JPH072905A - 包接複合体、その製造方法及びクラブラン酸アルカリの製造方法及び包接複合体を含有する安定なガレン製剤 - Google Patents

包接複合体、その製造方法及びクラブラン酸アルカリの製造方法及び包接複合体を含有する安定なガレン製剤

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JPH072905A
JPH072905A JP5169361A JP16936193A JPH072905A JP H072905 A JPH072905 A JP H072905A JP 5169361 A JP5169361 A JP 5169361A JP 16936193 A JP16936193 A JP 16936193A JP H072905 A JPH072905 A JP H072905A
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ヤンコ・ツミテツク
Darja Fercej-Temeljotov
ダルヤ・フエルセイ−テメルヨトヴ
Katarina Verhnjak
カタリナ・ヴエルニアク
Sonja Kotnik
ソンヤ・コトニツク
Mateja Kovacic
マテヤ・コヴアシツク
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 クラブラン酸と、親水性又は疎水性β−シク
ロデキストリンとの新規な包接複合体を提供する。 【構成】 式（Ｉ）のクラブラン酸又はその薬理学的に
許容されるアルカリ塩と、親水性又は疎水性β−シクロ
デキストリン誘導体とのモル比が約1:1である、包接複
合体、その製造方法、純粋なクラブラン酸又はそのアル
カリ塩を単離する際の中間体化合物としての上記包接複
合体の使用及び上記包接複合体を含有する安定な、徐放
性ガレン製剤、更に、クラブラン酸及びその薬理学的に
許容されるアルカリ塩と、親水性β−CD誘導体又は疎水
性β−CD誘導体との包接複合体及びその製造方法及び当
該包接複合体とアモキシリン三水和物と組合せた、速放
性及び徐放性を有する、感染性疾患の治療に有用な医薬
であるガレン製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬工業の分野に属する
ものであり、かつ、クラブラン酸(clavulanic acid) 又
はそのアルカリ塩、例えば、クラブラン酸カリウム又は
ナトリウムのごときアルカリ金属塩と、親水性又は疎水
性β−シクロデキストリン（以下においては、β−シク
ロデキストリンをβ−CDと略記する）との新規な包接複
合体(inclusion complex) 、その製造方法、純粋なクラ
ブラン酸又はそのアルカリ塩を単離する際の中間体化合
物としての上記包接複合体の使用及び上記包接複合体を
が含有する新規な、速放性(immediate release) 又は徐
放性(sustainedrelease)のガレン製剤(galenic form)に
関する。
【０００２】
【発明の背景及び従来の技術】純粋なクラブラン酸及び
クラブラン酸カリウムのごときその薬理学的に許容され
るアルカリ塩を製造するための方法であって、クラブラ
ン酸を産生する微生物を用いて発酵を行った後に通常の
方法で得られる水溶液から、所望の化合物を高い全体的
収率でかつ高い純度で単離する新規なかつ簡単な方法が
常に求められている。
【０００３】更に、クラブラン酸、又は、クラブラン酸
カリウムのごときその薬理学的に許容されるアルカリ塩
と、アモキシリン(amoxcillin)三水和物又はチカルシリ
ン(ticarcillin) のごとき、ペニシリン系又はセファロ
スポリン系β−ラクタム抗生物質とからなるガレン製剤
(galenic form)であって、クラブラン酸又はそのアルカ
リ塩が胃粘膜中に存在する酸性媒体中での改善された安
定性を有し、その結果、活性成分の相対的な生物学的適
用性が改善された、新規なかつ安定なガレン製剤が常に
求められている。
【０００４】クラブラン酸は(2R,5R,Z)-3-(2- ヒドロキ
シエチリデン）-7- オキソ-4- オキサ-1- アザビシクロ
〔3.2.0 〕ヘプタン-2- カルボン酸の一般名であり、下
記の式： で表される既知化合物である。
【０００５】そのアルカリ塩及びエステルはβ−ラクタ
マーゼの抑制剤として活性である；即ち、これらはある
種のグラム陽性及びグラム陰性微生物によって産生され
るβ−ラクタマーゼの作用を抑制する。
【０００６】クラブラン酸又はそのアルカリ塩は、β−
ラクタマーゼの抑制剤であることの他に、ペニシリン系
及びセファロスポリン系のβ−ラクタム抗生物質と組合
せた場合、相乗効果を有しており、従って、クラブラン
酸又はそのアルカリ塩はβ−ラクタム抗生物質の不活性
化を防止するためのガレン製剤中で使用される。
【０００７】S.クラブリゲルス（S.clavuligerus) NRRL
3585,S.ジュモニネンシス(S.jumoninensis) NRRL 574
1, S.カツラハマヌス(S.katsurahamanus) IFO 13716及
びストレプトミセス種(Streptomyces sp.) P 6621 FERM
P 2804 のごときストレプトミセス菌株の種々の微生物
を使用する発酵法によりクラブラン酸を製造し得ること
は文献に記載されている。
【０００８】クラブラン酸及びそのアルカリ塩は、英国
特許第1,508,977 号明細書に初めて記載されたものであ
る。菌株 S. クラブリゲルスNRRL 3585 を使用して発酵
を行った後、発酵媒体からクラブラン酸を単離する；し
かしながら、アニオン交換樹脂の使用とクロマトグラフ
法による厳密な精製とに基づくこの単離方法は、長時間
を要する。
【０００９】英国特許第1,543,563 号明細書には、菌株
