MX2010012451A - Formulaciones farmaceuticas estables. - Google Patents
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Abstract
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas estables y métodos para elaborarlas. En una modalidad general, la presente descripción proporciona un método para elaborar una formulación farmacéutica estable que comprende agregar uno o más aditivos de vitrificación a una solución farmacéutica acuosa para elevar la temperatura de transición al vidrio de la solución farmacéutica acuosa. La solución farmacéutica acuosa puede ser enfriada a una temperatura de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C. El aditivo de vitrificación mejora la formación de un sólido de vidrio o amorfo de la solución farmacéutica acuosa en temperaturas criogénicas (-50°C a - 10°C), y la formulación farmacéutica puede ser descongelada a una forma líquida y administrada a un sujeto mamífero.
Description
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS ESTABLES
Campo de la Invención
La presente invención se refiere generalmente a formulaciones farmacéuticas. Más específicamente, la presente descripción se refiere a formulaciones farmacéuticas estables y los métodos para elaborar las formulaciones farmacéuticas estables.
Antecedentes de la Invención
El uso de la congelación en la conservación de los agentes farmacéuticos es conocido. Un ejemplo de un agente farmacéutico congelado es la ceftriaxona sódica, la cual es estable durante por lo menos 18 meses si es almacenada a una temperatura de -20°C o menor. La ventaja de un farmacéutico congelado, comparado con un fármaco liofilizado o pulverizado para la reconstitución, reside en el caso del uso. La formulación congelada puede ser descongelada y administrada como se encuentra al paciente sin necesidad de una dilución adicional. Esto también reduce el potencial de errores médicos y contaminación debido a la manipulación por parte del médico. No obstante, para algunos fármacos muy inestables, la solución de congelación de una droga puede ocasionar la degradación de un fármaco. Este es particularmente el caso con los antibióticos de beta-lactamo tales como la ampicilina y la amoxicilina, carbapenemos tales como imipenem y meropenem, y productos
biológicos moleculares tales como algunos anticuerpos monoclonales y factores de sangre. En muchos casos, esta inestabilidad se origina de la alta concentración del fármaco en el líquido sin congelar que permanece entre los cristales de hielo, los cambios en el pH, la resistencia iónica, la resistencia dieléctrica y otras propiedades físicas de los líquidos sin congelar.
Breve Descripción de la Invención
La presente descripción se refiere a formulaciones farmacéuticas estables y métodos para elaborar las formulaciones farmacéuticas estables. En una modalidad general, la presente descripción proporciona un método para estabilizar un agente farmacéutico. El método comprende combinar la cantidad terapéuticamente efectiva de un agente farmacéutico con agua, preferentemente proporcionando una concentración del fármaco de 0.1 a 100 mg/mL, y uno o más aditivos de vitrificación para formar una solución farmacéutica acuosa. El aditivo de vitrificación está presente en una cantidad (por ejemplo de aproximadamente 1% hasta aproximadamente 30%) efectiva para mejorar la formación de un sólido amorfo de la solución farmacéutica amorfa cuando la solución farmacéutica acuosa es enfriada a una temperatura debajo de la temperatura de transición al vidrio de la solución farmacéutica acuosa. El método comprende también enfriar la solución farmacéutica acuosa a una temperatura de aproximadamente -
50°C hasta aproximadamente -10°C para formar el sólido amorfo, el cual es el agente farmacéutico en la forma de una formulación farmacéutica estable.
En una modalidad, el método comprende además llenar asépticamente la solución farmacéutica acuosa en un contenedor antes del enfriamiento. La solución farmacéutica acuosa enfriada puede ser almacenada a una temperatura de aproximadamente de -10°C hasta aproximadamente -50°C por un período de por lo menos aproximadamente tres meses.
En una modalidad, la solución farmacéutica acuosa exhibe menos de aproximadamente el diez por ciento de degradación después del almacenamiento. El método puede comprender además la descongelación de la solución farmacéutica acuosa y la administración de la solución farmacéutica acuosa descongelada a un paciente.
En una modalidad, el aditivo de vitrificación es uno o más polialcoholes, polisacáridos, monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, aminoazúcares, derivados amino de sacáridos, o una combinación de los mismos. El polialcohol puede ser, pero no está limitado a polietilénglicol, poloxámeros, manitol, sorbitol, o una combinación de los mismos. El disacárido puede ser, pero no está limitado a, sacarosa, trehalosa, lactosa, o una combinación de las mismas. El trisacárido puede ser, pero no está limitado a, rafinosa.
En una modalidad, el polisacárido puede ser dextrano,
ciclodextrina, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, el aditivo de vitrificación puede ser 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. El aditivo de vitrificación también puede ser un dextrano con un peso molecular promedio de aproximadamente 1,000 a 70,000, por ejemplo de aproximadamente 40,000.
En una modalidad, el agente farmacéutico es uno o más antibióticos, agentes antimicóticos, anticuerpos monoclonales, proteínas de plasma, o una combinación de los mismos. El agente farmacéutico también puede ser uno que es inestable en solución acuosa a temperatura ambiente. El antibiótico puede ser una o más trimetroprimas, sulfato de polimixina B, betalactamos, monobactamos, oxazolidinonas, macrólidos, ketólidos, tetraciclinas, estreptograminas, o una o más sales de cualquiera de los anteriores, o una combinación de los mismos. Los beta-lactamos pueden ser cefalosporinas, penicilinas, tienamicinas, carbapenemos, penemos, cefemos, trinemos, una o más sales de cualquiera de los anteriores, o una combinación de los mismos. El agente antimicótico puede ser un antimicótico de equinocandina, caspofungina o una sal de los mismos.
En otra modalidad, la presente descripción proporciona un método para elaborar un agente farmacéutico estable en el almacén. El método comprende combinar un agente farmacéutico con agua y por lo menos un aditivo de vitrificación para formar una solución farmacéutica acuosa. El aditivo de vitrificación está presente en una cantidad efectiva para
producir el agente farmacéutico con una vida en el almacén de por lo menos 3 meses, por ejemplo, por lo menos 6 meses. La solución farmacéutica acuosa es entonces enfriada a una temperatura de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C para formar el sólido amorfo de la solución farmacéutica acuosa.
