SU1480766A3 - Способ получени кристаллического торасемида - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м ,в частности, к получению кристаллического торасемида (1-изопропил-3-[(4-M-толуидино-3-пиридил)сульфонил] мочевина), который используют как мочегонное средство. Цель - разработка способа получени  кристаллического торасемида в химически чистой модификации 1, кристаллизующейс  моноклинно в пространственной группе P_2I/C с т.пл. 169°С. Торасемид в виде модификации П, кристаллизующийс  моноклинно в пространственной группе P_2I/N с т.пл. 162°С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при температуре от комнатной до 90°С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта. Предпочтительно модификацию П с примесью модификации 1 торасемида примен ют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующегос  при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получени  последнего. 1 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

1

Изобретение относитс  к способам получени  кристаллического торасеми- да.

Торасемид (1-изопропил-3- (4-т- толуидино-3-пирид ил) сульфонил -мочевина )  вл етс  известным соединением , обладающим, в частности сильным мочегонным действием вода и ионы натри  выдел ютс  относительно сильнее , чем ионьг кали ,

Цель изобретени  -получение химически чистой и устойчивой модификации торасемида. 18-89

Пример 1. 10 кг торасемида, очищенного переосаждением из раствора бикарбоната натри  и С02, суспендируют в 10-кратном количестве воды и добавл ют 100 г торасемида модификации I. Суспензию нагревают до 90°С, перемешивают в течение 6 ч при этой температуре, охлаждают до комнатной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин. После этого отсасывают кристаллизлт, промывают 40 л ,воды и сушат в вакуумном шкафу„ Получают 9,91 кг торасемида модификации.

Ль

00

о 1

3d 3d

О

С учетом примен емого дл  затравки торасемида модификации Т чистый выход составл ет 9,81 кг (98,1%),

Рентгеновска  структурна  диаграм- ма соответствует чистой модификации исследование чистоты при помощи HPLC соответствует исходному веществу .

Зародыш кристаллов модификации 1 можно получить при необходимости по известному способу,

П р и м е р 2. 900 г торасемида модификации II суспендируют в 10 л воды и в присутствии 10 г торасемида модификации I перемешивают при комнатной температуре. Через 8 дней вз та  проба не имеет следов торасемида модификации IIJ Продукт отфильтв ак уумно-с ужиль

ровывают и сушат в

ном шкафу при 50 С, в результате чего получают 875 г торасемида модификации I. С учетом примен емого дл  затравки торасемида 1 чистый выход составл ет 865 г (96,1%),

Дл  сравнени  аналогичный состав, но без добавки торасемида модификации I перемешивают в течение 10 дней при комнатной температуре. Перегруппировка в модификацию I не имеет места,

ПримерЗ. 10 кг сырого торасемида суспендируют в 100 л воды и смешивают с 30 л IN натрового щелока После обработки 500 г активирование- го угл  и отфильтровывани  образуетс  прозрачный желтоватый раствор, из которого посредством добавлени  Ш серной кислоты при комнатной температуре при достижении величины рН 765 снова торасемид (расход около 20 л)в В эту суспензию добавл ют 100 г торасемида модификации I и раствор в течение 6 ч нагревают до 90 С В течение этого времени про- исходит перегруппировка модификации. Охлаждают при комнатной температуре и центрифугируют кристаллизат, Крис- таллизат промывают 50 л воды и затем сушат в вакуумном шкафу при 50 С,

Получают 9,82 кг чистого торасемида модификации I С учетом примен емой затравки выход составл ет 97,2%,

Этот пример показывает, что перегруппировка согласно изобретению мо- жет осуществл тьс  также в присутствии посторонних солей, имеющихс  при нормальном осаждении торасемида.

10

25

30

80766

Превращение модификации II в модификацию I теоретически протекает

количественно. Маточные растворы дополнительно не обрабатываютс  путем испарени , поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обсто тельств возникают потери, которые соответствуют растворимости торасемида в воде.При промышленном получении продукта либо дополнительно обрабатывают маточный раствор, либо избегают потери за счет повторного применени  маточного раствора.