S. クラブリゲルスNRRL 3585 を使用する別の発酵方法
が記載されている；この方法においては媒体のpHを 6.3
〜6.7 に調整し、それによって、所望の化合物の収量を
増大させている。クラブラン酸カリウムのごときクラブ
ラン酸塩は、クラブラン酸リチウムからの塩の再形成(r
esalting) により調製される。
【００１０】欧州特許第0026044 号明細書にはクラブラ
ン酸及びそのアルカリ塩の改善された単離及び精製方法
が記載されている。この方法においてはクラブラン酸と
tert- ブチルアミンとの中間体塩、好ましくは、そのア
セトン溶媒和物(acetonesolvate)を調製する；この中間
体塩の調製は、英国特許第1,508,977 号明細書に記載の
方法によって調製したかつ活性炭で処理することにより
予め脱色した、不純なクラブラン酸を含有する抽出物、
例えば酢酸エチル抽出物を有機溶剤中でtert- ブチルア
ミンで処理することにより行われる。ついで、クラブラ
ン酸とtert- ブチルアミンとの塩のアセトン溶媒和物
を、アルカリ炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物又は 2−エ
チルヘキサン酸カリウムのごときアルカン酸の塩を使用
する再結晶により予め精製した後、クラブラン酸の薬理
学的に許容されるアルカリ塩、例えば、クラブラン酸カ
リウムに転化する。
【００１１】
【本発明の目的及び構成】本発明の目的は、クラブラン
酸産生性の微生物を使用して発酵を行った後に通常の方
法で得られるかつクラブラン酸を粗生成物の形で含有す
る濃厚な水溶液から、クラブラン酸又はクラブラン酸カ
リウムのごときその薬理学的に許容されるアルカリ塩
を、新規なかつ迅速な方法で単離し、それによって、所
望の化合物を高い収率と高い純度で得ることにある。こ
の目的は、アルカリ塩の形の粗クラブラン酸の水溶液を
硫酸を用いて 1〜 3のpH値に酸性化し、ついで、酸性化
した粗クラブラン酸の水溶液を、直ちに、β−シクロデ
キストリンの疎水性誘導体の、不活性有機溶剤（例え
ば、酢酸エチル）中の溶液を用いて、クラブラン酸と疎
水性β−シクロデキストリン誘導体との包接複合体に転
化し、この包接複合体を有機相から単離し、精製し、つ
いで、イソプロパノール又はアセトンのごとき不活性有
機溶剤中でアルカリ炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物又は
2−エチルヘキサン酸カリウム(potssium 2-ethylhexan
oate) と反応させて所望のクラブラン酸アルカリを取得
し、ついでこれを単離することにより達成される。
【００１２】本発明によれば、水溶液（発酵後の精製濃
厚溶液）はアルカリ塩の形のクラブラン酸を10〜20 mg/
ml含有していた(HPLC により測定）。
【００１３】酸性化した粗クラブラン酸の水溶液の、疎
水性β−シクロデキストリン誘導体を使用する転化工程
は、酢酸エチルのごとき不活性有機溶剤中で行われる。
HPLCにより予め測定したクラブラン酸の濃度に関して、
等モル量又は(10 ％まで）過剰の疎水性β−CD誘導体が
使用される。不活性有機溶剤の使用量（容量）は水性相
の容量の約 3倍より大きい量である。かく得られる包接
複合体は酸性媒体中で非常に安定である；この媒体も高
い転化率に影響する。
【００１４】β−シクロデキストリンの疎水性誘導体と
しては次のものが使用される：ヘプタキス−（2,3,6 −
トリ−O −アセチル）−β−CD（トリアセチル−β−CD
とも略記する）−−CAS(Chemical Abstracts Service)
命名法［23739-88-0] においては、β−シクロデキスト
リンヘネイコサアセテート( β−cyclodextrinheneicos
a acetate)と呼ばれている（文献では、TA−β−CDとも
略記されている）−−、ヘプタキス−（2,6 −ジ−O −
エチル）−β−CD（DE−β−CDと略記）、ヘプタキス−
（2,3 −ジ−O −エチル）−β−CD、ヘプタキス−（2,
3,6 −トリ−O −エチル）−β−CD（TE−β−CDと略
記）、O −カルボキシメチル− 0−エチル−β−CD、ヘ
プタキス−2,6 −ジ−O −ペンチル−β−CD、ヘプタキ
ス−2,3,6 −トリ−O −ペンチル−β−CD及びヘプタキ
ス−（ 3−O −アセチル−2,6 −ジ− O−ペンチル）−
β−CD。
【００１５】シクロデキストリンについての簡単な解説
は O.Berkers等による、Drug Development and Industr
ial Pharmacy, 17(11),1503-1549(1991)に掲載の報文 "
Cyclodextrins in the pharmaceutical Field"中に記載
されている；この文献には単一のシクロデキストリン誘
導体、名称又は略号、包接複合体の調製方法、その特
徴、医薬における重要性等が記載されている。
【００１６】疎水性β−CDは水に難溶性である。例え
ば、ジエチル−β−CDの水に対する溶解度は5.0 x 10-3
/水100ml であり、トリエチル−β−CDの水に対する溶
解度は1.8 x10 -3 /水100ml である。
【００１７】クラブラン酸それ自体又はそのアルカリ塩
は水に非常に良好に溶解する親水性化合物である。
【００１８】前記の方法で得られる、クラブラン酸と疎
水性β−CD誘導体との包接複合体、例えば、クラブラン
酸とヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −アセチル）−β
−CDとの包接複合体は文献に記載されていない新規化合
物である。
【００１９】かく得られた包接複合体を単離し、つい
で、所望ならば、精製する；最も好都合な精製方法は水
による洗浄又は再結晶である。この工程における収率は
非常に高く、90％以上である。公知の方法で調製された
