HUT64961A - Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them - Google Patents
Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT64961A HUT64961A HU9301968A HU9301968A HUT64961A HU T64961 A HUT64961 A HU T64961A HU 9301968 A HU9301968 A HU 9301968A HU 9301968 A HU9301968 A HU 9301968A HU T64961 A HUT64961 A HU T64961A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- alkali metal
- clavulanic acid
- heptakis
- hydrophobic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
< KLAVULÁNSAV ÉS ALKÁLIFÉMSÓINAK HIDROFIL ÉS HIDROFÓB BÉTA-CIKLODEXTRIN-SZÁRMAZÉKOKKAL ALKOTOTT·,. ÖT ZÁRVÁNYKOMPLEXEI, ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ GALENUSI FORMÁK ÉS ELJÁRÁS EZEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA . .... . , . / , Λ
LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d., Ljubljana, Szlovénia
Feltalálók:
Dr. ZMITEK Jankó, Ljubljana
FÉRCÉJ-TEMELJOTOV Mag. Darja, Ljubljana
VERHNJAK Katarina, Ptuj
KOTNIK Sonja, Ljubljana
KOVACIC Matej a, Ljubljana
SZLOVÉNIA
A bejelentés napja: 1993. 07. 07.
Elsőbbsége: 1992. 07. 08. (P-92 00 139)
Szlovénia
77674-663-GI/gcs
A találmány gyógyszeripari jellegű; közelebbről a klavulánsavnak és alkálifémsóinak - így a kálium- vagy nátrium-klavulanátnak - hidrofil vagy hidrofób β-ciklodextrin (ciklodextrin rövidítése az alábbiakban: CD) alkotott, új zárványkomplexeire és ezek előállítására vonatkozik. A találmány tárgya továbbá e zárványkomplexek alkalmazása közbenső termékekként tiszta klavulánsav és alkálifémsói elkülönítése során, valamint új, stabilis, a hatóanyag azonnali vagy tartós felszabadulását biztosító galenusi formák előállítására.
Folyamatosan fennáll az igény tiszta klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóinak - például a kálium-klavulanátnak - egyszerű előállítási eljárására, amelynek úéjári a Jcívánt vegyület a klavulánsavat termelő mikroorganizmussal végrehajtott fermentáció után szokásos módon nyert vizes oldatokból elkülöníthető.
Szükségessé vált továbbá klavulánsavat vagy annak alkálifémsóit - például káliumsóját tartalmazó új, stabilis galenusi formák kidolgozása, amelyek hatóanyagként β-laktám-penicillin- vagy cefalosporin típusú antibiotikumot, például amoxicillin-trihidrátot vagy ticarcillint tartalmaznak, s amelyekben a klavulánsav vagy az alkálifém-klavulanát stabilitása a gyomornyálkahártyában fennálló savas körülmények között az eddiginél nagyobb, és ennek eredményeként a hatóanyag viszonylagos biológiai értékesülése kedvezőbb.
A klavulánsav a (2R,5R,Z)-3-(2-hidroxi-etilidén)-7-oxo-4-oxa-l-aza-biciklo[3.2.0]heptán-2-karbonsav generikus neve; e vegyület ismert. A klavulánsav alkálifémsói és észterei hatékony β-laktamáz-gátlók, azaz egyes Gram-pozitív és • ·
- 3 Gram-negatív mikroorganizmusok által termelt β-laktamáz enzimeket gátolnak.
β-Laktamáz-gátló hatásukon kívül a klavulánsav és alkálifémsói β-laktám típusú, a penicillinek és cefalosporinok csoportjaiba tartozó antibiotikumokkal kombinálva szinergetikus hatást is kifejtenek, ezért a klavulánsavat vagy alkálifémsóit felhasználják olyan galenusi készítményekben, amelyek célja a β-laktám antibiotikumok dezaktiválásának a megelőzése.
Az irodalom szerint lehetséges a klavulánsav termelése fermentációs úton, a Streptomyces törzshöz tartozó különböző mikroorganizmusok, így az S. clavuligerus NRRL 3585, S. jumoninensis NRRL 5741, S. katsurahamanus IFO 13716 és Streptomyces sp. P6621 FERM P 2804 alkalmazásával.
A klavulánsavat és alkálifémsóit első ízben az 1 508 977 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertették. E leírás szerint a fermentációt S. clavuligerus NRRRL 3585 törzzsel végzik, majd a klavulánsavat a fermentációs folyadékból (fermentléből) anioncserélő gyanták alkalmazásával és kromatográfiás tisztítások útján különítik el. Ez az eljárás igen időigényes.
Az 1 543 563 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban módosított fermentációs eljárást közölnek S. clavuligerus NRRL 3685 alkalmazásával, aminek során a közeg pH-értékét 6,3 és 6,7 között tartják, s így a kívánt vegyület hozama növelhető. A klavulánsav sóit, például a kálium-klavulanátot a lítium-klavulanát átalakításával állítják elő.
A klavulánsav és alkálifémsói elkülönítésére és tiszti • · · « 9
- 4 tására javított eljárást írnak le a 0 026 044 számú európai szabadalmi leírásban. Ennek az eljárásnak az az alapja, hogy klavulánsavból terc-butil-aminnal egy közbenső sót állítanak elő - előnyösen acetonos szolvátja alakjában - olyan módon, hogy az 1 508 977 számú nagy-britannai szabadalmi leírás szerint előállított, szennyezett klavulánsavat tartalmazó etil-acetátos kivonatot - amelyet előzőleg aktívszénnel kezelve színtelenítenek - valamilyen szerves oldószerben terc-butil-aminnal kezelik, majd a klavulánsav így kapott, terc-butil-aminnal képzett sóját aceton-szolváttá alakítják, átkristályosítás után tovább tisztítják, és ezt követően alkálifém-karbonátokkal, alkálifém-hidrogén-karbonátokkal, alkálifém-hidroxiddal vagy valamilyen alkánsav sójával - így például kálium-2-etil-hexanoáttal - a klavulánsav gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóivá, például kálium-klavulanáttá alakítják át.
A találmány alapvető célja klavulánsav vagy gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóinak, például a kálium-klavulanátnak elkülönítése - olyan vizes oldatokból, amelyeket a szokásos módon a klavulánsavat termelő mikroorganizmussal végzett fermentáció után kapunk, s amelyben a klavulánsav nyers formában van - új, gyors és egyszerű eljárással, aminek útján a kívánt vegyület kitűnő összhozammal és nagy tisztasággal kapható. E célt úgy értük el, hogy az alkálifémsó alakjában kapott, nyers klavulánsav vizes oldatát kénsavval 1 és 3 közötti pH-értékre savanyítottuk, majd az így kapott, nyers klavulánsav savas-vizes oldatát hidrofób CD származékkal közömbös (inért) szerves oldószerben • ·
- 5 - például etil-acetátban - hoztuk kölcsönhatásba, a klavulánsavnak hidrofób β-CD-származékkal így kialakult zárványkomplexét a szerves fázisból elkülönítettük, a komplexet tisztítottuk, majd közömbös szerves oldószerben, például izopropanolban vagy acetonban alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-alkanoáttal - például kálium-2-etil-hexaonáttal reagáltatva a kívánt alkálifém-klavunaláttá alakítottuk, s ez utóbbit elkülönítettük.
A találmány szerint a vizes oldat (fermentáció után kapott, tisztított koncentrátum) 10-20 mg/ml klavulánsavat tartalmazott alkálifémsója alakjában (ennek meghatározása HPLC módszerrel történt).
A nyers klavulánsav megsavanyított vizes oldatának hidrofób β-CD-származék oldatával végbemenő átalakulását valamilyen közömbös szerves oldószerben, például etil-acetátban hajtjuk végre. A klavulánsav koncentrációját - amelyet előzőleg HPLC segítségével határozunk meg - figyelembe véve, a hidrofób β-CD-származékot ekvimoláris mennyiségben vagy 10 %-ig terjedő feleslegben alkalmazzuk. Az alkalmazott közömbös szerves oldószert körülbelül a víz térfogatának háromszoros mennyiségében alkalmazzuk. Az így kapott zárványkomplex savas közegben igen stabilis, s ez teszi lehetővé a konverzió magas fokát.
