下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.0
重量部及びポリビニルピロリドン3.0重量部を水に溶解
しておき、D-マンニトール57.0重量部、結晶セルロース
12.0重量部、クロスカルメロースナトリウム2.0重量
部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（pH9.5）10.0重量部を流動層造粒機（マルチプレッ
クス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶
液をスプレーし、流動層造粒した。

【００２５】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmの
スクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウ
レック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部
にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加
え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合し
た。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの
素錠を製造した。

【００２６】この錠剤を、蒸留水を入れた20mLメスフラ
スコ内で崩壊させ、メスアップの後、20mL中に、１，
２，３，５，10錠を崩壊させた場合に分けて、pHを測定
した。結果を表１に示した。水分散液のpHは平均で8.79
3であった。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ
月間保存したところ、プラバスタチンは、安定状態に維
持された。

【００２７】

【表１】

【００２８】実施例６下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム10.0
重量部及びポリビニルピロリドン5.0重量部を水に溶解
しておき、D-マンニトール82.0重量部、結晶セルロース
20.0重量部、クロスカルメロースナトリウム3.0重量
部、三二酸化鉄微量とメタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム（pH9.5）20.0重量部を流動層造粒機（マルチプレッ
クス、株式会社パウレック）に投入し、先に溶解した溶
液をスプレーし、流動層造粒した。

【００２９】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmの
スクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウ
レック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末139.0重量
部にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加
え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合し
た。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて140mgの
素錠を製造した。この錠剤１錠を、蒸留水を入れた20mL
メスフラスコ内で崩壊させ、メスアップの後、pHを測定
した。その結果、pHは8.812となり、pHは９未満に維持
された。またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間
保存したところ、プラバスタチンは、安定状態に維持さ
れた。

【００３０】比較例１下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.0
重量部及びポリビニルピロリドン3.0重量部を水に溶解
しておき、D-マンニトール57.0重量部、結晶セルロース
12.0重量部、クロスカルメロースナトリウム2.0重量
部、三二酸化鉄微量と酸化マグネシウム10.0重量部を流
動層造粒機（マルチプレックス、株式会社パウレック）
に投入し、先に溶解した溶液をスプレーし、流動層造粒
した。

【００３１】以上の割合で、得られた造粒物を0.8mmの
スクリーンを装着したクアドロコーミル（株式会社パウ
レック）で粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部
にステアリン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加
え、Ｖ型混合機（筒井理化学機械株式会社）で混合し
た。この混合物を7.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの
素錠を製造した。この錠剤１錠を、蒸留水により20mLメ
スフラスコ内で崩壊させ、メスアップの後、pHを測定し
た。その結果、このように酸化マグネシウムを用いた場
合、水分散液のpHは10.277であって強い塩基性を示し、
胃に負担をかけやすいことが示された。

【００３２】実施例７下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6
重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解
し、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重
量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH9.5ノイシリンFH-
１:富士化学工業株式会社）11.1重量部を高速撹拌造粒
機（バーチカルグラニュレーター、株式会社パウレッ
ク）で混合した後、先に溶解した溶液を用いて混合造粒
した。

【００３３】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流
動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーン
を装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で
粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリ
ン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合
機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物
を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造し
た。この錠剤の水分散液のpHは8.8であった。またこの
錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存したところ、
残存率は、約99％とプラバスタチンは安定状態に維持さ
れた。また、この試料を液体クロマトグラフィーによっ
て、分析する際に得られるラクトン体のピーク面積は、
プラバスタチンのピーク面積の１％未満であった。

【００３４】比較例２下記の組成を有するプラバスタチン含有素錠を、以下の
手順に従って製造した。プラバスタチンナトリウム5.6
重量部及びポリビニルピロリドン3.3重量部を水に溶解
し、D-マンニトール63.3重量部、結晶セルロース13.3重
量部、クロスカルメロースナトリウム2.2重量部とメタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウム（pH7.5ノイシリンUFL
２:富士化学工業株式会社）11.1重量部を高速撹拌造粒
機（バーチカルグラニュレーター、株式会社パウレッ
ク）で混合した後、先に溶解した溶液を用いて混合造粒
した。

【００３５】以上の割合で、得られた造粒物を70度で流
動層乾燥をしたのち、この乾燥物を0.8mmのスクリーン
を装着したクアドロコーミル（株式会社パウレック）で
粉砕整粒を行った。得られた粉末89.0重量部にステアリ
ン酸マグネシウムを1.0重量部の割合で加え、Ｖ型混合
機（筒井理化学機械株式会社）で混合した。この混合物
を6.5mm隅角平面の杵臼を用いて90mgの素錠を製造し
た。

【００３６】この錠剤の水分散液のpHは7.6であった。
またこの錠剤を40度相対湿度75％下に２ヶ月間保存した
ところ、残存率は、約96％とプラバスタチンは含有率が
低下した。また、この試料を液体クロマトグラフィーに
よって、分析する際に得られるラクトン体のピーク面積
は、プラバスタチンのピーク面積の３％程度であった。

【００３７】本発明の実施例に示す通り、安定化剤とし
てpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有
するプラバスタチンまたはプラバスタチンナトリウムか
らなる医薬組成物は、驚くべきことにその水性分散液の
pHを９未満に保つことができ、さらには比較例２で示さ
れる通り、中性品のメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
を含有する該組成物に比べて安定性が良好であることが
示された。

【００３８】

【発明の効果】本発明の医薬組成物によれば、特に、安
定化剤であるpH９以上のメタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウムを配合することにより、プラバスタチンまたはプラ
バスタチンナトリウムおよび該医薬組成物を貯蔵のため
安定化させると共に、該組成物水性分散液のpHを９未満
に保つ医薬組成物を得ることができ、この安定化剤は従
来技術である該組成物水性分散液のpHを９以上、好まし
くは約9.5以上に上昇せしめる塩基性化剤とは異なり、
安定で胃に負担をかけない医薬組成物を提供することが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者高田誠一富山県東礪波郡庄川町青島3721番地Ｆターム(参考） 4C076 DD27 DD29 DD38 EE09 EE16 EE31 EE32 FF63 4C206 AA01 DB03 DB56 KA04 KA12 MA02 MA05 NA03

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】プラバスタチンまたはプラバスタチンナ
トリウムおよび該組成物と、該組成物水性分散液のpHを
９未満に保つ安定化剤と、からなることを特徴とする安
定性良好な医薬組成物。
【請求項２】前記プラバスタチンまたはプラバスタチ
ンナトリウムの配合割合が組成物全量中、１〜30重量％
であることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】前記安定化剤がpH９以上であることを特
徴とする請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】前記安定化剤がpH９以上のメタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項
１、２または３記載の医薬組成物。
【請求項５】前記pH９以上のメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムの配合割合が組成物全量中、１〜40重量％で
あることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。