JP2011520889A - 安定な医薬製剤 - Google Patents

Abstract

安定な医薬製剤およびそれを作製する方法を提供する。一般的な一実施形態では、本開示は、１つまたは複数のガラス化用添加剤を医薬水溶液に加えて該医薬水溶液のガラス転移温度を上げることを含む、安定な医薬製剤を作製する方法を提供する。この医薬水溶液は、約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷却できる。ガラス化用添加剤は、極低温（−５０〜−１０℃）で医薬水溶液のガラスまたは非晶質固形物の形成を促進し、この医薬製剤は、解凍して液体にして、哺乳動物対象に投与することができる。

Description

本開示は、概して医薬製剤に関する。より詳細には、本開示は、安定な医薬製剤、および、この安定な医薬製剤を作製する方法に関する。

医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ）の保存に凍結を用いることは公知である。凍結医薬品の一例は、−２０℃以下で保管した場合に少なくとも１８カ月間安定なセフトリアキソンナトリウムである。再構成用の凍結乾燥または粉末化された薬物と比較した場合の凍結医薬の利点は、その使用しやすさにある。凍結製剤は、解凍して、さらに希釈する必要なくそのまま患者に投与できる。これにより、臨床家の操作が原因の投薬過誤および混入の可能性も減る。とはいえ、非常に不安定ないくつかの薬物の場合、薬液の凍結は薬物の劣化の原因となる場合がある。これは、とりわけ、アンピシリンおよびアモキシシリンなどのβ−ラクタム抗生物質、イミペネムおよびメロペネムなどのカルバペネム、ならびに、いくつかのモノクローナル抗体および血液因子などの高分子生物製剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃ）の場合に当てはまる。多くの場合、この不安定性は、氷の結晶間に残っている凍結していない液体中の高濃度の薬物、ならびに、この凍結していない液体のｐＨ、イオン強度、絶縁耐力および他の物性の変化に起因する。

本開示は、安定な医薬製剤、および、この安定な医薬製剤を作製する方法を目的としている。

一般的な一実施形態では、本開示は、医薬品を安定化させる方法を提供する。この方法は、治療上有効量の医薬品を水（好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｍＬの薬物濃度をもたらす）および１つまたは複数のガラス化用添加剤と合わせて医薬水溶液を形成することを含む。ガラス化用添加剤は、医薬水溶液を該医薬水溶液のガラス転移温度未満の温度に冷却した際に該医薬水溶液の非晶質固形物の形成を促進するのに有効な量（例えば約１〜約３０％）で存在する。この方法は、医薬水溶液を約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷却して、安定な医薬製剤としての医薬品である非晶質固形物を形成することも含む。

一実施形態では、この方法は、医薬水溶液を冷却前に容器中に無菌充填することをさらに含む。冷却した医薬水溶液は、約−１０℃〜約−５０℃の温度で少なくとも約３カ月の期間にわたり保管できる。

一実施形態では、医薬水溶液は、保管後、約１０パーセント未満の劣化を呈する。この方法は、医薬水溶液を解凍して、解凍した医薬水溶液を患者に投与することをさらに含むことができる。

一実施形態では、ガラス化用添加剤は、１つまたは複数の、ポリアルコール、多糖、単糖、二糖、三糖、アミノ糖、糖類のアミノ誘導体またはその組合せである。ポリアルコールは、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、マンニトール、ソルビトールまたはその組合せであってもよい。二糖は、限定されるものではないが、ショ糖、トレハロース、乳糖またはその組合せであってもよい。三糖は、限定されるものではないが、ラフィノースであってもよい。

一実施形態では、多糖は、デキストラン、シクロデキストリンまたはその組合せであってもよい。例えば、ガラス化用添加剤は、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであってもよい。さらに、ガラス化用添加剤は、平均分子量が約１，０００〜７０，０００、例えば約４０，０００のデキストランであってもよい。

一実施形態では、医薬品は、１つまたは複数の抗生物質、抗真菌剤、モノクローナル抗体、血漿タンパク質またはその組合せである。さらに、医薬品は、室温の水溶液中で不安定なものであってもよい。抗生物質は、１つまたは複数のトリメトプリム、硫酸ポリミキシンＢ、β−ラクタム、モノバクタム、オキサゾリジノン、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、ストレプトグラミン、前記のいずれかの１つもしくは複数の塩、またはその組合せであってもよい。β−ラクタムは、セファロスポリン、ペニシリン、チエナマイシン、カルバペネム、ペネム、セフェム、トリネム、前記のいずれかの１つもしくは複数の塩、またはその組合せであってもよい。抗真菌剤は、エキノカンディン抗真菌剤、カスポファンギンまたはそれらの塩であってもよい。

別の実施形態では、本開示は、常温で安定な（ｓｈｅｌｆ−ｓｔａｂｌｅ）医薬品を作製する方法を提供する。この方法は、医薬品を水および少なくとも１つのガラス化用添加剤と合わせて医薬水溶液を形成することを含む。ガラス化用添加剤は、医薬品に少なくとも３カ月、例えば少なくとも６カ月の有効期間（ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ）をもたらすのに有効な量で存在する。次に、この医薬水溶液を約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷却して、該医薬水溶液の非晶質固形物を形成する。