En una modalidad, el agente farmacéutico estable en el almacén tiene una vida en el almacén de por lo menos 3 meses. En otra modalidad, el agente farmacéutico que está en el almacén tiene una vida media en el almacén de por lo menos 6 meses.
En una modalidad alternativa, la presente descripción proporciona una formulación farmacéutica que comprende una solución farmacéutica acuosa que comprende agua y un agente farmacéutico que es inestable en una solución acuosa a temperatura ambiente (de 15°C a 30°C), o el almacenamiento es refrigerado (de 0o a 15°C), y uno o más-aditivos vitrificantes. El aditivo vitrificante está presente en una cantidad efectiva para mejorar la formación de un sólido amorfo de la solución farmacéutica acuosa cuando la solución farmacéutica acuosa es enfriada a una temperatura debajo de una temperatura de transición al vidrio de la formulación farmacéutica acuosa. La formulación farmacéutica puede ser congelada.
Una ventaja de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas estables mejoradas.
Otra ventaja de la presente invención es mejorar las formulaciones farmacéuticas congeladas.
Todavía otra ventaja de la presente invención es proporcionar un método mejorado para la elaboración de las formulaciones farmacéuticas estables.
Todavía otra ventaja de la presente invención es proporcionar un método mejorado para la elaboración de las formulaciones farmacéuticas que tienen una vida en el almacén larga.
Las características y ventajas adicionales aquí descritas, podrán ser apreciadas a partir de la siguiente Descripción Detallada de las Figuras.
Breve Descripción de las Figuras
La figura 1 ilustra la estructura de dextranos. Las líneas punteadas indican las continuaciones de la cadena de polímero.
La figura 2 ilustra la estructura de beta-ciclodextrina y algunos de sus derivados (ver grupos R).
La figura 3 ilustra la estructura del carbapenem (ver los grupos R para la identificación de los diferentes carbapenemos).
La figura 4 es una gráfica que ilustra la concentración de formulaciones de meropenem a través de intervalos de hasta 6 meses a una temperatura de -25°C.
La figura 5A es una gráfica que muestra la concentración de meropenem en un 10% de Dextrano 40, pH 7.9, contra el
control sin el Dextrano 40 al 10% después de 20 semanas a una temperatura de -25°C.
La figura 5B es una gráfica que muestra la concentración del meropenem en Dextrano 40 al 10%, pH 7.3, contra el control sin Dextrano 40 al 10% después de 20 semanas a -25°C.
La figura 6A es una gráfica que muestra el porcentaje del fármaco inicial con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina al 13.3% contra un período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -25°C.
La figura 6B es una gráfica que muestra el porcentaje de fármaco inicial con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina al 13.3% contra un período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -20°C.
La figura 7A es una gráfica que muestra el porcentaje del fármaco inicial con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% y trehalosa contra el período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -25°C.
La figura 7B es una gráfica que muestra el porcentaje de fármaco inicial con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina y trehalosa al 9% contra un período de almacenamiento (semanas) en una temperatura de -20°C.
La figura 8A es una gráfica que muestra el porcentaje de fármaco inicial con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% y manitol contra el período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -25°C.
La figura 8B es una gráfica que muestra el porcentaje inicial del fármaco con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% y manitol el período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -20°C.
La figura 9A es una gráfica que muestra el porcentaje de fármaco inicial con 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% y sacarosa contra el período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -25°C.
La figura 9B es una gráfica que muestra el porcentaje del fármaco inicial con 2-hídroxipropil beta-ciclodextrina al 9% y sacarosa contra el período de almacenamiento (semanas) a una temperatura de -20°C.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas estables y métodos para elaborar las formulaciones farmacéuticas estables. En una modalidad general, uno o más aditivos de vitrificación son agregados a una solución farmacéutica acuosa. La solución farmacéutica acuosa puede ser enfriada a una temperatura de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C la inclusión de uno o más aditivos de vitrificación o "formadores de vidrio" aumenta la estabilidad del agente farmacéutico, por ejemplo, en una forma congelada.
Los ejemplos no limitativos de los agentes farmacéuticos adecuados útiles en las modalidades de la presente descripción
incluyen fármacos de moléculas pequeñas tales como antibióticos de beta-lactamo, antibióticos macrocíclicos, antimicóticos macrocíclicos, y productos biológicos tales como anticuerpos monoclonales y factores de sangre tales como factor VIII antihemofilía. Los betalactamos preferidos incluyen fármacos altamente inestables tales como la ampicilina, y carbapenemos tales como imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem y panipenem. Los antibióticos macromoleculares preferidos incluyen eritromicina, azitromicina, dalfopristina y quinupristina. La combinación de los últimos dos se proporciona en el producto comercial SYNERCID® (vendido por onarch Pharmaceuticals). Los antibióticos macromoleculares preferidos incluyen equinocandinas, incluyendo pero sin limitarse a caspofungina (CANCIDAS®, por Merck), micafungina (M YCAM I E®, vendido por Astellas), y anídulafungina (ERAXIS®, por Pfizer). Estos agentes farmacéuticos se explicarán con mayor detalle más adelante.
Se ha descubierto sorprendentemente que la estabilidad de los agentes farmacéuticos puede ser mejorada mediante la congelación de una solución líquida de los agentes farmacéuticos para formar un vidrio sólido o sólido amorfo del agente farmacéutico. Esto se puede realizar combinando con la solución farmacéutica líquida por lo menos un aditivo de vitrificación en una cantidad que eleva la temperatura de transición al vidrio de las soluciones farmacéuticas líquidas, o
mejora de otra manera la formación de un vidrio o sólido amorfo en temperaturas criogénicas (-50°C a -10°C). Las soluciones farmacéuticas congeladas resultantes pueden ser descongeladas a la forma líquida y administradas a un sujeto o mamífero. La inclusión de uno o más aditivos de vitrificación, aumenta la estabilidad del agente farmacéutico más allá de la que habría sido lograda en ausencia del aditivo bajo las mismas condiciones de almacenamiento.