かかつ粗クラブラン酸を含有する酢酸エチル抽出物から
クラブラン酸を単離する方法（この方法は欧州特許第00
26044 号明細書に記載されるごとく、クラブラン酸とte
rt−ブチルアミンとの中間体塩を経て行われる）と比較
して、本発明の方法は、包接複合体、例えば、トリアセ
チルβ−CDとの包接複合体は単離条件（低pH) 下におい
て非複合体の形のものより極めて安定であるという理由
で有利である（複合体化はクラブラン酸について選択的
である）。TA−β−CDを含有する有機相からの水性相の
分離は容易に行われる。その安定性のために、包接複合
体は、所望ならば、長時間（数週間）貯蔵し得る。包接
複合体は結晶でありかつ水に不溶性であるため、包接複
合体は水で洗浄して水溶性の随伴物質を除去することに
より精製し得る。
【００２０】ついで、クラブラン酸とトリアセチル−β
−CDのごとき疎水性β−CD誘導体との中間体包接複合体
を、イソプロパノールのごとき不活性有機溶剤中でアル
カリ炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物又は 2−エチルヘキ
サン酸カリウムのごときアルカノエートと反応させ、そ
れによって、クラブラン酸アルカリを分離し、ついで、
単離する。
【００２１】転化工程は全て周囲温度付近で行われる。
【００２２】転化工程の最後の工程も容易にかつ迅速に
行われる；この工程においては、クラブラン酸とトリア
セチル−β−CDとの包接複合体をイソプロパノール又は
アセトンのごとき不活性有機溶剤中で、これと同一の溶
剤中の 2−エチルヘキサン酸アルカリを添加することに
より分解し、クラブラン酸カリウムのごときクラブラン
酸アルカリを分離する。
【００２３】中間体包接複合体を調製する工程において
は多量のトリアセチル−β−CDを必要とし、これはクラ
ブラン酸と少なくとも等モル比の量で添加されるが（ト
リアセチル−β−CDの分子量はクラブラン酸の分子量の
約10倍以上である）、使用された疎水性β−CD誘導体
は、有機溶剤溶液からクラブラン酸アルカリを単離した
後、この工程に容易に再循環させ、還送し得る。
【００２４】クラブラン酸産生性微生物を使用して発酵
を行った後に濃厚水溶液からクラブラン酸カリウムを単
離する別の方法は、前記の方法で調製した、クラブラン
酸とトリアセチル−β−CDとの包接複合体を N,N' −ジ
イソプロピルエチレンジアミンを使用して転化させるこ
とからなり、この場合、かく得られた、クラブラン酸N,
N'−ジイソプロピルエチレンジアンモニウムをスロベニ
ア特許出願(Slovenian patent application)SI P-92003
92号明細書に記載の方法に従って所望の化合物に転化さ
せる。
【００２５】この変法は、非常に純度の高い目的化合物
を必要とする場合又は発酵後、クラブラン酸の濃厚溶液
が十分に純粋でない場合に適用される。
【００２６】クラブラン酸又はそのアルカリ塩のごとき
治療において有効な活性化合物を単離するために疎水性
β−CDを使用することは新規であり、文献に記載されて
いない方法であり、更に、これらの包接複合体は、それ
自体、徐放性(retardative)であるため、制御された活
性成分の放出性を有するガレン製剤を調製するのに有用
である。
【００２７】本発明は、更に、クラブラン酸アルカリと
親水性β−CD誘導体との包接複合体の製造を目的とす
る。本発明は、更に、薬理学的に許容される担体の他
に、治療において有効な量のアモキシリン三水和物とク
ラブラン酸のアルカリ塩を含有する、ガレン製剤であっ
て、アモキシリン三水和物と、包接複合体中に結合され
ている当量のクラブラン酸アルカリとの重量比が10 : 1
〜 1 : 1である、カプセル又は錠剤（沸騰錠剤、咀嚼錠
剤等）のごとき経口投与用の安定なガレン製剤の調製の
ための、上記クラブラン酸アルカリの使用を目的とす
る。
【００２８】薬理学的に許容される担体の他に、アモキ
シリン三水和物とクラブラン酸アルカリ塩を含有する固
形ガレン製剤は英国特許第 2,005,538号明細書に記載さ
れて公知である；この製剤におけるアモキシリン三水和
物とクラブラン酸アルカリ塩との好ましい比率は 2 : 1
である。推奨されている投与薬（小児科用）は250mgの
アモキシリン（三水和物の形）と125mg のクラブラン酸
（カリウム塩の形）を含有している。成人患者について
推奨されている成分の比率は 4 : 1である。上記特許明
細書に記載されているカプセル及び錠剤のごとき固形ガ
レン製剤は改善された安定性を有する。クラブラン酸及
びそのアルカリ塩は吸水性が大きいため、これらの製剤
は低い相対湿度条件下(30 ％以下）で調製されており、
また、包装製品もシリカゲルのごとき乾燥剤を含有して
いる。
【００２９】本発明の、クラブラン酸又はクラブラン酸
カリウムのごときそのアルカリ塩と、親水性β−CD誘導
体との包接複合体は、文献に記載の方法、例えば、M.Ku
rozumi等により Chem.Pharm.Bull.23(12),3062-3068 (1
975)又はActa. Pharm.Technol.36(1),1-6(1990) に記載
の方法に従って、活性成分を選択されたシクロデキスト
リンを使用して複合体化する方法によって調製するか、
又は、これらの包接複合体は本発明の別の目的である、
文献に未記載の新規な方法によって調製し得る。
【００３０】本発明によれば、前記したごとき方法で得
られたクラブラン酸トリアセチル−β−CDのごとき疎水
性β−CDとの包接複合体を、アルカリ炭酸塩、炭酸水素
塩、水酸化物又はアルカノエート、例えば、 2−エチル
ヘキサン酸カリウムのごときアルカリ塩基の水溶液中で
直接、親水性β−CD誘導体と反応させ、ついで、目的化
合物を単離し、所望ならば、精製する。一つの包接複合
体から他の包接複合体への再複合体化(recomplexing)を