一実施形態では、この常温で安定な医薬品の有効期間は最低３カ月である。別の実施形態では、この常温で安定な医薬品の有効期間は最低６カ月である。

代替的な一実施形態では、本開示は、水と、室温（１５〜３０℃）の水溶液中または冷蔵保管（０〜１５℃）下で不安定な医薬品と、１つまたは複数のガラス化用添加剤とを含む医薬水溶液を含む医薬製剤を提供する。ガラス化用添加剤は、医薬水溶液を該医薬水溶液のガラス転移温度未満の温度に冷却した際に該医薬水溶液の非晶質固形物の形成を促進するのに有効な量で存在する。この医薬製剤は凍結させることができる。

本開示の利点は、改善された安定な医薬製剤を提供することである。

本開示の別の利点は、改善された凍結医薬製剤を提供することである。

本開示のまた別の利点は、安定な医薬製剤を作製するための改善された方法を提供することである。

本開示のさらに別の利点は、長期の有効期間を有する医薬製剤を作製するための改善された方法を提供することである。

追加的な特徴および利点は、本明細書中に記載してあり、また、以下の「発明を実施するための形態」および図面から明らかとなろう。

図１は、デキストランの構造を示す図である。点線は、ポリマー鎖が連続していることを示す。 図２は、β−シクロデキストリンおよびその誘導体のいくつか（Ｒ基を参照）の構造を示す図である。 図３は、カルバペネムの構造を示す図である（異なるカルバペネムの識別についてはＲ基を参照）。 図４は、−２５℃で最長６カ月まで置いたメロペネム製剤の濃度を示すグラフである。 図５Ａは、−２５℃で２０週後の１０％デキストラン４０（ｐＨ７．９）中のメロペネムの濃度を、１０％デキストラン４０を含まない対照との比較で示すグラフである。 図５Ｂは、−２５℃で２０週後の１０％デキストラン４０（ｐＨ７．３）中のメロペネムの濃度を、１０％デキストラン４０を含まない対照との比較で示すグラフである。 図６Ａは、１３．３％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む初期薬物の比率（％）を、−２５℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図６Ｂは、１３．３％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを含む初期薬物の比率（％）を、−２０℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図７Ａは、９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとトレハロースとを含む初期薬物の比率（％）を、−２５℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図７Ｂは、９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとトレハロースとを含む初期薬物の比率（％）を、−２０℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図８Ａは、９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとマンニトールとを含む初期薬物の比率（％）を、−２５℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図８Ｂは、９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとマンニトールとを含む初期薬物の比率（％）を、−２０℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図９Ａは、９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとショ糖とを含む初期薬物の比率（％）を、−２５℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。 図９Ｂは、９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとショ糖とを含む初期薬物の比率（％）を、−２０℃での保管期間（週）に対して示すグラフである。

本開示は、安定な医薬製剤、および、この安定な医薬製剤を作製する方法を目的とする。一般的な一実施形態では、１つまたは複数のガラス化用添加剤を医薬水溶液に加える。この医薬水溶液は、約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷却できる。１つまたは複数のガラス化用または「ガラス形成用」添加剤を含ませると、例えば凍結形態での医薬品の安定性が高まる。

本開示の実施形態において有用な適当な医薬品の非限定例としては、β−ラクタム抗生物質、大環状抗生物質、大環状抗真菌剤などの低分子薬、ならびに、モノクローナル抗体および血液因子（抗血友病第ＶＩＩＩ因子など）といった生物製剤が挙げられる。好ましいβ−ラクタムとしては、アンピシリンなど高度に不安定な薬物、ならびに、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネムおよびパニペネムなどのカルバペネムが挙げられる。好ましい高分子抗生物質としては、エリトロマイシン、アジトロマイシン、ダルフォプリスチンおよびキヌプリスチンが挙げられる。後の２つを組み合わせたものが、市販製品ＳＹＮＥＲＣＩＤ（登録商標）（Ｍｏｎａｒｃｈ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製）の形で提供されている。好ましい高分子抗生物質としてはエキノカンディンが挙げられ、これには、カスポファンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ製）、ミカファンギン（ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ製）およびアニデュラファンギン（ＥＲＡＸＩＳ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）が含まれるが、これらに限定されるものではない。このような医薬品は、以下に、より詳細に論考することとする。

驚くべきことに、医薬品の液体溶液を凍結させて該医薬品の固形ガラスまたは非晶質固形物を形成することにより該医薬品の安定性を向上させることができることが見出された。このことは、液体医薬溶液を、該液体医薬溶液のガラス転移温度を上昇させる量、あるいは、極低温（−５０℃〜−１０℃）でガラスまたは非晶質固形物の形成を促進する量の少なくとも１つのガラス化用添加剤と合わせることにより達成できる。結果として得られる凍結医薬溶液は、解凍して液体とし、哺乳動物対象に投与することができる。１つまたは複数のガラス化用添加剤を含ませると、医薬品の安定性は、同じ保管条件下で添加剤が含まれていない場合に達成されたであろう安定性を超えて増加する。

標準的な医薬品保管温度を超えてガラス転移温度を上昇させることができるガラス化用添加剤は、医薬品の化学安定性を高めることができる。トレハロース、ショ糖もしくはラフィノースなどの糖、または、デキストランなど高分子量の多糖は、ガラス転移温度を効果的に上昇させるガラス化剤として使用できる。

本明細書中で使用する場合、用語「有効期間」は、その期間内に１０％の薬物損失が生じる、製造時点からの期間として定義される。１つまたは複数のガラス化用添加剤を含ませると、医薬製剤の有効期間は、同じ保管条件下で該医薬製剤に添加剤が含まれていない場合に達成されたであろう有効期間を超えて増加する。例えば、このようなガラス化用添加剤は、約−５０℃〜約−１０℃の保管温度と組み合わせて使用して、凍結状態の医薬品の所望の保管寿命を達成してもよい。

