JPH0769887A - ペネム化合物含有固形組成物、その製造法および剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】安定なペネム化合物含有固形組成物の開発。 【構成】ペネム化合物とシクロデキストリン類および／
またはデキストリン類とを含有する固形組成物、その製
造法およびその経口用抗菌製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ペネム化合物とシクロ
デキストリンを含有する安定な固形組成物、その製造法
および剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ペネム化合物は、優れた抗菌作用を有す
る化合物として、例えば特開昭51-73191、同52-71460、
同53-137951、同54-88291、同54-119486、同56-11578
8、同55-136288、同58-8085、同58-105992、同58-11648
7、同60-222486、同62-61984、同62-263183、同60-5898
8、同61-207387、同63-162694などに記載されている。
そして、ペネム化合物（例えば（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−
ピリジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（以
下「化合物Ａ」と略称する）など）の脂溶性エステル
は、経口投与により速やかに消化管から吸収され、吸収
後直ちに生体内酵素により２位カルボキシル基のエステ
ルが分解され、対応する遊離カルボン酸（例えば化合物
Ａなど）が生成してメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍ
ＲＳＡ）を含むグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
て強い抗菌活性を示すと考えられる。一方、プロスタグ
ランディン類、バルビツール酸誘導体、非ステロイド性
抗炎症剤、例えばセファロスポリン、ペニシリンなどの
抗生物質などは、シクロデキストリン類と混合すると、
通常包接複合体を形成して水溶性、安定性、消化管吸収
性などが改善されると報告されている（例えば「化学工
業」1982年，第710頁、特開昭60-233012、特開昭62-307
13、特開昭62-149628、特開平1-268637、特開平1-29062
9、特開平3―93732、EP-B-94157など）。

【０００３】しかしながら、ペネム化合物とシクロデキ
ストリン類またはデキストリン類との組合せについて
は、具体的な報告例は見当たらない。また、抗生物質
は、シクロデキストリン類またはデキストリン類と包接
複合体を必ずしも形成するとは限らず、シクロデキスト
リン類の触媒作用により分解されることも報告されてい
る（例えば「シクロデキストリンの化学」1979年，第72
〜75頁など）が、抗生物質の一種であるペネム化合物が
シクロデキストリン類またはデキストリン類と包接複合
体を形成するのか否か、形成しない場合分解されるのか
否かについては、全く知られていない。まして、ペネム
化合物とシクロデキストリン類またはデキストリン類と
の組合せに基づく効果については、従来予測すらされて
いない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ペネム化合物特にエス
テル体は、固形抗菌剤として製品化する場合に要求され
る製剤の性質、例えば水溶性、安定性、消化管吸収性な
どにおいて十分に満足できるものではない。従って、製
品として十分満足できる優れた製剤特性を有するペネム
化合物含有固形組成物の開発が求められていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく種々、鋭意検討を重ねた結果、ペネム化合
物とシクロデキストリン類および／またはデキストリン
類とを初めて組合せて混合、成形したところ、予想外に
も包接複合体の形成の有無にかかわらず、ペネム化合物
の分解が起こらないで、製品化に適した安定性などの優
れた製剤特性を有する固形組成物が得られること、特に
ペネム化合物が６位にヒドロキシ低級アルキル基を有し
かつ２位カルボキシル基のエステル体（例えば低級アル
カノイルオキシ低級アルキルエステル体など）である場
合には包接複合体を形成しないで安定性などの製剤特性
が優れた固形組成物が得られることを見出し、これらに
基づいて本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は、（１）ペネム化合物とシ
クロデキストリン類および／またはデキストリン類とを
含有する固形組成物、（２）経口用である第（１）項記
載の固形組成物、（３）ペネム化合物が式

【化２】 ［式中、Ｒ¹は保護されていてもよいヒドロキシル基で
置換された低級アルキル基、Ｒ²はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基、Ｒ³は置換されていてもよい
ピリジル基を示す］で表される化合物またはその塩であ
る第（１）項記載の固形組成物、（４）Ｒ²がエステル
化されたカルボキシル基である第（３）項記載の固形組
成物、（５）Ｒ²が低級アルカノイルオキシ低級アルキ
ル基でエステル化されたカルボキシル基である第（３）
項記載の固形組成物、（６）ペネム化合物が（＋）−
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸の脂溶性エステルである第（１）項記載の
固形組成物、（７）シクロデキストリン類がシクロデキ
ストリンである第（１）項記載の固形組成物、（８）デ
キストリン類が平均重合度５ないし７０のデキストリン
またはその誘導体である第（１）項記載の固形組成物、
（９）ペネム化合物１重量部に対しシクロデキストリン
類０．０２ないし１０重量部を含有する第（１）項記載
の固形組成物、（１０）ペネム化合物１重量部に対しシ
クロデキストリン類０．４ないし１０重量部を含有する
第（１）項記載の固形組成物、（１１）ペネム化合物と
シクロデキストリン類および／またはデキストリン類と
を混合、成形することを特徴とする固形組成物の製造方
法および（１２）第（１）項記載の固形組成物を含む経
口用抗菌製剤に関するものである。