実質的に提供するこの方法は、本発明の目的に関して、
クラブラン酸アルカリを予め調製する必要がないので、
本発明の目的に関して、前記した方法より短縮された方
法である。
【００３１】親水性β−CD誘導体としては、この種の公
知の化合物、例えば、ヘプタキス−（2,6 −ジ−O −メ
チル）−β−CD、モノメチル−β−CD(Me −β−CD）、
ヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −メチル）−β−CD、
ヒドロキシプロピル−β−CD、ヒドロキシエチル−β−
CD、ジヒドロキシプロピル−β−CD、分岐鎖状β−CD誘
導体、例えば、グルコシル−β−CD、マルトシル−β−
CD、ジマルトシル−β−CD、ジグルコシル−β−CD及び
β−CDの他の水溶性又は親水性誘導体が挙げられる。
【００３２】投与単位においては、本発明のガレン製剤
は、薬理学的に許容される担体及び他の補助薬に他に、
市販の製剤と同量のアモキシリン三水和物と、当量の、
包接複合体中に包含されるクラブラン酸アルカリ、例え
ば、クラブラン酸カリウムとを含有し得る。
【００３３】予測しなかったことに、クラブラン酸又は
そのアルカリ塩を複合体化することにより、 1.2のpH及
び37℃の温度、即ち、クラブラン酸が胃液中に存在する
ときの酸性媒体のpH及び温度におけるクラブラン酸の安
定性が実質的に改善され、それによって、クラブラン酸
の胃腸管からの吸収の程度の反復性又は活性成分の生体
利用性(biological availability) が改善されることが
認められた。
【００３４】胃液内の条件下でのクラブラン酸自体の安
定性は極めて低い（37℃でクラブラン酸の95％が分解す
る時間は26分である）；これに対して、クラブラン酸を
β−CDで複合体化することにより、その酸安定性が改善
され、これによって、クラブラン酸が胃腸管から血液に
吸収される程度が非常に増大し、そして、この吸収の程
度は（胃腸粘膜におけるごとき）粘膜のpHによって僅か
しか影響されない。更に、このことにより、β−ラクタ
マーゼの抑制が増大するため、アモキシリン三水和物と
組合せた場合の治療効果が増大する。このことは、市販
の製剤［アウグメチン(Augmetin)］と同一の治療効果を
達成するために、クラブラン酸又はクラブラン酸カリウ
ムのごときそのアルカリ塩をより低い投与量で使用し得
ることを意味することは確かである。
【００３５】本発明の更に別の目的は、クラブラン酸又
はそのアルカリ塩と、ヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O
−アセチル）−β−CDのごとき疎水性β−CD誘導体との
包接複合体を提供することにある；この包接複合体は前
記した方法により、或いは、上記 2種の成分から文献に
記載の既知の方法により製造し得る；また、この包接複
合体により、グラフに示すごとく、活性成分が制御され
た状態で放出される徐放性製剤(sustained release sys
tem)が提供される。包接複合体自体により徐放性複合体
が提供されるので、ガレン製剤は、他の徐放性成分を必
要としない。活性成分が徐放性であるガレン製剤に、包
接複合体とアモキシリン三水和物の他に、崩解剤、充填
剤、着色剤、甘味剤等の他の補助剤を必要に応じて添加
し得る。
【００３６】本発明の更に別の目的は、アモキシリン三
水和物と、クラブラン酸又はそのアルカリ塩の包接複合
体の 2種の混合物を含有する、かつ、複合体化に使用し
たβ−シクロデキストリン誘導体の一方は親水性であ
り、他方は疎水性である、活性成分の放出性が制御され
ている、安定なガレン製剤を調製することにある。
【００３７】この場合、ガレン製剤からの活性成分の放
出は、2 種の包接複合体の比率を適当に適合させること
により、所望の程度に調節し得る。
【００３８】胃液中の酸性媒体中での高い安定性と、製
剤系からのクラブラン酸の放出速度の適当な遅延性のた
めに、これらの包接複合体は改善された生物学的適用性
有する。
【００３９】本発明による、クラブラン酸及びそのアル
カリ塩と親水性又は疎水性β−CD誘導体との包接複合体
の全ては、約 1 : 1のモル比で形成される。
【００４０】米国特許第 4,869,904号明細書から、活性
成分（クラブラン酸又はそのアルカリ塩）と、ヘプタキ
ス−（2,3 −ジ−O −エチル）−β−CDのごときβ−CD
の疎水性アルキル化誘導体との包接複合体を含有する徐
放性製剤系が知られている。
【００４１】本発明によれば、ヘプタキス−（2,3,6 −
トリ−O −アセチル）−β−CDの他に、O −カルボキシ
メチル− 0−エチル−β−CD、ヘプタキス−2,6 −ジ−
O −ペンチル−β−CD、ヘプタキス−2,3,6 −トリ−O
−ペンチル−β−CD及びヘプタキス−（ 3−O −アセチ
ル−2,6 −ジ− O−ペンチル）−β−CDも疎水性β−CD
誘導体として使用し得る。
【００４２】実施した試験のいずれにおいても毒性は観
察されなかった。従って、包接複合体の毒性はクラブラ
ン酸及びそのアルカリ塩の毒性と同様の低さであると考
えられる。
【００４３】
【実施例】本発明の実施例を以下に示す。
【００４４】実施例 １ クラブラン酸カリウムとメチル−β−シクロデキストリ
ン（Me−β−CD) との包接複合体の調製 Me−β−CD(13.10 g,10 ミリモル）を攪拌下、周囲温度
で注射液用の水(25ml)に溶解させ、ついで、この溶液に
クラブラン酸カリウム(2.377 g,10 ミリモル）を絶えず
攪拌しながら添加した。かく得られた溶液を暗所内で、
周囲温度で10分間攪拌し、ついで、溶液を濾過し、濾液
を液体窒素流中で凍結させついで凍結乾燥させた。
【００４５】かくして、標題包接複合体の僅かに黄色の
微結晶（12.25 g, 収率 98.5 ％）を得た。この包接複
合体は、HPLC法で測定して、15.2％のクラブラン酸カリ