一実施形態では、ガラス化用添加剤は、ポリアルコール、単糖、二糖、多糖、アミノ糖、アミノ多糖またはその組合せである。ポリアルコールの非限定例としては、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。グルコースおよびフルクトースは、単糖の例である。二糖の非限定例は、ショ糖、トレハロースおよび乳糖である。多糖の非限定例としては、ラフィノース（三糖）、マルトテトラオース、デキストランおよびシクロデキストリン（α−またはβ−シクロデキストリンなど）ならびにそれらの誘導体が挙げられる。医薬用のデキストランとしては、デキストラン４０（分子量＝４０，０００）、デキストラン１（分子量＝１，０００）およびデキストラン７０（分子量＝７０，０００）が挙げられる。デキストラン溶液は、血漿増量剤として使用される。医薬に広く用いられているシクロデキストリンとしては、α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル（７）−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．製）および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが挙げられる。スルホブチルエーテル（７）−β−シクロデキストリンは、ボリコナゾール（ＶＦＥＮＤ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）およびジプラシドンＨＣｌ（ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）などいくつかの医薬製品において使用されている。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、静脈内注射用イトラコナゾール（ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）ＩＶ、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｔｉｃａ製）において使用されている。アミノ糖の例は、Ｎ−メチルグルカミンである。

デキストランは、α−１，６グリコシド結合により架橋され、Ｃ−３ヒドロキシ基で架橋される高分子量の多糖である。図１は、デキストランの構造を示すものである。デキストラン４０の平均分子量は４０，０００（１０，０００〜９０，０００の範囲）であり、血漿増量剤として医薬に使用される。治療例としては、（１）出血、熱傷、外科手術または他の外傷によるショックまたは切迫ショックの補助的治療、（２）体外循環中の人工心肺装置におけるプライミング液として（単独のプライマーまたは添加剤のいずれかとして）の使用、（３）深部静脈血栓症（「ＤＶＴ」）の治療および（４）股関節の外科手術など血栓塞栓性の合併症の発生率の高い手術を受けている患者における肺塞栓症（「ＰＥ」）およびＤＶＴの予防が挙げられる。

氷点より高温の溶液中で通常は不安定な医薬品は、凍結過程により損傷を受けない場合には、凍結乾燥（即ちフリーズドライ）できる。凍結乾燥による生体分子の保護は、とりわけ医薬品業界において、相当実際的で重要な主題である。こうしたタイプのプロセス用の凍結保護剤として、多種多様な化合物の使用について多くの研究が行われてきた。糖類は、この能力があることからしばしば使用され、凍結乾燥の圧力がかかる間タンパク質を保護することが見出されている。糖類は、凍結乾燥中、細胞への傷害を防止することも示されている。トレハロース、グルコースの二糖は、高度に有効であることが見出されている。単純な凍結乾燥は、通常、以下の３つの段階において生じる：（ａ）冷却段階、（ｂ）昇華（一次乾燥）、（ｃ）脱離（最終乾燥または二次乾燥）。多くの場合、昇華による水の除去の前に、冷却段階の終わりまでにガラス転移を下回る温度でガラスを得ることが望ましい。典型的には、到達する最終温度は、−２０℃をはるかに下回り、−３５℃より低いことが相当多い。本開示の実施形態は、材料を乾燥させず、したがって、水を除去するための周囲圧力の減圧、および、複雑な凍結乾燥装置の付帯的使用が不要な保存方法を提供する。

本開示の実施形態を用いると、不安定な医薬品の部分的または完全な脱水および凍結乾燥ではなく、高い零下温度（例えば−２０℃）で凍結する水性マトリックス中での当該医薬品の長期保管がもたらされ、これにより、病院環境において通常見られる市販の冷凍庫中での保管が可能になる。典型的には、生体組織は、液体窒素の温度（−７０℃）など、極度の極低温に凍結される。本開示の一定の水性医薬の凍結製剤は、液体状態に解凍でき、治療薬レジメンにおいてそのまま使用できる点で有利である。代替的な一実施形態では、本開示の一定の凍結製剤は、解凍後、薬学上許容される希釈剤で希釈できる濃縮された薬物溶液を含有する。

シクロデキストリンは、糖のサブユニットが連鎖して環になっている多糖である。図２は、β−シクロデキストリンおよびその誘導体のいくつか（Ｒ基を参照）の構造を示すものである。シクロデキストリンは、医薬分野およびその他の分野において、溶解性を高めるためにほぼ常に使用される。溶液中で薬物を安定化させるためにシクロデキストリンが使用されることは、それよりはるかに稀である。溶解性および安定性の向上は、疎水性の空洞を有するシクロデキストリン分子により溶解性に乏しい疎水性の薬物が分子レベルで部分的に封入される包接錯体が形成されることによる。シクロデキストリンの外部表面は水分子と相互作用できるので、水溶性は通常改善される。同様の封入機序により薬物分子の水との反応が妨げられる場合があるが、水分子はそれまで通り、開いたシクロデキストリンの空洞中に拡散して薬物と相互作用できるので、この安定化は通常劇的なものではない。

驚くべきことに、デキストラン４０および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、−２５〜−２０℃の凍結状態の薬物の化学安定性を高めるための優れたガラス化剤であることが見出された。２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンによる高度の安定化は期待されていなかったが、その理由は、一般に、多糖のガラス転移温度（「Ｔｇ」）はその分子量に比例し、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの分子量は、デキストラン４０など高分子量のデキストランと比較して低い（およそ１４００）からである。