Los aditivos vitrificantes que pueden originar la temperatura de transición del vidrio arriba de la temperatura de almacenamiento del agente farmacéutico estándar puede mejorar la estabilidad química del agente farmacéutico. Los azúcares tales como trehalosa, sacarosa, o rafinosa, o un polisacárido de alto peso molecular tal como dextrano puede ser utilizado como agentes de vitrificación que efectivamente elevan la temperatura de transición al vidrio.
Como se usa en la presente descripción, el término "vida en el almacén" es definido como el período de tiempo de manufactura dentro del cual ocurre la pérdida del 10% del fármaco. La inclusión de uno o más aditivos de vitrificación aumenta la vida en el almacén de la formulación farmacéutica más allá de la cual habría sido lograda en la ausencia del aditivo para la formulación farmacéutica bajo las mismas condiciones de almacenamiento. Por ejemplo, estos aditivos de vitrificación pueden ser utilizados en combinación con
temperaturas de almacenamiento desde aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C para lograr las vidas en el almacén deseada de los agentes farmacéuticos en una condición congelada.
En una modalidad, el aditivo de vitrificación es un polialcohol, monosacárido, disacárido, polisacárido, aminoazúcar, aminopolisacárido, o una combinación de los mismos. Los ejemplos no limitativos de los polialcoholes incluyen polietilénglicol, manitol y sorbitol. La glucosa y fructosa son ejemplos de los monosacáridos. Los ejemplos no limitativos de los disacáridos son sacarosa, trehalosa, y lactosa. Los ejemplos no limitativos de los polisacáridos incluyen rafinosa (un trisacárido), maltotetraosa , dextrano, y ciclodextrinas tales como alfa- o beta- ciclodextrinas y sus derivados. Los dextranos de grado farmacéutico incluyen Dextrano 40 (PM = 40,000), Dextranol (PM = 1 ,000), y Dextrano 70 (P = 70,000). Las soluciones de dextrano son utilizadas como expansores de plasma. Las ciclodextrinas que están en un uso farmacéutico prevalente incluyen alfa-ciclodextrina, sulfobutiléter(7)-beta-ciclodextrina (CAPTISOL®, fabricado por Cydex, Inc.), y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. Es utilizada la sulfobutiléter(7)-beta-ciclodextrina en varios productos farmacéuticos tales como voriconazol (VFEND®, comercializado por Pfizer) y clorhidrato de ziprasidona (GEODON®, comercializado por Pfizer). Se utiliza la 2-hidroxipropil-beta-
ciclodextrina en itraconazol para la inyección intravenosa (SPORANOX® IV, comercializado por Janssen Pharmaceutica). Un ejemplo de un aminoazúcar es N-metilglucamina.
Los dextranos son polisacáridos de alto peso molecular que son reticulados por enlaces a-1,6 glicosídicos y reticulados en los grupos hidroxi de la posición C3. La figura 1 ilustra la estructura de los dextranos. El dextrano 40 tiene un peso molecular promedio de 40,000 (un rango de 10,000 a 90,000) y es utilizado farmacéuticamente como un expansor de volumen de plasma. Los agentes terapéuticos incluyen (1) el tratamiento adjunto de shock o shock eminente debido a hemorragias, quemaduras, cirugías, u otros traumas, (2) uso como un líquido de la preparación, ya sea como el único preparador o como un aditivo, en oxigenadores de bomba durante la circulación extracorporal, (3) el tratamiento de trombosis venosa profunda ("DVT"), (4) profilaxis de embolismo pulmonar ("PE") y DVT en pacientes que pasan por procedimientos asociados con una alta incidencia de complicaciones tromboembólicas, tales como cirugía de cadera.
Los agentes farmacéuticos que son generalmente inestables en solución arriba de la congelación pueden ser liofilizados (por ejemplo, secados por congelación) si no son dañados por el proceso de congelado. La protección de las moléculas biológicas por medio de la liofilización es un sujeto de importancia práctica considerable, particularmente en la
industria farmacéutica. Se ha revisado mucho trabajo en el uso de una amplia variedad de compuestos como los crioprotectores para estos tipos de procesos. Los sacáridos son usados con frecuencia en esta capacidad y se ha descubierto que protege las proteínas durante los esfuerzos de liofilización. También han mostrado que previenen el daño a las células durante la liofilización. La trehalosa, un disacárido de glucosa, se ha descubierto que es altamente efectivo. La liofilización simple generalmente ocurre en tres fases: (a) fase de enfriamiento, (b) sublimación (secado primario), (c) desorpción (secado final o secado secundario). Con frecuencia es deseable obtener un vidrio, debajo de la transición al vidrio, para el fin de la fase de enfriamiento, antes de la remoción del agua por medio de sublimación. Generalmente, la temperatura final alcanzada es bastante inferior a -20°C, y con bastante frecuencia es inferior a -35°C. Las modalidades de la presente invención proporcionan métodos de conservación que no secan el material, por lo tanto no es necesaria la reducción de la presión del ambiente para remover el agua y el uso del operario de aparatos de liofilización complicados.
Las modalidades de la presente descripción no comprenden la deshidratación parcial o completa y la liofilización de agentes farmacéuticos inestables, sino más bien el almacenamiento de largo plazo de dichos agentes farmacéuticos en una matriz acuosa que es congelada en
temperaturas altas sub-cero (por ejemplo, -20°C), las cuales hacen posible el almacenamiento de congeladores comerciales que generalmente se encuentran en las instalaciones de los hospitales. Generalmente, los tejidos biológicos son congelados en temperaturas criogénicas extremas tales como la del nitrógeno líquido (-70°C). Ciertas formulaciones farmacéuticas acuosas congeladas de la presente descripción tienen una ventaja en que pueden ser descongeladas hasta una condición líquida y utilizadas como se encuentran en un régimen de fármacos terapéuticos. En una modalidad alternativa, ciertas formulaciones congeladas de la presente descripción contienen soluciones de fármacos concentradas que pueden ser diluidas con un diluyente farmacéuticamente aceptable después de la congelación.