Hidrofób β-CD-származékokként alkalmazhatók: a heptakisz(2,3,6-tri-O-acetil)-β-CD (rövidítése: triacetil-B-CD), amely a Chemical Abstract Service (CAS) nomenklatúrában [23739-88-0 számon] β-ciklodextrin-heneikoza-acetát-néven ··· ·
- 6 szerepel (az irodalomban rövidítve: TA-B-CD jellel is szerepel) ; heptakisz(2,6-di-O-etil)-B-CD (rövidítése: DE-B-CD); heptakisz(2,3-di-O-etil)-B-CD; heptakisz(2,3,6-tri-0-etil) -B-CD (rövidítve TE-B-CD); 0-(karboxi-metil)-O-etil-B-CD;
heptakisz(2,6-di-O-pentil)-B-CD; heptakisz(2,3,6-tri-0-pentil)-B-CD; heptakisz(3-O-acetil-2,6-di-O-pentil)-B-CD és ezekhez hasonló származékok.
A ciklodextrinekről rövid áttekintést közölnek 0. Bekers és munkatársai a következő helyen: Drug Development and Industrial Pharmacy 17, 1503-1549 (1991) a következő címmel: Cyclodextrins in the Pharmaceutical Field (Ciklodextrinek alkalmazása a gyógyszerek területén); e közleményben le..... .7 írják az egyszerű ciklodextrinszármazékokat, az ezzel kapcsolatos fogalmakat, rövidítéseket, a zárványkomplex előállítási eljárásait, jellemzésüket és a gyógyszerkészítés területén megnyilvánuló fontosságukat.
A hidrofób B-CD vízben nagyon kevéssé oldható: a dietil-B-CD oldhatósága vízben például 5,0 x 10”3 g/100 ml víz; a trietil-B-CD oldhatósága 1,8 x 10-3 g/100 ml víz.
A klavulánsav és alkálisói hidrofil vegyületek, amelyek vízben igen jól oldódnak. A klavulánsavnak hidrofób B-CD-szármázékokkal alkotott zárványkomplexei - például a klavulánsav heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil)-B-CD-vel kialakított zárványkomplexe - új, mindeddig az irodalomban le nem írt vegyületek.
Az így kapott zárványkomplexeket izoláljuk, és kívánt esetben tisztítjuk, legcélszerűbben úgy, hogy vízzel mossuk vagy átkristályosítjuk. E lépésben a hozam igen magas, a *··« «·
- 7 90 %-ot is meghaladja. Ha összehasonlítjuk az ismert módon előállított, nyers klavulánsavat tartalmazó etil-acetátos kivonatból származó klavulánsav izolálási eljárásával
- amelyet a klavulánsav terc-butil-aminnal alkotott közbenső sóinak az útján, a 0 026 044 számú európai szabadalmi leírás szerint végeznek - akkor a találmány szerinti eljárás előnyös, mert a zárványkomplexben megkötött - például triacetil-B-CD-vel alkotott komplexben kötött - klavulánsav az izolálás körülményei között (tehát alacsony pH-értéken) jelentősen stabilisabb, mint a komplexben nem kötött klavulánsav; továbbá a komplexképzés a klavulánsav szempontjából szeleketív. A találmány megkönnyíti a vizes fázis elkülöní... · . . / tését a ΤΑ-β-CD-t tartalmazó szerves fázistól. Stabilitása következtében a zárványkomplex szükség esetén hosszabb időn át (néhány hétig) tárolható. Mivel a komplex kristályos és vízben oldhatatlan, tisztítását egyszerűen úgy végezhetjük, hogy vízzel mosva a vízben oldható, kísérő anyagokat eltávolítjuk.
Ezt követően a klavulánsavnak a hidrofób β-CD-származékkal, például triacetil-B-CD-vel kialakított, közbenső termékként szereplő zárványkomplexét alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-alkanoáttal, például kálium-2-etil-hexanoáttal közömbös szerves oldószerben, például izopropanolban reagáltatjuk, majd a kivált alkáli-klavulanátot izoláljuk.
A konverziós folyamat valamennyi lépését környezeti hőmérséklet körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A konverzió utolsó lépése szintén könnyen és gyorsan végrehajtható: ennek során a klavulánsav triacetil-B-CD-vel alkotott zárványkomplexét közömbös szerves oldószerben, például izopropanolban vagy acetonban azonos oldószerben oldott alkálitém-2-etil-hexanoáttal elbontjuk, s ekkor az alkálifém-klavulanátot, például a kálium-klavulanátot elkülönítjük.
Jóllehet a közbenső komplex előállítási lépésében nagyobb mennyiségű triacetil-B-CD szükséges - amely utóbbit legalább ekvimoláris arányban adjuk hozzá a klavulánsavhoz (a triacetil-B-CD molekulatömege a klavulánsav molekulatömegének körülbelül tízszerese) az alkalmazott hidrofób β-CD-származékot az alkálifém-klavulanátnak szerves oldatból történt izolálása után könnyen reciklizálhatjuk (visszatéríthetjük) az eljárásba.
Egy másik eljárás, amelyet kálium-klavulanát elkülönítésére alkalmazunk tömény vizes oldatokból, klavulánsav-termelő mikroorganizmussal végzett fermentáció után, azon alapszik, hogy a klavulánsavnak triacetil-B-CD-vel fentebb leírt módon előállított zárványkomplexét N,N'-diizopropil-etilén-diaminnal reagáltatjuk, majd az így kapott Ν,Ν'-diizopropil-etilén-diammónium-diklavulanátot az Sí P-92 00 392 számú szlovén szabadalmi bejelentésünkben leírt módon alakítjuk a kívánt vegyületté.
Ezt az eljárást akkor alkalmazzuk, ha igen nagy tisztaságú kívánt vegyületre van szükség; vagy olyan esetekben, ha a fermentáció után a klavulánsav tömény vizes oldata nem kielégítően tiszta.
A hidrofób β-CD-származékok alkalmazása terápiásán ha tásos komponens, így a klavulánsav vagy alkállifémsói elkülönítésére új és nem kézenfekvő, az irodalomban eddig le nem írt eljárás; ezen túlmenően az így kapott komplexek olyan galenusi formák előállítására alkalmazhatók, amelyekből a hatóanyag szabályozható ütemben szabadul el, mivel a zárványkomplex önmagában véve retardáló (késleltető) hatású.
A találmánynak egy további tárgya alkálifém-klavulanátok hidrofil β-CD-származékokkal képzett zárványkomplexeinek az előállítása, valamint ezek alkalmazása stabilis galenusi formák előállítása során orális alkalmazás, például kapszulák vagy tabletták (pezsgőtabletták, diszpergálódó tabletták) , rágócukorkák céljára; ezek a stabilis galenusi formák a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagon kívül terápiásán hatásos mennyiségű amoxicillin-trihidrátot és klavulánsav-alkálifémsót tartalmaznak, ahol az amoxicillin-trihidrátnak a komplexben kötött alkálitém-klavulanát ekvivalenséhez viszonyított tömegaránya 10:1-től 1:1-ig terjed.
A 2 005 538 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban olyan galenusi formákat ismertetnek, amelyek a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagon kívül amoxicillin-trihidrátot és kálium-klavulanátot tartalmaznak, és az amoxicillin-trihidrátnak a kálium-klavulanáthoz viszonyított aránya előnyösen 2:1. Gyermekgyógyászati célra a javasolt dózis 250 mg amoxicillint (trihidrátformában) és 125 mg klavulánsavat (káliumsója alakjában) tartalmaz. Felnőtt betegek esetében a komponensek javasolt aránya 4:1. Az ezen szabadalmi leírásban ismertetett galenusi formák - például kapszulák és tabletták - javított stabilitással rendelkeznek. E készítményeket alacsony viszonylagos páratartalmat (30 %-nál kevesebb relatív nedvességet) biztosító körülmények között állítják elő, és csomagolásuk szárítószert - például szilikagélt - tartalmaz a klavulánsav és alkálifémsói higroszkópossága miatt.