本開示の実施形態における安定な医薬製剤により、臨床環境において超低温（−８０〜−５０℃）または極低温（−１８０〜−８０℃）での保管を用いるのではなく、従来の零下温度（−２０〜−２５℃）で冷凍庫を使用することが可能になる。より高温での保管は、より低い極低温と比較してエネルギーおよびコストの節約になる。病院の冷凍庫の多くは、凍結型のプレミックス注入製品など市販の医薬製品を入れておくために−２０〜−２５℃に設定してあることから、現在の病院の基礎設備およびプロトコールはそのまま使用できる。この安定な医薬製剤は、解凍してそのまま直接使用できる。これに対し、凍結乾燥製品の場合は、注射用として許容可能な水性希釈剤で粉末を再構成しなければならない。この再構成手順は、無菌条件下、通常は層流フード下で行わなければならない。

これまでに論じたように、溶液中で高度に不安定な医薬品は多く存在し、こうした医薬品は、本開示の実施形態により包含されるようなガラス転移調節剤の添加により利益を得られると考えられる。そのような医薬品としては、カルバペネムなどのβ−ラクタム、アンピシリンなど数種のペニシリン、ＳＹＮＥＲＣＩＤ（登録商標）（キヌプリスチン−ダルフォプリスチン）など他の抗生物質、カスポファンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ製）、ミカファンギン（ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ製）およびアニデュラファンギン（ＥＲＡＸＩＳ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）などの抗真菌剤、ならびに、モノクローナル抗体などの生物製剤および抗血友病第ＶＩＩＩ因子などの血液因子が挙げられるが、これらに限定されない。

以下に示す構造を有するカルバペネムの不安定性は、５環員の環の環内の炭素−炭素二重結合により作り出される環歪みに起因する（図３は多様なＲ基を示す）。

この環系は、多様なペニシリンおよびセファロスポリンなど他のβ−ラクタムのものより歪みが強い。加水分解によるカルバペネムのβ−ラクタム環の切断速度は、したがって高まる。メロペネム（ＭＥＲＲＥＭ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製、図３を参照）は、カルバペネムクラスのβ−ラクタム抗生物質の一例である。他のカルバペネムとしては、イミペネム、エルタペネム、パニペネムおよびドリペネムが挙げられる。

メロペネムの安定性および劣化動態を試験した。メロペネムは、０℃で約０．５日の有効期間（ｔ９０）を有すると予測される。−２５℃を推定すると、予想される有効期間は１カ月未満である。メロペネムは、二次的な機序により、より高い薬物濃度でも重合する。即時使用可能なメロペネム製剤が必要な場合、凍結させた水性媒体中でこうした化合物を安定化させることが可能な点において価値がある。

本開示の実施形態において使用される別のクラスの薬物は、エキノカンディンクラスの抗真菌剤であり、カスポファンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ製）、ミカファンギン（ＭＹＣＡＭＩＮＥ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ）およびアニデュラファンギン（ＥＲＡＸＩＳ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ製）に代表される。酢酸カスポファンギン（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ製）を以下に示す：

カスポファンギンは、液体では不安定である。この薬物は、再構成用の凍結乾燥粉末として市販されている。使用前に、この粉末を希釈剤１０．５ｍＬ（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）中に溶解させて、２５℃以下で最長１時間のみ安定な濃縮物を調製する。この濃縮物１０ｍＬを、注入希釈剤（例えば０．９％塩化ナトリウム注射液）２５０ｍＬを含有する静脈内（「ＩＶ」）用袋（またはボトル）に無菌状態で移動させる。この注入溶液は、２５℃以下（７７°Ｆ以下）で保管する場合は２４時間以内に、２〜８℃（３６〜４６°Ｆ）で冷蔵保管する場合は４８時間以内に使用しなければならない（ＣＡＮＣＩＤＡＳ（登録商標）添付文書、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）。液体に解凍した際に即時使用可能な凍結製剤は、極低温ガラス中に組み込まれている場合にのみ可能であると思われる。本開示の実施形態は、肺の真菌感染症の治療用に解凍して吸入できるカスポファンギン凍結製剤の開発用にも提供できる。カスポファンギン調製物のエアロゾル化は、従来のネブライザーを用いて行うことができる。

他の不安定な薬物は、本開示のこの実施形態を用いて製剤化でき、そのような薬物としては、限定するものではないが、以下の抗生物質が挙げられる：トリメトプリム、硫酸ポリミキシンＢ、β−ラクタム（限定するものではないが、セファロスポリン、ペニシリン、チエナマイシン、カルバペネム、ペネム、セフェムおよびトリネムなど）、オキサゾリジノン、マクロライド（限定するものではないが、エリトロマイシンおよびエリトロマイシンラクトビオネートなど）、ケトライド、テトラサイクリン（限定するものではないが、クロルテトラサイクリンおよび塩酸クロルテトラサイクリンなど）ならびにストレプトグラミン（限定するものではないが、医薬品キヌプリスチンとダルフォプリスチンとの組合せなどのプリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）（ＳＹＮＥＲＣＩＤ（登録商標）として商業的に公知である））。

