CN100528318C - 包含β-内酰胺抗生素的微粒 - Google Patents

包含β-内酰胺抗生素的微粒 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中CH2S(72h)＜每kg β-内酰胺抗生素50μl H2S气体，其中CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。本发明还涉及制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的方法，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得CH2S(72h)＜每kg β-内酰胺抗生素50μl H2S气体，其中，CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。

Description

包含β-内酰胺抗生素的微粒
本发明涉及包含β-内酰胺抗生素的微粒，其制备方法以及用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的装置。
典型地，β-内酰胺抗生素的制备涉及获得作为结晶粉末的β-内酰胺抗生素，例如，通过从溶液结晶β-内酰胺抗生素并且干燥得到的晶体产生粉末来实现。当需要改进的物理性质(例如体积密度或流动性)时，可对粉末进行压缩，例如通过辊轴压实(roller compacting)，以形成包含压缩粉末的微粒。对β-内酰胺抗生素进行辊轴压实例如描述于WO-A-9911261中。
已经发现，制备包含压缩形式的β-内酰胺抗生素的微粒的已知方法会产生具有不愉快气味的产品。本发明的目的是提供不具有气味或者气味至少不那么强的微粒。
该目的通过提供下述包含β-内酰胺抗生素的微粒来实现，其中，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，其中CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。
优选地，当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，根据本发明的包含β-内酰胺抗生素的微粒具有＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体的CH2S(72h)，优选＜每kgβ-内酰胺抗生素30μl H2S气体的CH2S(72h)，优选＜每kgβ-内酰胺抗生素25μl H2S气体的CH2S(72h)，优选＜每kgβ-内酰胺抗生素20μl H2S气体的CH2S(72h)。在一种实施方式中，根据本发明的包含β-内酰胺抗生素的微粒具有＞每kgβ-内酰胺抗生素1μl H2S气体的CH2S(72h)。
本文中使用的CH2S(72h)是在下述条件下测定的：3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于密闭容器(体积为20ml)中保持72小时。所述72小时后，从容器取空气样品，通过气相色谱进行分析，以确定所述空气样品中H2S的体积比。H2S气体的所述体积比乘以样品上气相的体积(即容器体积，即20ml减样品体积)，得到容器中H2S气体的体积。容器中H2S气体的所述体积的计算值除以样品重量，得到CH2S(72h)。
本发明还提供了下述包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，其中CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。
在本发明的后一方面，CH2S(3h)是在下述条件下测定的：3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于密闭容器(体积为20ml)中保持3小时。所述3小时后，从容器取空气样品，通过气相色谱进行分析，以确定所述空气样品中H2S的体积比。H2S气体的所述体积比乘以样品上气相的体积(即容器体积，即20ml减样品体积)，得到容器中H2S气体的体积。容器中H2S气体的所述提及的计算值除以样品重量，得到CH2S(3h)。
在一种优选的实施方式中，本发明提供了包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素9μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素8μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素7μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素6μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素5μl H2S气体。在一种实施方式中，根据本发明的包含β-内酰胺抗生素的微粒具有＞每kgβ-内酰胺抗生素1μl H2S气体的CH2S(3h)。
根据本发明的微粒可以包含助剂或者可以不含助剂。根据本发明的微粒可以包含压缩的β-内酰胺抗生素，例如，通过辊轴压实来压缩的β-内酰胺抗生素。根据本发明的微粒优选通过辊轴压实来获得。根据本发明的微粒例如可以例如具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如，0.45至0.8g/ml之间。本文中使用的体积密度优选用USP 24，方法I(1913页)来测定。优选地，使用Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定体积密度。