A klavulánsavnak vagy alkálifémsóinak - például kálium-klavulanátnak - a hidrofil β-CD-származékokkal alkotott, találmány szerinti zárványkomplexei ismert, irodalomban leírt eljárásokkal állíthatók elő [lásd például M. Kurozumi és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 23., 3062-3068 (19/5) ; vagy Acta Pharm. Technoi. 36, 1-6 (1990)] a hatásos komponens kiválasztott CD-vel végzett komplexképzésével; vagy
... · . , / . z előállíthatok új, az irodalomban eddig le nem írt módszerrel, amely szintén a találmány tárgyát képezi.
A találmány szerint klavulánsav hidrofób β-CD-származékkal, például triacetil-B-CD-vel fentebb leírt módon kapott zárványkomplexét vizes oldatban valamilyen alkálifém-bázis, például alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-alkanoát - például kálium-2-etil-hexanoát - vizes oldatában közvetlenül reagáltatjuk hidrofil β-CD-származékkal, majd a kívánt vegyületet elkülönítjük, és kívánt esetben tisztítjuk. Ez az eljárás alapjában véve egy zárványkomplex átalakítása (átkomplexálása) egy másik zárványkomplexszé, amely a találmány célját tekintve rövidebb, mint a fentebb leírt eljárás, mivel szükségtelenné teszi alkálifém-klavulanát előzetes előállítását.
Ebben az eljárásban hidrofil β-CD-származékként vala mennyi ilyen típusú, ismert vegyület használható, ilyenek például: a heptakisz(2,6-di-0-metil)-β-CD; monometil-B-CD (röviden: Me-D-CD); heptakisz(2,3,6-tri-0-metil)-β-CD; (hidroxi-propil)-β-CD; (hidroxi-etil)-β-CD; (dihidroxi-propil)-β-CD; elágazó szénláncú β-CD-származékok, így a glükozil-β-CD, maltozil-B-CD, dimaltozil-B-CD, diglükozil-B-CD; és a β-CD egyéb, vízben oldható, illetve hidrofil származékai.
A találmány szerinti galenusi formák egy adagolási egységében a gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagon és más segédanyagon kívül ugyanolyan mennyiségű amoxicillin-trihidrát és ugyanannyi ekvivalens alkálifém-klavulanát - például kálium-klavulanát - lehet a komplexben, mint a ke... . . / . / reskedelmi forgalomban lévő készítményekben.
Előre nem várt módon azt találtuk, hogy ha a klavulánsavat vagy alkálifémsóját komplexszé alakítjuk, akkor a klavulánsav stabilitása 1,2 pH-érték mellett és 37 °C hőmérsékleten - tehát olyan körülmények között, ahogyan a gyomornedvben savas közegben jelen van - alapvetően javul; és ennek következtében a klavulánsav felszívódása a gyomor-bélcsatornából, azaz az aktív komponens biológiai értékesülése (bioavailability-je) - is kedvezőbbé válik.
A klavulánsav stabilitása olyan körülmények között, amelyek a gyomornedvben fennállnak, rendkívül csekély (37 °C hőmérsékleten a gyomornedvben a klavulánsav 95 %-a 2 6 perc alatt elbomlik); ezzel szemben a klavulánsav β-CD-származékkal végbemenő komplexképzésével savval szemben mutatott stabilitása javul, ezáltal a klavulánsav a gyomor-bélrendszerből a vérbe nagyobb mértékben szívódhat fel, és ez a felszívódás a közeg pH-értékétől (azaz a gyomornyálkahártya pH-értékétől) sokkal kevésbé függ. Ez hozzájárul az amoxicillinnel alkotott kombináció terápiás hatásosságának növekedéséhez, mivel így a β-laktamáz enzimek gátlása fokozódik. Ez bizonyára azt jelenti, hogy egy kereskedelmi forgalomban lévő készítmény (Augmentin) hatásával azonos terápiás hatás eléréséhez kisebb mennyiségű klavulánsav vagy alkálifém-klavulanát, például kálium-klavulanát is elegendő.
A találmány továbbá a klavulánsavnak vagy alkálifémsóinak hidrofób β-CD-származékokkal - például heptakisz(2,3,6-tri-O-acetil)-β-CD-vel - kialakított, olyan zárványkomplexeire is vonatkozik, amelyek a fentebb leírt eljárással kaphatók, vagy a két komponensből ismert, irodalomban közölt eljárással állíthatók elő, s amelyek a hatóanyagot tartósan felszabadító rendszert alkotnak; e rendszerből a hatóanyag szabályzott ütemben szabadul fel, amint ez a grafikonon látható. A zárványkomplex önmagában késleltetett felszabadulást biztosító komplex, s így a galenusi formában más, a tartós felszabadulást elősegítő komponensek szükségtelenek. Kívánt esetben a hatóanyagot késleltetett ütemben felszabadító galenusi formákhoz - a zárványkomplexen és az amoxicillin-trihidráton kívül - segédanyagok, pl. a készítmény szétesését elősegítő szerek, töltőanyagok, színező-, édesítőszerek adhatók.
A találmány még továbbá olyan stabilis, a hatóanyagot szabályzott ütemben felszabadító galenusi formák előállítására is vonatkozik, amelyek amoxicillin-trihidrátot és klavulánsav vagy alkálifémsói két zárványkomplexének a keve rékét tartalmazzák, amelyek közül az egyik komplex hidrofil, a másik komplex hidrofób β-CD-származékot tartalmaz.
Ez utóbbi esetben a hatóanyag galenusi formából végbemenő felszabadulását a kétféle típusú zárványkomplex megfelelő arányával a kívánt mértékben szabályozhatjuk.
Mivel ezek a komplexek a gyomornedv savas közegében igen stabilisak, és a rendszerből a klavulánsav felszabadulása megfelelően késleltetett ütemben (tartósan) következik be, e komplexek az eddiginél jobb biológiai alkalmazási lehetőséggel rendelkeznek.
A klavulánsav és alkálifémsóinak találmány szerinti, hidrofil vagy hidrofób β-CD-származékokkal alkotott összes z . z .. . , zárványkomplexét körülbelül 1:1 mólaránnyal alakítjuk ki.
A 4 869 904 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert egy olyan, tartós felszabadulású rendszer, amely alkilezett, hidrofób β-CD-származékok - így heptakisz(2,3-di-0-etil)-β-CD - aktív komponensekkel alkotott zárványkomplexéből áll.
A találmány szerint heptakisz (2,3,6-tri-0-acetil)-β-CD-n kívül még 0-(karboxi-metil)-O-etil-E-CD, heptakisz(2,6-di-0-pentil)-β-CD, heptakisz(2,3,6-tri-0-pentil)-β-CD vagy heptakisz ( 3-O-acetil-2 , 6-di-0-pentil) -β-CD is alkalmazható hidrofób β-CD-származékként.
Vizsgálataink során toxikus hatásokat nem észleltünk. Ennek alapján úgy tekinthetjük, hogy a zárványkomplexek toxicitása ugyanolyan csekély, mint a klavulánsav vagy sóinak a toxicitása.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen bemutatjuk.
1. példa
Kálium-klavulanát zárványkomplexének előállítása metil-β-ciklodextrinnel (röviden Me-B-CD)
13,10 g (10 mmol) metil-B-CD-t 25 ml injekciós célra alkalmas vízben keverés közben környezeti hőmérsékleten oldunk, és ehhez az oldathoz lassan, állandó keverés közben 2,377 g (10 mmol) kálium-klavulanátot adagolunk. Az így kapott oldatot fénytől védve 10 percig környezeti hőmérsékleten kezeljük, utána szűrjük, a szűrletet cseppfolyós nitrogénben fagyasztjuk, majd liofilizáljuk. így 15,25 g (98,5 %) cím szerinti, enyhén sárgás, mikrokristályos komplexet kapunk, amely a HPLC meghatározás alapján 15,2 % kálium-klavulanátot tartalmaz.