本開示の代替的な一実施形態では、医薬品を注射用水中に溶解させ、場合により賦形剤を加えて媒体の浸透圧強度を調節し、場合により緩衝液を加える。薬物の安定性によっては、溶液のｐＨを約３〜１１に調節する。すべての原料を溶解させた後、無菌過程により、ガラスまたはプラスチックの容器の中に溶液を充填する。混合および充填の間、薬物の分解を遅らせるために溶液を冷却してもよい。次に、充填済の容器を約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷凍する。好ましい容器としては、注射用の医薬製品の包装を意図した柔軟性のあるプラスチック袋が挙げられる。

そのような柔軟性のあるプラスチック容器は、単一のポリマー層、または、共に結合するか、もしくは共押出しされた多層からできていてもよい。このようなフィルム層は、限定するものではないが、ポリオレフィン、ポリエーテルおよびポリアミド（例えばナイロン）などのポリマーを含んでもよい。柔軟性のあるプラスチック容器の例は、静脈内の薬物注入を意図したＧＡＬＡＸＹ（登録商標）容器系（Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃ．、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）である。前述の製剤は、代替的に、医療用途用のガラスまたはプラスチックの注射器の中に無菌充填してもよい。次に、医療用途用に認可された容器の中に包装された調製済溶液を凍結させ、哺乳動物対象に投与するための所望の濃度および純度の液体に解凍するように、顧客に販売する。解凍済の製剤は、非経口経路により投与でき、そのような経路としては、静脈内、筋肉内、皮下、くも膜下腔内、脳内、尿道内、皮内、心臓内および骨内が挙げられる。

本発明の別の実施形態では、凍結溶液を解凍して、哺乳動物対象に即時投与される液体状態とする。別の実施形態では、凍結溶液は、濃縮して医薬品とし、解凍すると、投与用の所望の最終濃度に希釈できる。このことは、臨床的に許容可能な濃度のガラス化剤の存在下であっても、そうしなければ送達可能な最終濃度では凍結状態で安定ではない可能性があるいくつかの医薬品を安定化させるために有益であると考えられる。しかし、同じ溶液の体積を減らすと、ガラス化剤の濃度は逆に増す。多くのガラス化剤の濃度を高めると凍結状態の水溶液のガラス転移温度が上昇することは公知である（Ａｎｇｅｌｌ ＣＡ、Ｌｉｑｕｉｄ ｆｒａｇｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｇｌａｓｓ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、２００２年、１０２巻、２６２７〜２６５０頁）。このことは、Ｔｇ’をはるかに下回る温度で医薬品を濃縮物として保管できることから、凍結溶液中で医薬品を安定化させるうえで有益である。

濃縮物の調製の別の利点は、単糖または糖アルコールなど他のガラス化剤を使用できることである。単糖の例は、グルコースである。糖アルコールの例は、マンニトールである。糖アルコールの別の例は、ソルビトールである。前記のガラス化剤は、−２０℃での安定な保管にはＴｇ’が低すぎる（−２０℃未満）と考えられる。ガラス化剤の濃度を高めれば、Ｔｇ’は−２０℃超に変化すると考えられる。

例の目的であって限定するものではないが、以下の実施例は、本開示の実施形態による安定な医薬製剤を例証するものである。本明細書中に記載の比率（％）は、他に明記しない限り重量比（％）である。

（実施例１）
この実験は、示差走査熱量測定法によりメロペネム凍結製剤および単純溶液のガラス転移温度（「Ｔｇ’」）を測定するために実施した。測定したガラス転移温度と薬物安定性との間の対応の有無を決定するために、冷蔵による冷却システムを搭載したＱ１０００示差走査熱量計（「ＤＳＣ」）（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を用いて、ガラス化剤についての単純溶液、および、メロペネムにガラス化剤を加えた異なる製剤のガラス転移温度を測定した。

較正過程における２回目のセル抵抗性および静電容量用の運転には、Ｔｚｅｒｏ（商標）サファイヤディスクを使用した。インジウム標準を用いて、セル定数および温度較正を決定した。Ｎ２−４０００窒素発生装置（Ｐａｒｋｅｒ Ｈａｎｎｉｆｉｎ、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ）から、２０ｐｓｉでパージガスが供給された。溶液１５〜３０ｍｇの間の各溶液試料をアルミニウムＤＳＣパン内に移した。アルミニウムの蓋を試料の上に載せ、その場でクリンプ（ｃｒｉｍｐ）した。対照として、空の試料容器を使用した。

試料を５℃／分の速度で室温から−４０℃に冷却し、熱平衡させるために３分間保持し、２℃／分の速度で１０℃に加熱した。ガラス転移温度の値はすべて、転移の中間点として報告した。結果を以下、表１に示す：

表１において見られるように、対照製剤（番号６）中にガラス化剤が含まれていないと、ガラス転移温度は−４０℃未満になった。

（実施例２）
この実験は、−２５℃で６カ月まで保管した試料中のメロペネムの分解を測定するために実施した。下記に示す原料を、冷蔵した容器（２〜８℃）中で混合することにより、以下の製剤を調製した。メロペネム三水和物は、既に炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）が添加されて入っているバルク原材料（メロペネムのバルクブレンド）として受け入れた。ブレンドされた材料１．４２ｇを蒸留水５０ｍＬに溶解させた結果、最終濃度２０ｍｇ／ｍＬのメロペネムおよび４．１６ｍｇ／ｍＬの炭酸ナトリウムが得られた。

製剤１Ａ：
メロペネムのバルクブレンド
メロペネム三水和物 ２０ｍｇ／ｍＬ（無水物として）
炭酸ナトリウム ４．１６ｍｇ／ｍＬ
ヒドロキシエチルデンプン ６０ｍｇ／ｍＬ（６％）
ｐＨは乳酸および／または水酸化ナトリウムで７．３に調節。

