HU195778B - Process for producing stabil modifications of torasemid and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás Torasemid stabil módosulatának előállítására.

A Torasemid {l-izopropil~3-[(4-m-toluidino-3-piridil)Bzulfonil]-karbamid a 2 516 025 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi nyilvánoeságrahozataii irat 71. példájából ismert, érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező vegyület. Ez a vegyület különösen erős diuretikue hatással rendelkezik, mimellett a víz és a nátriumionok aránylag erősebben csapódnak ki, mint a káliumionok. Ezért a vegyületnek diuretikumként nagy fontossága van.

Ennek a vegyületnek előállításához normális körülmények között egy tisztítási művelet tartozik, melynek során az anyagot nátrium-hidrogén-karbonát vizee vagy vizes-alkoholos oldatában oldjuk, és a szennyezések kiszűrése után pl. ecetsavval vagy CO2-al Torasemidként újra kicsapjuk. Ennek az eljárásnak a Borán a termék fehér színű, 163-164 °C olvadáspontú kristályok alakjában csapódik ki.

Az Acta Cryst. 1978, 2659-2662 oldalán, és az Acta Cryst. 1978. 1304-1310 oldalán közöltökből ismert, hogy a Torasemid két, egymástól rőntgen-krisztallográfiás tulajdonságaikat tekintve eltérő módosulatban fordul elő. E módosulatok egymás mellett képződnek, ha a Torasemid petroléter/etanoloe oldatát lassan bepároijuk. A kristályoknak - melyeket mind 169 °C-on olvadó prizmák, mint 162 °C-on olvadó lemezecskék alakjában jellemeztek - a fenti szakirodalmi cikkek csak röntgen-krisztallográfiáa tulajdonságait írják le. A 169 °C olvadáspontú módosulat, melyet a következőkben I módosulatnak nevezünk, a P2i/c térceoportban monoklin formában kristályosodik, míg a 162 °C olvadáspontú, a következőkben II módosulatoknak nevezett alak a P2/n térceoportban, monoklin formában kristályosodik.

Az előállítás, és a Torasemid CO2-OB átcsapással végzett tisztításakor a II módosulatot kapjuk. Ez képződik egyébként más oldószerekből végzett átkristályosítás során is. Minthogy ez az alak a tiszta hatóanyag tárolása közben nem változik, és minden tisztítási kísérlet során az uralkodó formát képezi, feltételezték, hogy ez a II módosulat állandó is. Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a gyógyszer tablettában legfinomabb eloszlásban jelenlévő II módosulaté Torasemid kisebb-nagyobb sebességgel I módosulatévá alakul át, és ezáltal a hatóanyag kristálymérete és oldódási sebessége a tabletta vízbe juttatása során jelentősen megváltozhat. Minthogy az oldódási sebesség ismert módon a gyógyszerkészítmények egyik olyan, fontos jellemzője, amely az adagolás reprodukálhatósága érdekében tablettáról tablettára nem változhat, ezért olyan Torasemid-készítmény iránti igény merült fel, melynek oldódási sebessége független a tárolás időtartamétól. Mivel az oldódási sebesség nem ellenőrizhető változása a Torasemid II módosulatának I módosulattá történő átalakulásán alapszik, kézenfekvő volt az I módosulat használata, amelyről kísérleteink során kiderült, hogy tablettában is stabilis, és nem alakul vissza I’ módosulattá. A találmány tárgyát képezi ezért az f mődosulatú Torasemidet, mint hatóanyagot tartalmazó, orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is.

A röntgen-krisztallográfiás eljárás céljára alkalmas azon módszer, hogy mindkét módosulatot ugyanazon oldószerből kristályosítjuk ki, majd a kristályokat makroszkópos k.'istályforrnájuk alapján szétválasztjuk, ipari kivitelezésre természetesen alkalmatlan, mert a kristályok megfelelő elválasztása nein lehetséges. Ezen túlmenően ismert volt, hogy a Torasemid a legtöbb oldószerben végzett melegítésnél irreverzibilisen ciklizálódik az anilin-nitrogónatouiraal. Ezért az I módosulat előállítására a legtöbb oldószerből végzett átkristályosítás nem alkalmas. Emiatt lépett fel további igény a Torasemid tiszta I módosulatának otj'an előállítási eljárására, amely egyszerűen és gazdaságosan hajtható végre és a Torasemid bomlása nélkül megy végbe.