Az 1. és 2. ábrán mutatjuk be a cím szerinti komplex ^-H-NMR és DSC (differential scanning calorimetry) színképét.
2. példa
Kálium-klavulanát (2-hidroxi-propil) -B-ciklodextrinnel (röviden: 2-HP-B-CD) alkotott zárványkomplexének az előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy Me-B-CD helyett 13,80 g (10 mmol) 2-HP-B-CD-t alkalmazunk. így 16,0 g (99,3 %) cím szerinti, mikrokristályos komplexet kapunk, amely a HPLC meghatározás alapján 14,6 % kálium-klavulanátot tartalmaz.
A cím szerinti komplex 1H-NMR és DSC színképét a 3., illetve 4. ábrán mutatjuk be.
• ·
3. példa
Kálium-klavulanát (2-hidroxi-etil) -B-ciklodextrinnel (röviden: 2-HE-B-CD) alkotott zárványkomplexének az előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy Me-B-CD helyett 14,40 g (10 mmol) 2-HE-B-CD-t alkalmazunk. így a cím szerinti komplexet mikrokristályos alakban 16,2 g (96,7 %) hozammal kapjuk. A komplex a HPLC meghatározás alapján 13,9 % kálium-klavulanátot tartalmaz.
A cím szerinti komplex ÍH-NMR és DSC színképét az 5., illetve 6. ábrán illusztráljuk.
4. példa
... · . . z . /
Eljárás klavulánsav vagy kálium-klavulanát izolálására g (0,1 mól) klavulánsavat tartalmazó 1,25 liter vizes oldatot 15 ml tömény kénsavval 1,3-as pH-ra savanyítunk, és a megsavanyított vizes oldatot centrifugában azonnal extraháljuk 4,0 liter, 201,78 g (0,1 mól) heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil)-β-CD-t tartalmazó etil-acetát-oldattal. A fázisok elkülönítése után a szerves fázist 250 ml vízzel mossuk egy elválasztó oszlopra. Ezt követően a szerves fázisból az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot vákuumban 35 °C hőmérsékleten tömegállandóságig szárítjuk. így 212,9 g (96 %) hozammal kapjuk a klavulánsavnak heptakisz(2,3,6-tri-O-acetil)-β-CD-vel alkotott zárványkomplexét nyers formában; e nyers terméket erélyes keverés közben 500 ml vízzel digeráljuk, utána a komplexet szűrjük, háromszor mossuk 50 ml vízzel, és vákuumban 35 °C hőmérsékleten állandó tömeg eléréséig szárítjuk. így 210,4 g komplexet kapunk, amely a ·«·»«··· ·« «· · · • «9 · · · ·
HPLC meghatározás alapján 8,1 % klavulánsavat tartalmaz.
A tisztított, 210,4 g tömegű, klavulánsavból és triacetil-B-CD-ből álló zárványkomplexet 250 ml acetonban oldjuk, a szilárd anyagot szűrjük, és lassú ütemben, keverés közben 100 ml 20 %-os izopropanolos kálium-2-etil-hexanoát-oldatot adunk hozzá. A kivált kálium-klavulanátot szűrjük, háromszor mossuk 15 ml izopropanollal, majd 35 °C-ig terjedő hőmérsékleten vákuumban állandó tömeg eléréséig szárítjuk, így 18,0 g (88 %) kálium-klavulanátot kapunk, amelynek klavulánsavtartalma a HPLC meghatározás szerint 83,0 %.
A klavulánsav triacetil-B-CD-vel alkotott zárványkomplexének ÍH-NMR és DSC színképét a 7., illetve 8. ábrán
..... . 7 . Z mutatjuk be.
5. példa
Kálium-klavulanát metil-B-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének előállítása a klavulánsavnak triacetil-β-ciklodextrinnel képzett komplexének átkomplexezésével
100 g klavulánsavból és heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil)-β-CD-ből álló zárványkomplexet (amelyet a 4. példában leírt módon állítottunk elő) 200 ml 3 %-os vizes kálium-karbonát-oldatban szuszpendálunk, amely oldott állapotban 53,6 g (40,9 mmol) metil-B-CD-t tartalmaz. A szuszpenziót környezeti hőmérsékleten 5 percig keverjük, utána a szilárd csapadékot szűrjük, a szűrletet folyékony nitrogénben fagyasztjuk, és liofilizáljuk. így sárgás, mikrokristályos formában 56,7 g (91,9 %) hozammal kapjuk a kálium-klavulanát metil-β-CD-vel alkotott zárványkomplexét, amely a HPLC meghatározás szerint 14,9 % kálium-klavulanátot tartalmaz.
·*«««··· »· ·· * · • « · · · · · • · · · · · ·
Ugyanilyen módon állítjuk elő más alkálifém-klavulanátok zárványkomplexeit.
6. példa
Komplexben kötött és nem komplex formában lévő kálium-klavulanát stabilitásának vizsgálata mesterséges gyomornedvben (pH = 1,2), 37 °C hőmérsékleten
E vizsgálatunkhoz az alábbi mintákat használtuk:
1) Kálium-klavulanát (röviden: KK)
2) KK-nak metil-B-CD-vel alkotott zárványkomplexe (röviden: KK-Me-B-CD)
3) KK-nak (2-hidroxi-propil)-β-CD-vel alkotott zárványkomplexe (röviden: KK-HP-B-CD) . / . z
4) Klavulánsav triacetil-B-CD-vel alkotott zárványkomplexe (röviden: KA-TA-B-CD).
Közeg: mesterséges gyomornedv - vizes HCl/NaCl pufferoldat, pH 1,2 (az Egyesült Államok XXII. Gyógyszerkönyvének megfelelően)
A klavulánsav (röviden: KA) koncentrációja a mintákban:
mg/ml
Az 1-3. mintákat keverés közben 100 ml mesterséges gyomornedvben oldottuk 37 °C hőmérsékleten tartott termosztátban, a klavulánsavra vonatkoztatva 4 mg/ml koncentrációban. Ezt követően HPLC elemzés céljára 5 perces időközökben 100 μΐ alikvot mintákat vettünk, mindaddig, amíg úgy nem találtuk, hogy a KA több, mint 95 %-a elbomlott. Az oldatot mindvégig 37 °C ± 0,5 °C hőmérsékleten kevertük.
Másrészt 10 darab 10 ml térfogatú KA-TA-B-CD szuszpenziót állítottunk elő 1,2 pH-értékű pufferoldatban (a KA kon9 centrációja 4 mg/ml), és ezeket 37 °C hőmérsékleten tartott termosztátban folyamatosan kevertük. 5-10 perces intervallumokban az egyes alikvot mintákat szűrtük (0,4 μιη pórusméretű membránszűrőn), és a tiszta szűrletben HPLC elemzéssel meghatároztuk a klavulánsav koncentrációját. A KA-tartalmat 90 percig terjedő időtartamon át, termosztatálás mellett figyeltük meg.
A termosztálás körülményei között 15, 30, 45, 60 és 90 perc időpontokban végzett mérések eredményei (37 °C hőmérsékleten, 1,2 pH-értékű pufferoldatban) az alábbi táblázatban láthatók.