ウムを含有していた。標題包接複合体の１NMR 及びDSC
（差動走査熱量法）スペクトルを図１及び図２に示す。
【００４６】実施例 ２ クラブラン酸カリウムと 2−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン（ 2HP−β−CD) との包接複合体の
調製 メチル−β−シクロデキストリンの代わりに、 2−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン（13.80 g,10
ミリモル）を使用したこと以外、実施例１と同様の方法
を行った。かくして、標題包接複合体の微結晶（16.0
g, 収率 99.3 ％）を得た。包接複合体は、HPLC法で測
定して、14.6％のクラブラン酸カリウムを含有してい
た。標題包接複合体の１NMR 及びDSC スペクトルを図３
及び図４に示す。
【００４７】実施例 ３ クラブラン酸カリウムと 2−ヒドロキシエチル−β−シ
クロデキストリン（ 2 −HE−β−CD) との包接複合体の
調製 メチル−β−シクロデキストリンの代わりに、 2−ヒド
ロキシエチル−β−シクロデキストリン（14.40 g,10ミ
リモル）を使用したこと以外、実施例１と同様の方法を
行った。
【００４８】かくして、標題包接複合体の微結晶（16.2
g, 収率 96.7 ％）を得た。包接複合体は、HPLC法で測
定して、13.9％のクラブラン酸カリウムを含有してい
た。標題包接複合体の１NMR 及びDSC のスペクトルを図
５及び図６に示す。
【００４９】実施例 ４ クラブラン酸又はそのカリウム塩の単離方法 クラブラン酸(20 g,0.1 モル）を含有する水溶液（1.25
ml)を濃硫酸(15 ml)を使用して1.3 のpH値に調整しつ
いで酸性化した水溶液を、直ちに、ヘプタキス−（2,3,
6 −トリ−O −アセチル）−β−CD（201.78 g,0.1モ
ル）を溶解させた酢酸エチルを使用して遠心機内で抽出
した。二相を分離させついで有機相を分離カラム(separ
ative column) 上で水(250 ml)で洗浄した。ついで、溶
剤を有機相から蒸発させ、残渣を真空中、35℃の温度で
一定の重量になるまで乾燥させた。かくして、クラブラ
ン酸とヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −アセチル）−
β−CDとの疎包接複合体（212.9 g,収率 96 ％）を得、
これを激しく攪拌しながら水(500 ml)中に分散させた。
ついで、包接複合体を濾別し、水で洗浄し(3x50ml)、真
空中、35℃までの温度で一定の重量(210.4 g) になるま
で乾燥させた。かく得られた包接複合体は、HPLC法で測
定して、8.1 ％のクラブラン酸を含有していた。
【００５０】精製された、クラブラン酸とトリアセチル
−β−CDとの包接複合体(210.4 g)をアセトン(250 ml)
に溶解し、固体粒子を濾別しついでイソプロパノール中
の 2−エチルヘキサン酸カリウムの溶液(100 ml,20％)
を攪拌下、ゆっくり添加した。クラブラン酸カリウムを
分離させ、濾別し、イソプロパノールで洗浄し(3x15 m
l) ついで真空中、35℃までの温度で一定の重量になる
まで乾燥させた。クラブラン酸カリウムの収率は18.0 g
（収率88％) あった（クラブラン酸含有量は、HPLC法で
測定して、83.0％であった。）。
【００５１】クラブラン酸とトリアセチル−β−CDとの
包接複合体のNMR 及びDSC スペクトルを図７及び図８に
示す。
【００５２】実施例 ５ クラブラン酸とトリアセチル−β−CDとの包接複合体の
再複合体化による、クラブラン酸カリウムとメチル−β
−シクロデキストリン（Me−β−CD) との包接複合体の
調製 実施例４と同様の方法により調製した、クラブラン酸と
ヘプタキス−（2,3,6−トリ−O −アセチル）−β−CD
との包接複合体(100 g) を、メチル−β−CD(53.6 g,4
0.9ミリモル) を溶解させた 3％炭酸カリウム水溶液(20
0 ml)中に懸濁させた。懸濁液を周囲温度で 5分間攪拌
し、固体粒子を濾別し、濾液を凍結させついで凍結乾燥
させた。かくして、クラブラン酸カリウムとメチル−β
−CDとの包接複合体の黄色微結晶(56.7 g,収率91.9％）
が得られた。この包接複合体は、HPLC法で測定して、1
4.9％のクラブラン酸カリウムを含有していた。
【００５３】上記したものと同様の方法により、他のク
ラブラン酸アルカリの包接複合体を調製し得る。
【００５４】実施例 ６ 複合体化及び非複合体化クラブラン酸カリウムの、人工
胃液(artificial gastric juice)(pH 1.2)中、37℃での
安定性試験 この試験においては、下記の試料を使用した： 1)クラブラン酸カリウム（略号: KK ) 2)KKとメチル−β−CDとの包接複合体（略号: KK−Me−
β−CD） 3)KKと 2−ヒドロキシプロピル−β−CDとの包接複合体
（略号: KK−HP−β−CD）4)クラブラン酸とトリアセチ
ル−β−CDとの包接複合体（略号: KA−TA−β−CD）
媒体 :人工胃液−HCl 水溶液/ NaCl緩衝液、pH 1.2,USP
XXII に従って調製 試料中のクラブラン酸（略号: KA) の濃度 : 4 mg/ml
【００５５】試料 1〜 3を37℃に温度調節された人工胃
液(100 ml)に、クラブラン酸に関して 4mg/ml の濃度で
溶解させた。ついで、KAの95％以上が分解したことが認
められるまで、 5分の間隔で、100 μl のアリコートを
採取して、HPLCによる分析を行った。溶液は37±0.5 ℃
の温度で常に攪拌した。
【００５６】これとは別に、pH 1.2の緩衝液中のKA−TA
−β−CDの懸濁液(KA の濃度 :4mg/ml)の10 ml のアリ