製剤１Ｂ：
メロペネムのバルクブレンド
メロペネム三水和物 ２０ｍｇ／ｍＬ（無水物として）
炭酸ナトリウム ４．１６ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム ０．２２ｍｇ／ｍＬ
デキストラン４０ １００ｍｇ／ｍＬ（１０％）
ｐＨは塩酸および／または水酸化ナトリウムで７．３に調節。

製剤１Ｃ：
メロペネムのバルクブレンド
メロペネム三水和物 ２０ｍｇ／ｍＬ（無水物として）
炭酸ナトリウム ４．１６ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム ０．２２ｍｇ／ｍＬ
デキストラン４０ １００ｍｇ／ｍＬ（１０％）
ｐＨは塩酸および／または水酸化ナトリウムで７．９に調節。

製剤１Ｄ：
メロペネムのバルクブレンド
メロペネム三水和物 ２０ｍｇ／ｍＬ（無水物として）
炭酸ナトリウム ４．１６ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム ０．２２ｍｇ／ｍＬ
Ｃａｐｔｉｓｏｌ ８０ｍｇ／ｍＬ（８％）
ｐＨは塩酸および／または水酸化ナトリウムで７．３に調節。

製剤１Ｅ：
メロペネムのバルクブレンド
メロペネム三水和物 ２０ｍｇ／ｍＬ（無水物として）
炭酸ナトリウム ４．１６ｍｇ／ｍＬ
塩化ナトリウム ０．２２ｍｇ／ｍＬ
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン １３３ｍｇ／ｍＬ（１３．３％）
ｐＨは塩酸および／または水酸化ナトリウムで７．９に調節。

製剤１Ｆ（対照）：
メロペネムのバルクブレンド
メロペネム三水和物 ２０ｍｇ／ｍＬ（無水物として）
炭酸ナトリウム ４．１６ｍｇ／ｍＬ
０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ 適量
ｐＨ７．８（ｐＨ調節なし）。

柔軟性のあるプラスチック容器（５０ｍＬ、ＢＡＸＴＥＲ ＧＡＬＡＸＹ（登録商標）ＰＬ２０４０）に前記の製剤を充填した（充填体積５０ｍＬ）。ユニットを引き（「予冷凍ユニット」）、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）によりメロペネム濃度について速やかに試験した（試験用試料は、アッセイ期間を通して５℃で維持した。各製剤の残りの試験用ユニットは、−２５℃の安定チャンバー中に入れておいた）。

−２５℃で最長およそ６カ月の一定期間を置いた後、試料を室温に解凍して、ＨＰＬＣによりメロペネムについて速やかに分析した。結果を図４に示す。デキストラン４０または２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンのいずれかを含有する試料が、−２５℃では、６カ月にわたり最も安定であった。図５Ａ（ｐＨ７．９）および図５Ｂ（ｐＨ７．３）は、製剤１Ｃ（１０％デキストラン４０）の安定性とガラス化用添加剤デキストラン４０が含まれない対照試料（製剤１Ｆ）の安定性との間の比較を示すものである。

（実施例３）
この実験は、−２０℃および−２５℃で６カ月まで保管した、ガラス化添加剤の組合せを使用した試料中のメロペネムの分解を測定するために実施した。メロペネム製剤の安定性を、２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、トレハロース、マンニトールおよびショ糖の多様な組合せで実証した。試料は、−２５℃（図６Ａ、７Ａ、８Ａおよび９Ａ）、ならびに、より高い冷凍温度（−２０℃；図６Ｂ、７Ｂ、８Ｂおよび９Ｂ）で保管した。

下に示す原料を、冷蔵した容器（２〜８℃）中で混合することにより、以下の製剤を調製した。メロペネム三水和物は、既に炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）が添加されて入っているバルク原材料（メロペネムのバルクブレンド）として受け入れた。ブレンドされた材料１．４２ｇを蒸留水５０ｍＬに溶解させた結果、最終濃度２０ｍｇ／ｍＬのメロペネムおよび４．１６ｍｇ／ｍＬの炭酸ナトリウムが得られた。

製剤３Ａ：１３％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
各５０ｍＬ（０．２ｍナイロン膜で濾過したもの）、プラスチックの注入袋入り
メロペネム−Ｒ＝１．１４ｇ
炭酸ナトリウム、ＮＦ＝０．２１ｇ
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＝６．６５ｇ
注射用滅菌水、ＵＳＰ＝適量５０ｍＬ
ｐＨ７．９（ｐＨ調節なし）。

製剤３Ｂ：９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＋トレハロース
各５０ｍＬ（０．２ｍナイロン膜で濾過したもの）、プラスチックの注入袋入り
メロペネム−Ｒ＝１．１４ｇ
炭酸ナトリウム、ＮＦ＝０．２１ｇ
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＝４．５ｇ
トレハロース＝２．５９ｇ
注射用滅菌水、ＵＳＰ＝適量５０ｍＬ
ｐＨ７．９（ｐＨ調節なし）。

製剤３Ｃ：９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＋マンニトール
各５０ｍＬ（０．２ｍナイロン膜で濾過したもの）、プラスチックの注入袋入り
メロペネム−Ｒ＝１．１４ｇ
炭酸ナトリウム、ＮＦ＝０．２１ｇ
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＝４．５ｇ
マンニトール、ＵＳＰ＝１．１９ｇ
注射用滅菌水、ＵＳＰ＝適量５０ｍＬ
ｐＨ７．９（ｐＨ調節なし）。