Táblázat
| A termosztálás | A bomlatlan KA mennyisége a | A felszabadult és bőm- |
| időtartama | kezdeti KA koncentráció %-os | latlan KA mennyisége a |
| [perc] | értékében, az egyes mintákban | szuszpenzió fölötti |
| [%] | felülúszóban [%] |
| KK | KK-Me-B-CD | ΚΚ-ΗΡ-β-CD | ΚΑ-ΤΑ-β-CD | |
| 15 perc | 18,1 | 26,6 | 24,7 | 9,6 |
| 30 perc | 1,3 | 11,2 | 10,2 | 10,9 |
| 45 perc | 0 | 4,1 | 3,4 | 10,5 |
| 60 perc | 11,0 | |||
| 90 perc | 10,6 |
Az 1. diagrammban mutatjuk be a klavulánsav 95 %-os lebomlásához szükséges időtartamokat (tgs%).
| ^-95%· | KK | 26 | perc |
| KK-Me-B-CD | 42 | perc | |
| ΚΚ-ΗΡ-β-CD | 40 | perc |
ΚΑ-ΤΑ-β-CD >90 perc
A kapott eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a kálium-klavulanátnak hidrofil metil-B-CD-vel vagy ΗΡ-β-CD-vel végzett komplexképzése alapvetően növeli a kálium-klavulanát és klavulánsav stabilitását mesterséges gyomornedvben (pH= 1,2, 37 °C). 30 perc eltelte után a bomlatlan klavulánsav aránya a komplexszé alakított kálium-klavulanáthoz viszonyítva körülbelül 1:8 (lásd az 1. diagrammot).
Az 1. diagrammból nyilvánvaló továbbá, hogy 90 percen belül a ΚΑ-ΤΑ-β-CD hidrofób zárványkomplex szuszpenziója fölötti felülúszóban a KA koncentrációja állandó értéken marad (a kiinduló KA-nak 10-11 %-át tartalmazza); ez azt jelenti, hogy a komplexből tartósan (késleltetetten) és állandóan KA szabadul fel. Az elbomlott klavulánsavat egy- ,, idejuleg újabb mennyiségű klavulánsav helyettesíti, amely a ΚΑ-ΤΑ-β-CD komplexből ered koncentrációs egyensúly eredményeként; ez az egyensúly a komplexben kötött és a nem komplex alakban lévő klavulánsav koncentrációja között áll fenn. A klavulánsav felszabadulásának ez a profilja rámutat a klavulánsav hidrofób β-CD-származékokkal alkotott komplexeinek alkalmazási lehetőségére tartós felszabadulást biztosító formák előállítására.
perc elteltével a ΚΑ-ΤΑ-β-CD szuszpenzió 90 ml alikvot részét szűrtük, és a csapadékot 10 ml friss USP XXII. szerinti pufferoldattal mostuk. Ezt követően a csapadékot kvantitatív átvittük egy 10 ml-es mérőlombikba, 1:1 arányú metanol-víz elegyben oldottuk, és az oldószerrel jelig töltöttük. A HPLC elemzés alapján a minta milliliterenként 0,76 mg KA-t tartalmazott, amely a komplexben lévő ··· · ····
- 20 kiindulási KA mennyiség 19 %-a. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a ΚΑ-ΤΑ-β-CD komplexből a KA állandóan és tartós felszabadulást biztosító ütemben szabadul fel.
A klavulánsav komplexbe kötött része savas közegben stabilis marad, és a lassú felszabadulás a gyomorból a vérbe végbemenő egyidejű felszívódással együttesen lehetővé teszi az eddig ismert gyógyszerformákénál lényegesen nagyobb mértékű felszívódást.
Meghatároztuk továbbá a klavulánsavnak és káliumsójának a felszabadulását hidrofób triacetil-B-CD-ből alkotott komplexükből mesterséges gyomornedvben (pH=7,2, az USP XXII. szerinti pufferoldat); ez a folyamat szintén konstans módon z . z , játszódik le, körülbelül kétszer nagyobb sebességgel, mint 1,2 pH-értékű mesterséges gyomornedvben.
A fentiek alapján azt következtethetjük, hogy a klavulánsav triacetil-B-CD-vel kialakított zárványkomplexe megfelelő, tartós felszabadulást biztosító rendszert jelent orális gyógyszerformák esetében.
7. példa
Röntgen-diffrakció poralakban
Az alábbi táblázatban bemutatjuk a kálium-klavulanát (rövidítve: KK), metil-B-CD (Μβ-β-CD), (2-hidroxi-propil)-β-CD (ΗΡ-β-CD), (2-hidroxi-etil)-β-CD (ΗΕ-β-CD), továbbá a kálium-klavulanát fentiekben felsorolt β-CD-származékokkal alkotott zárványkomplexeinek (rövidítve a fenti sorrendben: KK-Me—β-CD, ΚΚ-ΗΡ-β-CD és ΚΚ-ΗΕ-β-CD) rácstávolságait (d, nm) és az intenzitásokat (I), amelyeket poralakban röntgensugár-szórási vizsgálatban Philips PW 1710 diffraktométerrel
Al-szubsztrátumon, λ= 0,15418 nm hullámhosszon (CuKa) mel lett vettünk fel.
Táblázat
| A minta | d [nm] | Intenzitás |
| KK | 0,35389 | 1694 |
| 0,29359 | 1426 | |
| 0,37586 | 1176 | |
| Me-B-CD | 0,49695 | 1454 |
| 0,46853 | 1422 | |
| « ' . | . / | z . |
| 0,49081 | 1404 | |
| KK-Me-B-CD | 0,46426 | 1100 |
| 0,49217 | 1072 | |
| 0,47133 | 1068 | |
| ΗΡ-β-CD | 0,48196 | 1576 |
| 0,46370 | 1538 | |
| 0,48650 | 1532 | |
| ΚΚ-ΗΡ-β-CD | 0,46018 | 1198 |
| 0,45376 | 1164 | |
| 0,47544 | 1140 | |
| ΗΕ-β-CD | 0,47459 | 1432 |
| 0,46811 | 1360 | |
| 0,35968 | 1298 | |
| ΚΚ-ΗΕ-β-CD | 0,45327 | 1046 |
| 0,44711 | 1018 | |
| 0,47514 | 1018 |
8. példa
Eljárás klavulánsav és káliumsójának az izolálására
Klavulánsav heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil) -B-CD-vel alkotott zárványvegyületének 1 liter etil-acetátos oldatához (a klavulánsav koncentrációja a HPLC meghatározás szerint 10 mg/ml; a zárványkomplexet a 4. példa szerint állítottuk elő) lassan, erélyes keverés közben 10 perc alatt 5 ml Ν,Ν’-diizopropil-etilén-diamint csepegtetünk, az így kapott szuszpenziót 30 percig tovább keverjük, a keletkezett csapadékot szűrjük, 10 ml víz hozzáadásával feloldjuk, és ehhez az oldathoz 20 ml acetont adunk. Az oldatból 6,1 g finomkristályos diizopropil-etilén-diklavulanát válik le, ezt szűrjük, és 5 ml vízben ismét oldjuk. Ehhez az oldathoz előbb 95 ml izopropanolt, majd 10 ml 2 mólos izopropanolos kálium-2-etil-hexanoát oldatot csepegtetünk 15 perc alatt erélyes keverés közben. Ekkor kálium-klavulanát válik le, amelyet szűrünk, háromszor mossuk 10 ml izopropanollal, és vákuumban 35 °C hőmérsékletig, állandó tömegig szárítjuk. így 2,64 g (77 %) kálium-klavulanátot kapunk (USP minőségű, klavulánsavtartalma a HPLC meghatározás szerint 82,8 %).
9. példa
Kálium-klavulanát triacetil-B-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplexének az előállítása
237,3 mg (1 mmol) kálium-klavulanátot 10 ml injekciós vízben környezeti hőmérsékleten keverés közben oldunk, és ehhez az oldathoz 2,02 g (1 mmol) TA-B-CD 90 ml izopropanollal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet környezeti hőmérsékleten 5 percig keverjük, majd az oldószereket csökken23 tett nyomáson bepároljuk, előbb forgóbepárló készüléken °C hőmérsékletig, majd a maradékot liofilizáljuk. így a cím szerinti komplexet mikrokristályos alakban 2,25 g (99 %) hozammal kapjuk. E komplex 9,1 % kálium-klavulanátot tartalmaz [ez megfelel 0,9 mól kálium-klavulanátnak 1 mól triacetil-B-CD-re vonatkoztatva (a HPLC meghatározás szerint)] .
A termék DSC elemzése szerkezetének megfelelő.
A termék ^-H-NMR színképe a kálium-klavulanát és triacetil-e-CD színképével megegyezik.
10. példa
125 mg klavulánsavat és 500 mg amoxicillint tartalmazó diszperziós tabletták előállítása z . z . ,. .