コートを10個調製した；このアリコートは37℃に温度調
節する間、常に攪拌した。5 〜10分の間隔で個々のアリ
コートを濾過し（0.4 μm 膜フィルター）、透明な濾液
中のクラブラン酸の濃度をHPLCにより測定した。温度調
節を90分間行ったときまでのKA濃度を記録した。
【００５７】試料をpH 1.2の緩衝液中、37℃で15、30、
45、60及び90分間、温度調節した後の測定結果を表１に
示す。
【００５８】
【００５９】クラブラン酸の95％が分解する時間
(t95% ) を図９（ダイグラム）に示す。 t95% : KK 26分 KK−Me−β−CD 42分 KK−HP−β−CD 40分 KA−TA−β−CD ＞90分
【００６０】上記の結果から、クラブラン酸カリウムを
親水性Me−β−CD及びHP−β−CDで複合体化することに
より、人工胃液(pH 1.2, 37 ℃) 中でのクラブラン酸カ
リウムとクラブラン酸の安定性が実質的に増大すること
が明らかである。30分後の未分解クラブラン酸の比率
は、複合体化クラブラン酸カリウムと比較して、約 1:8
である（図９参照）。
【００６１】更に、図９から、90分以内では、疎水性包
接複合体KA−TA−β−CDの懸濁液の上方の上澄液中のKA
濃度は、一定に保持されることは明らかであり（この上
澄液は10〜11％の原料KAを含有している）、このこと
は、包接複合体からのKAの放出が遅延され(sustain) か
つ一定であることを示している。複合体化クラブラン酸
と非複合体化クラブラン酸との間の濃度平衡(concentra
tion equilibrium) の結果として、分解したクラブラン
酸は，同時に、包接複合体KA−TA−β−CDからの新しい
量のクラブラン酸によって置換えられる。かかるクラブ
ラン酸の放出形式はクラブラン酸と疎水性β−CD誘導体
との包接複合体の、徐放性製剤系への適用可能性を示唆
している。
【００６２】10分後、KA−TA−β−CD懸濁液の90 ml の
アリコートを濾過し、沈殿をUSP XXIIに従って調製した
新しい緩衝液10 ml で洗浄した。ついで、沈殿を10mlメ
スフラスコに計量して移し、MeOH:H2 O ＝1:1 の混合物
中に溶解しついで溶剤を標線(mark)まで満たした。HPLC
分析により、試料は1 ml当り、0.76 mg のKAを含有して
いることが測定された；この量は包接複合体中の原料KA
の量の19％である。これらの結果は、包接複合体KA−TA
−β−CDからKAが一定の量でかつ徐々に放出されること
を示している。
【００６３】複合体化されたクラブラン酸部分は酸性媒
体中で安定に残留しており、胃から血液への同時的な吸
収の際の放出が遅延されることにより、吸収が他の従来
公知のものより実質的に増大する。
【００６４】人工腸液(intestinal juice)（pH 7.2,.US
P XXIIに従って調製した緩衝液）中での疎水性トリアセ
チル−β−CDとの包接複合体からの、クラブラン酸又は
そのカリウム塩の放出性も測定した；この場合にも、放
出は一定であり、pH 1.2の人工胃液におけるより約 2倍
速かった。
【００６５】これらの結果から、クラブラン酸とトリア
セチル−β−CDとの包接複合体は、経口投与製剤につい
ての適当な徐放性薬剤であると結論し得る。
【００６６】実施例 ７ 粉末 X線回折(X-ray powder diffraction) 下記の表２に、クラブラン酸カリウム（略号: KK )、メ
チル−β−CD（略号:Me−β−CD）、 2−ヒドロキシプ
ロピル−β−CD（略号: HP−β−CD）、 2−ヒドロキシ
エチル−β−CD（略号: HE−β−CD）及びクラブラン酸
カリウムと表中に列挙したβ−CD誘導体との包接複合体
（略号: KK−Me−β−CD、KK−HP−β−CD及びKK−HE−
β−CD) のX 線粉末回折の格子間隔 d(nm)と強度(I) を
示す；これらは、Phillips PW 1710回折計を使用して、
Al−支持体上でλ＝0.15418nm(CuKα) で測定して得ら
れたものである。
【００６７】
【００６８】実施例 ８ クラブラン酸又はそのカリウム塩の単離方法 実施例４の方法で得られた、クラブラン酸とヘプタキス
−(2,3,6−トリ−0 −アセチル）−β−CDとの包接複合
体の酢酸エチル溶液（1l)(クラブラン酸濃度 :HPLCで測
定して、10 mg/ml) に、N,N'−ジイソプロピルエチレン
ジアミン(5 ml)を激しく攪拌しながら10分間でゆっくり
滴下した。得られた懸濁液を更に30分間攪拌し、生成し
た沈殿を濾別しついで10 ml の水に溶解させた。この溶
液にアセトン(200 ml)を添加し、クラブラン酸N,N'−ジ
イソプロピルエチレンジアンモニウム(6.1 g) を微細な
結晶の形で分離させ、これを濾別しついで水( 5 ml) に
再び溶解させた。この溶液にイソプロパノール(95 ml)
を添加しついでイソプロパノール中の 2−エチルヘキサ
ン酸カリウムの溶液(10 ml,2M)を激しく攪拌しながら15
分間でゆっくり滴下した。クラブラン酸カリウムを分離
し、濾別しついでイソプロパノールで洗浄し（3x10 m
l)、ついで、真空中、37℃までで一定の重量になるまで
乾燥させた。かくして、クラブラン酸カリウムを得た
（2.64 g, 収率77 ％）（USP 等級；クラブラン酸含有
量 : HPLC 法で測定して、82.8％）。
【００６９】実施例 ９ クラブラン酸とトリアセチル−β−シクロデキストリン
との包接複合体の調製 クラブラン酸カリウム(237.3 mg, 1ミリモル) を周囲温
度で攪拌しながら注射液用水(10 ml) に溶解させついで
イソプロパノール(90ml)中のトリアセチル−β−シクロ
デキストリン(TA −β−CD ; 2.02 g, 1ミリモル) の溶
液を添加した。反応混合物を周囲温度で 5分間攪拌しつ