【０００７】以下、本発明について詳細に説明する。本
発明において用いられるペネム化合物は、ペネム骨格を
有する化合物であればよく、目的が達成される限り特に
限定されない。ペネム化合物として既に知られているも
のなどは、シクロデキストリン類またはデキストリン類
と包接複合体を形成するか否かにかかわらず、本発明で
用いることができる。例えば、式

【化３】 ［式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一かまたは異なる有機基、Ｒ
⁶は水素またはカルボキシル基の保護基を示す］で表さ
れる化合物またはその塩などがペネム化合物として用い
られる。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される有機基としては、例え
ば（i）アシル基、（ii）エステル化されていてもよい
カルボキシル基、（iii）式−（ＣＨ₂）ｎ−Ｑ−Ｔ［ｎ
は０または１ないし１０の整数、Ｑは結合手、２価の飽
和または不飽和の脂肪族基、酸素または硫黄原子、−Ｓ
Ｏ−または

【化４】 およびＴは（ａ）分枝状または直鎖状の飽和または不飽
和の脂肪族炭化水素基、（ｂ）芳香族基、（ｃ）脂環式
基または（ｄ）複素環基を示し、各々の置換分（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）はさらに置換されていても
よい］で表される基などが用いられる。

【０００８】ここにおいてＲ⁴またはＲ⁵で示されるアシ
ル基としては、例えばＣ_1-6アルカノイル（例えばアセ
チル、プロピオニルなど）、またはベンゾイルなどが用
いられる。Ｒ⁴またはＲ⁵で示されるエステル化されても
よいカルボキシル基としては、例えばカルボキシル基の
他、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルなど）、または通常ペプチド化学で使用され
る、例えばトリニトロエチル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ベンズヒドリル、アセトキシメチル、ビバロイルオ
キシメチル、トリメチルシリルその他であってもよいカ
ルボキシル保護基で保護されたカルボキシル基などが用
いられる。Ｑで示される２価の飽和または不飽和の脂肪
族基としては、例えばメチレン、エチリデンなどが用い
られる。Ｒａで示される直鎖状アルキルとしては、例え
ばメチル、エチルなどが用いられる。Ｔで示される分枝
状または直鎖状の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基
としては、例えばメチル、エチルなどのＣ_1-6アルキ
ル、例えばエチニル、プロペニルなどのＣ_1-6アルケニ
ルなどが用いられる。Ｔで示される芳香族基は、単核ま
たは多核であってもよく、例えばフェニル、ナフチルな
どのＣ_6-10アリール基、好ましくは例えばフェニルなど
が用いられる。Ｔで示される脂環式基としては、例えば
Ｃ_5-7シクロアルキル（例えばシクロヘキシル、シクロ
ペンチルなど）、Ｃ_5-7シクロアルケニル（例えばシク
ロヘキセニル、シクロペンテニルなど）などの単環状脂
肪族基などが用いられる。