助剂可以使用，例如，填料、干性粘合剂、分解剂(disintegrant)、润湿剂、湿性粘合剂、润滑剂、流动试剂等。助剂的例子是乳糖、淀粉、膨润土、碳酸钙、甘露糖醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石。优选地，根据本发明的微粒不含助剂。
本发明还提供了制备根据本发明的微粒的方法。
本发明提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素30μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素25μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素20μl H2S气体。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素9μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素8μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素7μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kg β-内酰胺抗生素6μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素5μl H2S气体。
令人吃惊地，我们发现，在进料到辊轴压实机之前冷却抗生素能降低CH2S(72h)和CH2S(3h)。
在一种实施方式中，本发明提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中所述β-内酰胺抗生素在所述进料之前被冷却。
在另一种实施方式中，本发明提供了一种方法，用于制备包含β-内酰胺抗生素的微粒，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的所述β-内酰胺抗生素的温度低于20℃，优选低于18℃，更优选低于15℃。
β-内酰胺抗生素优选作为β-内酰胺抗生素的结晶粉末进料至辊轴压实机，优选不含助剂。但是，也可以将包含结晶粉末和助剂的混合物进料至辊轴压实机。
助剂可以使用，例如，填料、干性粘合剂、分解剂、润湿剂、湿性粘合剂、润滑剂、流动试剂等。助剂的例子是乳糖、淀粉、膨润土、碳酸钙、甘露糖醇、微晶纤维素、聚山梨醇酯、十二烷基磺酸钠、羧甲基纤维素钠、藻酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅、滑石。
辊轴压实机可以以任何合适的辊压力来操作，例如，10至250kN之间的，例如，50-200kN之间。
本发明还提供了一种压缩形式的β-内酰胺抗生素，其中，当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素30μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素25μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素20μl H2S气体。
本发明还提供了一种压缩形式的β-内酰胺抗生素，其中，当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素9μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素8μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素7μlH2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素6μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素5μl H2S气体。在一种实施方式中，CH2S(3h)＞每kgβ-内酰胺抗生素1μl H2S气体。
本发明还提供了一种方法，用于压缩β-内酰胺抗生素，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至其中所述β-内酰胺抗生素被压缩以形成压缩β-内酰胺抗生素的步骤，其中，进料至所述步骤的所述β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素30μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素25μl H2S气体，优选CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素20μl H2S气体。
本发明还提供了一种方法，用于压缩β-内酰胺抗生素，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至其中所述β-内酰胺抗生素被压缩以形成压缩β-内酰胺抗生素的步骤，其中，进料至所述步骤的所述β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素9μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素8μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素7μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素6μl H2S气体，优选CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素5μl H2S气体。
在一种实施方式中，所述方法包括在所述进料之前冷却β-内酰胺抗生素。