いで溶剤を減圧下、最初は回転蒸発器を使用して周囲温
度で30分間蒸発させ、ついで残渣を凍結させ、凍結乾燥
させた。かくして、標題包接複合体の微結晶(2.25 g,収
率 99 ％）を得た。この包接複合体はHPLC法で測定し
て、9.1 ％のクラブラン酸カリウム（トリアセチル−β
−シクロデキストリン 1モル当り、クラブラン酸カリウ
ム 0.9モルに相当）を含有していた。DSC 分析の結果は
標題包接複合体に相当した。NMR スペクトルはクラブラ
ン酸カリウムとトリアセチル−β−シクロデキストリン
に相当した。
【００７０】実施例 １０ クラブラン酸(125 mg)とアモキシリン(500 mg)を含有す
る分散性錠剤
【００７１】当量のアモキシリンとクラブラン酸を均一
に混合しついで充填剤（微晶質セルロース）の一部と混
合した。塊状物(briquette) を粉砕し、網目が1.5 mmの
振動篩(oscillation sieve) を通過させて篩分けした。
かく得られた顆粒を残りの補助剤と混合しついで回転錠
剤製造機を使用して錠剤化した。
【００７２】錠剤は水中で迅速に崩解して、治療の用途
に適当な微細な分散体を形成した。実施例 １１ クラブラン酸(125 mg)とアモキシリン(500 mg)を含有す
る咀嚼錠剤(chewing tablet)
【００７３】当量のアモキシリンとクラブラン酸を均一
に混合しついで充填剤（微晶質セルロース及びマンニト
ール）の一部と混合しついでかく得られた粉体混合物を
塊状にした。この塊状物を粉砕し、網目が1.5 mmの振動
篩を通過させて篩分けした。かく得られた顆粒を残りの
補助剤と混合しついで錠剤化した。
【００７４】かく得られた錠剤は咀嚼するのに適してい
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１の包接複合体の１NMR スペクトルであ
る。
【図２】実施例１の包接複合体のDSC スペクトルであ
る。
【図３】実施例２の包接複合体の１NMR スペクトルであ
る。
【図４】実施例２の包接複合体のDSC スペクトルであ
る。
【図５】実施例３の包接複合体の１NMR スペクトルであ
る。
【図６】実施例３の包接複合体のDSC スペクトルであ
る。
【図７】実施例４の包接複合体の１NMR スペクトルであ
る。
【図８】実施例４の包接複合体のDSC スペクトルであ
る。
【図９】クラブラン酸の95％が分解する時間(t95% ) を
示すダイアグラムである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/20 Ｅ 9/48 Ｓ 31/42 ＡＤＺ 9454−4Ｃ ＡＥＤ 9454−4Ｃ 47/40 Ｃ Ｊ Ｃ０７Ｄ 503/00 //(Ａ６１Ｋ 31/42 31:43） (72)発明者 カタリナ・ヴエルニアク スロヴエニア国．62250・プツイ．アスケ ルセヴア．８ (72)発明者 ソンヤ・コトニツク スロヴエニア国．61000・リユブリヤナ. セスタ・ヴイ・ポドボルスト．24 (72)発明者 マテヤ・コヴアシツク スロヴエニア国．61000・リユブリヤナ. プリヤテルイエヴア．14

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 : （式中、R は水素又はアルカリ金属を表す）のクラブラ
    ン酸又はその薬理学的に許容されるアルカリ塩と、親水
    性又は疎水性β−シクロデキストリン誘導体との包接複
    合体。
  2. 【請求項２】 クラブラン酸又はその薬理学的に許容さ
    れるアルカリ塩と、親水性又は疎水性β−シクロデキス
    トリン誘導体とのモル比が約１：１である、請求項１に
    記載の包接複合体。
  3. 【請求項３】 親水性β−シクロデキストリン誘導体
    は、ヘプタキス−（2,6−ジ−O −メチル）−β−シク
    ロデキストリン、ヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −メ
    チル）−β−シクロデキストリン、モノメチル−β−シ
    クロデキストリン、2 −ヒドロキシプロピル−β−CD,
    3 −ヒドロキシプロピル−β−CD, 2 −ヒドロキシエチ
    ル−β−CD, 2,3 −ジヒドロキシプロピル−β−CD,6
    −O −α−D −グルコシル−β−CD, 6 −O −α−D −
    マルトシル−β−CD,ジグルコシル−β−CD, ジマルト
    シル−β−CD, マルトトリオシル−β−CD,カルボキシ
    メチル−β−CD及びカルボキシエチル−β−CDからなる
    群から選ばれる、請求項１に記載の包接複合体。
  4. 【請求項４】 疎水性β−シクロデキストリン誘導体
    は、ヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −アセチル）−β
    −CD, ヘプタキス−（2,6 −ジ−O −エチル）−β−C
    D, ヘプタキス−（2,3 −ジ−O −エチル）−β−CD及
    びヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −エチル）−β−C
    D, O −カルボキシメチル− 0−エチル−β−CD, ヘプ
    タキス−2,6 −ジ−O −ペンチル−β−CD, ヘプタキス
    −2,3,6 −トリ−O −ペンチル−β−CD及びヘプタキス
    −（ 3−O −アセチル−2,6 −ジ− O−ペンチル）−β
    −CDからなる群から選ばれる、請求項１に記載の包接複
    合体。
  5. 【請求項５】 クラブラン酸又はその薬理学的に許容さ
    れるアルカリ塩の不活性有機溶剤中の溶液と、疎水性β
    −CD誘導体とを10〜30℃の温度で反応させついで所望の
    化合物を単離し、精製することを特徴とする、式 (I)の