【０００９】Ｔで示される複素環基としては、例えばフ
リル、チエニル、ピリジル、テトラゾリル、チアジアゾ
リル、トリアゾリル、ピリダニジル、トリアジニルなど
の炭素原子以外にＮ、ＯおよびＳから選ばれたヘテロ原
子を１ないし４個有する５または６員の単環式複素基ま
たはそれら縮合複素環基（例えばテトラゾロ−ピリダニ
ジル、トリアゾロ−ピリダニジルなど）などが用いられ
る。このようなＴで示される分枝状または直鎖状の飽和
または不飽和の脂肪族炭化水素基、芳香族基、脂環式
基、複素環基は、置換基を１ないし４個有していてもよ
く、このような置換基としては、例えば２−ピリジル、
３−ピリジルなどが用いられる。このようなピリジル基
は１ないし４個の置換基で置換されていてもよく、用い
られる置換基としては、例えばヒドロキシ、低級アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシなどのＣ_1-4アルコキ
シなど）、アミノ−低級アルコキシ（例えばアミノメト
キシ、アミノエトキシなどのアミノ−Ｃ_1-4アルコキシ
など）、低級アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ、
プロパノイルオキシなどのＣ_1-4アルカノイルオキシな
ど）、ハロゲン（例えば塩素、臭素など）、メルカプ
ト、低級アルキルチオ（例えばチオメチル、チオエチル
などのＣ_1-4アルキルチオなど）、アミノ−低級アルキ
ルチオ（例えばアミノチオメチル、アミノチオエチルな
どのアミノ−Ｃ_1-4アルキルチオなど）、フェニルチ
オ、低級アルキル（例えばメチル、エチルなどのＣ_1-4
アルキルなど）、ヒドロキシ−低級アルキル（例えばヒ
ドロキシメチル、ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ−
Ｃ_1-4アルキルなど）、低級アルカノイルオキシ−低級
アルキル（例えばアセトキシメチル、プロパノイルオキ
シメチルなどのＣ_1-4アルカノイルオキシ−Ｃ_1-4アルキ
ルなど）、カルボキシ−低級アルキル（例えばカルボキ
シメチル、カルボキシエチルなどのカルボキシ−Ｃ_1-4
アルキルなど）、低級アルコキシカルボニル−低級アル
キル（例えばメトキシカルボニルメチル、エトキシカル
ボニルエチルなどのＣ_1-4アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4
アルキルなど）、シアノ−もしくはアミノ−置換低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルキル（例えばアミノメト
キシメチル、シアノメトキシメチルなどのシアノ−もし
くはアミノ−Ｃ_1-4アルコキシカルボニル−Ｃ_1-4アルキ
ルなど）、カルバモイル−低級アルキル（例えばカルバ
モイルメチル、カルバモイルエチルなどのカルバモイル
−Ｃ_1-4アルキルなど）、カルバモイルオキシ−低級ア
ルキル（例えばカルバモイルオキシメチル、カルバモイ
ルオキシエチルなどのカルバモイルオキシ−Ｃ_1-4アル
キルなど）、シアノ−低級アルキル（例えばシアノメチ
ル、シアノエチルなどのシアノ−Ｃ_1-4アルキルな
ど）、ハロゲノ低級アルキル（例えば塩化メチル、臭化
エチルなどのハロゲノＣ_1-4アルキルなど）、アミノ−
低級アルキル（例えばアミノメチル、アミノエチルなど
のアミノ−Ｃ_1-4アルキルなど）、低級アルキルアミノ
−低級アルキル（例えばメチルアミノエチル、エチルア
ミノプロピルなどのＣ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキ
ルなど）、ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル（例
えばジメチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピルな
どのジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキルなど）、
低級アルカノイルアミノ−低級アルキル（例えばプロパ
ノイルアミノエチルなどのＣ_1-4アルカノイルアミノ−
Ｃ_1-4アルキルなど）、アミノ−カルボキシ−低級アル
キル（例えばアミノカルボキシメチルなどのアミノ−カ
ルボキシ−Ｃ_1-4アルキルなど）、スルホ−低級アルキ
ル（例えばスルホメチル、スルホエチルなどのスルホ−
Ｃ_1-4アルキルなど）、低級アルキル−アミノ（例えば
メチルアミノ、エチルアミノなどのＣ_1-4アルキル−ア
ミノなど）、ジ−低級アルキル−アミノ（例えばジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-4アルキル−
アミノなど）、低級アルカノイルアミノ（例えばプロパ
ノイルアミノなどのＣ_1-4アルカノイルアミノなど）、
カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例えばメトキ
シカルボニルなどのＣ_1-4アルコキシカルボニルな
ど）、シアノ−もしくはアミノ−置換低級アルコキシカ
ルボニル（例えばシアノメトキシカルボニル、アミノエ
トキシカルボニルなどのシアノ−もしくはアミノ−Ｃ
_1-4アルコキシカルボニルなど）、カルバモイル、シア
ノ、スルホン酸、スルフォモイル、オキシド、フェニル
（場合によっては、例えばメチル、エチルなどの低級ア
ルキル、例えばメトキシ、エトキシなどの低級アルコキ
シ、例えば塩素、臭素などのハロゲンなどにより１ない
し４個置換されていてもよい）などがある。

【００１０】Ｒ⁶で示されるカルボキシル基の保護基と
しては、例えば還元、殊に水素添加分解、光分解、溶剤
分解、特に酸性加水分解、または殊に中性または塩基性
の加水分解によるかまたは生理学的条件下に容易に分解
するエステル化カルボキシル基を形成する基である。例
えばハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロ
ルエチルなどのハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-6
アルキル）、ニトロなどで置換されていてもよいアラル
キル基（例えばベンジル、ｏ−またはｐ−ニトロベンジ
ルなど）、アリ−ルオキシ−アルキル基（例えばフェノ
キシ−メチル、フェノキシ−エチルなどのアリ−ルオキ
シ−Ｃ_1-6アルキル、例えばα−メチル−α−フェノキ
シメチル、α−エチル−α−フェノキシメチル、α，α
−ジメチル−α−フェノキシメチルなどのα−Ｃ_1-6ア
ルキル−α−フェノキシ−メチルなど）、アリール（例
えばフェニル、ナフチルなどのＣ_6-14アリールなど）、
ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンズヒドリル、低級（Ｃ
_1-6）アルカノイルオキシ−低級（Ｃ_1-6）アルキル（例
えばアセトキシメチル、プロパノイルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチルなど）、ヘキセチル、フタリジ
ル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、メチルブ
チロニルラクト、アセトニル、トリメチルシリルまたは
ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルなどが用いられる。

【００１１】このようなペネム化合物［II］またはその
塩の好ましい例としては、例えば化合物［I］またはそ
の塩の他、式

【化５】 ［式中、Ｒ⁷は水素またはアリール基、−Ａ−は酸素ま
たはメチレン基を表し、−Ｂ−はメチレン基、エチレン
基またはカルボニル基を示す］で表される化合物または
その塩、