Meglepetésszerűen azt találtuk, hogy a II mődosulatú Torasemid úgy alakítható át I módosulatává, hogy az előbbinek valamely vizes diszperzióját az I módosulat finonieloszlású kristály gócaival oltjuk be, és ezt a szuszpenziót annyi ideig keverjük, hogy annak teljes mennyisége az I módosulattá alakuljon át.

Ez az átrendeződés szobahőmérsékleten aránylag lassan megy végbe, úgyhogy 10-14 napra van hozzá szükség. A szuezpenziót azonban 70-90 °C-ra melegíthetjük, és ilyenkor az átalakulás 3-6 óra alatt végbemegy. Míg a Torasemid oldószerben, mint etanolban, etil-acetátban, metilén-kloridban és kloroformban végzett melegítésénél jelentős menynyiségben bomlástermékek képződnek, addig meglepetésszerűen vízben a Torasemid észrevehető bomlás nélkül több napon át 90 °C-on melegíthető. Meglepő továbbá, hogy már kis (1%-ig terjedő) mennyiség hozzáadása is átalakulást okoz, mert az I mődosulatú Torasemidnek 90 °C-on még 1,9 g/1 az oldékonysága. A puszta oldékonysági adatok alapján az volna várható, hogy ez a Torasemid-mennyiség feloldódik a viz szuezpendálóközegben.

Minthogy maga az átrendeződés tiszta vízien megy végbe, ennek az eljárásnak az az előnye is megvan, hogy a termékbe nem kerülnek további szennyezőanyagok, mint oldószerek, katalitikusán ható savak vagy bázisok, stb. Éppen ellenkezőleg, az eredeti Π módosulatban jelenlévő szennyezések az álkristályosodás folyamán a vízbe mennek át.

Az l mődosulatú Torasemidet tartalmazó orálisan adagolható készítmények a szokásos módon, gyógyszerészetileg elviselhető segédanyagok, mint pl, cukor, keményítő, kemény)’tő-származékok, cellulóz, cellulóz-szárma/.é-24 kok, formaleválaeztó-szerek, ragadást gátló szerek, valamint adott esetben folyást szabályozó szerek felhasználásával állíthatók elő.

Az I módosulatú Torasemid használata esetén különösen végrehajthatók a vizes eljárási lépések, pl. a granulálás.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények különösen előnyösek, akkor, ha az I módosulatú Torasemidet a következő szemcseelosztásban tartalmazzák:

legalább 90% í 96 μτα és legalább 50% í 48 Mm.

Az II módosulatú Torasemidet tartalmazó gyógyszerkészítményekkel szemben a találmány szerinti készítményeknek az az előnye is megvan, hogy hosszabb idejű szobahőmérséklet feletti hőfokon éa nagyobb relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után is ugyanolyan gyors az in vitro oldódási sebességük.

E készítmények gyorsan bekövetkező farmakológiai hatásét a bennük lévő hatóanyag gyors oldódási sebessége idézi elő. így pl· 15 perc múlva több, mint 60%-uk, 30 perc múlva több, mint 80%-uk feloldódik. (Vizsgálati módszer: USP XXI paddle-teszt).

Az alábbi példák a találmány közelebbi szemléltetését célozzák:

1. példa kg, a 2 516 025 sz. német szövetségi köztársaságban nyilvánosságra hozatali irat szerint előállított, és nátrium-hidrogón-karbonát-oldatból COi-al végzett kicsapással tisztított Torasemidet 10-szeres mennyiségű vízben szuszpendálunk, és hozzáadunk 100 g, korábban előállított I módosulatú Torasemidet. A szuazpenzíót 90 ^eC-ra melegítjük, ezen a hőmérsékleten 6 órán át keverjük, ismét szobahőmérsékletre . hűtjük, ób még egyszer 30 percig keverjük. Ezután a kristályokat leszívatjuk, 40 liter vízzel mossuk, és vákuumszekrényben 50 °C-on szárítjuk. 9,91 kg I módosulatú Torasemidet kapunk.

A röntgen-diffrakciós diagramm a tiszta I módosulatnak felel meg, a nagynyomású folyadék-kromatográfiával végzett tisztaság-vizsgélat pedig a tiszta kiindulási anyagnak.

Az I módosulatú kriatálygócok adott esetben az Acta Cryst., 1978. 1304. oldalon leírt eljárással ia nyerhetők.

2, példa

900 g II módosulatú Torasemidet 10 liter vízben szuszpendálunk, és 10 g I módosulatú Torasemid jelenlétében a szuazpenzíót szobahőmérsékleten keverjük. A 8 nap múlva kivett próbában II módosulatú Torasemid már nyomokban eincs jelen. A terméket leszűrjük éa vákuum-szárítószekrényben 50 C-on megszárítjuk, amikoris 875 g I módosulatú Torasemidet kapunk. A tisztaság a kiindulási anyagnak, a röntgen-krisztallográfiés spektrum a tiszta Γ módosulatnak felel meg.