在一种实施方式中，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至其中所述β-内酰胺抗生素被压缩以形成压缩β-内酰胺抗生素的步骤，其中，β-内酰胺抗生素在所述进料之前被冷却。
在一种实施方式中，进料至所述步骤的所述β-内酰胺抗生素的温度低于20℃，优选低于18℃，更优选低于15℃。
本发明还提供了一种装置，其中包含
(i)用于冷却抗生素的冷却器，以及
(ii)用于压缩经冷却抗生素的设备，
其中，所述(i)冷却器被放置为：能使得在将抗生素进料至(ii)用于压缩抗生素的设备之前对抗生物进行冷却。
优选地，所述用于压缩抗生素的设备是辊轴压实机。优选地，所述装置还包含用于干燥β-内酰胺抗生素的干燥器，所述干燥器被放置为使得经干燥的抗生素可被进料至冷却器。
β-内酰胺抗生素不限于特定类型的β-内酰胺抗生素。其可以例如是青霉素，例如氨苄青霉素(ampicillin)或阿莫西林，或头孢菌素(cephalosporin)，例如，头孢氨苄(cephalexin)、头孢羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定(cephradin)或头孢克洛(cefaclor)。
头孢氨苄可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢氨苄。
头孢羟氨苄可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢羟氨苄。
头孢拉定可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢拉定。
头孢克洛可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如单水合头孢克洛。
阿莫西林可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如三水合阿莫西林。
氨苄青霉素可以是任何合适的形式，例如水合物形式，例如三水合氨苄青霉素。
β-内酰胺抗生素可以用本领域已知的任何合适的方法来制备，例如使用化学方法或者酶促方法。
实施例
材料
在比较实验A和实施例1中，使用WO-A-9623796所述的方法来制备和回收头孢氨苄。用水来洗涤获得的(单水合)头孢氨苄晶体，随后用含有80vol.％丙酮的水-丙酮混合物洗涤。得到的湿饼含有8wt.％的游离水和8wt.％的丙酮。
此外，从公司A获得比较实验A中的头孢氨苄微粒样品。
在比较实验B中，从公司B获得头孢拉定微粒样品。
在实施例2中，使用PenG酰基转移酶突变体Phe-24-Ala，按照WO2005/003367所述的方法来制备和回收头孢拉定。用水洗涤获得的头孢拉定水合物晶体，随后用含有80vol.％丙酮的水-丙酮混合物洗涤。得到的湿饼含有8wt.％的游离水和8wt.％的丙酮。
比较实验A
使用Bachiller S.A.，Spain提供的Vacuum Paddle干燥器(型号SHV-3000)来对头孢氨苄湿饼进行干燥。将600kg按照上文所述制造的、含有8wt.％游离水和8wt％丙酮的头孢氨苄湿饼装入干燥器。在70℃的温度下加热壁(产品温度40℃)。最终压力为20mbar。干燥期间，以7rpm的速度搅拌湿饼。干燥2小时40分钟之后，取出产品。水含量为5.2wt.％(Karl Fisher)。
得到的粉末具有20-25℃之间的温度，将其进料至Hosokawa-Bepex生产的辊轴压实机(型号K200/100)中，所述压实机在12rpm的辊速度和130kN的辊压力下操作。粉碎得到的经压实产品，获得具有高于0.45g/ml的体积密度(bulk density)以及高于0.75g/ml的摇实密度(tappeddensity)的微粒。使用方法Eur.Ph.5.0，section 2.9.15来测定密度(差别在于使用100ml气缸(cylinder))。
使用HP 6890气相色谱和Supelco SPB-l硫，30m x 0.32mm x 4.00μm柱来分析得到的产品。使用含有已知H2S体积浓度(0.5vol ppm，1.5ppm和5.6ppm)的N2中H2S的气体来进行3份对照实验。使用这些对照实验，构建校正曲线。
A.1.测定CH2S(3h)
这之后测定头孢氨苄微粒的CH2S(3h)。
将样品(4.04克)导入体积为20ml的试管。在环境温度(22℃)下对样品进行3小时的平衡。所述3小时后，对来自试管的空气样品(300μl注射体积)进行分析。所述样品中的H2S vol ppm为3.2ppm。样品上面气相的体积为14.5ml(即样品体积为5.5ml)。因此，CH2S(3h)＝每kgβ-内酰胺抗生素11μl H2S气体。实验重复进行3次，得到每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体的CH2S(3h)平均值。
A.2.测定来自公司A的头孢氨苄微粒的CH2S(72h)。
通过将3.5至4.5g头孢氨苄微粒的样品称重进20ml试管来测定来自公司A的头孢氨苄微粒的CH2S(72h)。按照A.1.所述来分析H2S含量，不同之处在于在环境温度下对样品平衡72小时。来自公司A的头孢氨苄微粒的CH2S(72h)平均值为每kgβ-内酰胺抗生素73μl H2S气体。
实施例1
重复比较实验A，区别在于在干燥之后对粉末进行冷却。
将550kg头孢氨苄粉末装入冷却器(垂直圆锥混合器，型号MCV-3000-N，Bachiller S.A.生产)。混合器的壁温保持为5℃的温度。在混合2小时下，于冷却器中冷却头孢氨苄，直到获得低于15℃的产品温度。
1.1.测定CH2S(3h)
这之后测定头孢氨苄微粒的CH2S(3h)。
按照上文所述对得到的粉末进行辊轴压实，测定由此制备的头孢氨苄微粒的CH2S(3h)。由于进行了冷却，得到的产品的气味显著变弱。
1.2.测定CH2S(72h)