【化６】 ［式中、Ｒ⁷は前記と同意義、Ｄは酸素原子１個または
２個を環内に有する５または６員環の飽和複素環基を示
す］で表される化合物またはその塩などがある。上記式
中、Ｒ⁷で示されるアリール基としては、例えばフェニ
ル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチル、アント
リル、フェナントリルなどが用いられる。

【化７】 などが用いられる。Ｄで示される飽和複素環基として
は、例えば

【化８】 などが用いられる。特に好ましいペネム化合物［II］ま
たはその塩の例としては、式［Ｉ］で表される化合物ま
たはその塩などがある。

【００１２】式［Ｉ］中、Ｒ¹は保護されていてもよい
ヒドロキシル基で置換された低級アルキル基を示す。Ｒ
¹で示される低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの炭素数
１ないし６のアルキル基などが用いられ、好ましくは例
えばエチルなどの炭素数１ないし４のアルキル基などが
用いられる。ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
メチル、エチルなどが用いられる。Ｒ¹の好ましい例は
ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルなどである。
Ｒ²はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示
す。Ｒ²で示されるカルボキシル基のエステルとして
は、薬理学的に許容されるカルボキシル基のエステルで
あればよく、例えば抗生物質などで用いられる脂溶性エ
ステルなどが用いられる。具体的には、目的が達成され
る範囲では限定されることなく、例えばアセトキシメチ
ルエステル、プロパノイルオキシメチルエステル、ピバ
ロイルオキシメチルエステルなどの低級（Ｃ_1-6）アル
カノイルオキシ−低級（Ｃ_1-6）アルキルエステル、ヘ
キセチルエステル、フタリジルエステル、シクロペンチ
ルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロペン
チルオキシカルボニルオキシエチルエステル、メチルブ
チロニルラクトエステルなどである。Ｒ²の好ましい例
は、アセトキシメチルエステルなどである。

【００１３】Ｒ³は、置換されていてもよいピリジル基
を示す。Ｒ³で示されるピリジル基としては、例えば２
−ピリジル、３−ピリジルなどが用いられる。このよう
なピリジル基は１ないし４個の置換基で置換されていて
もよく、用いられる置換基としては、例えばヒドロキ
シ、低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシなどの
Ｃ_1-4アルコキシなど）、アミノ−低級アルコキシ（例
えばアミノメトキシ、アミノエトキシなどのアミノ−Ｃ
_1-4アルコキシなど）、低級アルカノイルオキシ（例え
ばアセトキシ、プロパノイルオキシなどのＣ_1-4アルカ
ノイルオキシなど）、ハロゲン（例えば塩素、臭素な
ど）、メルカプト、低級アルキルチオ（例えばチオメチ
ル、チオエチルなどのＣ_1-4アルキルチオなど）、低級
アルキル（例えばメチル、エチルなどのＣ_1-4アルキル
など）、ヒドロキシ−低級アルキル（例えばヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ−Ｃ_1-4ア
ルキルなど）、ハロゲノ低級アルキル（例えば塩化メチ
ル、臭化エチルなどのハロゲノＣ_1-4アルキルなど）、
アミノ−低級アルキル（例えばアミノメチル、アミノエ
チルなどのアミノ−Ｃ_1-4アルキルなど）、低級アルキ
ル−アミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノなどの
Ｃ_1-4アルキル−アミノなど）、ジ−低級アルキル−ア
ミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ
−Ｃ_1-4アルキル−アミノなど）、低級アルカノイルア
ミノ（例えばプロパノイルアミノなどのＣ_1-4アルカノ
イルアミノなど）、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル（例えばメトキシカルボニルなどのＣ_1-4アルコキ
シカルボニルなど）、カルバモイルなどがある。Ｒ³の
好ましい例は、３−ピリジルなどである。

【００１４】また、このようなペネム化合物［Ｉ］、
［II］、［IIａ］、［IIｂ］の塩は、医療として許容さ
れる非毒性塩であるのが好ましい。このような塩として
は、例えば、ペネム化合物中に存在する酸性基、例えば
カルボキシル基などで形成される塩であって、そして特
に金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウム、カルシウム塩など）、並びにアンモ
ニアまたは適当な有機アミンとのアンモニウム塩、例え
ば低級アルキルアミン（例えばトリエチルアミンな
ど）、ヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）−ア
ミンまたは２−アミノ−１，３−ジヒドロキシ−メチル
プロ（“Ｔｒｉｓ”）など）、カルボン酸の塩基性脂肪
族エステル（例えばアミノ安息香酸２−ジエチルアミノ
エチルエステルなど）、環状アミン（例えば１−エチル
ピペリジン、シクロアルキルアミンなど）、塩基性アミ
ノ酸（例えばリジンなど）、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジベンジルアミンまたはＮ−ベンジル−β
−フェネチルアミンなどとの塩が用いられる。さらに、
例えばアミノ基などの塩基性塩を有するペネム化合物は
酸付加塩、例えば無機塩（例えば塩酸、硫酸、リン酸な
ど）との酸付加塩、または適当な有機カルボン酸もしく
はスルホン酸（例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、４−トル
エンスルホン酸など）との酸付加塩を形成することがで
きる。酸性基および塩基性基を有するペネム化合物は内
部塩の形態、すなわち二重イオンの形態で存在すること
もできる。