Пример, Торасемид модификации I, когда он тонко распределен в фармацевтической таблетке, более или менее быстро перегруппируетс  в модификацию I, вследствие чего могут значительно измен тьс  размер кристаллов и скорость растворени  активного вещества при введении таблетки в в воду. Скорость растворени  представл ет собой один из важных параметров фармацевтически примен емой формы и не должна отличатьс  у разных таблеток с целью воспроизводства до15

20

зировки, Высока  в свежеприготовленных таблетках растворимость торасемида модификации II уже спуст  6 недель хранени  падает на 30%,в то врем  как крива  растворимости дл  торасемида модификации I полностью не измен етс .

Поэтому нужно исходить из того, что таблетки торасемида модификации II после некоторого хранени  позвол ют осуществл ть только частичное высвобождение биологически активного вещества в течение времени, когда таблетка находитс  в желудке и переднем интервале кишечника, так что биологически активное вещество только соответственно в более незначительной дозировке может ресорбироватьс , в результате возникает значительна  опасность при дозировке .

Торасемидные таблетки с содержанием 20 мг торасемида на таблетку готов т из смеси 0,25 кг торасемида, 6,05кг лактозы, 1,6 кг кукурузного крахмала , 60 г диоксида кремни , 40 г стеа- рата магни  путем влажного гранулировани  и прессовани  высушенного гра- нул та в таблетки весом по 630 мг,

Один из наполнителей готов т с торасемидом модификации I ситового анализа

100% 150|цм

95% 96(г,м

70% 48|мм

5% Ю (цм

и второй наполнитель готов т с тора- семидом модификации II ситового, анализа ;

100% :150ц,м

95% 96щм

65% 48 щи

49% lO.jUM

6 таблеток исследуют в л воды, рН 0,5, согласно Paddle -тексту/ /USP XXI. . - .

На чертеже,.приведен график скорости растворени  обоих наполнителей.. сразу после получени  и спуст  6 недель хранени  при 30°С и относительной влажности воздуха 84%.

Кривые скорости растворени  торасе- мида-модификации I сразу после получени  и после хранени  идентичны и воспроизвод т образованную кружками линию.

Крива  растворимости торасемида модификации II после получени  соответствует пр мой линии, после хранени - штриховой линии. Эксперимент показывает , что переход ща  в раствор

фармакологического применени . Рецептуры таблеток с торасемидом моди фикации I остаютс  полностью неиэме с ными и таким образом позвол ют осуществл ть воспроизводимое применение биологически активного вещества.

Claims (1)

1.Способ получени  кристаллического торасемида в химически чистой модификации I, кристаллизующейс  мо«

. ноклинно в пространственной группе 15 в температурой плавлени  169 С отличающийс  тем, что торасемид в виде модификации II, кристаллизующийс  моноклинно в пространственной группе Р21/п с темпе- 20 ратурой плавлени  162°С с примесью модификации I суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации Т при температуре от ком 25 натной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением сме ей и отделением целевого продукта.

2,Способ поп.1, о тличаю- щ и и с   тем, что модификацию II

несколько быстрее прежде всего на ос- 30 с примесью модификации Г торасемида новании своей лучшей растворимостипримен ют в виде нейтрального солемодификаци  II при хранении перехо-содержащего раствора, образующегос 

дит в состо ние, при котором она суще- при выделении из щелочного раствора ственно медленнее раствор етс , так торасемида в процессе получени  почто такие рецептуры непригодны дл  35 с-теднего.

14807666

фармакологического применени . Рецептуры таблеток с торасемидом модификации I остаютс  полностью неиэмен с ными и таким образом позвол ют осуществл ть воспроизводимое применение биологически активного вещества.

Формула изобретени 

10

1.Способ получени  кристаллического торасемида в химически чистой модификации I, кристаллизующейс  мо«ноклинно в пространственной группе в температурой плавлени  169 С, отличающийс  тем, что торасемид в виде модификации II, кристаллизующийс  моноклинно в пространственной группе Р21/п с темпе- ратурой плавлени  162°С с примесью модификации I суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации Т при температуре от ком- натной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смелей и отделением целевого продукта.

2,Способ поп.1, о тличаю- щ и и с   тем, что модификацию II

Степень растворимости

100

80 .

60

W

20

О

10 20 30 40 50 60 брем , мин

Редактор А.Огар

Техред Л.Сердюкова Корректор Н„Король

Заказ 2564/58

Тираж 352

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб,, д. 4/5

,ооо«

Подписное