製剤３Ｄ：９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＋ショ糖
各５０ｍＬ（０．２ｍナイロン膜で濾過したもの）、プラスチックの注入袋入り
メロペネム−Ｒ＝１．１４ｇ
炭酸ナトリウム、ＮＦ＝０．２１ｇ
２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＝４．５ｇ
ショ糖、ＵＳＰ＝２．００ｇ
注射用滅菌水、ＵＳＰ＝適量５０ｍＬ
ｐＨ７．９（ｐＨ調節なし）。

製剤３Ｅ：対照
各５０ｍＬ（０．２ｍ ナイロン膜で濾過したもの）、プラスチックの注入袋入り
メロペネム−Ｒ＝１．１４ｇ
炭酸ナトリウム、ＮＦ＝０．２１ｇ
０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ＝適量５０ｍＬ
ｐＨ７．９（ｐＨ調節なし）。

製剤３Ａ（１３％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン）の結果：
−２５℃では、６カ月までは薬物濃度の顕著な変化は生じなかった（図６Ａ）。−２０℃で保管した際にも濃度は９０％超で維持された（図６Ｂ）。

製剤３Ｂ（９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＋トレハロース）の結果：
−２５℃で６カ月まで保管した際にも濃度は９０％超で維持された（図７Ａ）。

製剤３Ｃ（９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＋マンニトール）の結果：
−２５℃で６カ月まで保管した際にも濃度は９０％超で維持された（図８Ａ）。

製剤３Ｄ（９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン＋ショ糖）の結果：
９％ ２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンと濃度４％のショ糖との組合せは、メロペネムの凍結プレミックスを安定化させるのに十分ではない可能性がある。

製剤３Ａ〜３Ｄはすべて、１カ月後に１２．３％の薬物損失、およそ３週間（２４．３日）後に１０％の損失を示した０．９％生理食塩水を用いた対照より低い薬物劣化を示した。

（実施例４）
ガラス化剤を含む薬物濃縮物の調製
下に示す原料を、冷蔵した容器（２〜８℃）中で混合することにより、以下の製剤を調製する。蒸留水１００ｍＬ当たり薬物（１ｇ）をゆっくり加えると、最終濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物が得られる。すべての溶質の濃度は、患者に投与する最終溶液中より４倍高い。柔軟性のあるプラスチック容器（１００ｍＬ、Ｂａｘｔｅｒ ＰＬ２０４０、Ｇａｌａｘｙ）に前記の濃縮物（充填体積２５ｍＬ）を充填し、−２０℃以下の冷凍庫に入れておくことにより急速に凍結させた。

場合により、水溶液が凍結して所望の保管温度で物理的に凹凸が生じた際の膨張に耐えることができる任意のプラスチック容器を使用してもよい。

薬物：１０ｍｇ／ｍＬ
ガラス化剤：デキストロース一水和物５ｇ
緩衝液：１０ｍＭリン酸塩
ｐＨ標的：７．０
１袋（２５ｍＬ希釈剤中に薬物２５ｍｇを含有する）を使用時に解凍し、袋のポート経由で注射用滅菌水７５ｍＬを注入することにより、注射用滅菌水ＵＳＰで最終体積１００ｍＬに希釈する。内容物を混合し、最終溶液を哺乳動物対象に投与する。

本明細書中に記載してある現時点で好ましい実施形態への多様な変更および改変は当業者には自明であろうということは、理解されるべきである。そのような変更および改変は、本主題の範囲を逸脱せず、また、その意図する利点を減じることなく行うことができる。したがって、そのような変更および改変はすべて、添付の特許請求の範囲により包含されることを意図するものである。

Claims (43)