【００１５】本発明において、Ｒ²が低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基でエステル化されたカルボキシル
基であるペネム化合物［I］またはその塩を用いた場合
には、シクロデキストリン類またはデキストリン類と包
接複合体を形成しないが、ペネム骨格の分解は起こらな
いと考えられ、製剤特性、特に安定性などの優れた経口
用固形組成物が得られる。このようなペネム化合物の好
ましい例としては、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アゼビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の脂溶性エ
ステルなどが用いられ、具体的には、例えば（＋）−
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 アセトキシメチルエステル、（＋）−
（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸 ヘキセチルエステル、（＋）−（５Ｒ，
６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−
（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン
酸 ピバロイルオキシメチルエステル、（＋）−（５
Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 フタリジルエステル、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−
ピリジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシメチルエステル、
（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸 シクロペンチルオキシカルボニル
オキシエチルエステル、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 メチルブ
チロニルラクトエステルなどがある。これらの具体例の
中において、特に（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピリジ
ル）−７−オキソ−４−チア−１−アゼビシクロ［３．
２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 アセトキ
シメチルエステルなどが好結果を与える。

【００１６】その他のペネム化合物の好ましい具体例と
しては、例えば（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−テトラヒドロフ
ラニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ア
リルエステル、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−カルバモイルオ
キシメチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アセトキシメチルエステル、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−カ
ルバモイルオキシメチル）−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸 アリルエステルなどがある。上記のペネム
化合物は、通常１種が用いられるが、必要により２種以
上を混合して用いてもよい。ペネム化合物の固形組成物
中の含有割合は、０．５ないし９０重量％、好ましくは
２．５ないし８５重量％、より好ましくは５ないし８０
重量％である。

【００１７】本発明で用いられるシクロデキストリン類
は、例えば式

【化９】 ［式中、ｘは６ないし１２の整数、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰
は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞ
れ水素、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒ
ドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基あるいは糖
残基を示す。］で表される化合物などがある。より具体
的にはα−シクロデキストリン（ｘ＝６）、β−シクロ
デキストリン（ｘ＝７）、γ−シクロデキストリン（ｘ
＝８）、δ−シクロデキストリン（ｘ＝９）またはそれ
らの水酸基のエーテル誘導体、低級アルキル化またはヒ
ドロキシ低級アルキル化シクロデキストリン（例えばメ
チル、エチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル
化シクロデキストリンなど）、分岐シクロデキストリン
（例えばグルコシル、マルトシルなど）、架橋シクロデ
キストリン、硫酸化シクロデキストリンなどである。さ
らに、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰で示されるアルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-4アルキル
基が、モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒド
ロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピルなどのモノヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基が、
ジヒドロアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチ
ル、２，２−ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピ
ルなどのジヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基が、カルボキ
シアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、２−
カルボキシエチルなどのカルボキシ−Ｃ_1-4アルキル基
が、糖残基としてはグルコシル基、マルトシル基、バノ
シル基などが用いられる。好ましいシクロデキストリン
類としては、例えばα−，β−，またはγ−シクロデキ
ストリンなどのシクロデキストリンなどであり、特にβ
−シクロデキストリンなどが汎用される。このようなシ
クロデキストリン類は、１種または２種以上の混合物と
して用いられる。その使用割合は、ペネム化合物１重量
に対してシクロデキストリン類０．００５ないし５０重
量、好ましくは０．０２ないし１０重量、より好ましく
は０．４ないし１０重量である。

【００１８】また、デキストリン類としては、例えばア
ミロペクチンからなるデンプン類をα−アミラーゼによ
り加水分解して得られるものなどが用いられ、具体的に
は平均重合度５ないし７０のデキストリン、その誘導体
例えば硫酸化デキストリンなどが用いられる。好ましい
デキストリン類としては、例えばアクロデキストリンな
どが用いられる。このようなデキストリン類は、１種ま
たは２種以上の混合物として用いられる。その使用割合
は、ペネム化合物１重量に対してデキストリン類０．０
１ないし５０重量、好ましくは０．０２ないし２０重
量、より好ましくは０．０５ないし１０重量である。さ
らに、本発明においては、上記のシクロデキストリン類
とデキストリン類との混合物を用いてもよく、この場合
には例えばβ−シクロデキストリンとアクロデキストリ
ンとの混合物、β−シクロデキストリンとマルトデキス
トリンとの混合物などが用いられる。混合割合は、シク
ロデキストリン類１重量に対してデキストリン類０．０
１ないし１００重量、好ましくは０．０５ないし５０重
量、より好ましくは０．１ないし１０重量である。シク
ロデキストリン類とデキストリン類の混合物を使用する
場合の使用量は、ペネム化合物に対して重量比で０．０
１ないし５０倍量であるが、好ましくは０．０２ないし
２０倍量、より好ましくは０．０５ないし１０倍量であ
る。