Táblázat
| Komponensek | mg/tabletta | % |
| Kálium-klavulanát metil-B-CD-vel | 833,3 | 27,78 |
| alkotott zárványkomplexe | ||
| Amoxicillin-trihidrát (megfelel | 574,0 | 19,13 |
| 500 mg vízmentes amoxicillinnek) | ||
| Kroszpovidon (Kollidon CL) | 50,0 | 1,67 |
| Szacharin | 10,0 | 0,33 |
| Ízesítőszerek (gyümölcsaroma) | 35,0 | 1,17 |
| Magnézium-sztearát | 21,0 | 0,70 |
| Kolloid szilikagél (Aerosil 200) | 10,0 | 0,33 |
Mikrokristályos cellulóz amennyi szükséges 3000,0-hoz 100,00-hoz (Avicel pH 101)
Az amoxicillin és klavulánsav ekvivalens mennyiségeit homogén eloszlásig keverjük, majd a töltőanyag (mikrokristályos cellulóz) egy részével brikettalakra sajtoljuk, majd a brikettdarabokat aprítjuk, és 1,5 mm szitaméretű rázószitán megszitáljuk. Az így kapott granulátumot a többi segédanyaggal keverjük, és forgó tablettázógépen tablettázzuk.
Az így kapott tabletták vízben gyorsan szétesnek, és gyógyászati alkalmazásra megfelelő, finom diszperziót képeznek.
11. példa
125 mg klavulánsavat és 500 mg amoxicillint tartalmazó rágó (gumi) tabletták előállítása
Táblázat
| Komponensek | mg/tabletta | % |
| Kálium-klavulanát metil-fl-CD-vel alkotott zárványkomplexe | 833,3 | 27,78 |
| Amoxicillin-trihidrát (megfelel | 574,0 | 19,13 |
| 500 mg vízmentes amoxicillinnek) | ||
| Kroszpovidon (Kollidon CL) | 5,0 | 0,17 |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 60,0 | 2,00 |
| Kolloid szilikagél (Aerosil 200) | 10,0 | 0,33 |
| Szacharin | 10,0 | 0,33 |
| Ízesítőszerek (gyümölcsaroma) | 35,0 | 1,17 |
| Magnéz ium-sztearát | 15,0 | 0,50 |
| Mikrokristályos cellulóz | 60,0 | 2,00 |
(Avicel pH 101)
Mannit amennyi szükséges 3 000,0-hoz 100,00—hoz
Az amoxicillin és klavulánsav ekvivalens mennyiségét homogén eloszlás eléréséig keverjük a töltőanyagok (mikrokristályos cellulóz és mannit) egy részével, és az így kapott porkeveréket brikettalakra sajtoljuk. A briketteket aprítjuk, és 1,5 mm szitaméretű rázószitával szitáljuk. Az így kapott granulátumot a többi segédanyaggal keverjük, és tablettázzuk.
Az így kapott tabletták rágásra alkalmasak.
Claims (20)
- Szabadalmi Igénypontok1. (I) általános képletü klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóinak hidrofób vagy hidrofil β-ciklodextrin-szármázékokkal alkotott zárványkomplexei, ahol az (I) képletben R jelentése hidrogén- vagy alkálifématom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, azzal jellemezve, hogy a klavulánsavat vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóját a hidrofil vagy hidrofób β-ciklodextrin-származékokhoz viszonyítva körülbelül 1:1 mólarányban tartalmazzák.
- 3. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, azzal jel- lemezve, hogy hidrofil heptakisz(2,6-di-0-etil)-β-ciklodextrint, heptakisz(2,3,6-tri-0-metil)-β-ciklodextrint, monometil-B-ciklodextrint, (2-hidroxi-propil)-β-ciklodextrint, (3-hidroxi-propil)-β-ciklodextrint, (2-hidroxi-etil)-β-ciklodextrint, (2,3-dihidroxi-propil)-β-ciklodextrint,6-0-(a-D-glükozil)-β-ciklodextrint, 6—(O-a-D-maltozil)-β-ciklodextrint, diglükozil-B-ciklodextrint, dimaltozϋ-β-ciklodextrint, maltotriozil-B-ciklodextrint, (karboxi-metil)-β-ciklodextrint vagy (karboxi-etil)-β-ciklodextrint tartalmaznak.
- 4. Az 1. igénypont szerinti zárványkomplexek, azzal jellemezve, hogy hidrofób β-ciklodextrin-származékként heptakisz (2,3,6-tri-0-acetil)-β-ciklodextrint, heptakisz(2,6-di-O-etil)-β-ciklodextrint, heptakisz(2,3-di-O-etil)-β-ciklodextrint, heptakisz(2,3,6-tri-0-etil)-β-ciklodextrint, O-- 27 -(karboxi-metil)-O-etil-B-ciklodextrint, heptakisz(2,6-di-O-pentil)-β-ciklodextrint, heptakisz(2,3,6-tri-O-pentil)-β-ciklodextrint vagy heptakisz(3-O-acetil-2,6-di-0-pentil)-β-ciklodextrint tartalmaznak.
- 5. Eljárás (I) általános képletű klavulánsav - ahol R jelentése hidrogénatom - és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóinak hidrofób β-ciklodextrin-származékokkal alkotott zárványkomplexeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a klavulánsav vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsója közömbös (inért) szerves oldószerrel készült oldatát 10-30 °C hőmérséklettartományban hidrofób β-ciklodextrin-származékkal reagáltatjuk, majd az... . . / . / így kapott, kívánt vegyületet elkülönítjük és tisztítjuk.
- 6. Eljárás (I) általános képletű klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóinak hidrofil β-ciklodextrin-származékokkal alkotott zárványkomplexeinek az előállítására, azzal jellemezve, hogy a klavulánsav vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsója vízzel vagy rövidszénláncú alifás alkoholokkal vagy ezek vizes elegyeivel készült oldatát 10-30 °C hőmérséklettartományban hidrofil β-ciklodextrin-származékkal reagáltatjuk, és a kívánt vegyületet elkülönítjük.
- 7. Eljárás klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsói hidrofil β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a klavulánsavnak valamely hidrofób β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexét egy hidrofil β-ciklodextrin-származékkal alkálifém-karbonát, alkálifém-hid• · ·- 28 rogén-karbonát, alkálifém-hidroxid vagy alkálifém-alkanoát vizes oldatában 10-30 °C hőmérséklettartományban reagáltatjuk, majd a kívánt vegyületet izoláljuk.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy klavulánsav hidrofób β-ciklodextrin-származékkal alkotott kiinduló zárványkomplexében hidrofób komponensként heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil)-β-ciklodextrint alkalmazunk.
- 9. Eljárás alkálifém-klavulanát előállítására, azzal jellemezve, hogy alkálifémsója alakjában lévő nyers klavulánsav tiszta vizes oldatának koncentrátumát kénsavval 1 és 3 közötti pH-értékre savanyítjuk, ezt követően a nyers klavulánsav savanyított, vizes oldatát közvetlenül reagáltatjuk... · . z . / egy hidrofób β-ciklodextrin-származék valamilyen közömbös szerves oldószerrel készült oldatával, a klavulánsavnak hidrofób β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexét a szerves fázisból elkülönítjük, tisztítjuk, közömbös szerves oldószerben valamely alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidrogén-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal vagy alkálifém-alkanoáttal a kívánt vegyületté alakítjuk, és ez utóbbit elkülönítjük.
- 10. Eljárás a 9. igénypont szerinti alkálifém-klavulanát előállítására, azzal jellemezve, hogy hidrofób β-ciklodextrin-származékként heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil)-β-ciklodextrint, heptakisz(2,6-di-0-etil)-β-ciklodextrint, heptakisz (2,3-di-0-etil)-β-ciklodextrint vagy heptakisz(2,3,6-tri-O-etil)-β-ciklodextrint alkalmazunk.
- 11. A 9. igénypont szerinti eljárás alkálifém-klavulanát előállítására, azzal jellemezve, hogy alkálifém-alkanoátként alkálifém-2-etil-hexanoátot alkalmazunk.