1. 医薬品を安定化させる方法であって、
   医薬品を水および少なくとも１つのガラス化用添加剤と合わせて医薬水溶液を形成するステップであって、該ガラス化用添加剤が、該医薬水溶液を該医薬水溶液のガラス転移温度未満の温度に冷却した際に該医薬水溶液の非晶質固形物の形成を促進するのに有効な量で存在するステップと、
   該医薬水溶液を約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷却して、該医薬水溶液の該非晶質固形物を形成するステップと
   を含む方法。
2. 前記医薬水溶液を冷却前に容器中に無菌充填するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 冷却した前記医薬水溶液を、約−１０℃〜約−５０℃の温度で少なくとも約３カ月の期間にわたり保管するステップをさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記保管期間が少なくとも約６カ月である、請求項３に記載の方法。
5. 前記医薬水溶液が、保管後、約１０パーセント未満の劣化を呈する、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
6. 前記医薬水溶液を解凍するステップと、解凍した前記医薬水溶液を患者に投与するステップとをさらに含む、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
7. 解凍した前記医薬溶液を、該溶液を患者に投与する前に希釈するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記医薬品が室温の水溶液中で不安定である、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
9. 前記ガラス化用添加剤が、ポリアルコール、多糖、単糖、二糖、三糖、アミノ糖、糖類のアミノ誘導体およびその組合せからなる群から選択される、請求項１から８に記載の方法。
10. 前記ガラス化用添加剤が、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトールおよびその組合せから選択されるポリアルコールである、請求項１から８に記載の方法。
11. 前記ガラス化用添加剤が、ショ糖、トレハロース、乳糖およびその組合せからなる群から選択される二糖である、請求項１から８に記載の方法。
12. 前記ガラス化用添加剤がラフィノースである、請求項１から８に記載の方法。
13. 前記多糖が、デキストラン、シクロデキストリンおよびその組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
14. 前記ガラス化用添加剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１から８に記載の方法。
15. 前記ガラス化用添加剤が、平均分子量が約４０，０００のデキストランである、請求項１から８に記載の方法。
16. 前記医薬品が、抗生物質、抗真菌剤、モノクローナル抗体、血漿タンパク質およびその組合せからなる群から選択される、請求項１から１５に記載の方法。
17. 前記医薬品が、トリメトプリム、硫酸ポリミキシンＢ、β−ラクタム、モノバクタム、オキサゾリジノン、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、ストレプトグラミン、それらの塩およびその組合せからなる群から選択される抗生物質である、請求項１から１５に記載の方法。
18. 前記抗生物質が、セファロスポリン、ペニシリン、チエナマイシン、カルバペネム、ペネム、セフェム、トリネムおよびその組合せからなる群から選択されるβ−ラクタムである、請求項１６に記載の方法。
19. 前記医薬品がカルバペネム抗生物質である、請求項１から１５に記載の方法。
20. 前記医薬品がエキノカンディン抗真菌剤である、請求項１から１５に記載の方法。
21. 前記抗真菌剤が、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンまたはそれらの塩を含む、請求項１６に記載の方法。
22. 前記溶液が、解凍時に即時使用される、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
23. 前記溶液が濃縮物である、前述の請求項のいずれかに記載の方法。
24. 前記濃縮物を希釈して患者体内への注入に適した溶液を提供するステップをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
25. 常温で安定な医薬品を作製する方法であって、
    医薬品を水および少なくとも１つのガラス化用添加剤と合わせて医薬水溶液を形成するステップであって、該ガラス化用添加剤が、該医薬品に少なくとも１カ月の有効期間をもたらすのに有効な量で存在するステップと、
    該医薬水溶液を約−５０℃〜約−１０℃の温度に冷却して、該医薬水溶液の非晶質固形物を形成するステップと
    を含む方法。
26. 前記常温で安定な医薬品の有効期間が最低３カ月である、請求項２５に記載の方法。
27. 前記常温で安定な医薬品の有効期間が最低６カ月である、請求項２５に記載の方法。
28. 水と、室温の水溶液中で不安定な医薬品とを含む医薬水溶液、および
    該医薬水溶液を該医薬水溶液のガラス転移温度未満の温度に冷却した際に該医薬水溶液の非晶質固形物の形成を促進するのに有効な量で存在する、少なくとも１つのガラス化用添加剤
    を含む医薬製剤。
29. 前記ガラス化用添加剤が、ポリアルコール、多糖、単糖、二糖、三糖、アミノ糖、糖類のアミノ誘導体およびその組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の医薬製剤。
30. 前記ガラス化用添加剤が、ポリエチレングリコール、マンニトール、ソルビトールおよびその組合せから選択されるポリアルコールを含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
31. 前記ガラス化用添加剤が、デキストロース、フルクトースおよびその組合せからなる群から選択される単糖を含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
32. 前記ガラス化用添加剤が、ショ糖、トレハロース、乳糖およびその組合せからなる群から選択される二糖を含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
33. 前記ガラス化用添加剤がラフィノースを含む、請求項２８に記載の医薬製剤。
34. 前記ガラス化用添加剤が、デキストラン、シクロデキストリンおよびその組合せからなる群から選択される多糖である、請求項２８に記載の医薬製剤。
35. 前記ガラス化用添加剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２８に記載の医薬製剤。
36. 前記ガラス化用添加剤が、平均分子量が約４０，０００のデキストランである、請求項２８に記載の医薬製剤。
37. 前記医薬品が、抗生物質、抗真菌剤、モノクローナル抗体、血漿タンパク質およびその組合せからなる群から選択される、請求項２８から３６に記載の医薬製剤。
38. 前記医薬品が、トリメトプリム、硫酸ポリミキシンＢ、β−ラクタム、モノバクタム、オキサゾリジノン、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、ストレプトグラミンおよびその組合せからなる群から選択される抗生物質である、請求項２８から３６に記載の医薬製剤。
39. 前記抗生物質が、セファロスポリン、ペニシリン、チエナマイシン、カルバペネム、ペネム、セフェム、トリネムおよびその組合せからなる群から選択されるβ−ラクタム抗生物質である、請求項３７に記載の医薬製剤。
40. 前記医薬品がカルバペネム抗生物質である、請求項２８から３６に記載の医薬製剤。
41. 前記医薬品がエキノカンディン抗真菌剤である、請求項２８から３６に記載の医薬製剤。
42. 前記抗真菌剤が、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギンまたはそれらの塩を含む、請求項３７に記載の医薬製剤。
43. 水と、室温の水溶液中で不安定な医薬品であって、抗生物質、抗真菌剤、モノクローナル抗体、血漿タンパク質およびその組合せからなる群から選択される医薬品とを含む医薬水溶液、ならびに
    ポリアルコール、多糖、単糖、二糖、三糖、アミノ糖、糖類のアミノ誘導体およびその組合せからなる群から選択される少なくとも１つのガラス化用添加剤であって、該医薬水溶液を該医薬水溶液のガラス転移温度未満の温度に冷却した際に該医薬水溶液の非晶質固形物の形成を促進するのに有効な量で存在するガラス化用添加剤
    を含む医薬製剤。

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