【００１９】本発明の固形組成物は、例えばペネム化合
物とシクロデキストリン類および／またはデキストリン
類とを混合、成形することにより製造することができ
る。ペネム化合物とシクロデキストリン類および／また
はデキストリン類との混合は、常法に従って行うことが
でき、公知の慣用手段例えばＶ型混合機などを用いて行
うことができる。ペネム化合物とシクロデキストリン類
および／またはデキストリン類との混合は、当初より各
成分の使用量の総てを一度に用いて混合してもよいが、
各成分を徐々に添加しながら混合することもできる。混
合時間、混合温度などの混合条件は、用いられる混合手
段によって異なるが、通常混合時間は０．１ないし３
０、好ましくは０．２ないし２０分間であり、混合温度
は１０ないし４０、好ましくは１５ないし３０°Ｃであ
る。成形は、例えば錠剤機などにより行うことができ
る。本発明固形組成物には、上記のペネム化合物とシク
ロデキストリン類および／またはデキストリン類の他、
さらに賦形剤（例えば軽質無水ケイ酸、乳糖、ショ糖、
ブドウ糖、でんぷん、結晶セルロース、マンニット、リ
ン酸水素カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、三ケイ
酸マグネシウムなど）、溶解補助剤（例えばＨＣＯ−６
０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、ト
リスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールア
ミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、崩
壊剤（例えばでんぷん、カルボキシメチルスターチ、ヒ
ドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換度ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、粉末セルロース、炭酸
カルシウムなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、精製タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カル
シウム、ショ糖脂肪酸エステルなど）、結合剤（例えば
でんぷん、α化でんぷん、低置換度ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、粉末セルロース、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロー
ス、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガン
ト、精製ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニル
ピロリドンなど）などの公知の固形製剤において通常使
用される添加剤を適宜、適量加えることもできる。例え
ば錠剤を製する場合は、まずペネム化合物とシクロデキ
ストリン類および／またはデキストリン類に賦形剤また
は必要に応じて粉末状の結合剤、崩壊剤を加えて圧縮用
粉粒体の混合物を作り、これに滑沢剤を加えて錠剤機
（スラッグ用）に供給し、１００ないし１５００ｋｇ／
ｃｍ²の圧力で圧縮して、直径１０ないし２０ｍｍの大
きな錠剤（スラッグ錠剤）とする。その際の使用割合
は、ペネム化合物１重量に対して賦形剤０．１ないし２
０重量、好ましくは０．２ないし１．５重量、結合剤
０．００１ないし０．２重量、好ましくは０．００５な
いし０．１重量、崩壊剤０．００１ないし０．３重量、
好ましくは０．００５ないし０．２重量、滑沢剤０．０
００５ないし０．１５重量、好ましくは０．００１ない
し０．１重量である。次にこれを適当な粒度に粉砕調粒
した粉粒体（スラッグ顆粒）に、滑沢剤あるいは必要に
応じて、さらに崩壊剤を加えて再び通常の錠剤機で一定
の形状に圧縮する。その際の使用割合は、ペネム化合物
１重量に対して崩壊剤０．００１ないし０．２重量、好
ましくは０．０１ないし０．１５重量、滑沢剤０．００
０５ないし０．１５重量、好ましくは０．００１ないし
０．１重量である。

【００２０】また、本発明の固形組成物は必要により矯
味などによる服用感の向上、あるいは安定性の向上など
の目的でシュガーコーティングあるいはフィルムコーテ
ィングを施されていてもよい。このコーティングは、ペ
ネム化合物とシクロデキストリン類および／またはデキ
ストリン類とを混合し固形化したものを常法に従ってコ
ーティングすることにより製造される。ここにおけるコ
ーティング層は、例えば炭酸カルシウム、ショ糖、アス
パラテーム、リン酸カルシウム、タルク、アラビアゴ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ア
ミノアルキルメタアクリレート類、メタアクリル酸コポ
リマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、酸
化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用色素など
のコーティング一般に用いられる添加物を含有していて
もよい。本発明の固形組成物は、常法により、例えば粉
剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、
坐剤、トローチ剤などに成形されることができる。この
ようにして得られる固形組成物を用いて、必要に応じて
他の医薬成分、添加物、溶媒などと共に、常法に従って
例えばパップ剤、懸濁剤、軟膏剤、硬膏剤、注射剤、リ
ニメント剤、ローション剤などに製剤化して使用するこ
ともできる。特に本発明の固形組成物は、例えば経口投
与剤として通常知られている剤形、例えば錠剤、顆粒
剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤などに成形して用
いるのが好ましい。

【００２１】

【作用】かくして本発明では、ペネム化合物とシクロデ
キストリン類および／またはデキストリン類とを混合、
成形することにより、優れた製剤特性、例えば安定性、
水溶性、消化管吸収性、バイオアベイラビリティなどの
向上、例えば苦味、悪臭、局所刺激性などの軽減、例え
ば放出制御などを有する固形組成物が得られる。このよ
うにして得られた固形組成物は、ペネム化合物を含む従
来の固形組成物と同様にして用いることができる。特
に、本発明の固形組成物が経口用抗菌製剤として得られ
ている場合は、室温で長期間保存しても品質にほとんど
変化なく安定であり、有効成分の体内吸収も良いなどの
製品として優れた性質を有しているので、哺乳動物（例
えばヒト、イヌ、ウサギ、ラット、サル、ネコ、モルモ
ット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジなど）の安全な感染
症治療薬として用いることができ、成人の感染症に対し
ては、１日当たり有効成分のペネム化合物の量５ないし
２０００ｍｇ、好ましくは３０ないし５００ｍｇになる
ように１ないし３回に分けて経口投与する。