- 12. A klavulánsavnak hidrofób β-ciklodextrin-származékokkal alkotott, 9. vagy 10. igénypont szerint előállított zárványkomplexeinek az alkalmazása közbenső vegyületekként alkálifém-klavulanát előállítására.
- 13. A klavulánsav heptakisz(2,3,6-tri-0-acetil)-β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexének alkalmazása alkálifém-klavulanát előállítására.
- 14. A klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsói hidrofil β-ciklodextrin-származékokkal alkotott zárványkomplexeinek az alkalmazása orálisan alkalmazható, stabilis galenusi formák előállítására, azzal jellemezve, hogy a galenusi formák amoxicillin-trihidrát gyógyászatilag hatásos mennyiségét, valamint a klavulánsav és alkálifémsóinak hidrofil β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexének gyógyászatilag hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak, ahol az amoxicillin-trihidrátnak a klavulánsavhoz és alkálifémsóihoz viszonyított aránya 10:1-től 1:1-ig terjed.
- 15. A klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóinak hidrofil β-ciklodextrin-származékokkal alkotott zárványkomplexeinek a 14. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy hidrofil β-ciklodextrin-származékként heptakisz(2,6-di-0-metil)-β-ciklodextrint, heptakisz (2,3,6-tri-O-metil)-β-ciklodextrint, monometil-B-ciklodextrint, (2-hidroxi-propil)-β-ciklodextrint, (2-hidroxi-etil)-β-ciklodextrint, glükozil-B-ciklodextrint, maltozil-β-ciklodextrint, dimaltozil-B-ciklodextrint vagy diglükozil-β• V- 30 -ciklodextrint alkalmazunk.
- 16. Klavulánsav és gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsói hidrofil β-ciklodextrin-származékokkal alkotott zárványkomplexeinek a 14. vagy 15. igénypont szerinti alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a galenusi formák tabletták, kapszulák, szemcsék, szirupok, szuszpenziók, emlőbe adagolható szuszpenziók, és adott esetben injekciók is lehetnek.
- 17. Az aktív komponens tartós felszabadulást biztosító, stabilis galenusi formák, azzal jellemezve, hogy terápiásán hatásos mennyiségű amoxicillin-trihidrátot és a klavulánsav vagy alkálifémsói hidrofób β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexének hatásos mennyiségét tartalmazza hid- . 7 . Z , ... .rofób β-ciklodextrin-származékként heptakisz(2,3,6-tri-O-acetil)-β-ciklodextrinnel, O-(karboxi-metil)-O-etil-B-ciklodextrinnel, heptakisz(2,6-di-O-pentil)-β-ciklodextrinnel, heptakisz(2,3,6-tri-0-pentil)-β-ciklodextrinnel vagy heptakisz (3-O-acetil-2 , 6-di-O-pentil)-β-ciklodextrinnel és más segédanyagokkal együtt, ahol az amoxicillin-trihidrátnak a klavulánsavhoz vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóihoz viszonyított aránya 10:1-től 1:1-ig terjed.
- 18. A 17. igénypont szerinti, az aktív komponens tartós felszabadulását biztosító, stabilis galenusi formák, azzal jellemezve, hogy orális alkalmazás céljára megfelelő formában - így tabletta vagy kapszula vagy adott esetben olajos intramuszkuláris injekció formájában - vannak.
- 19. Az aktív komponens tartós felszabadulását biztosító, stabilis galenusi formák, azzal jellemezve, hogy terápiásán ···· ··» hatásos mennyiségű amoxicillin-trihidrátot, valamint klavulánsav vagy alkálifémsói hidrofób β-ciklodextrin-származékkal és hidrofil β-ciklodextrin-származékkal alkotott zárványkomplexe keverékének gyógyászatilag hatásos mennyiségét, valamint más segédanyagokat tartalmaznak, ahol az amoxicillin-trihidrátnak klavulánsavhoz vagy gyógyászati szempontból elfogadható alkálifémsóihoz viszonyított aránya 10:1-től 1:1-ig terjed.
- 20. Eljárás baktériumfertőzések kezelésére embereken és állatokon, azzal jellemezve, hogy a 14-19. igénypontok bármelyike szerinti stabilis galenusi formákat alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI9200139A SI9200139A (en) | 1992-07-08 | 1992-07-08 | New inclusion complex of clavulanic acid with hydrophylyc and hydropholyc beta-cyclodextrin derivates for production of them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301968D0 HU9301968D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT64961A true HUT64961A (en) | 1994-03-28 |
Family
ID=20430975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301968A HUT64961A (en) | 1992-07-08 | 1993-07-07 | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5498788A (hu) |
| EP (1) | EP0578231A1 (hu) |
| JP (1) | JPH072905A (hu) |
| KR (1) | KR970001653B1 (hu) |
| AU (1) | AU662986B2 (hu) |
| CA (1) | CA2100045A1 (hu) |
| FI (1) | FI933113A (hu) |
| HU (1) | HUT64961A (hu) |
| SI (1) | SI9200139A (hu) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750685A (en) * | 1987-01-29 | 1998-05-12 | Smithkline Beecham, P.L.C. | Process for preparing potassium clavulanate in rossette form |
| AT400033B (de) * | 1992-03-10 | 1995-09-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben |
| SI9400107A (en) * | 1994-03-02 | 1995-10-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804. |
| KR100200242B1 (ko) * | 1995-05-16 | 1999-06-15 | 김충환 | 클라불란산염의 제조 방법 |
| KR100234257B1 (ko) * | 1995-08-30 | 1999-12-15 | 윤종용 | 대물렌즈 장치 및 안정된 포커스 서보 신호를 얻는방법 및 이를 적용한 광픽업 장치 및 두께가 다른 디스크를 판별하는 방법 및 두께가 다른 디스크로부터 정보를 재생하고 기록하는 방법 |
| AT403375B (de) * | 1995-11-15 | 1998-01-26 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure |
| ES2142641T3 (es) | 1997-03-24 | 2000-04-16 | Cipan Comp Ind Prod | Procedimiento para aislar una sal alcalino-metalica farmaceuticamente aceptable del acido clavulanico. |
| WO1998042858A1 (en) * | 1997-03-24 | 1998-10-01 | Cipan-Companhia Industrial Produtora De Antibióticos, S.A. | Process for the isolation of a pharmaceutically acceptable alkali metal salt of clavulanic acid |
| US20020006433A1 (en) * | 1999-04-29 | 2002-01-17 | Nigel P. Davidson | Pharmaceutical formulations |
| US6375982B1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-23 | Capricorn Pharma, Inc. | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and method of using same |
| AU2001279284A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-14 | Capricorn Pharma, Inc | Rapid-melt semi-solid compositions, methods of making same and methods of using same |
| AT413015B (de) * | 2001-04-12 | 2005-10-15 | Sandoz Ag | Tablette enthaltend das k-salz der 3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1- azabicyclo(3.2.0)heptan-2 carbonsäure in hydrophobisierter form |
| SI21221A (sl) * | 2002-06-21 | 2003-12-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Hitro razpadljive tablete |
| US8840928B2 (en) | 2002-07-05 | 2014-09-23 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
| US8557291B2 (en) | 2002-07-05 | 2013-10-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US10004729B2 (en) | 2002-07-05 | 2018-06-26 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US8551100B2 (en) * | 2003-01-15 | 2013-10-08 | Biomet Manufacturing, Llc | Instrumentation for knee resection |
| US7887542B2 (en) * | 2003-01-15 | 2011-02-15 | Biomet Manufacturing Corp. | Method and apparatus for less invasive knee resection |
| US7789885B2 (en) * | 2003-01-15 | 2010-09-07 | Biomet Manufacturing Corp. | Instrumentation for knee resection |
| US7837690B2 (en) * | 2003-01-15 | 2010-11-23 | Biomet Manufacturing Corp. | Method and apparatus for less invasive knee resection |
| US7488324B1 (en) * | 2003-12-08 | 2009-02-10 | Biomet Manufacturing Corporation | Femoral guide for implanting a femoral knee prosthesis |
| JP2005272664A (ja) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Hitachi Ltd | 可溶性シクロデキストリンポリマー及びその製造方法 |
| CA2569958C (en) | 2004-06-12 | 2016-03-22 | Jane C. Hirsh | Abuse-deterrent drug formulations |