    クラブラン酸又はその薬理学的に許容されるアルカリ塩
    と、疎水性β−CD誘導体との包接複合体の製造方法。
  6. 【請求項６】 クラブラン酸又はその薬理学的に許容さ
    れるアルカリ塩を水、低級脂肪族アルコール又は低級脂
    肪族アルコール水溶液中に溶解させた溶液と、親水性β
    −CD誘導体とを10〜30℃の温度で反応させついで所望の
    化合物を単離することを特徴とする、式 (I)のクラブラ
    ン酸又はその薬理学的に許容されるアルカリ塩と、親水
    性β−CD誘導体との包接複合体の製造方法。
  7. 【請求項７】 クラブラン酸と疎水性β−CD誘導体との
    包接複合体と親水性β−CD誘導体とを、アルカリ炭酸
    塩、炭酸水素塩、水酸化物又はアルカノエートの水溶液
    中で10〜30℃の温度で反応させついで所望の化合物を単
    離することを特徴とする、クラブラン酸又はその薬理学
    的に許容されるアルカリ塩と、親水性β−CD誘導体との
    包接複合体の製造方法。
  8. 【請求項８】 出発物質としての、クラブラン酸と疎水
    性β−CD誘導体との包接複合体において、疎水性成分と
    して、ヘプタキス−（2,3,6 −トリ−O −アセチル）−
    β−CDを使用する、請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 アルカリ塩の形の粗クラブラン酸の透明
    な水溶液の濃縮物を硫酸を用いて 1〜 3のpHに調整し、
    ついで、酸性化した粗クラブラン酸の水溶液を直ちに、
    不活性有機溶剤中の疎水性β−CD誘導体の溶液と反応さ
    せ、クラブラン酸と疎水性β−CD誘導体との包接複合体
    を有機相から単離し、精製し、ついで、不活性有機溶剤
    中でアルカリ炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物又はアルカ
    ノエートを使用して所望の化合物に転化し、これを単離
    することを特徴とする、クラブラン酸アルカリの製造方
    法。
  10. 【請求項１０】 疎水性β−CD誘導体は、ヘプタキス−
    （2,3,6 −トリ−O −アセチル）−β−CD, ヘプタキス
    −（2,6 −ジ−O −エチル）−β−CD, ヘプタキス−
    （2,3 −ジ−O −エチル）−β−CD及びヘプタキス−
    （2,3,6 −トリ−O−エチル）−β−CDからなる群から
    選ばれる、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 アルカリアルカノエートとして、2 −
    エチルヘキサン酸アルカリを使用する、請求項９に記載
    の方法。
  12. 【請求項１２】 治療に有効な量のアモキシリン三水和
    物と、クラブラン酸又はそのアルカリ塩と親水性β−CD
    誘導体との包接複合体と、薬理学的に許容される担体と
    を含有していること及びアモキシリン三水和物と、クラ
    ブラン酸又はそのアルカリ塩との比率が10 : 1〜 1 : 1
    であることを特徴とする、経口投与用の安定なガレン製
    剤。
  13. 【請求項１３】 親水性β−CD誘導体は、ヘプタキス−
    （2,6 −ジ−O −メチル）−β−CD、ヘプタキス−（2,
    3,6 −トリ−O −メチル）−β−CD、モノメチル−β−
    CD、2 −ヒドロキシプロピル−β−CD，2 −ヒドロキシ
    エチル−β−CD、グルコシル−β−CD、マルトシル−β
    −CD、ジマルトシル−β−CD及びジグルコシル−β−CD
    からなる群から選ばれる、請求項１２に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、懸
    濁液、乳腺懸濁液(intramammar suspension)又は注射液
    である、請求項１２又は１３に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 クラブラン酸又はそのアルカリ塩と、
    ヘプタキス−（2,3,6−トリ−O −アセチル）−β−C
    D、O −カルボキシメチル− 0−エチル−β−CD、ヘプ
    タキス−2,6 −ジ−O −ペンチル−β−CD、ヘプタキス
    −2,3,6 −トリ−O −ペンチル−β−CD及びヘプタキス
    −（ 3−O −アセチル−2,6 −ジ− O−ペンチル）−β
    −CDからなる群から選ばれた疎水性β−CD誘導体との包
    接複合体とアモキシリン三水和物の治療に有効な量と他
    の補助薬とを含有すること及びアモキシリン三水和物と
    クラブラン酸又はその薬理学的に許容されるアルカリ塩
    との比率が10 : 1〜1 : 1 であることを特徴とする、安
    定な、活性成分徐放性のガレン製剤。
  16. 【請求項１６】 錠剤又はカプセルのごとき経口投与す
    るのに適当な形、又は、場合により、油性筋肉内注射液
    (oil intramuscular injection) の形に製剤されてい
    る、請求項１５に記載のガレン製剤。
  17. 【請求項１７】 クラブラン酸又はそのアルカリ塩と疎
    水性β−CD誘導体及び親水性β−CD誘導体との包接複合
    体の混合物と、アモキシリン三水和物と、他の補助薬と
    を含有すること及びアモキシリン三水和物とクラブラン
    酸又はその薬理学的に許容されるアルカリ塩との比率が
    10 : 1〜1 : 1 であることを特徴とする、安定な、活性
    成分徐放性のガレン製剤。
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