【００２２】試験例１ 本発明の固形製剤が優れた安定性を示すことを、代表的
な安定性試験で明らかにする。 試験錠剤：下記の実施例、対照例で得られる次の錠剤、
コーティング粒を試験に用いた。

【表１】 試験方法：内容量約１０ｍｌのガラス瓶に錠剤５錠また
はコ−ティング粒約１ｇを入れ、金属キャップを施し、
４０℃で８または１６週間、または５０℃で２または４
週間保存後、化合物Ｂ含量を液体クロマトグラフィ−で
測定し、初期含量に対する残存率（％）を求めた。試験
結果は次の表に示す。

【表２】 この表より、本発明の錠剤およびコーティング粒の安定
性は、通常の方法で得られる対応する製剤に比し良好で
あることは明らかである。

【００２３】試験例２ 本発明の固形製剤が経口投与により速やかに生体内に吸
収され、抗菌活性を示すことを下記の試験方法で明らか
にする。 試験方法：下記の実施例で得られる次の錠剤１００ｍｇ
を、ビーグル犬（平均年齢２．５才雄、平均体重１０ｋ
ｇ）６頭の各々に経口投与した。投与後０．５、１、
１．５、２、４、６時間に前肢より静脈採血し、化合物
Ｂの主代謝物である化合物Ｂの血中濃度を液体クロマト
グラフィーを用いて測定した。試験結果を次の表に示
す。表中Ｃ_maxは最高血中濃度値、Ｔ_maxは最高血中濃度
到達時間、ＡＵＣは血中濃度−時間曲線下面積を示す。 試験結果

【表３】 この表より、本発明の錠剤は経口投与により速やかに生
体内に吸収されることは明らかであり、吸収後、化合物
Ｂの代謝物である化合物Ａは抗菌活性を示すと考えられ
る。

【００２４】

【実施例】以下、本発明の実施例を挙げて本発明をさら
に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するもの
ではない。 実施例１ （＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル］−３−（３−ピリジル）−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アセトキシメチルエステル（以下
「化合物Ｂ」と略称する）５３２．８ｇ、結晶セルロ−
ス６９．２ｇ、α−シクロデキストリン１６０．０ｇ、
軽質無水ケイ酸２．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム
８．０ｇを均一に混合し、得られた混合物を、錠剤機
（ＨＴ−１８Ａ、畑製作所製）で直径１０．０ｍｍ、普
通面の杵を用い、圧力３００ｋｇ/杵で打錠し、１錠当
り３００ないし３５０ｍｇの錠剤７４１ｇを得た。この
錠剤をパワーミル（Ｐ−３型、昭和化学機械工作所製）
を用い直径２．０ｍｍパンチングスクリーンで篩過し顆
粒とした。この顆粒６９４．８ｇとクロスカルメロース
ナトリウム（アクジゾルＲ、旭化成）２１．６ｇ、軽質
無水ケイ酸０．７２ｇ、ステアリン酸マグネシウム２．
８８ｇを均一に混合した。この混合物を、錠剤機で直径
８．０ｍｍ、２段Ｒの杵を用い、圧力１．５トン/ｃｍ²
で打錠し、錠剤３１５０錠を得た。得られた錠剤１錠当
りの組成は下記に示すものであった。

【００２５】実施例２ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代りにβ−シクロデキストリン１６０ｇを
用いて、実施例１と同様にして１錠当り下記の組成を有
する錠剤２９００錠を得た。 実施例３ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代りにβ−シクロデキストリン８０ｇ、結
晶セルロース８０ｇを用いて、実施例１と同様にして１
錠当り下記の組成を有する錠剤３０５０錠を得た。

【００２６】実施例４ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代りにデキストリン１６０ｇを用いて、実
施例１と同様にして１錠当り下記の組成を有する錠剤３
０００錠を得た。 実施例５ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代りにβ−シクロデキストリン８０ｇおよ
びデキストリン８０ｇを用いて、実施例１と同様にして
１錠当り下記の組成を有する錠剤２９５０錠を得た。