Las ciclodextrinas son polisacáridos en los cuales las subunidades de azúcar son concatenadas en un anillo. La figura 2 ilustra la estructura de la beta-ciclodextri na y algunos de sus derivados (ver los grupos R). Las ciclodextrinas son casi siempre utilizadas en la ciencia farmacéutica y en laguna otra parte para mejorar la solubilidad. Es bastante menos común su uso para estabilizar los fármacos en solución. La mejor de la solubilidad y estabilidad es debida a la formación de complejos de inclusión, en los cuales un fármaco hidrofóbico deficientemente soluble es parcialmente encapsulado en un nivel molecular por una molécula de ciclodextrina, la cual posee
una cavidad hidrofóbica. Debido a que la superficie exterior de la ciclodextrina puede interactuar con moléculas del agua, la solubilidad acuosa generalmente es mejorada. Mediante un mecanismo similar de encapsulación, se puede impedir una reacción de una molécula de fármaco con agua aunque esta estabilización no es generalmente dramática debido a que las moléculas del agua todavía se pueden difundir dentro de la cavidad abierta de la ciclodextrina para interactuar con el fármaco.
Se ha descubierto sorprendentemente que el Dextrano 40 y la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina son agentes de vitrificación excelentes para la mejora de la estabilidad química de los fármacos en una condición congelada a una temperatura de -25°C a -20°C. Un alto grado de estabilización por las 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina no se esperaba debido a que generalmente la temperatura de transición al vidrio ("Tg") de los polisacáridos es proporcional a su peso molecular, y la 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina tiene un bajo peso molecular (de aproximadamente 1400) en relación con el alto peso molecular de los dextranos, tales como el Dextrano 40.
Las formulaciones farmacéuticas estables en las modalidades de la presente invención pueden permitir el uso de congeladores en temperaturas sub-cero convencionales (de -20°C a -25°C) en vez de utilizar el almacenamiento ultra-frío (de -80°C a -50°C) o criogénico (de -180°C a -80°C) en el
establecimiento clínico. El almacenamiento en temperaturas más altas ahorra energía y costo, comparado con las temperaturas criogénicas más bajas. Muchos congeladores de hospitales son ajustados a temperaturas de -20°C a -25°C con el fin de acomodar productos farmacéuticos que se consiguen comercialmente, tales como productos de infusión premezclados congelados, y por lo tanto las infraestructuras actuales de hospital y los protocolos pueden ser seguidos. Las formulaciones farmacéuticas estables pueden ser descongeladas y utilizadas directamente en la forma en que están. En contraste, en el caso de los productos liofilizados, el polvo debe de ser reconstituido con un diluyente acuoso que es aceptable para la inyección. Este procedimiento de reconstitución debe ser realizado bajo condiciones asépticas, generalmente bajo una campana de flujo laminar.
Como se discutió anteriormente, existen muchos agentes farmacéuticos que son altamente inestables en solución y se beneficiarían de la adición de los modificadores de transición al vidrio como son cubiertos por las modalidades de la presente invención. Dichos agentes farmacéuticos incluyen, pero no están limitados a, beta-lactamos tales como carbapenemos, algunas penicilinas tales como ampicilina, otros antibióticos tales como SYNERCID® (quinupristina-dalfopristina), agentes antimicóticos tales como caspofungina (CANCIDAS®, comercializado por Merck), micafungina (MYCAMINE®,
comercializado por Astellas), y anidulafungina (ERAXIS®, comercializado por Pfizer) y productos biológicos tales como anticuerpos monoclonales, y factores de sangre tales como el factor antihemofilia VIII.
La inestabilidad de los carbapenemos que tienen la estructura mostrada más adelante se origina de la deformación del anillo creada por el enlace doble de carbono-carbono que es endocíclico para el anillo de 5-miembros (la figura 3 muestra varios grupos R).
Este sistema de anillo es más deformado que el de los otros beta-lactamos tales como varias penicilinas y cefalosporinas. La cantidad de disociación hidrolítica del anillo de beta-lactamo del carbapenem por lo tanto es mejorada. El meropenem (MERREM®, comercializado por AstraZeneca, ver figura 3) es un ejemplo de un antibiótico de un beta-lactamo de la clase de carbapenem. Otros carbapenemos incluyen imipenem, ertapenem, panipenem, y doripenem.
La estabilidad y cinéticas de degradación de meropenem han sido estudiadas. Se pronostica que el meropenem tiene una vida en el almacén (t90) de aproximadamente 0.5 días a una temperatura de 0°C. Extrapolado a -25°C, la vida en el almacén pronosticada es menor de un mes. El meropenem también polimeriza en concentraciones del fármaco más altas por medio de un mecanismo de segundo orden. Si se requiere una formulación de meropenem que sea lista para utilizarse, existe
un valor que puede estabilizar estos compuestos en medios acuosos congelados.
Otra clase de fármacos utilizados en las modalidades de la presente invención son la clase de equinocandinas antimicóticas, representadas por la caspofungina (CANCIDAS®, comercializada por Merck), micafungina (MYCAMINE®, comercializado por Astellas), y anidulafungina (ERAXIS®, comercializado por Pfizer). El acetato de caspofungina (CANCIDAS®, comercializada por Merck) se muestra más adelante:
La caspofungina es inestable en forma líquida. Se consigue comercialmente como un polvo liofilizado para su reconstitución. Antes del uso, el polvo es disuelto en 10.5 mL de diluyente (por ejemplo, Inyección de Cloruro de Sodio al
0.9%) para preparar un concentrado que es únicamente estable hasta por una hora a una temperatura de <25°C. Diez ml_ de este concentrado son transferidos asépticamente a una bolsa intravenosa ("IV") (o botella) que contiene 250 mL de diluyente de infusión (por ejemplo, Inyección de Cloruro de Sodio al 0.9%). Esta solución de infusión puede ser utilizada dentro de las 24 horas si es almacenada a una temperatura de <25°C (=77°F), o dentro de 48 horas si es almacenado o refrigerado a una temperatura de 2°C a 8°C (36°F a 46°F) (CANCIDAS® inserto del empaque de, Merck Inc.). Una formulación congelada que está lista para utilizarse al momento de la descongelación a un líquido puede ser posible solamente si es incorporada en un vidrio criogénico. Las modalidades de la presente invención, también pueden proporcionar el desarrollo de una formulación de caspofungina congelada que puede ser descongelada e inhalada para el tratamiento de infecciones micóticas pulmonares. La aerosolización de las preparaciones de la caspofungina se puede hacer utilizando nebulizadores convencionales.
Otros fármacos inestables pueden ser formulados utilizando esta modalidad de la presente invención, e incluyen, sin limitación a, los siguientes antibióticos: trimetoprimas, sulfato de polimixina B, beta-lactamos, incluyendo, sin limitación, cefalosporinas, penicilinas, tienamicinas, carbapenemos, penemos, cefemos, y trinemos, oxazolidinonas,
macrólidos, incluyendo sin limitación, eritromicinas y lactobionato de eritromicina, ketólidos, tetraciclinas, incluyendo, sin limitación, clortetraciclinas y clorhidrato de clortetraciclina, y estreptograminas, incluyendo, sin limitación, pristinomicinas tales como una combinación de los agentes farmacéuticos de la quinupristina y dalfopristina (conocidos comercialmente como SYNERCID®).
En una modalidad alternativa de la presente invención, un agente farmacéutico es disuelto en Agua para Inyección, opcionalmente con un excipiente para ajusfar la resistencia osmótica del medio, y opcionalmente con un regulador. Dependiendo de la estabilidad del fármaco, el pH de la solución es ajustado a un pH aproximado de 3 a 11. Después de disolver todos los ingredientes, la solución es llenada por un proceso aséptico en contenedores de vidrio o plástico. Durante la mezcla y llenado, la solución puede ser enfriada para retardar la descomposición del fármaco. Los contenedores llenados son entonces congelados a una temperatura de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C. Los contenedores preferidos incluyen bolsas de plástico flexibles pretendidas para el empaque de productos farmacéuticos inyectables.
Dichos contenedores de plástico flexibles se pueden hacer de una sola capa polimérica o capas múltiples enlazadas juntas o co-extruidas. Estas capas de película pueden comprender polímeros tales como, pero sin limitarse a, poliolefinas,
poliéteres, y poliamidas (por ejemplo, nylon). Un ejemplo de un contenedor de plástico flexible es el sistema de contenedor GALAXY® (Baxter International Inc., Deerfield, IL), pretendido para una infusión intravenosa de un fármaco. La formulación anteriormente mencionada puede ser alternativamente llenada asépticamente en jeringas de vidrio o plástico para uso médico. La solución preparada, empacada en un contenedor aprobada para aplicación médica entonces es congelada, y distribuida al cliente para la descongelación hasta una forma líquida en una concentración deseada y una pureza para la administración a un sujeto mamífero. La formulación descongelada puede ser administrada por la ruta parenteral que incluye la inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, intracerebral, intrauretral, intradérmica, intracardíaca e intraósea.
En otra modalidad de la presente invención, la solución congelada es descongelada hasta una condición líquida, en cuya forma está lista para ser administrada a un sujeto mamífero. En otra modalidad, la solución congelada es concentrada en una agente farmacéutico y cuando es descongelada puede ser diluida hasta una concentración final deseada para la administración. Esto puede ser benéfico para estabilización de algunos agentes farmacéuticos que de otra manera podrían no ser estables en el estado de congelación en una concentración de administración final, aún cuando en la
presencia de los agentes de vitrificación están en concentraciones clínicamente aceptables. Sin embargo, si la misma solución es reducida en su volumen, la concentración del agente de vitrificación aumenta a la inversa. Se ha sabido que aumentando la concentración de muchos agentes de vitrificación se aumentará la temperatura de transición al vidrio de la solución acuosa en la condición congelada (Angelí CA, fragilidad líquida y la transición al vidrio en agua y soluciones acuosas. Chem. Rev. 2002, 102, páginas 2627 a 2650). Esto es benéfico en la estabilización del agente farmacéutico en solución congelada debido a que puede ser almacenada como un concentrado a una temperatura bastante inferior a la temperatura de transición al vidrio ("Tg").
Otra ventaja para la preparación de un concentrado es la capacidad de utilizar otros agentes de vitrificación tales como monosacáridos o alcoholes de azúcar. Un ejemplo de un monosacárido es la glucosa. Un ejemplo de un alcohol de azúcar es el manitol. Otro ejemplo de un alcohol de azúcar es sorbitol. Los agentes de vitrificación anteriores tendrían un punto de transición al vidrio muy bajo Tg' (debajo de -20°C) para un almacenamiento estable a una temperatura de -20°C. Aumentando la concentración se cambiaría la transición al vidrio Tg' arriba de -20°C.
EJEMPLOS
A modo de ejemplo y no de limitación, los siguientes
ejemplos ¡lustran las formulaciones farmacéuticas estables de acuerdo con las modalidades de la presente invención. Los porcentajes aquí descritos son porcentajes en peso a menos que se especifique lo contrario.
Ejemplo 1
Este experimento se realizó para determinar la temperatura de transición a vidrio ("Tg"') de las formulaciones de meropenem congeladas y las soluciones simples mediante una calorimetría de exploración diferencial. Con el objeto de determinar si existió una correspondencia entre la temperatura de transición al vidrio medida y la estabilidad del fármaco, las temperaturas de transición al vidrio de las soluciones simples para los agentes de vitrificación y las formulaciones diferentes al meropenem se les agregaron los agentes de vitrificación que fueron medidos utilizando un calorímetro de exploración diferencial Q1000 ("DSC") equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (TA Instruments, New Castle, DE).
En el proceso de calibración, se utilizaron discos de zafiro Tzero™ para la segunda resistencia de la célula y la capacitancia. La constante de la célula y la calibración de la temperatura fueron determinadas utilizando un estándar de indio. Un generador de nitrógeno N2-4000 (Parker Hannifin, Haverhill, MA) proporcionado para purgar el gas a una presión de 20 psi (1.40 kg/cm2). Cada muestra de solución entre 15 a 30 mg de una solución fue transferida dentro de una charola de
aluminio DSC. La parte superior del aluminio fue colocada en la muestra y asegurada en su lugar. Un contenedor de muestra vacío fue utilizado como una referencia.
La muestra fue enfriada en una cantidad de 5°C/min a partir de la temperatura ambiente hasta -40°C, mantenida durante 3 minutos para el equilibrio térmico y calentada en una cantidad de 2°C/min hasta 10°C. Todos los valores de la temperatura de transición al vidrio fueron reportados como el punto medio de la transición. Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente:
Tabla 1
Valores de transición al vidrio de soluciones conaeladas
(volumen diluido final 50 mL) determinado mediante de DSC
Como se puede apreciar en la Tabla 1, la ausencia de un agente de vitrificación en la formulación de control (#6) condujo a una temperatura de transición al vidrio de -40°C.
Ejemplo 2
Este experimento se realizó para determinar la
descomposición del meropenem en muestras almacenadas durante 6 meses a una temperatura de -25°C. Las formulaciones siguientes fueron preparadas mezclando los ingredientes que se muestran a continuación en un recipiente refrigerado (2-8°C). El trihidrato de meropenem fue recibido como materia prima a granel (mezcla a granel de meropenem) que ya contenía carbonato de sodio agregado (Na2C03). La disolución de 1.42 g del material mezclado en 50 mL de agua destilada dio como resultado la concentración final de 20 mg/mL meropenem y 4.16 mg/mL carbonato de sodio.
Formulación 1A:
Mezcla de meropenem al granel
Trihidrato de meropenem 20 mg/mL (como anhidro)
Carbonato de sodio 4.16 mg/mL
Hidroxietil almidón 60 mg/mL (6%) pH ajustado a 7.3 con ácido láctico y/o hidróxido de sodio.
Formulación 1 B:
Mezcla de meropenem al granel
Trihidrato de meropenem 20 mg/mL (como anhidro)
Carbonato de sodio 4.16 mg/mL
Cloruro de sodio 0.22 mg/mL
Dextrano 40 100 mg/mL (10%) pH ajustado a 7.3 con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.
Formulación 1 C:
Mezcla de meropenem al granel
Trihidrato de meropenem 20 mg/mL (como anhidro)
Carbonato de sodio 4.16 mg/mL
Cloruro de sodio 0.22 mg/mL
Dextrano 40 100 mg/mL (10%) pH ajustado a 7.9 con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio. Formulación 1 D:
Mezcla de meropenem al granel
Trihidrato de meropenem 20 mg/mL (como anhidro)
Carbonato de sodio 4.16 mg/mL
Cloruro de sodio 0.22 mg/mL
Captisol 80 mg/mL (8%)
pH ajustado a 7.3 con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.
Formulación 1E:
Mezcla de meropenem al granel
Trihidrato de meropenem 20 mg/mL (como anhidro)
Carbonato de sodio 4.16 mg/mL
Cloruro de sodio 0.22 mg/mL
2-hidroxipropil ß-ciclodextrina 133 mg/mL (13.3%) pH ajustado a 7.9 con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio.
Formulación 1F (Control V.
Mezcla de meropenem al volumen
Trihidrato de meropenem 20 mg/mL (como anhidro)
Carbonato de sodio 4.16 mg/mL
Inyección de Cloruro de Sodio al 0.9%, USP CSP
pH ajustado a 7.8 (sin ajuste de pH).
Contenedores de plástico flexible de (50-mL, BAXTER GALAXY® PL2040) fueron llenados con las formulaciones anteriores (50-mL volumen de llenado). Las unidades fueron jaladas ("Unidades precongeladas") e inmediatamente probadas por la concentración de meropenem mediante cromatografía de alto rendimiento ("HPLC") (las muestras de prueba fueron mantenidas a una temperatura de 5°C durante el período de ensayo). Las unidades de prueba restantes de cada formulación fueron colocadas en las cámaras de estabilidad a una temperatura de -25°C.
Después de intervalos periódicos de hasta aproximadamente 6 meses a una temperatura de -25°C, las muestras fueron descongeladas a temperatura ambiente e inmediatamente analizadas para el meropenem por HPLC. Los resultados se muestran en la figura 4. Las muestras que contenían ya sea Dextrano 40 o 2-hidroxipropil beta-ciclodextrina fueron las más estables durante 6 meses a una temperatura de -25°C. La figura 5A (pH 7.9) y la figura 5B (pH
7.3) muestran una comparación entre la estabilidad de la Formulación 1C (Dextrano 40 al 10%) y las muestras de control (Formulación 1F) sin Dextrano 40, el aditivo de vitrificación.
Ejemplo 3
Este experimento fue realizado para determinar la descomposición del meropenem en las muestras almacenadas durante 6 meses a una temperatura de -20°C y -25°C, en las cuales se utilizaron combinaciones de aditivos de vitrificación. La estabilidad de las formulaciones de meropenem fue demostrada con varias combinaciones de 2-hidroxipropil beta-ciclodextri na , trehalosa, manitol, y sacarosa. Las muestras fueron almacenadas a una temperatura de de -25°C (figuras 6A, 7A, 8A y 9A) y a una temperatura de congelación más alta (-20°C, figuras 6B, 7B, 8B y 9B).
Las siguientes formulaciones fueron preparadas mezclando los ingredientes mostrados a continuación en un recipiente refrigerado (de 2°C a 8°C). El trihidrato de meropenem fue recibido como materia prima a granel (mezcla de meropenem a granel) y ya contenía agregado el carbonato de sodio (Na2C03). La disolución de 1.42 g del material de mezclado en 50 mL de agua destilada dio como resultado una concentración final de 20 mg/mL de meropenem y 4.16 mg/mL de carbonato de sodio.