Összehasonlítás céljából ugyunezt a mennyiségű anyagot I módosulatú Torasemid hozzáadása nélkül szobahőmérsékleten 10 napig keverjük. Ekkor nem lép fel az átalakulás I módosulattá.

3. példa kg nyers, a 2 516 025 sz. német szövetségi köztársaségbeli nyilvánosságra hozatali irat szerint előállított Torasemidet 100 liter vízben szuszpendálunk és 30 liter In nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. 500 g aktívszénnel végzett kezelés és szűrés után sárgás színű, átlátszó oldatot kapunk, amelyből In kénsavnak, szobahőmérsékleten, 7,5 pH-értékig történő hozzáadása útján (fogyasztás kb. 29 liter) a Torasemid ismét kicsapódik. Ebhez a szuszpenzióhoz 100 g ! módosulatú Torasemidet adunk, és az oldatot 6 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezalatt az idő alatt végbemegy a módosulat-átalakuláa. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kristályos anyagot lecentrifugáljuk. A kristályokat 50 liter vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben 50 °C-on megszárítjuk. A kitermelés 9,82 kg I módosulatű tiszta Torasemid.

Ez a példa azt mutatja, hogy a találmány szerinti átalakítás idegen sók jelenlétében is kivitelezhető (ilyen idegen sók jelen vannak a Torasemid normális kicsapásánál is.)

4. példa

2,5 mg-os tabletta előállítása

I módosulatú Torasemidet lakióz x IHjO-val és kukoricakeményítővel a szokásos módon összekeverünk, a keveréket vizzel granuláljuk, megszárítjuk és szitáljuk (1 granulátum). Nagy diszperzitásfokú szilícium-dioxidot és magnézium-sztearátot keverünk össze, a keveréket szitáljuk és az 1 granulátumhoz keverjük. A keveréket a szokásos módon tablettázzuk.

Anyagszükséglet 100 000 db tablettára:

Receptúra.

Torasemid	0.25	kg
laktóz-liíjO	6.05	kg
kukoricakeinényítő	1.60	kg
szilícium-dioxid, nagy
diszperzitásfokú	60.00	g

magnézium-sztearát 40.00 g víz, tisztított 1.20 kg.

5. példa

100 mg-os tabletta előállítása

I módosulatú Torasemidet laktóz x LH2O-val, kukoricakemónyitővel és egy súlyrésznyi mennyiségű magnézium-sztearáttal keverünk össze. A keveréket tömöritjük, és a kívánt szemcseméretűvé és szemcsemérel-eloszlásúvá szitáljuk (1 granulátum). Nagy diszperzitásfokú azilícium-dioxidot és magnézium-sztearátot összekeverünk, szitáljuk, és az 1 granulátummal összekeverjük. Ezt a keveréket a szokásos módon tablettázzuk.

Anyagszükséglet 100 000 db tablettára

Receptúra.'

Torasemid	10.0 kg
laktóz· IHiO	2.0 kg
kukorica-keményítő	7.7 kg
szilicium-dioxid, nagy
diszperzitásfokú	0.2 kg
mag nézium-eztearát	0.1 kg,

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (4)

1. Eljárás tiszta I módosulatú kristályos

5 Torasemid (monoklin, P2i/c lércsopoi-lú,

162 °0 olvadáspontú kristályok) II tnódoaulatú Toraseinidből (monoklin P2/n tércsoportó, 169 °0 olvadáspontü kristályok) történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a II rnódo10 sulatú Torasemid vizes szuszpenzióját katalitikus mennyiségű, l módosulatú Torasemid hozzáadása mellett az átrendeződés befejeződéséhez szükséges ideig keverjük.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal

15 jellemezve, hogy az átrendezést szobahőmérséklettől 90 °C-ig terjedő hőmérsékleten, 3 órától 14 napig terjedő ideig végezzük.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II módosulatú

20 Torasemidet a Torasemidnek alkalikus oldatból való kicsapásánál képződő sótartalmú, körülbelül semleges oldata alakjában alkalmazzuk.

4. Eljárás olyan gyógyszerkészítmény

25 előállítására, amely Torasemidet éa gyógyszerészetileg elviselhető hordozóanyagot tartalmaz, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1 módosulatú Torasemidet alkalmazunk.