【００２７】実施例６ ＴＣ−５（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、信越
化学製）６７．３２ｇおよびマクロゴール６０００（三
洋化成製）１３．５ｇを蒸留水１０００ｇと３０分間攪
拌して、溶解させた。一方、酸化チタン９ｇおよび黄色
三二酸化鉄０．１８ｇを蒸留水６２０ｇ中に、ホモディ
スパー（Ｌ型、特殊機化製）を用いて、２ｋｇ／ｃｍ²
の圧力で、３０分間分散し、先の溶解液を加えフィルム
コーティング液とした。フィルムコーティング機（HI-C
OATER 30型、フロイント産業製）を用いて、錠剤温度約
４１℃、注液速度約２ｇ／分でフィルムコ−ティング液
を実施例３の錠剤７００ｇにスプレーし、１錠当り９ｍ
ｇの皮膜形成を行い、コーティング錠を得た。得られた
コーティング錠１錠当りのコーティング層の組成は、下
記に示すものであった。 コ−ティング層 ＴＣ−５ ６．３７２ｍｇ マクロゴール６０００ １．３５ｍｇ 酸化チタン ０．９０ｍｇ 黄色三二酸化鉄 ０．０１８ｍｇ （蒸留水 １６２ｍｇ） 計 ２００ｍｇ

【００２８】実施例７ 遠心流動造粒機（ＣＦ−１６０、フロイント産業製）の
ローター内にグラニュウ糖ＳＲ（塩水港精糖製）１５０
ｇを投入し、２％ＨＰＣ−Ｌ（ヒドロキシプロピルセル
ロース）エチルアルコール溶液を２ｇ／分でスプレー
し、あわせて予め混合した粉末（化合物Ｂ１２５ｇ、β
−シクロデキストリン４０ｇおよび粉砕グラニュウ糖５
９．６ｇ）を撒布し、化合物Ｂを含有した下記組成の化
合物Ｂ粒３５３ｇを得た。この化合物Ｂ粒２８０ｇを流
動造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック社製）を用い、４
０℃の送風温度で５％ＴＣ−５水溶液５６０ｇ、引き続
き５．５％ オイドラギット・マクロゴール６０００の
エチルアルコール溶液（オイドラギット Ｌ１００、樋
口商会：マクロゴール６０００＝１０：１（重量比））
を２ｇ／分でスプレーコーティングし、下記に示す組成
の化合物Ｂコーティング粒３５２ｇを得た。

【００２９】実施例８ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代わりにβ−シクロデキストリン４０ｇ、
結晶セルロース１２０ｇを用いて、実施例１と同様にし
て１錠当たり下記の組成を有する錠剤２８００錠を得
た。 実施例９ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代わりにβ−シクロデキストリン２０ｇ、
結晶セルロース１４０ｇを用いて、実施例１と同様にし
て１錠当たり下記の組成を有する錠剤２９５０錠を得
た。

【００３０】対照例１ 実施例１に記載の方法において、α−シクロデキストリ
ン１６０ｇの代りに結晶セルロースを用いて、実施例１
と同様にして１錠当り下記の組成を有する錠剤２８５０
錠を得た。 対照例２ 実施例７に記載の方法において、β−シクロデキストリ
ン４０ｇの代りに粉砕グラニュウ糖を用いて、実施例７
と同様にして下記の組成を有するコーティング粒３４４
ｇを得た。

【００３１】

【発明の効果】本発明のペネム化合物含有固形組成物お
よびその経口用抗菌製剤は、室温で長期間保存しても品
質にほとんど変化がなく安定であるなどの優れた製剤特
性を有しているので、従来にはなかった新しいペネム化
合物を含む感染症治療薬を提供することができる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ (72)発明者 柏原 俊夫 大阪府吹田市千里山松が丘３丁目５番706 号

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ペネム化合物とシクロデキストリン類およ
   び／またはデキストリン類とを含有する固形組成物。
2. 【請求項２】経口用である請求項１記載の固形組成物。
3. 【請求項３】ペネム化合物が式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は保護されていてもよいヒドロキシル基で
   置換された低級アルキル基、Ｒ²はエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基、Ｒ³は置換されていてもよい
   ピリジル基を示す］で表される化合物またはその塩であ
   る請求項１記載の固形組成物。
4. 【請求項４】Ｒ²がエステル化されたカルボキシル基で
   ある請求項３記載の固形組成物。
5. 【請求項５】Ｒ²が低級アルカノイルオキシ低級アルキ
   ル基でエステル化されたカルボキシル基である請求項３
   記載の固形組成物。
6. 【請求項６】ペネム化合物が（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−
   ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−（３−ピ
   リジル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
   ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸の脂
   溶性エステルである請求項１記載の固形組成物。
7. 【請求項７】シクロデキストリン類がシクロデキストリ
   ンである請求項１記載の固形組成物。
8. 【請求項８】デキストリン類が平均重合度５ないし７０
   のデキストリンまたはその誘導体である請求項１記載の
   固形組成物。
9. 【請求項９】ペネム化合物１重量部に対しシクロデキス
   トリン類０．０２ないし１０重量部を含有する請求項１
   記載の固形組成物。
10. 【請求項１０】ペネム化合物１重量部に対しシクロデキ
    ストリン類０．４ないし１０重量部を含有する請求項１
    記載の固形組成物。
11. 【請求項１１】ペネム化合物とシクロデキストリン類お
    よび／またはデキストリン類とを混合、成形することを
    特徴とする固形組成物の製造方法。
12. 【請求項１２】請求項１記載の固形組成物を含む経口用
    抗菌製剤。