| US7695479B1 (en) | 2005-04-12 | 2010-04-13 | Biomet Manufacturing Corp. | Femoral sizer |
| US9345548B2 (en) | 2006-02-27 | 2016-05-24 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific pre-operative planning |
| US9339278B2 (en) | 2006-02-27 | 2016-05-17 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific acetabular guides and associated instruments |
| US7780672B2 (en) * | 2006-02-27 | 2010-08-24 | Biomet Manufacturing Corp. | Femoral adjustment device and associated method |
| US9113971B2 (en) | 2006-02-27 | 2015-08-25 | Biomet Manufacturing, Llc | Femoral acetabular impingement guide |
| US9907659B2 (en) | 2007-04-17 | 2018-03-06 | Biomet Manufacturing, Llc | Method and apparatus for manufacturing an implant |
| US10278711B2 (en) | 2006-02-27 | 2019-05-07 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific femoral guide |
| US8407067B2 (en) | 2007-04-17 | 2013-03-26 | Biomet Manufacturing Corp. | Method and apparatus for manufacturing an implant |
| US8591516B2 (en) | 2006-02-27 | 2013-11-26 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific orthopedic instruments |
| US8070752B2 (en) | 2006-02-27 | 2011-12-06 | Biomet Manufacturing Corp. | Patient specific alignment guide and inter-operative adjustment |
| US9918740B2 (en) | 2006-02-27 | 2018-03-20 | Biomet Manufacturing, Llc | Backup surgical instrument system and method |
| US8603180B2 (en) | 2006-02-27 | 2013-12-10 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific acetabular alignment guides |
| US9289253B2 (en) | 2006-02-27 | 2016-03-22 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific shoulder guide |
| US9173661B2 (en) | 2006-02-27 | 2015-11-03 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient specific alignment guide with cutting surface and laser indicator |
| US20150335438A1 (en) | 2006-02-27 | 2015-11-26 | Biomet Manufacturing, Llc. | Patient-specific augments |
| US7695520B2 (en) * | 2006-05-31 | 2010-04-13 | Biomet Manufacturing Corp. | Prosthesis and implementation system |
| US9795399B2 (en) | 2006-06-09 | 2017-10-24 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific knee alignment guide and associated method |
| US20100303878A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-02 | Joram Slager | Biodegradable bioactive agent releasing matrices with particulates |
| US10668060B2 (en) | 2009-12-10 | 2020-06-02 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs |
| US9968376B2 (en) | 2010-11-29 | 2018-05-15 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific orthopedic instruments |
| US9241745B2 (en) | 2011-03-07 | 2016-01-26 | Biomet Manufacturing, Llc | Patient-specific femoral version guide |
| CN102258521B (zh) * | 2011-06-03 | 2016-05-04 | 艾美科健（中国）生物医药有限公司 | 头孢地嗪钠组合物及其制备方法 |
| US9051479B2 (en) * | 2012-10-12 | 2015-06-09 | Empire Technology Development Llc | Paints and coatings containing cyclodextrin additives |
| DK3046548T3 (da) * | 2013-09-20 | 2020-04-27 | Centrient Pharmaceuticals Netherlands B V | Tablet, der omfatter crospovidon |
| WO2017222575A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations |
| US10722310B2 (en) | 2017-03-13 | 2020-07-28 | Zimmer Biomet CMF and Thoracic, LLC | Virtual surgery planning system and method |
| CN115364057B (zh) * | 2021-05-20 | 2024-01-30 | 内蒙古联邦动保药品有限公司 | 一种阿莫西林克拉维酸钾复方制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1508977A (en) * | 1974-04-20 | 1978-04-26 | Beecham Group Ltd | Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus |
| IE41110B1 (en) * | 1974-04-20 | 1979-10-24 | Beecham Group Ltd | Esters of clavulanic acid |
| GB1589917A (en) * | 1976-11-27 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical composition containing a clavulanic acid derivative |
| IL58461A0 (en) * | 1978-10-27 | 1980-01-31 | Beecham Group Ltd | Intramammary compositions comprising a clavulanic acid salt |
| US4454069A (en) * | 1979-08-24 | 1984-06-12 | Beecham Group Limited | Clavulanic acid salts and their preparation from the tertiary butyl amine salt |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| DE3266580D1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-10-31 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
| US4616008A (en) * | 1984-05-02 | 1986-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial solid composition for oral administration |
| JPH0819004B2 (ja) * | 1986-12-26 | 1996-02-28 | 日清製粉株式会社 | 徐放性医薬製剤 |
| AT399155B (de) * | 1992-03-26 | 1995-03-27 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1992
- 1992-07-08 SI SI9200139A patent/SI9200139A/sl unknown
-
1993
- 1993-07-07 FI FI933113A patent/FI933113A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-07-07 KR KR1019930012769A patent/KR970001653B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-07 AU AU41824/93A patent/AU662986B2/en not_active Ceased
- 1993-07-07 EP EP93110883A patent/EP0578231A1/en not_active Withdrawn
- 1993-07-07 HU HU9301968A patent/HUT64961A/hu unknown
- 1993-07-07 CA CA002100045A patent/CA2100045A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-08 JP JP5169361A patent/JPH072905A/ja active Pending
-
1995
- 1995-01-06 US US08/369,301 patent/US5498788A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/469,870 patent/US5608052A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/470,267 patent/US5614199A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR970001653B1 (ko) | 1997-02-13 |
| JPH072905A (ja) | 1995-01-06 |
| SI9200139A (en) | 1994-03-31 |
| HU9301968D0 (en) | 1993-09-28 |
| AU4182493A (en) | 1994-01-13 |
| CA2100045A1 (en) | 1994-01-09 |
| FI933113A (fi) | 1994-01-09 |
| US5498788A (en) | 1996-03-12 |
| AU662986B2 (en) | 1995-09-21 |
| EP0578231A1 (en) | 1994-01-12 |
| US5608052A (en) | 1997-03-04 |
| FI933113A0 (fi) | 1993-07-07 |
| US5614199A (en) | 1997-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
| DE69222950T2 (de) | Darmlösliche oral verabreichbare arzneimittel welche säurelabile verbindungen enthalten | |
| US4603123A (en) | Compounds having antiinflammatory activity, obtained by complexation of piroxican with β-cyclodextrin, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5362860A (en) | Neutral stabilization complex for CI-979 HCl, a cognition activator | |
| JPH0336827B2 (hu) | ||
| US4952565A (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| EP0422497B1 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100198046B1 (ko) | 사이클로덱스트린과 니메설리드의 포접 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPH08511009A (ja) | ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 | |
| US6071964A (en) | Diclofenac/gamma-cyclodextrin inclusion compounds | |
| US20170368055A1 (en) | Methods for treating infections | |
| EP3157510B1 (en) | Antimicrobial compositions with effervescent agents | |
| JPH0769887A (ja) | ペネム化合物含有固形組成物、その製造法および剤 | |
| RU2108109C1 (ru) | Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения | |
| EP0449722B1 (fr) | Nouveaux complexes de l'acide tiaprofénique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs dérivés | |
| KR20050105565A (ko) | 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법 | |
| WO2006100574A1 (en) | Amorphous cefditoren pivoxil granules and processes for the preparation thereof | |
| WO2008125134A1 (en) | Process for the preparation of perindopril-tert-butylamine adsorbates | |
| FR2612398A1 (fr) | Composition pharmaceutique contenant une association de 6-(3-chlorophenoxy)-2-methyl-1-oxa-4-aza-spiro (4,5) decan-3 one et de b-cyclodextrine | |
| JPS60233012A (ja) | 経口用抗菌固型組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |