BRPI0512933B1 - grânulos compactados por rolo compreendendo antibiótico de (beta) - lactama e processo para preparação dos ditos grânulos - Google Patents

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Helena Michael Mommers Johannes
Maria Mathias Boesten Jozef
Petrus Wilhelmus Maria Rijkers Marinus
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Dsm Ip Assets Bv
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Abstract

grânulos compreendendo um antibiótico de ß-lactama a presente invenção refere-se a grânulos contendo um antibiótico de ß-lactama, onde c~h2s(72h)~ <50 µl de gás h~2~s por kg de antibiótico de ß-lactama, onde c~h2s(72h)~ é o volume de gás h~2~s sobre os grânulos por kg do antibiótico de ß-lactama, quando uma amostra dente 3,5 e 4,5 dos grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22ºc durante 72 horas a pressão atmosférica (1 bar) a invenção também se refere a um processo para a preparação de grânulos contendo um antibiótico de ß-lactama, com este processo compreendendo a alimentação do antibiótico de ß-lactama a um compactador de rolo para compactar, reduzir o tamanho, por exemplo,fresagem, para produzir grânulos, onde a temperatura do antibiótico de ß-lactama que é alimentado ao compactador de rolo é suficientemente baixa para que c~h2s(72h)~ < 50 µl de gás h~2~s por kg de antibiótico de ß-lactama, onde c~h2s(72h)~é o volume de gás h~2~s sobre os grânulos por kg do antibiótico de ß-lactama, quando uma amostra dente 3,5 e 4,5 dos grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22ºc durante 72 horas a pressão atmosférica (100 kpa).

Description

(54) Título: GRÂNULOS COMPACTADOS POR ROLO COMPREENDENDO ANTIBIÓTICO DE (BETA) - LACTAMA E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS DITOS GRÂNULOS (73) Titular: DSM SINOCHEM PHARMACEUTICALS NETHERLANDS B.V., Sociedade Holandesa. Endereço: Alexander Fleminglaan 1, 2613 AX Delft, HOLANDA(NL) (72) Inventor: MARINUS PETRUS WILHELMUS MARIA RIJKERS; ALEXANDER LUCIA LEONARDUS DUCHATEAU; JOHANNES HELENA MICHAEL MOMMERS; JOZEF MARIA MATHIAS BOESTEN.
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 21/11/2018
Assinado digitalmente por:
Alexandre Gomes Ciancio
Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
1/14
GRÂNULOS COMPACTADOS POR ROLO COMPREENDENDO ANTIBIÓTICO DE (BETA) -LACTAMA E PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DOS DITOS GRÂNULOS A presente invenção refere-se a grânulos contendo antibiótico de β-lactama, a um processo para o seu preparo 5 e a um aparelho para preparar os grânulos compreendendo o antibiótico de β-lactama.
Normalmente, o preparo de um antibiótico de β-lactama envolve a obtenção do antibiótico de β-lactama como um pó cristalino, por exemplo, pela cristalização antibiótico de 10 β-lactama a partir de uma solução e a secagem dos cristais resultantes no pó. Quando se deseja propriedades físicas aperfeiçoadas, por exemplo, densidade em massa ou fluidez, o pó pode ser compactado, por exemplo, por compactação por rolo para formar grânulos compreendendo pó compactado. A 15 compactação por rolo de um antibiótico de β-lactama é, por exemplo, descrita em WO-A-9911261.
Descobriu-se que o processo conhecido para o preparo de grânulos contendo um antibiótico de β-lactama em forma compactada resulta em um produto com um odor desagradável. 20 Um objetivo da invenção é apresentar grânulos que não possuam odor ou com um odor que pelo menos seja menos intenso.
Este objetivo é atingido apresentando-se grânulos compostos por um antibiótico de β-lactama, onde CH2s(72h) <
50 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, onde
CH2S(72h) é o volume do gás H2S sobre os grânulos por kg do antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 30 horas à pressão atmosférica (100 kPa).
Petição 870180127931, de 09/09/2018, pág. 17/39
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De preferência, os grânulos contendo um antibiótico de β-lactama de acordo com a invenção possuem CH2s(72h) < 40 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 30 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 25 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 20 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 2 0 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 horas a pressão atmosférica (100 kPa) . Em uma modalidade, os grânulos contendo um antibiótico de β-lactama de acordo com a presente invenção possuem CH2s(72h) > 1 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama.
Conforme usado aqui, CH2s(72h) é determinado sob as seguintes condições: uma amostra dentre 3,5 e 4,5 gramas de grânulos é mantida em um recipiente fechado (volume de 20 ml) a uma temperatura de 22°C durante 72 horas a pressão atmosférica (100 kPa) . Após as 72 horas, uma amostra de ar é retirada do recipiente e analisada por cromatografia de gás para determinar a fração do volume de H2S no recipiente. O valor calculado do volume de H2S no recipiente é dividido pelo peso da amostra, resultando em Ch2S (72h) .
A invenção também apresenta grânulos contendo um antibiótico de β-lactama, onde CH2s(72h) < 10 pl de gás H2S sobre os grânulos por kg de antibiótico de β-lactama, onde uma amostra dentre 3,5 e 4,5 dos grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a pressão atmosférica (100 kPa).
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No último aspecto da invenção, o CH2s(72h) é determinado sob as seguintes condições: uma amostra dentre 3,5 e 4,5 gramas dos grânulos é mantida em um recipiente fechado (volume de 20 ml) a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a pressão atmosférica (100 kPa) . Após as 3 horas, uma amostra do ar é retirada do recipiente e analisada por cromatografia de gás para determinar a fração do volume de H2S na amostra de ar. A fração do volume de gás H2S é multiplicada pelo volume da fase gasosa sobre a amostra (isto é, volume no recipiente, isto é, 20 ml, menos o volume da amostra) resultando no volume de gás H2S no recipiente. O valor calculado do volume de H2S no recipiente é dividido pelo peso da amostra, resultando em Ch2S (3h) .
Em uma modalidade preferida, a invenção apresenta grânulos contendo um antibiótico de β-lactama, onde CH2s(3h) < 9 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 8 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 7 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 6 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 6 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 5 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a pressão atmosférica (100 kPa) . Em uma modalidade, os grânulos contendo um antibiótico de βlactama de acordo com a presente invenção possuem CH2s(3h) > 1 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama.
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Os grânulos de acordo com a presente invenção podem possuir auxiliares ou podem ser isentos de auxiliares. Os grânulos de acordo com a invenção podem possuir antibiótico de β-lactama compactado, por exemplo, antibiótico de β5 lactama compactado por compactação por rolo. Os grânulos de acordo com a invenção, de preferência, são obtidos por compactação por rolo. Os grânulos de acordo com a invenção podem, por exemplo, possuir uma densidade em massa dentre 0,4 e 1,0 g/ml, por exemplo, entre 0,45 e 0,8 g/ml.
Conforme usada aqui, a densidade em massa é determinada, de preferência, usando USP 24, método I (página 1913) . De preferência, a densidade em massa é determinada usando o método Eur. Ph 5.0, seção 2.9.15.
Como auxiliares, pode-se, por exemplo, usar agentes de enchimento, aglutinantes secos, desintegrantes, agentes umectantes, aglutinantes úmidos, lubrificantes, agentes de fluidez, entre outros. Exemplos de auxiliares são lactose, amidos, bentonita, carbonato de cálcio, manitol, celulose microcristalina, polissorbato, lauril sulfato de sódio, sódio carboximetilcelulose, alginato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício, talco. De preferência, os grânulos de acordo com a invenção são isentos de auxiliares.
A invenção também apresenta um processo de preparação de grânulos de acordo com a invenção
A invenção apresenta um processo de preparação de grânulos contendo um antibiótico de β-lactama, com este processo compreendendo a alimentação do antibiótico de βlactama a um compactador de rolo para compactar, reduzir o 30 tamanho, por exemplo, fresagem, para produzir grânulos,
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5/14 onde a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentado ao compactador de rolo é suficientemente baixa para que CH2s(72h) < 50 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 40 pl de gás H2S por kg 5 de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 30 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 25 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 20 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre
3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 horas a pressão atmosférica (100 kPa).
Em outra modalidade, a invenção apresenta um processo de preparação de grânulos contendo um antibiótico de β15 lactama, com este processo compreendendo a alimentação do antibiótico de β-lactama a um compactador de rolo para compactar, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem, para produzir grânulos, onde a temperatura do antibiótico de βlactama que é alimentado ao compactador de rolo é 20 suficientemente baixa para que CH2s(3h) < 10 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 9 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 8 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 7 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 6 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 5 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a
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6/14 pressão atmosférica (100 kPa).
Surpreendentemente, foi descoberto que se resfriando o antibiótico antes de alimentá-lo ao compactador de rolo reduz o CH2S(72h) e o CH2S(3h).
Em uma modalidade, a invenção apresenta um processo para a preparação de grânulos contendo um antibiótico de βlactama, compreendendo a alimentação do antibiótico de βlactama a um compactador de rolo para compactar, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem, para produzir grânulos, onde o antibiótico de β-lactama é resfriado antes da alimentação.
Em outra modalidade, a invenção apresenta um processo de preparação de grânulos contendo um antibiótico de βlactama, compreendendo a alimentação do antibiótico de βlactama a um compactador de rolo para compactar, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem, para produzir grânulos, onde a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentado ao compactador de rolo é abaixo de 20°C, de preferência abaixo de 18°C, de mais preferência abaixo de 15°C.
De preferência, o antibiótico de β-lactama é alimentado ao compactador de rolo como um pó cristalino do antibiótico de β-lactama, de preferência sem auxiliares. Contudo, também é possível alimentar uma mistura contendo um pó cristalino e auxiliares ao compactador de rolo.
Como auxiliares, pode-se, por exemplo, usar agentes de enchimento, aglutinantes secos, desintegrantes, agentes umectantes, aglutinantes úmidos, lubrificantes, agentes de fluidez, entre outros. Exemplos de auxiliares são lactose, amidos, bentonita, carbonato de cálcio, manitol, celulose
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7/14 microcristalina, polissorbato, lauril sulfato de sódio, sódio carboximetilcelulose, alginato de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício, talco.
O compactador de rolo pode ser operado em qualquer
pressão de rolo adequada, por exemplo, entre 10 e 250 kN,
por exemplo, entre 50-200 kN.
A invenção também apresenta um antibiótico de β-
lactama em forma compactada onde CH2s(72h) < 50 pl de gas H2S
por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 40 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 30 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 25 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 20 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 2 0 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 horas a pressão atmosférica (100 kPa).
A invenção também apresenta um antibiótico de βlactama em forma compactada onde CH2s(3h) < 10 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 9 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 8 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 7 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 6 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 5 pl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a
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8/14 pressão atmosférica (100 kPa) . Em uma modalidade, o CH2s(3h) > 1 pl de gás H2S por kg do antibiótico de β-lactama.
A invenção também apresenta um processo para compressão de um antibiótico de β-lactama, com este processo compreendendo a alimentação do antibiótico de βlactama a uma etapa na qual o antibiótico de β-lactama é compactado para formar antibiótico de β-lactama compactado, onde a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentado a esta etapa é suficiente baixa para que CH2s(72h) < 50 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 40 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 30 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 25 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(72h) < 20 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 horas a pressão atmosférica (100 kPa).
A invenção também apresenta um processo para compressão de um antibiótico de β-lactama, com este processo compreendendo a alimentação do antibiótico de βlactama a uma etapa na qual o antibiótico de β-lactama é compactado para formar antibiótico de β-lactama compactado, onde a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentado a esta etapa é suficiente baixa para que CH2s(3h) < 10 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 9 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 8 pl de gás H2S por kg 30 de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 7 pl
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9/14 de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 6 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, de preferência CH2s(3h) < 5 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a pressão atmosférica (100 kPa).
Em uma modalidade, o processo compreende o resfriamento do antibiótico de β-lactama antes da alimentação.
Em uma modalidade, o processo compreende a alimentação do antibiótico de β-lactama a uma etapa onde o antibiótico de β-lactama é compactado para formar antibiótico de βlactama compactado, onde o antibiótico de β-lactama é resfriado antes da alimentação.
Em uma modalidade, a temperatura do antibiótico de βlactama que é alimentado à etapa é abaixo de 20°C, de preferência abaixo de 18°C, de maior preferência abaixo de 15°C.
A invenção também apresenta um aparelho contendo:
(i) um resfriador para resfriar um antibiótico; e (ii) meios para compactar o antibiótico resfriado, onde (i) o resfriador é disposto de forma que o antibiótico possa ser resfriado antes da alimentação do antibiótico aos (ii) meios de compactação do antibiótico.
De preferência, o meio para compactar o antibiótico é um compactador de rolo. De preferência, este aparelho também compreende um secador para secar o antibiótico de βlactama, com este secador disposto de forma que o antibiótico seco possa ser alimentado ao resfriador.
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A antibiótico de β-lactama não se limita a um tipo específico de antibiótico de β-lactama. Pode, por exemplo, ser uma penicilina, por exemplo, ampicilina ou amoxicilina, ou uma cefalosporina, por exemplo, cefalexina, cefadroxil, cefradina ou cefaclor.
A cefalexina pode ser de qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de um hidrato, por exemplo, monohidrato de cefalexina.
O cefadroxil pode ser de qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de um hidrato, por exemplo, monohidrato de cefadroxil.
A cefradina pode ser de qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de um hidrato, por exemplo, monohidrato de cefradina.
A amoxicilina pode ser de qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de um hidrato, por exemplo, trihidrato de amoxicilina.
A ampicilina pode ser de qualquer forma adequada, por exemplo, na forma de um hidrato, por exemplo, trihidrato de ampicilina.
O antibiótico de β-lactama pode ser preparado por qualquer processo conhecido na área, por exemplo, usando um processo químico ou um processo enzimático.
EXEMPLOS
Materiais
Na experiência comparativa A e no exemplo 1, a cefalexina foi preparada e recuperada usando o processo conforme descrito em WO-A-9623796. Os cristais de cefalexina (monohidrato) obtidos foram lavados com água e posteriormente com uma mistura de água e acetona contendo
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80% do volume de acetona. A massa úmida resultante continha 8% em peso de água e 8% em peso de acetona.
Além disso, uma amostra de grânulos de cefalexina na experiência comparativa A foi obtida da empresa A.
Na experiência comparativa B, uma amostra de grânulos de cefradina foi obtida da empresa B.
No exemplo 2, a cefradina foi preparada e recuperada de acordo com o método conforme descrito em WO 2005/003367, usando PenG acilase mutante Phe-24-Ala. Os cristais de hidrato de cefradina obtidos foram lavados com água e, posteriormente, com uma mistura de água e acetona contendo 80% do volume de acetona. A massa úmida resultante continha 8% em peso de água e 8% em peso de acetona.
Experiência Comparativa A
A massa úmida de cefalexina foi secada usando-se um secador Vacuum Paddle tipo SHV-3000 fornecido pela Bachiller S.A., Espanha. O secador foi carregado com 600 kg de massa úmida de cefalexina produzida conforme descrito acima, contendo 8% em peso de água e 8% em peso de acetona. As paredes foram aquecidas a uma temperatura de 70°C (temperatura do produto de 40°C). A pressão final foi de 2 kPa. Durante a secagem, A massa úmida foi mexida a uma velocidade de 7 rpm. Após 2 horas e 40 minutos de secagem, o produto foi descarregado. O conteúdo de água foi de 5,2% em peso (Karl Fisher).
O pó resultante, com uma temperatura dentre 20-25°C, foi alimentado a um compactador de rolo produzido pela Hosokawa-Bepex, tipo K200/100 operado a uma velocidade de rolo de 12 rpm e uma pressão de rolo de 130 kN. O produto compactado resultante foi amassado para se obter grânulos
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12/14 com uma densidade em massa acima de 0,45 g/ml e uma densidade derivada acima de 0,75 g/ml. Estas densidades foram determinadas usando-se o método Eur. Ph. 5.0, seção 2.9.15 (com a diferença de que foi usado um cilindro de 100 ml) .
O produto resultante foi analisado quanto ao conteúdo de H2S usando um cromatógrafo de gás HP 6890 e uma coluna de enxofre Supelco SPB-1, 30 m x 0,32 mm x 4,00 pm. 3 experiências de exemplo foram executadas usando-se gases contendo concentrações de volume conhecidas de H2S em N2: (0,5 ppm do volume, 1,5 ppm e 5,6 ppm) . Usando estas experiências de referência, uma curva de calibração foi construída.
A.1. Determinação CH2s(3h)
Após isso, o CH2s(3h) dos grânulos de cefalexina foi determinado.
Uma amostra (4,04 gramas) foi introduzida em um frasco com um volume de 20 ml. A amostra foi equilibrada a temperatura ambiente (22°C) por 3 horas. Após estas 3 horas, uma amostra de ar (300 pl de volume de injeção) do frasco foi analisada. O volume de ppm de H2S na amostra foi de 3,2 ppm. O volume da fase gasosa da amostra foi de 14,5 ml (isto é, o volume da amostra foi de 5,5 ml). Então, CH2s(72h) = 11 pl de gás H2S por kg de antibiótico de βlactama. Esta experiência foi repetida 3 vezes, resultando em um valor médio de CH2s(72h) de 10 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama.
A.2. Determinação de CH2s(72h) de grânulos de cefalexina da empresa A
O CH2s(72h) de grânulos de cefalexina da empresa A foi
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13/14 determinado pesando-se uma amostra de 3,5 a 4,5 g dos grânulos de cefalexina em um frasco de 20 ml. O conteúdo de H2S foi analisado conforme descrito sob § A.1., com a diferença de que a amostra foi equilibrada a uma temperatura ambiente por 72 horas. O valor médio de CH2s(72h) dos grânulos de cefalexina da empresa A foi de 73 gl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama.
Exemplo 1
A experiência comparativa A foi repetida com a diferença de que o pó foi resfriado após a secagem.
Um resfriador (misturador cônico vertical, tipo MCV3000-N, produzido pela Bachiller S.A.) foi carregado com 550 kg de pó de cefalexina. A temperatura da parede do misturador foi mantida a uma temperatura de 5°C. A cefalexina foi resfriada no resfriador sob mistura durante 2 horas até que uma temperatura do produto de abaixo de 15°C foi obtida.
1.1 Determinação de CH2s(3h)
O pó resultante foi compactado por rolo conforme descrito acima, e o CH2s(72h) dos grânulos de cefalexina assim preparados foi determinado. Devido ao resfriamento, o odor do produto resultante foi significativamente menos intenso.
1.2 Determinação de CH2s(72h)
Além disso, o CH2s(72h) dos grânulos de cefalexina conforme preparados sob § 1.1 foi determinado. Uma amostra de 3,5 a 4,5 dos grânulos de cefalexina foi analisada quanto ao conteúdo de H2S de acordo com o método conforme descrito sob a experiência comparativa A.2., onde a amostra foi equilibrada a temperatura ambiente (22°C) por 72 horas. O valor médio de CH2s(72h) foi de 21 gl de gás H2S por kg de
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14/14 antibiótico de β-lactama.
Experiência Comparativa B
O CH2s(72h) dos grânulos de cefradina do concorrente B foi determinado. Uma amostra de 3,5 a 4,5 g de grânulos de cefradina do concorrente B foi analisada quanto ao conteúdo de H2S de acordo com o método, conforme descrito sob a experiência comparativa A, onde a amostra foi equilibrada a temperatura ambiente por 72 horas.
O valor médio do CH2s(72h) dos grânulos de cefradina do 10 concorrente B foi de 28 pl de gás H2S por kg do antibiótico de β-lactama.
Exemplo 2
A massa úmida de cefradina foi secada e compactada de acordo com o método conforme descrito sob a experiência 15 comparativa A, com a diferença de que, após a secagem, o produto foi resfriado conforme descrito no Exemplo 1. Posteriormente, o CH2s(72h) foi determinado conforme descrito sob a experiência comparativa A.2. O valor médio do CH2s(72h) foi de 18 pl de gás H2S por kg do antibiótico de β-lactama.
Os resultados dos Exemplos 1 a 2 mostram que o resfriamento antes da compactação resulta em concentrações reduzidas de H2S .
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Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Grânulos compactados por rolo compreendendo um antibiótico de β-lactama, caracterizados pelo fato do CH2S(72h) ser menor que 50 pl de gás H2S por kg do antibiótico de β-lactama, em que CH2s(72h) é o volume do gás H2S sobre os referidos grânulos por kg do referido antibiótico de βlactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g destes grânulos é mantida em um recipiente fechado possuindo um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 horas à pressão atmosférica (100 kPa).
  2. 2. Grânulos compactados por rolo, de acordo com a reivindicação
    1, caracterizados pelo fato do CH2s(72h) ser menor que 40 pl de gás H2S por kg do antibiótico de βlactama, de preferência menor que 30 pl, mais preferencialmente menor que
    25 pl de gás H2S por kg do antibiótico de β-lactama.
  3. 3. Grânulos compactados por rolo compreendendo um antibiótico de β-lactama, caracterizados pelo fato do
    CH2s(3h) ser menor que 10 pl de gás H2S por kg do antibiótico de β-lactama, em que CH2s(3h) é o volume do gás H2S sobre os ditos grânulos por kg do dito antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g dos referidos grânulos é mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas a pressão atmosférica (100 kPa).
  4. 4. Grânulos compactados por rolo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato dos referidos grânulos compreenderem antibiótico de β- lactama compactado.
  5. 5. Grânulos compactados por rolo, de acordo com
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    2/4 qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato dos referidos grânulos compreenderem antibiótico de βlactama compactado por compactação por rolo.
  6. 6. Grânulos compactados por rolo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato dos referidos grânulos serem isentos de auxiliares.
  7. 7. Grânulos compactados por rolo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de possuírem uma densidade em massa entre 0,4 e 1,0 g/ml, por exemplo entre 0,45 e 0,8 g/ml.
  8. 8. Grânulos compactados por rolo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo fato do referido antibiótico de β-lactama é uma cefalosporina, de preferência selecionado do grupo que consiste em cefalexina, cefadroxil, cefradina e cefaclor.
  9. 9. Grânulos compactados por rolo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizados pelo
    fato do referido antibiótico de β-lactama ser uma penicilina, de preferência selecionada do grupo que consiste em amoxicilina e ampicilina. 10. Processo para preparação de grânulos
    compreendendo antibiótico de β-lactama caracterizado pelo fato de compreender a alimentação do referido antibiótico de β-lactama a um compactador de rolo para formar compactos, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem dos compactos para produzir grânulos, em que a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentado ao compactador de rolo é suficientemente baixa para que CH2s(72h) seja menor que 50 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, em que CH2S(72h) é o volume do gás H2S sobre os ditos grânulos por kg
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    3/4 do antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g dos referidos grânulos for mantida em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 72 horas à pressão atmosférica (100 kPa).
    5 11. Processo para preparação de grânulos compreendendo antibiótico de β-lactama caracterizado pelo fato de compreender a alimentação do antibiótico de βlactama a um compactador de rolo para formar compactos, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem dos compactos para
  10. 10 produzir grânulos, em que a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentado ao compactador de rolo é suficientemente baixa para que CH2s(3h) seja menor que 10 pl de gás H2S por kg de antibiótico de β-lactama, quando uma amostra dentre 3,5 e 4,5 g dos ditos grânulos for mantida 15 em um recipiente fechado com um volume de 20 ml a uma temperatura de 22°C durante 3 horas à pressão atmosférica (100 kPa).
    12. Processo, de acordo com a reivindicação 10 ou
  11. 11, caracterizado pelo fato de compreender o resfriamento 20 do antibiótico de β-lactama antes da alimentação.
  12. 13. Processo de preparação de grânulos compreendendo um antibiótico de β-lactama, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de compreender a alimentação do referido antibiótico de β-
    25 lactama a um compactador de rolo para formar compactos, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem dos compactos para produzir grânulos, em que o referido antibiótico de βlactama é resfriado antes da referida alimentação.
  13. 14. Processo de preparação de grânulos
    30 compreendendo um antibiótico de β-lactama, de acordo com
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    4/4 qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo fato de compreender a alimentação do antibiótico de βlactama a um compactador de rolo para formar compactos, reduzir o tamanho, por exemplo, fresagem dos compactos para produzir grânulos, em que a temperatura do antibiótico de β-lactama que é alimentada ao compactador de rolo é abaixo de 20°C, de preferência abaixo de 18°C, de maior preferência abaixo de 15°C.
  14. 15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato do referido
    antibiótico de β-lactama ser uma cefalosporina, de preferência selecionado do grupo que consiste em cefalexina, cefadroxil, cefradina e cefaclor. 16. Processo, de acordo com qualquer uma das
    reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo fato do referido antibiótico de β-lactama ser uma penicilina, de preferência selecionado do grupo que consiste em amoxicilina e ampicilina.
  15. 17. Grânulos caracterizados por serem obtidos pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 11 a 16.
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