此外，测定按照1.1制备的头孢氨苄微粒的CH2S(72h)。根据比较实验A.2所述的方法，对3.5至4.5g头孢氨苄微粒的样品针对H2S含量进行分析，其中，样品在环境温度(22℃)平衡72小时。CH2S(72h)平均值为每kgβ-内酰胺抗生素21μl H2S气体。
比较实验B
测定来自对手公司B的头孢拉定微粒的CH2S(72h)。根据比较实验A所述的方法，对3.5至4.5g来自对手公司B的头孢拉定微粒的样品针对H2S含量进行分析，其中，样品在环境温度(22℃)平衡72小时。
来自对手公司B的头孢拉定微粒的CH2S(72h)平均值为每kgβ-内酰胺抗生素28μl H2S气体。
实施例2
按照比较实验A所述的方法，对头孢头孢拉定湿饼进行干燥和压实，区别之处在于干燥之后按照实施例1所述对产品进行冷却。随后，按照比较实验A.2所述测定CH2S(72h)。CH2S(72h)平均值为每kgβ-内酰胺抗生素18μlH2S气体。
实施例1和2的结果显示，在压实之前进行冷却使得H2S浓度降低。

Claims (19)

1.包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，其中CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。
2.如权利要求1所述的微粒，其中，CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素40μl H2S气体。
3.包含β-内酰胺抗生素的微粒，其中CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，其中CH2S(3h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的微粒，所述微粒包含压缩的β-内酰胺抗生素。
5.如权利要求1至3中任意一项所述的微粒，其中，所述微粒包含通过辊轴压实来压缩的β-内酰胺抗生素。
6.如权利要求1至3中任意一项所述的微粒，所述微粒不含助剂。
7.如权利要求1至3中任意一项所述的微粒，具有0.4至1.0g/ml之间的体积密度，例如0.45至0.8g/ml之间。
8.如权利要求1至3中任意一项所述的微粒，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢菌素，优选选自头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定和头孢克洛构成的组。
9.如权利要求1至3中任意一项所述的微粒，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素。
10.制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的方法，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得CH2S(72h)＜每kgβ-内酰胺抗生素50μl H2S气体，其中，CH2S(72h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持72小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。
11.制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的方法，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，以产生微粒，其中进料至辊轴压实机的β-内酰胺抗生素的温度足够低，低到使得CH2S(3h)＜每kgβ-内酰胺抗生素10μl H2S气体，其中，CH2S(3h)是当3.5至4.5g所述微粒的样品在大气压(1bar)下、22℃的温度下于体积为20ml的密闭容器中保持3小时时，相对每kg所述β-内酰胺抗生素而言所述微粒上H2S气体的体积。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中所述方法包括在所述进料之前冷却β-内酰胺抗生素。
13.制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的方法，例如根据权利要求10或11所述的方法，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中所述β-内酰胺抗生素在所述进料之前被冷却。
14.制备包含β-内酰胺抗生素的微粒的方法，例如根据权利要求10或11所述的方法，所述方法包括将所述β-内酰胺抗生素进料至辊轴压实机以形成压实物，减小尺寸，例如碾磨压实物，以产生微粒，其中进料至所述辊轴压实机的所述β-内酰胺抗生素的温度低于20℃，优选低于18℃，更优选低于15℃。
15.如权利要求10或11所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是头孢菌素。
16.如权利要求10或11所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是青霉素。
17.可通过权利要求11至16中任意一项所述的方法获得的微粒。
18.一种装置，其中包含
(i)用于冷却β-内酰胺抗生素的冷却器，以及
(ii)用于压缩经冷却抗生素的辊轴压实物的设备，
其中，所述冷却器被放置为：能使得在将所述β-内酰胺抗生素进料至用于压缩经冷却的β-内酰胺抗生素的设备之前对所述β-内酰胺抗生素进行冷却。
19.如权利要求18所述的装置，其中所述装置还包含用于干燥所述β-内酰胺抗生素的干燥器，所述干燥器被放置为使得经干燥的抗生素可被进料至所述冷却器。
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