Formulación 3A: 2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 13%
Cada 50 mL (Filtrada con Membrana de Nylon 0.2 m) en
una bolsa de infusión de plástico
Meropenem-R = 1.14 g
Carbonato de Sodio, NF = 0.21 g
2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina = 6.65 g
Agua Estéril para Inyección, USP = CSP 50 mL
pH 7.9 (Sin Ajuste de pH)
Formulación 3B: 2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% + trehalosa
Cada 50 mL (Filtrado con Membrana de Nylon 0.2 m) en una bolsa de infusión de plástico
Meropenem-R = 1.14 g
Carbonato de Sodio, NF = 0.21 g
2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina = 4.5 g
Trehalosa = 2.59 g
Agua Estéril para Inyección, USP = CSP 50 mL
pH 7.9 (Sin Ajuste de pH)
Formulación 3C: 2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 0.9% + manitol
Cada 50 mL (Filtrada con Membrana de Nylon 0.2 m) en una bolsa de infusión de plástico
Meropenem-R = 1.14 g
Carbonato de Sodio, NF = 0.21 g
2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina = 4.5 g
Manitol, USP = 1.19 g
Agua Estéril para Inyección, USP = CSP 50 mL
pH 7.9 (Sin Ajuste de pH)
Formulación 3D: 2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% + sacarosa
Cada 50 mL (Filtrada con Membrana de Nylon 0.2 m) en una bolsa de infusión de plástico
Meropenem-R = 1.14 g
Carbonato de Sodio, NF = 0.21 g
2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina = 4.5 g
Sacarosa, USP = 2.00 g
Agua Estéril para Inyección, USP = CSP 50 mL
pH 7.9 (Sin Ajuste de pH)
Formulación 3E: Control
Cada 50 mL (Filtrada con Membrana de Nylon 0.2 m) en una bolsa de infusión de plástico
Meropenem-R = 1.14 g
Carbonato de Sodio, NF = 0.21 g
Inyección de Cloruro de Sodio al 0.9%, USP = CSP 50 mL pH 7.9 (Sin Ajuste de pH)
Resultados para la Formulación 3A (2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 13%):
No ocurrió cambio importante en la concentración del fármaco a través de seis meses a una temperatura de -25°C (figura 6A). También la concentración fue mantenida arriba del 90% cuando fue almacenada a una temperatura de -20°C (figura 6B).
Resultados para la Formulación 3B (2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% + trehalosa):
La concentración también fue mantenida arriba del 90% cuando fue almacenada durante 6 meses a una temperatura de -25°C (figura 7A).
Resultados para la Formulación 3C (2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% + manitol):
La concentración también fue mantenida arriba del 90% cuando fue almacenada durante 6 meses a una temperatura de -25°C (figura 8A).
Resultados para la Formulación 3D (2-Hidroxipropil beta-ciclodextrina al 9% + sacarosa):
La combinación de 2-Hidroxipropil beta-ciclodextri na al 9% y sacarosa en el nivel de 4% no fue suficiente para estabilizar la premezcla congelada de meropenem.
Las formulaciones de la 3A a la 3D todas mostraron menos degradación del fármaco que el control con una solución salina al 0.9%, la cual mostró una pérdida del fármaco del 12.3% después de un mes y una pérdida del 10% después de aproximadamente 3 semanas (días 24.3).
Ejemplo 4
Preparación de un concentrado de fármaco con agente de vitrificación
La siguiente formulación es preparada mezclando los ingredientes que se muestran a continuación en un recipiente
refrigerado (de 2°C a 8°C). El fármaco (1 g) es agregado lentamente por 100 mL de agua destilada, dando como resultado una concentración final de 10 mg/mL del fármaco. Las concentraciones de todos los solubles son cuatro veces mayores que en la solución final que es administrada al paciente. Los contenedores de plástico flexible (100 mL, Baxter PL2040, Galaxy) son llenados con el concentrado anterior (volumen de llenado 25 mL) y rápidamente congelados mediante la colocación en un congelador a una temperatura de -20°C o menor.
Opcionalmente, se puede utilizar cualquier contenedor de plástico que pueda resistir la expansión conforme es congelada la solución acuosa y es físicamente frotada en la temperatura de almacenamiento deseado.
Fármaco: 10 mg/mL
Agente de vitrificación: 5 g de monohidrato de dextrosa
Regulador: 10 mM de fosfato
pH objetivo: 7.0
Se descongeló una bolsa (con un contenido de 25 mg del fármaco en 25 mL de diluyente) al momento del uso, y fue diluido con Agua Estéril para Inyección USP a un volumen final de 100 mL mediante la inyección de 75 mL de Agua Estéril para Inyección a través de la abertura de la bolsa. Los contenidos son mezclados y la solución final administrada al sujeto mamífero.
Deberá quedar entendido que aquellos expertos en la técnica podrán apreciar varios cambios y modificaciones a las modalidades actualmente preferidas aquí descritas. Dichos cambios y modificaciones se pueden hacer sin salirse del alcance del presente asunto materia y sin disminuir sus ventajas pretendidas. Por lo tanto se pretende que todos dichos cambios y modificaciones estén cubiertos por las reivindicaciones adjuntas.
Claims (18)
1. Un método de estabilización de un agente farmacéutico, comprendiendo el método: combinar carbapenem con agua y una ciclodextrina para formar una solución acuosa de carbapenem, estando presente la ciclodextrina en una cantidad en un rango de aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 30% para aumentar la formación de un sólido amorfo de la solución acuosa de carbapenem cuando la solución acuosa de carbapenem es enfriada a temperatura debajo de una temperatura de transición al vidrio de la solución de carbapenem; y enfriar la solución acuosa de carbapenem a una temperatura de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C para formar el sólido amorfo de la solución acuosa.
2. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, el cual comprende además llenar asépticamente un contenedor con la solución acuosa de carbapenem antes del enfriamiento.
3. El método tal y como se describe en las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque comprende además almacenar la solución acuosa de carbapenem enfriada a una temperatura de aproximadamente -10°C hasta aproximadamente -50°C por un período de por lo menos aproximadamente tres meses.
4. El método tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el período de almacenamiento es de por lo menos aproximadamente seis meses.
5. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el carbapenem en solución acuosa exhibe menos de aproximadamente el 10% de degradación después del almacenamiento.
6. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende además descongelar la solución acuosa de carbapenem y administrar la solución acuosa de carbapenem descongelada a un paciente.
7. El método tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque comprende además el paso de diluir la solución descongelada de carbapenem antes de administrar la solución a un paciente.
8. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el carbapenem es inestable en solución acuosa a temperatura ambiente.
9. El método tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la ciclodextrina es 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
10. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución está lista para utilizarse al momento de descongelarla.
11. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la solución es un concentrado.
12. El método tal y como se describe en la reivindicación 11, caracterizado porque comprende además el paso de diluir el concentrado para producir una solución adecuada para infusión a un paciente.
13. Un método para la elaboración de un agente farmacéutico estable en el almacén, comprendiendo el método: combinar un carbapenem con agua y un dextrano para formar una solución acuosa de carbapenem, estando presente el dextrano en una cantidad en un rango de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 30% para producir el carbapenem con una vida en el almacén de por lo menos 1 mes; y enfriar la solución acuosa de carbapenem a una temperatura de aproximadamente -50°C hasta aproximadamente -10°C para formar el sólido amorfo de la solución acuosa de carbapenem.
14. El método tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque el agente de carbapenem estable en el almacén tiene una vida en el almacén de por lo menos 3 meses.
15. El método tal y como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque el agente de carbapenem estable en el almacén tiene una vida en el almacén de por lo menos 6 meses.
16. Una formulación farmacéutica la cual comprende: una solución acuosa de carbapenem que comprende agua y carbapenem que es inestable en solución acuosa a temperatura ambiente, y estando presente una ciclodextrina en una cantidad en un rango de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 30% para mejorar la formación de un sólido amorfo de la solución acuosa de carbapenem cuando la solución acuosa de carbapenem es enfriada a una temperatura debajo de la temperatura de transición al vidrio de la solución acuosa de carbapenem.
17. La formulación farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 16, caracterizada porque la ciclodextrina es una 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina.
18. Una formulación farmacéutica la cual comprende: una solución acuosa de carbapenem que comprende agua y carbapenem que es inestable en solución acuosa a temperatura ambiente, y estando presente un dextrano en una cantidad en un rango de aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 30% para mejorar la formación de un sólido amorfo de la solución acuosa de carbapenem cuando la solución acuosa de carbapenem es enfriada a una temperatura debajo de la temperatura de transición al vidrio de la solución acuosa de carbapenem.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11968975B2 (en) * | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
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| AU2009236459B2 (en) | 2008-04-14 | 2013-07-25 | Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc | Liquid buffered GDF-5 formulations |
| CN102614491B (zh) * | 2011-01-31 | 2014-04-16 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的药用组合物及其制备方法和用途 |
| CN102614492B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-12-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种含有棘白菌素类抗真菌剂米卡芬净的液体药用组合物 |
| AU2012327237A1 (en) * | 2011-12-02 | 2013-06-20 | University Health Network | Compositions of tigecycline and uses thereof |
| DK2922530T3 (en) | 2012-11-20 | 2017-01-09 | Fresenius Kabi Usa Llc | Caspofunginacetatformuleringer |
| CN103330933B (zh) * | 2013-04-26 | 2015-08-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 含有米卡芬净或其盐的药物组合物 |
| WO2015105720A1 (en) * | 2014-01-07 | 2015-07-16 | Hospira Inc. | Stabilised carbapenem compositions |
| WO2015180681A1 (zh) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种环肽类化合物的组合物及其制备方法和用途 |
| KR101587420B1 (ko) * | 2014-08-20 | 2016-01-22 | 주식회사 대웅제약 | 에르타페넴-함유 동결건조제제의 제조방법 |
| ES2694561T3 (es) * | 2015-02-23 | 2018-12-21 | Selectchemie Ag | Composición de anidulafungina |
| US10905113B2 (en) | 2015-11-12 | 2021-02-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and method for storing liquid biospecimens |
| WO2023205165A1 (en) * | 2022-04-22 | 2023-10-26 | Brii Biosciences Offshore Limited | A polymyxin composition and methods for producing the same |
| CN117088974B (zh) * | 2023-08-14 | 2024-02-13 | 武汉健昊生物科技有限公司 | 一种抗体保存液 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2908614A (en) | 1954-08-10 | 1959-10-13 | Glaxo Lab Ltd | Use of dextran in freeze-drying process |
| US4457916A (en) * | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| EP0150067A3 (en) * | 1984-01-23 | 1986-12-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable composition of gamma-interferon |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US4883785A (en) * | 1984-07-27 | 1989-11-28 | Chow Wing Sun | Complex of anti-fungal agent and cyclodextrin and method |
| EP0410207B1 (en) | 1989-07-24 | 1997-01-22 | Bayer Corporation | Stabilization of highly purified proteins |
| JPH051075A (ja) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Lederle Japan Ltd | カルバペネム化合物を安定に含有する水溶液 |
| US5472954A (en) * | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
| JPH0769887A (ja) * | 1993-07-09 | 1995-03-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ペネム化合物含有固形組成物、その製造法および剤 |
| JPH0920688A (ja) * | 1995-07-01 | 1997-01-21 | Hideyo Yamaguchi | 抗菌用剤 |
| SE9803517D0 (sv) * | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
| JP4936595B2 (ja) * | 1999-03-03 | 2012-05-23 | イーライ リリー アンド カンパニー | ミセル形成界面活性剤を含有するエキノカンジン薬学的処方物 |
| US7094601B2 (en) | 2000-05-16 | 2006-08-22 | The General Hospital Corporation | Microinjection of cryoprotectants for preservation of cells |
| US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
| US20030138403A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-07-24 | Maxygen Aps | Interferon formulations |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| WO2006078066A1 (ja) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 経気道呼吸器感染症治療剤 |
| TW200812608A (en) * | 2006-05-12 | 2008-03-16 | Andrew Xian Chen | Pharmaceutical compositions for vein irritating drugs |
| WO2007142212A1 (ja) * | 2006-06-08 | 2007-12-13 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 製剤組成物 |
| BRPI0716091A2 (pt) * | 2006-08-29 | 2013-09-17 | Daiichi Sankyo Co Ltd | preparaÇço liofilizada, e, mÉtodo de produÇço da mesma. |
| WO2008070721A2 (en) * | 2006-12-06 | 2008-06-12 | Wyeth | High protein concentration formulations containing mannitol |
| EP2124889A2 (en) * | 2007-02-16 | 2009-12-02 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Protein formulations containing sorbitol |
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2012
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11968975B2 (en) * | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
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